WO2004052861A1 - ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物 - Google Patents

ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物 Download PDF

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WO2004052861A1
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bis
acetoamide
compound
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Kimiyuki Shibuya
Tadaaki Ohgiya
Toru Miura
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Kowa Co., Ltd.
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel hydroxyalkyl cyclic diamine compound and a method for producing a cyclic diamine derivative or a salt thereof using the same.
  • Achilles Coenzyme A Cholesterol Acsyltransferase (ACAT) is an enzyme that catalyzes the synthesis of cholesterol into cholesterol esters, and plays an important role in cholesterol metabolism and absorption in the gastrointestinal tract.
  • ACAT Achilles Coenzyme A Cholesterol Acsyltransferase
  • an azole compound having a cyclic diamine structure in particular, the following formula (5 ′):
  • A represents NH, O or S
  • W a -W d represent CH or one of them represents N
  • R a represents a lower alkylthio group, a lower alkoxy group or a halo-lower alkoxy group, a lower alkoxy lower.
  • R b , R e , and R d are a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a halo lower alkyl group, a halo lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkyl group, Lower alkoxy lower alkoxy group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower It represents an alkoxy group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a nitro group or a cyano group, m represents 1 or 2, and n represents an integer of 1 to 6. ]
  • the present invention relates to a production intermediate capable of industrially advantageously synthesizing a cyclic diamine derivative (5) or a salt thereof, which is an ACAT inhibitor, and a method for producing the cyclic diamine derivative (5) or a salt thereof using the intermediate.
  • the purpose is to provide.
  • A represents NH, O or S
  • Wi-W 4 represents CH or one of them represents N
  • R 1 represents a halogen atom
  • R 2 represents a lower alkylthio group, mono- or di-lower alkyl.
  • the present invention provides a hydroxyalkyl cyclic diamine compound represented by the above formula (1).
  • the present invention also provides a compound (3) wherein the above hydroxyalkyl cyclic diamine compound (1) is reacted with R 2 H to give a compound (2), and the hydroxyl group of the obtained compound (2) is exchanged for a leaving group. ) And then reacting with thiol derivative (4) or reacting compound (2) with thiol derivative (4) or (4 ′) in the presence of a phosphorus compound ( 5) or a method for producing a salt thereof. Further, the present invention provides an acetoamide compound represented by the above formula (6) and a 3-amino-2,4-dibutene mo 6-methylpyridine wherein R 1 is a bromine atom in the formula (7).
  • the present invention also provides 2,4-dibutene-form 6-methyl-3-nitropyridine (24) which is a raw material of the compound (7a).
  • the hydroxyalkyl cyclic diamine compound (1) of the present invention is a useful intermediate for obtaining various cyclic diamine derivatives (5) or salts thereof that are useful as medicaments.
  • it can be produced in a stable yield.
  • the halogen atom represented by RR 6 and R 7 are chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, preferably a chlorine atom and odor atom.
  • n is 1 or 2
  • n is an integer of 1 to 6
  • m is preferably 1
  • n is preferably 2 or 3.
  • the lower alkyl moiety of lower alkyl and lower alkoxy represented by R 2 , R 3 , R 4 and R 5 includes straight-chain, branched straight-chain and cyclic C 1 to C 6.
  • Examples of the lower alkylthio group represented by R 2 include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, a cyclopropylthio group, a cyclopropylmethylthio group, an n-butylthio group, a cyclohexylthio group, and the like.
  • Examples of the mono- or di-lower alkylamino group include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an isopropylamino group, a cyclopropylamino group, a dimethylamino group, a acetylamino group, and a di (n-propyl) amino group.
  • the cyclic amino group includes, for example, morpholino group, piperidino group, pyrrolidinyl group, etc.
  • the lower alkoxy group includes, for example, methoxy group.
  • Ethoxy, n Provided by Ethoxy, n —Propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, cyclopropylmethyloxy group, cyclopropyloxy group, cyclohexyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclobutyloxy group, and the like; halo-lower alkoxy group Examples thereof include a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a 2,2,2-trifluoroethoxy group. Examples of the lower alkoxy group include a methoxyethoxy group and an ethoxymethoxy group. And ethoxyethoxy groups.
  • Examples of the halogen atom represented by RR 4 and R 5 include a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and a tert-alkyl group.
  • Examples of the lower alkoxy group include the same ones as those described for R 2.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarboxy group. And a tert-butoxycarbonyl group.
  • Examples of the halo-lower alkyl group include a trifluoromethyl group and a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • halo-lower alkoxy group examples include those similar to that shown in R 2, a lower alkoxy-lower alkyl group, e.g., methoxymethyl group, ethoxymethyl group, Metokishechiru group and the like, lower alkoxy-lower
  • alkoxy group examples include a methoxymethoxy group, an ethoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, and an ethoxyethoxy group.
  • the hydroxy lower alkyl group include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 2-hydroxyethyl group. Hydroxy-2,2-dimethylethyl group, 3-hydroxy (n-propyl) group, etc.
  • Examples of the hydroxy lower alkoxy group include a 2-hydroxyethoxy group and a 3-hydroxy (n-propoxy) group.
  • Examples of the lower alkylcarbonyl group include an acetyl group, a propionyl group, and a butyryl group.
  • Examples of the lower alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, and an isopropylthio group.
  • Examples of the lower alkylsulfinyl group include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, and an n- And a lower alkylsulfonyl group such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.
  • the cyclic diamine derivative (5) or a salt thereof can be produced from the compound (1) in two or three steps.
  • each manufacturing process will be described.
  • the desired compound (2) By converting the halogen atom of the hydroxyalkyl cyclic diamine compound (1) into a desired substituent, the desired compound (2) can be obtained.
  • the reaction can be carried out by adding a powder of sodium lower alkylthio alkoxide or a solution thereof in an organic solvent or water to a solution of the compounds (1) and 18-crown-16.
  • the sodium lower alkylthioalkoxide is preferably used in an amount of 2.5 to 20 equivalents based on the compound (1), and 18-crown-6 is preferably used on the compound (1). It is preferred to use 0.05 to 0.5 equivalents.
  • solvent examples include diisopropyl alcohol, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, toluene and the like, and dimethylsulfoxide is particularly preferred.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature to 150 ° C, more preferably at 50 to 110, for 1 hour to 1 day.
  • the reaction can be carried out by adding an amine reagent, that is, a mono- or di-lower alkylamine or a cyclic amine, to a solution of the compound (1).
  • an amine reagent that is, a mono- or di-lower alkylamine or a cyclic amine
  • the mono- or di-lower alkylamine or cyclic amine is preferably used in an amount of 5 to 20 equivalents to the compound (1).
  • a dynamic reagent such as tetrahydrofuran, toluene, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and the like may be used as the solvent.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature to 150, more preferably at 50 to 110, for 5 hours to 2 days. If necessary, the reaction may be performed using a sealed tube.
  • the sodium lower alkoxide, sodium lower alkoxide or sodium lower alkoxy lower alkoxide is preferably used in an amount of 2.5 to 20 times the amount of compound (1), and 18-crown 16 is preferably compound (1). It is preferable to use 0.05 to 0.5 equivalents to the above.
  • solvent examples include tetrahydrofuran, toluene, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and the like. Especially dimethylsul Foxide is preferred.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature to 150 ° C, more preferably at 50 to 110 ° C, for 1 hour to 2 days.
  • the compound (5) can be produced from the compound (2) thus obtained by, for example, exchanging the hydroxyl group of the compound (2) with a leaving group to obtain the compound (3), followed by the thiol derivative (4) (Step-2 and Step-1 3), or the route (Step-14) of reacting compound (2) with thiol derivative (4) or (4 ') in the presence of a phosphorus compound. it can.
  • the compound (3) can be obtained by reacting the compound (2) with a reagent for converting a hydroxyl group to a leaving group such as a sulfonic esterifying agent or a halogenating agent.
  • the leaving group represented by X is not particularly limited as long as it can be easily converted from a hydroxyl group and can be easily replaced by a thiol derivative (4).
  • examples thereof include methanesulfonyloxy, Sulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy, chloromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, propanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.
  • a methanesulfonyloxy group is particularly preferred.
  • the conversion to a sulfonyloxy group is carried out by dissolving compound (2) in a solvent and adding a sulfonic acid esterifying agent in the presence or absence of a base, preferably from 0 to 60 t, more preferably from 0 to 60 t: It is preferable to carry out the reaction at 0.5 to 10 hours at room temperature.
  • Suitable sulfonic esterifying agents include, for example, methanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, benzenesulfonic acid chloride, p-toluenesulfonic acid chloride.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-diisopropylethylamine and pyridine; alkali metals such as potassium carbonate and sodium carbonate; potassium hydrogen carbonate; and hydrogen carbonate. And hydrogen bicarbonate metals such as sodium.
  • Solvents are tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformami , Ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, toluene, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the conversion to a halogen atom is carried out by dissolving compound (2) in a solvent and adding a halogenating agent in the presence or absence of a base, preferably at 0 to 100, more preferably at 0 T: to 60.
  • the reaction is preferably performed for 0.5 to 10 hours.
  • halogenating agent examples include oxychloride phosphorus, pentachloride phosphorus, dichloride triphenylphosphine, triphenylphosphine dibromide, triphenylphosphite dichloride, triphenylphosphite dibromide, and tribromide.
  • Chlorinating or brominating agents such as phosphorus, thionyl chloride, triphenylphosphine and carbon tetrachloride, triphenylphosphine and carbon tetrabromide, methanesulfonyl chloride and 4-dimethylaminopyridine, and the like.
  • solvent dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran, pyridine, N, N-dimethylformamide and the like may be used.
  • the cyclic diamine derivative (5) can be obtained by reacting the compound (3) with a thiol derivative (4) in a solvent in the presence or absence of a base and a catalyst.
  • the base include organic bases such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-diisopropylethylamine and pyridine; alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate. Alkali metal hydrogencarbonate may be used.
  • the catalyst include crown ethers such as 18-crown-16 and 15-crown-5, or tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, and tetrabutyl. Examples include quaternary ammonium salts such as ammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, and benzyltrimethylammonium bromide, and preferably 18-crown-16.
  • tetrahydrofuran acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like may be used, and the reaction is generally carried out at 0 to 120 ° C, preferably at 20 to 100 ° C. 5-: I 0 hours, preferably 1-3 hours.
  • Examples of the phosphorus compound used in this step include a phosphine reagent used in the Mitsunobu reaction, the phosphine reagent and an azo-based reagent, or dimethyl maleate, or an ethylenedicarboxylic acid such as N, N, ⁇ ′, ⁇ ′-tetramethylfumaramid.
  • Examples thereof include a phosphorus reagent composed of an acid reagent, a phosphonimuylide reagent, and the like.
  • the method is as follows. Compound (2), thiol derivative (4) and phosphine reagent are dissolved in a reaction solvent, and an azo-based reagent or an ethylenedicarboxylic acid reagent is added thereto, and under an argon or nitrogen atmosphere, O: up to 100 T: Preferably, the reaction can be carried out at room temperature to 80 for 2 hours to 1 day.
  • Examples of the phosphine reagent used in this reaction include trialkylphosphine and triphenylphosphine such as trimethylphosphine, triethylphosphistripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, triisobutylphosphine, and tricyclohexylphosphine.
  • Examples include triarylphosphines such as diphenylphosphinopolystyrene, and among them, trimethylphosphine, tributylphosphine, and triphenylphosphine are preferable.
  • azo reagents examples include getyl azodicarboxylic acid (DEAD), 1, -azobis (N, N-dimethylformamide) (TMAD), 1,1'_ (azodicarponyl) dipiperidine (ADDP), 1 , 1'-azobis (N, N-diisopropylpropylformamide) (TI PA), 1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1,4,6,7-tetrazosin-1,2,5-dione (DHTD ), Etc., and getyl azodicarbonic acid is particularly preferred.
  • DEAD getyl azodicarboxylic acid
  • TMAD 1, -azobis (N, N-dimethylformamide)
  • ADDP 1,1'_ (azodicarponyl) dipiperidine
  • TI PA 1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1,4,6,7-tetrazosin-1,2,5-dione
  • Reaction solvents include dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, nitromethane, acetone, ethyl acetate, benzene, and Zen, toluene, chloroform, methylene chloride and the like can be used.
  • dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, and acetonitrile are preferred, and dimethylformamide and tetrahydrofuran are particularly preferred.
  • the compound (2), the thiol derivative (4) and the phosphonimuylide reagent are dissolved in a reaction solvent, and the reaction is performed under an argon or nitrogen atmosphere at room temperature to 120, preferably at 80 to 100 O: The reaction can be carried out for 2 hours to 12 hours.
  • the phosphonimuylide reagent used in this reaction include alkanoylmethylene trialkylphosphorane, alkanoylmethylenetriarylphosphorane, alkoxycarbonylmethylenetrialkylphosphorane, and alkoxycarbonylmethylenetriarylphosphorane. And cyanamethylenetrialkylphosphorane, cyanamethylenetriarylphosphorane and the like.
  • trialkyl includes trimethyl, triethyl, tripropyl, triisopropyl, triptyl, triisobutyl, tricyclohexyl and the like
  • triaryl includes triphenyl and diphenylpolystyrene.
  • a method may be used in which a phosphonium halide reagent is allowed to act on the compound (2) and the thiol derivative (4) in the presence of a base to generate a phosphonium ylide reagent in the reaction system.
  • Examples of the phosphonium halide reagent used in this case include (cyanomethyl) trialkylphosphonium octylide, (cyanomethyl) triarylphosphonium halide, (alkylcarbonylmethyl) trialkylphosphonium halide, and (alkylcarbonylmethyl). ) Triarylphosphonium halide, (alkoxycarbonylmethyl) trialkylphosphonium halide, (alkoxycarbonylmethyl) triarylphosphonium halide and the like.
  • (cyanomethyl) trialkylphosphonium halide and (cyanomethyl) triarylphosphonium halide are obtained by reacting a corresponding acetonitrile halide with a corresponding trialkylphosphine or triarylphosphine.
  • (Tetrahedron, vol. 57, p. 545-p. 545, p. 201) can be prepared by similarly reacting ruhalomethyl, alkoxycarbonylhapha methyl with the corresponding trialkylphosphine or triarylphosphine.
  • trialkylphosphine and triarylphosphine used here include the same as those described in Method A, among which trimethylphosphine, tributylphosphine, and triphenylphosphine are preferable, and trimethylphosphine is particularly preferable.
  • alkanoyl examples include formyl, acetyl, propionyl, and petyryl. Of these, acetyl and propionyl are preferable.
  • Alkoxy of the alkenyl alkoxyl includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like. , Methoxy, ethoxy and butoxy are preferred.
  • halogen atom chlorine, bromine and iodine are preferred.
  • Bases include trieduramine, N, N-diisopropylethylamine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5,4,0]
  • Organic bases such as —ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nona 5-ene (DBN), potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, lithium diisopropylamide, Inorganic bases such as liumhexamethyldisilazide and the like can be mentioned.
  • N, N-diisopropylethylamine, potassium carbonate, lithium diisopropylamide, and potassium hexamethyldisilazide are preferable.
  • Diisopropylethylamine and potassium carbonate are preferred.
  • reaction solvent dioxane, tetrahydrofuran, toluene, benzene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, propionitol, and the like are preferable, and propionitol is particularly preferable.
  • the compound (2), the thiol derivative (4 ′) and the phosphine reagent are dissolved in the same reaction solvent as in the method A, and the reaction is carried out under an atmosphere of argon or nitrogen at room temperature to 100, preferably 60 to 100 ⁇ l. OO: for 2 hours to 2 days.
  • the phosphine reagent used in this reaction is the same trialkyl phosphine and triaryl phosphine as shown in Method A, specifically, trimethyl phosphine, triethyl phosphine, tripropyl phosphine, triisopropyl phosphine, tributyl phosphine.
  • Examples thereof include phosphine, triisobutylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine, diphenylphosphinopolystyrene, and the like. Of these, trimethylphosphine, tributylphosphine, and triphenylphosphine are preferred, and trimethylphosphine and triphenylphosphine are particularly preferred. Fins are preferred.
  • the thiol derivatives (4) and (4 ′) can be produced by the method described in the aforementioned International Publication No. 98541513 broth or a method analogous thereto.
  • Compound (1) can be produced, for example, by the following step-A and step-B.
  • 3-Amino-1,2,4-dihalogeno-6-methylpyridine (7) is acylated with an acid halide (7) in a solution in the presence of a base to obtain an acetoamide compound (6).
  • Examples of the base include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N_dimethylaniline, N, N_jetylaniline, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N_dimethylaniline, N, N_jetylaniline, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • inorganic bases such as alkali metal hydrogencarbonates, alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate.
  • methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, ethyl acetate, benzene, toluene and the like are preferably used, and the reaction is preferably carried out in a range of 0 to 80: more preferably. It is preferably carried out at 0 to room temperature for 0.5 to 1 day.
  • An amino group is alkylated by adding 11- (hydroxyalkyl) pidazines (a) to a solution of the acetoamide compound (6) in the presence or absence of a base.
  • a hydroxyalkyl cyclic diamine compound (1) can be obtained.
  • the base examples include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethyla. Min, 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] —7-Pendecene (DBU), 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), N, N—Dimethylaline A base or the like can be used.
  • inorganic bases such as alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethyla.
  • Min 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] —7-Pendecene (DBU), 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octane
  • acetonitrile acetone, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or the like
  • a water-containing solvent may be used.
  • acetonitrile is preferred.
  • the reaction is preferably carried out at 0 to 80, preferably at 0 to room temperature, for 0.5 hours to 1 day.
  • 3-Amino-1,4-dibromo-6-methylpyridine (7a) can be produced, for example, from 2,4-dihydroxy-6-methyl-3-nitropyridine (23) by the following reaction.
  • the resulting 2,4-dibutene 6-methyl-13-nitropyridine (24) is also a novel compound.
  • the bromination reaction of compound (23) is carried out by reacting the dihydroxy compound (23) with a brominating agent in a solvent or without solvent, in the presence or absence of a base.
  • a brominating agent phosphorus tribromide, phosphorus oxybromide, phosphorus pentabromide, phosphorus oxybromide—pentabromide Phosphorus and the like, with preference given to phosphorus oxybromide.
  • the base include N, N-ethylaniline and the like.
  • the solvent include N, dimethylformaldehyde, benzene, benzene, 1,2-dichloroethane, dimethylsulfoxide and the like.
  • the reaction is preferably carried out at 50 to 150, more preferably at 100 to 130, for 1 to L0 hours.
  • the reduction reaction of the nitro group of the compound (24) is carried out in the presence of a hydrogen source such as hydrogen gas using a metal catalyst (Method A), a method using a metal such as zinc (Method B), and sodium sulfide sodium sulfate. (Na 2 S 2 0 4) the method (C method) using a reducing agent such as and the like.
  • a hydrogen source such as hydrogen gas using a metal catalyst (Method A)
  • a method using a metal such as zinc Metal sulfide sodium sulfate.
  • Na 2 S 2 0 4 sodium sulfide sodium sulfate
  • reduction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a hydrogen source such as hydrogen gas, cyclohexadiene or formic acid and a metal reduction catalyst such as platinum, palladium or Raney nickel.
  • a hydrogen source such as hydrogen gas, cyclohexadiene or formic acid
  • a metal reduction catalyst such as platinum, palladium or Raney nickel.
  • the solvent include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, as well as ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, N, N-dimethylformamide, dioxane, a mixed solvent thereof, and a water-containing solvent thereof. Is received.
  • the reaction is preferably carried out at 0 to 100, more preferably at room temperature to 80, for 0.5 hours to 1 day.
  • the reduction reaction may be performed in a solvent in the presence of a metal such as zinc, iron, tin and tin chloride (II).
  • a metal such as zinc, iron, tin and tin chloride (II).
  • the solvent include alcohol solvents such as ethanol and isopropyl alcohol, acetic acid, and hydrated solvents thereof.
  • an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid may be added.
  • the reaction is preferably carried out at 0 to 100 ° C. for 0.5 hour to 1 day.
  • Method C can be reduced by adding a sulfur-containing reducing agent such as sodium hydrosulfite, sodium hydrogen sulfide, sodium sulfide, or hydrogen sulfide in a solvent.
  • a sulfur-containing reducing agent such as sodium hydrosulfite, sodium hydrogen sulfide, sodium sulfide, or hydrogen sulfide
  • sodium hydrosulfite is particularly preferred.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, and aqueous solvents such as tetrahydrofuran and dioxane are preferable.
  • an amine additive such as ammonia, ethylenediamine or propanediamine may be added to the present reduction reaction. The reaction is preferably carried out at room temperature to 10Ot; more preferably at room temperature to 80, for 0.5 to 1 day.
  • EIMS m / z (relative intensity): 100 (100), 434 (Br, Br), 436 (Br, 8l Br), 438 ( 8, Br, 8l Br).
  • IR (KBr) cnf 1 3227, 3018, 1672, 1581, 1557, 1519, 1452.
  • IR (KBr) cm 1 3304, 3248, 2939, 2824, 1691, 1674, 1581, 1541.
  • Example 7 N- [2,4-dichloro-6-methylpyridine-1-yl] —2 -— [4- (2-hydroxyethyl) pirazin-1-yl] of Example 7 was replaced with N— [2,4-Dibromo-6-methylpyridine-1-yl] —2— [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-11-yl] acetamide Using 10.0 g (23 mmol) of 70 g After stirring for 3 hours with, the post-treatment was carried out in the same manner as in Example 7 to give 2- [4- (2-hydroxyxetyl) piperazine-11-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -1 There was obtained 7.79 g (yield: 91.8%) of 6-methylpyridine-3-yl] acetoamide as colorless crystals.
  • the organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and dissolved. The medium was distilled off. The aqueous layer used for washing was extracted with chloroform, the organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Example 9 N— [2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-yl] —2— [4- (2-hydroxyethyl) pirazin-1-yl] N in place of acetoamide — [2,4-Dibromo-6-methylpyridine-3-yl] — 2— [4- (2-hydroxyethyl) pirazin—11-yl] 100 hours for 2 hours at acetoamide After stirring, the mixture was post-treated in the same manner as in Example 9 to give 2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-yl] -N- [2,4_bis (methylthio) -6-methylpyridin — 3-yl] acetoamide (6.60 g, yield 77.7%) was obtained as colorless crystals.
  • Example 1 1 2— [4- (2-hydroxyethyl) pirazine—1—yl] — N—
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 144.92 g of a pale yellow foam.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was partitioned by adding chloroform and water, and the aqueous layer was further extracted with chloroform. The organic layers were combined, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 7 2— [4— [2— (5-Fluorobenzimidazole—2— ⁇ Perthio) ethyl] piperazine—1—yl] —N— [2,4-bis (2 , 2,2-Trifluoroethoxy) —6-Methylpyridine-3-yl] acetoamide
  • Example 21 Synthesis of 2- [4- (2-hydroxyethyl) pidazine-1-yl] -N- [2,4-dimethoxy-6-methylpyridine-3-yl] acetamide Sodium thiomethoxy The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 7 except for using sodium methoxide instead of sodium chloride, to obtain the title compound as a colorless crystalline powder.

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Description

明 細 書 ヒドロキシアルキル環状ジァミン化合物
技術分野
本発明は、 新規ヒドロキシアルキル環状ジァミン化合物及びこれを用いた環状 ジァミン誘導体又はその塩の製造法に関する。 背景技術
ァシル コェンザィム A コレステロール ァシルトランスフェラーゼ （A C A T) はコレステロールからコレステロールエステルへの合成を触媒する酵素であ り、 コレステロールの代謝と消化管での吸収に重要な役割を果たすものである。 近年、 小腸や肝臓に存在する当該 A C ATの活性を阻害することにより血中コ レステロールの上昇を有効に抑制できることが明らかにされ、 これまでに多くの A C AT阻害剤に関する研究が進められている。
本発明者らは、 血管壁に存在する A C ATに着目し、 これを選択的に阻害する 物質について研究を進めた結果、 環状ジァミン構造を有するァゾール系化合物、 中でも下記式 （5 ' ) ：
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Aは NH、 O又は Sを示し、 Wa〜Wdは C H又はそのいずれか 1つが N を示し、 R aは低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基又はハロ低級アルコキシ 基、 低級アルコキシ低級アルコキシ基を示し、 R b、 R e、 R dは水素原子、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ハロ低級アルキル基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級 アルコキシ基、 低級アルキルカルポニル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキル スルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ニトロ基又はシァノ基を示し、 m は 1又は 2、 nは 1〜6の整数を示す。 〕
で表される環状ジァミン誘導体又はその塩が、 副作用が少なく、 水溶性に富み且 つ経口吸収性に優れ、 高脂血症及び動脈硬化症治療薬として有用であることを見 出し、 先に国際出願した （国際公開第 9 8 Z 5 4 1 5 3号パンフレット参照） 。 そして、 斯かる出願においては、 下記に示す製造法 1 (実施例 2 4 ) 及び製造 法 2 (実施例 8 8 ) により、 環状ジァミン誘導体 （5 ' ) を製造する方法が記載 されている。 しかしながら、 1 ) 製造法 1においては、 ピぺラジン環のアミノ基 の保護基導入及びその脱離があるため工程が長い、 2 ) 製造法 1及び保護基を用 いない製造法 2においては、 環状ジァミン誘導体 （5 ' ) のピリジン環上の置換 基（Ra) 力 Sモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 環状アミノ基である化合物の 合成が困難である、 3 ) 化合物 （7 b ) の塩素原子は反応性が高く、 メタノール 中低級アルキルチオ基の導入反応の際、 4位にメトキシ基が導入された化合物が 副生し、 その除去が難しい等の問題があった。
Figure imgf000006_0001
z
(II)
Figure imgf000006_0002
( I) (ει) (ZD
OSIftl
N〜' OH •OH 3。8N ooaN^J z(,nao)o
II
o
X)
(01)
」803、 8
Figure imgf000006_0003
0/C00Zdf/X3d Ϊ98 0請 OAV 発明の開示
本発明は、 A CAT阻害剤である環状ジァミン誘導体 （5) 又はその塩を工業 的に有利に合成できる製造中間体及び当該中間体を用いた環状ジァミン誘導体 (5) 又はその塩の製造法を提供することを目的とする。
本発明者らは、 斯かる実情に鑑み、 鋭意研究を行った結果、 以下の反応式で示 されるように、 3—ァミノ一 2, 4—ジハロゲノ一6—メチルピリジン （7) を 出発原料として得られる新規なヒドロキシアルキル環状ジァミン化合物 （1) を 経由する方法によれば、 ピリジン環上の側鎖としてモノ若しくはジ低級アルキル アミノ基、 環状アミノ基を有する化合物をいずれも製造することができ、 種々の 環状ジァミン誘導体 （5) 又はその塩が高収率且つ高純度で製造できることを見 出し、 発明を完成した。
Figure imgf000008_0001
(1)
Figure imgf000008_0002
〔式中、 Aは NH、 O又は Sを示し、 Wi〜W4は CH又はそのいずれか 1つが N を示し、 R1はハロゲン原子を示し、 R2は低級アルキルチオ基、 モノ若しくはジ 低級アルキルアミノ基、 環状アミノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ 基又は低級アルコキシ低級アルコキシ基を示し、 R3、 R R5は水素原子、 ノ、 ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、 ハロ低級アルキル基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級 アルコキシ基、 低級アルキルカルボニル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキル スルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ニトロ基又はシァノ基を示し、 R 6及び R 7は同一又は異なってもよいハロゲン原子を示し、 Xは脱離基を示し、 m は 1又は 2、 nは 1〜6の整数を示す。 〕
すなわち、 本発明は、 上記式 （1) で示されるヒドロキシアルキル環状ジアミ ン化合物を提供するものである。
また本発明は、 上記ヒドロキシアルキル環状ジァミン化合物 （1) に、 R2Hを 反応させて化合物 （2) とし、 得られた化合物 （2) の水酸基を脱離基に交換し て、 化合物 （3) とし、 続いてチオール誘導体 （4) と反応させるか、 或いは化 合物 （2) をリン化合物の存在下、 チオール誘導体 （4) 又は （4' ) を反応さ せることを特徴とする化合物 （5) 又はその塩の製造法を提供するものである。 また本発明は、 上記式 （6) で示されるァセトアミド化合物及び式 （7) にお いて R1が臭素原子である 3—アミノー 2， 4 _ジブ口モー 6—メチルピリジン
(7 a) を提供するものである。
また本発明は、 化合物 （7 a) の原料である 2， 4_ジブ口モー 6—メチルー 3—ニトロピリジン （24) を提供するものである。
本発明のヒドロキシアルキル環状ジァミン化合物 （1) は、 医薬として有用な 種々の環状ジァミン誘導体 （5) 又はその塩を得るための有用な製造中間体であ り、 これを用いることにより、 工業的に有利に安定した収率で製造することがで きる。 発明を実施するための最良の形態
本発明における化学式中、 R R 6及び R 7で示されるハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられるが、 好ましくは、 塩素原子及び臭 素原子である。
また、 mは 1又は 2、 nは 1〜6の整数を示すが、 mは 1、 nは 2又は 3が好 ましい。
R 2、 R 3、 R 4及び、 R 5で示される低級アルキル、 低級アルコキシの低級アル キル部分は直鎖、 分岐した直鎖、 環状の C 1〜C 6が挙げられる。
R 2で示される低級アルキルチオ基としては、 例えば、 メチルチオ基、 ェチル チォ基、 n—プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 シクロプロピルチオ基、 シ クロプロピルメチルチオ基、 n—プチルチオ基、 シクロへキシルチオ基等が挙げ られ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基としては、例えば、メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 シクロプロピ ルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジ （n _プロピル） ァミノ 基、 ジ （イソプロピル） アミノ基、 ジ（シクロプロピル） アミノ基等が挙げられ、 環状アミノ基としては、 例えばモルホリノ基、 ピペリジノ基、 ピロリジニル基等 が挙げられ、 低級アルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 n —プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 シクロプロピルメチルォ キシ基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シクロペンチルォ キシ基、 シクロブチルォキシ基等が挙げられ、 ハロ低級アルコキシ基としては、 例えば、 ジフルォロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 2， 2， 2—トリフ ルォロエトキシ基等が挙げられ、 低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、 例 えば、 メトキシェトキシ基、 エトキシメ卜キシ基、 エトキシエトキシ基等が挙げ られる。
R R 4、 R 5で示されるハロゲン原子としては例えば、 フッ素原子、 塩素原 子又は臭素原子等が挙げられ、 低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェ チル基、 n _プロピル基、 t e r t一ブチル基、 イソプロピル基等が挙げられ、 低級アルコキシ基としては R 2で示したものと同様のものが挙げられ、 低級アル コキシカルボニル基としては、 例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボ ニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基等が挙 げられ、ハロ低級アルキル基としては、例えば、 トリフルォロメチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基等が挙げられ、 ハロ低級アルコキシ基としては、 R 2 で示したものと同様なものが挙げられ、低級アルコキシ低級アルキル基としては、 例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシェチル基等が挙げられ、 低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、 例えば、 メトキシメトキシ基、 エト キシメトキシ基、 メトキシェトキシ基、 エトキシエトキシ基等が挙げられ、 ヒド ロキシ低級アルキル基としては、 例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシ ェチル基、 2—ヒドロキシ— 2 , 2—ジメチルェチル基、 3—ヒドロキシ （n— プロピル） 基等が挙げられ、 ヒドロキシ低級アルコキシ基としては、 例えば、 2 —ヒドロキシエトキシ基、 3—ヒドロキシ （n—プロホキシ） 基等が挙げられ、 低級アルキルカルボニル基としては、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブ チリル基等が挙げられ、 低級アルキルチオ基としては、 メチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 n—プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基等が挙げられ、 低級アルキルス ルフィニル基としては、 メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィニル基、 n—プ 口ピルスルフィニル基、 イソプロピルスルフィニル基等が挙げられ、 低級アルキ ルスルホニル基としては、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 n—プロ ピルスルホニル基、 ィソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
本発明によれば、 化合物 （1 ) より、 2或いは 3工程にて、 環状ジァミン誘導 体（5 )又はその塩を製造することができる。以下、各製造工程ごとに説明する。
[工程— 1 ]
ヒドロキシアルキル環状ジァミン化合物 （1 ) のハロゲン原子を所望の置換基 に変換することで目的とする化合物 （2 ) を得ることができる。
(A) チォエーテル化合物 （R 2 ：低級アルキルチオ基） の合成
化合物 （1 ) 及び 1 8 —クラウン一 6の溶液に、 ナトリウム低級アルキルチオ アルコキシドの粉末或はその有機溶媒又は水の溶液を加えることにより行うこと ができる。
ナトリウム低級アルキルチオアルコキシドは化合物 （1 ) に対して、 2 . 5〜 2 0倍当量を用いるのが好ましく、 1 8—クラウン— 6は化合物（1 )に対して、 0 . 0 5〜0 . 5倍当量を用いるのが好ましい。
溶媒はジイソプロピルアルコール、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチル ホルムアミド、 N—メチルピロリドン、 トルエン等が挙げられ、 特にジメチルス ルホキシドが好ましい。
反応は、 好ましくは室温〜 1 5 0 °C、 より好ましくは 5 0〜1 1 0でで、 1時 間〜 1日間行うのが好ましい。
(B) ァミノ化合物の合成 （R 2 ：モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 環状 アミノ基）
化合物 （1 ) の溶液に、 ァミン試薬、 即ちモノ若しくはジ低級アルキルアミン 又は環状アミンを加えることにより行うことができる。
モノ若しくはジ低級アルキルアミン又は環状アミンは化合物 （1 ) に対して、 5〜2 0倍当量を用いるのが好ましい。
溶媒は、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジ メチルホルムアミド、 N _メチルピロリドン等が挙げられる力 ァミン試薬を溶 媒として用いてもよい。
反応は、 好ましくは室温〜 1 5 O 、 より好ましくは 5 0〜1 1 0 で、 5時 間〜 2日間行うのが好ましい。 また必要に応じては、 封管を用いて反応を行って もよい。
(C) エーテル化合物 （R 2 ：低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級 アルコキシ低級アルコキシ基） の合成
化合物（1 )及び 1 8—クラウン— 6の溶液に、ナトリゥム低級アルコキシド、 ナトリゥムハ口低級アルコキシド又はナトリゥム低級アルコキシ低級アルコキシ ドの溶液を加えることにより行うことができる。
ナトリゥム低級アルコキシド、 ナトリゥムハ口低級アルコキシド又はナトリウ ム低級アルコキシ低級アルコキシドは、 化合物 （1 ) に対して 2 . 5〜2 0倍当 量を用いるのが好ましく、 1 8—クラウン一 6は化合物 （1 ) に対して、 0 . 0 5〜0 . 5倍当量を用いるのが好ましい。
溶媒は、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジ メチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等が挙げられる。 特にジメチルスル ホキシドが好ましい。
反応は、 好ましくは室温〜 1 5 0 °C、 より好ましくは 5 0〜1 1 0 °Cで、 1時 間〜 2日間行うのが好ましい。 - 斯くして得られた化合物（2 )から化合物（5 )の製造は、例えば、化合物（2 ) の水酸基を脱離基に交換して、 化合物 （3 ) とし、 続いてチオール誘導体 （4 ) と反応させるルート （工程— 2及び工程一 3 ) 、 或いは化合物 （2 ) をリン化合 物の存在下、 チオール誘導体 （4 ) 又は （4 ' ) を反応させるルート （工程一 4 ) により行うことができる。
[工程一 2 ]
化合物 （2 ) にスルホン酸エステル化剤又はハロゲン化剤等の水酸基の脱離基 への変換試薬を反応させることにより、 化合物 （3 ) を得ることができる。
ここで、 Xで示される脱離基とは、 水酸基から容易に変換でき、 チオール誘導 体 （4 ) によって容易に置換可能なものであれば特に制限されるものではなく、 例えばメタンスルホニルォキシ、 ベンゼンスルホニルォキシ、 クロロメタンスル ホニルォキシ、 ェ夕ンスルホニルォキシ、 プロパンスルホニルォキシ、 ベンゼン スルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ等のスルホ二ルォキシ基ゃ塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられ、 特にメタンスルホ ニルォキシ基が好ましい。
スルホニルォキシ基への変換は、 化合物 （2 ) を溶媒に溶解し、 塩基の存在下 又は非存在下、 スルホン酸エステル化剤を加えて、 好ましくは 0〜6 0 t：、 より 好ましくは 0 〜室温で、 0 . 5〜1 0時間反応を行うのが好ましい。
好適なスルホン酸エステル化剤としては、 例えばメタンスルホニルクロリド、 メタンスルホン酸無水物、 ベンゼンスルホン酸クロリド、 p—トルエンスルホン 酸クロリドが挙げられる。
塩基としては、 トリェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N， N—ジ イソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム等の炭酸アルカリ金属類、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の炭酸 水素アル力リ金属類等が挙げられる。
溶媒は、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 ジメチルスルホキシ ド等を用いればよい。
ハロゲン原子への変換は、 化合物 （2 ) を溶媒に溶解し、 塩基存在下又は非存 在下、 ハロゲン化剤を加え、 好ましくは 0〜1 0 0で、 より好ましくは 0 T：〜 6 0でで、 0 . 5〜1 0時間反応を行うのが好ましい。
ハロゲン化剤としては、 ォキシ塩ィ匕リン、 五塩ィ匕リン、 二塩ィ匕トリフエニルホ スフイン、 二臭化トリフエニルホスフィン、 二塩化トリフエニルホスファイト、 二臭化トリフエニルホスファイト、 三臭化リン、 塩化チォニル、 トリフエニルホ スフインと四塩化炭素、 トリフエニルホスフィンと四臭化炭素、 塩化メタンスル ホニルと 4ージメチルァミノピリジン等の塩素化剤又は臭素化剤が挙げられる。 溶媒は、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロ フラン、 ピリジン、 N， N—ジメチルホルムアミド等を用いればよい。
[工程一 3 ]
化合物 （3 ) を溶媒中、 塩基及び触媒の存在下又は非存在下にチオール誘導体 ( 4 ) と反応させることにより環状ジァミン誘導体 （5 ) を得ることができる。 塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N， N—ジイソプロピルエヂルァミン、 ピリジン等の有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸 ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム等 の炭酸水素アルカリ金属類等を用いればよく、 触媒としては、 1 8 _クラウン一 6、 1 5 _クラウン— 5等のクラウンエーテル類、 或いは、 テトラプチルアンモ ニゥムクロリド、 テトラプチルアンモニゥムブロミド、 テトラプチルアンモニゥ ムョ一ジド、 硫酸水素テトラプチルアンモニゥム、 ベンジルトリメチルアンモニ ゥムブロミド等の 4級アンモニゥム塩が挙げられ、 好ましくは 1 8—クラウン一 6が挙げられる。
溶媒は、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等を用いればよく、 反応は、 一般には 0〜 1 2 0 °C、 好ましくは 2 0〜； 1 0 0 で、 0 . 5〜： I 0時間、 好ましくは 1〜3 時間行えばよい。
[工程一 4 ] 本工程で用いられるリン化合物としては、 光延反応に用いられるホスフィン試 薬、 当該ホスフィン試薬とァゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、 N, N, Ν', Ν 'ーテトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬からなるリン試薬、 ホスホニゥムイリド試薬等が挙げられる。
本工程の好ましい態様としては、 1) ホスフィン試薬とァゾ系試薬又はマレイ ン酸ジメチル、 Ν， Ν, Ν', N'—テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカ ルボン酸試薬の存在下に、 チオール誘導体 （4) を反応させる方法 （Α法） 、 2) ホスホニゥムイリド試薬の存在下、 チオール誘導体 （4) を反応させる方法 （Β 法） 、 3) ホスフィン試薬の存在下に、 チオール誘導体 （4' ) を反応させる方 法 （C法） が挙げられる。
<Α法 >
Α法は、 化合物 （2) 、 チオール誘導体 （4) 及びホスフィン試薬を反応溶媒 に溶解し、 これにァゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を加えて、 アルゴン 又は窒素雰囲気下、 O ：〜 100T：、 好ましくは、 室温〜 80でで、 2時間〜 1 日間反応させることにより行うことができる。
本反応で用いられるホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、 トリェチルホスフィストリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、 トリブチルホスフィン、 トリイソブチルホスフィン、 卜リシクロへキシルホスフ ィン等のトリアルキルホスフィン及びトリフエニルホスフィン、 ジフエ二ルホス フイノポリスチレン等のトリァリールホスフィンが挙げられ、 このうちトリメチ ルホスフィン、 トリブチルホスフィン、 トリフエニルホスフィンが好ましい。 ァゾ系試薬としては、 例えばジェチルァゾジカルボン酸 （DEAD) 、 1， —ァゾビス （N， N—ジメチルホルムアミド） （TMAD) 、 1, 1 ' _ (ァゾ ジカルポニル） ジピペリジン （ADDP) , 1, 1 ' ーァゾビス （N, N—ジィ ソプロピルホルムアミド） （T I PA) 、 1, 6—ジメチルー 1， 5, 7—へキ サヒドロー 1, 4， 6, 7—テトラゾシン一 2, 5—ジオン （DHTD) 等が挙 げられ、 特にジェチルァゾジカルポン酸が好ましい。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 ァセトニトリル、 ニトロメタン、 アセトン、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 クロ口ベン ゼン、 トルエン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等を用いることができ、 中でもジ メチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ァセトニトリルが好ま しく、 特にジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフランが好ましい。
ぐ 8法>
B法は、 化合物 （2 ) 、 チオール誘導体 （4 ) 及びホスホニゥムイリド試薬を 反応溶媒に溶解し、 アルゴン又は窒素雰囲気下、 室温〜 1 2 0で、 好ましくは、 8 0 〜 1 0 O :で、 2時間〜 1 2時間反応させることにより行うことができる。 本反応で用いられるホスホニゥムイリド試薬としては、 アルカノィルメチレン トリアルキルホスホラン、 アルカノィルメチレントリアリールホスホラン、 アル コキシカルボニルメチレントリアルキルホスホラン、 アルコキシカルボ二ルメチ レントリアリールホスホラン、 シァノメチレントリアルキルホスホラン、 シァノ メチレン卜リアリールホスホラン等が挙げられる。 ここで、 トリアルキルとして は、 卜リメチル、 卜リエチル、 トリプロピル、 トリイソプロピル、 トリプチル、 トリイソプチル、 トリシクロへキシル等が挙げられ、 トリアリールとしては、 ト リフエニル、 ジフエ二ルポリスチレン等が挙げられる。
また、 本反応は、 化合物 （2 ) とチオール誘導体 （4 ) に塩基存在下、 ホスホ 二ゥムハライド試薬を作用させて、 反応系中でホスホニゥムイリド試薬を生成さ せる方法を用いてもよい。
この場合に用いられるホスホニゥムハライド試薬としては、 例えば （シァノメ チル） 卜リアルキルホスホニゥム 八ライド、 （シァノメチル） トリァリールホス ホニゥム ハライド、 （アルキルカルボニルメチル） トリアルキルホスホニゥム ハライド、 （アルキルカルボニルメチル） 卜リアリールホスホニゥム ハライド、 (アルコキシカルボニルメチル） トリアルキルホスホニゥム ハライド、 （アルコ キシカルボニルメチル） トリァリールホスホニゥム ハライド等が挙げられる。 尚、 上記ホスホニゥムハライド試薬のうち、 （シァノメチル） トリアルキルホ スホニゥム ハライド、 （シァノメチル）トリァリールホスホニゥム ハライドは、 対応するハロゲン化ァセトニトリルと対応するトリアルキルホスフィン又はトリ ァリ一ルホスフィンを反応させることにより調製でき（テトラへドロン、 5 7巻、 5 4 5 1— 5 4 5 4頁、 2 0 0 1年） 、 その他については、 対応するアルカノィ ルハロメチル、 アルコキシカルボニルハ口メチルを対応するトリアルキルホスフ ィン又はトリァリールホスフィンとを同様に反応させることにより調製できる。 ここで用いられるトリアルキルホスフィン及びトリァリールホスフィンとして は、 A法で示したものと同様のものが挙げられ、 中でもトリメチルホスフィン、 トリブチルホスフィン、 トリフエニルホスフィンが好ましく、 特にトリメチルホ スフィンが好ましい。
上記アルカノィルとしては、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル等 が挙げられ、 これらのうち、 ァセチル、 プロピオニルが好ましく、 アルコキシ力 ルポニルのアルコキシとしては、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ等 が挙げられ、 これらのうち、 メトキシ、 エトキシ、 ブトキシが好ましい。
またハロゲン原子としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素が好ましい。
塩基としては、 トリエヂルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 4—ジァザビシクロ [2， 2, 2] オクタン （DABCO) 、 1， 8—ジァザビ シクロ [5， 4， 0] ゥンデ力一 7—ェン （DBU) 、 1， 5—ジァザビシクロ [4， 3, 0] ノナー 5—ェン （DBN) 等の有機塩基や、 炭酸カリウム、 炭酸 ナトリウム、 炭酸セシウム、 炭酸リチウム、 リチウムジイソプロピルアミド、 力 リウムへキサメチルジシラジド等の無機塩基が挙げられ、 中でも N, N—ジイソ プロピルェチルァミン、 炭酸カリウム、 リチウムジイソプロピルアミド、 力リウ ムへキサメチルジシラジドが好ましく、 特に N， N—ジイソプロピルェチルアミ ン、 炭酸カリウムが好ましい。
反応溶媒としては、 ジォキサン、 テトロヒドロフラン、 トルエン、 ベンゼン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 プロピオ二卜 リル等が好ましく、 特にプロピオ二卜リルが好ましい。
く C法〉
C法は、 化合物 （2) 、 チオール誘導体 （4' ) 及びホスフィン試薬を A法と 同様の反応溶媒に溶解し、 アルゴン又は窒素雰囲気下、 室温〜 1 00 、 好まし くは、 60で〜 l O O :で、 2時間〜 2日間反応させることにより行うことがで きる。 本反応において用いられるホスフィン試薬は、 A法で示したものと同様のトリ アルキルホスフィン及びトリァリールホスフィン、 具体的にはトリメチルホスフ イン、 トリェチルホスフィン、 トリプロピルホスフィン、 トリイソプロピルホス フィン、 卜リブチルホスフィン、 卜リイソブチルホスフィン、 卜リシクロへキシ ルホスフィン、 トリフエニルホスフィン、 ジフエ二ルホスフイノポリスチレン等 が挙げられ、 このうちトリメチルホスフィン、 トリブチルホスフィン、 トリフエ ニルホスフィンが好ましく、 特にトリメチルホスフィン、 トリフエニルホスフィ ンが好ましい。
尚、 チオール誘導体 （4 ) 及び （4 ' ) は、 前記した国際公開第 9 8 5 4 1 5 3号パンフレツ卜に記載の方法又はこれに準じた方法により製造することがで さる。
化合物 （1 ) は、 たとえば以下の工程— A及び工程— Bにより製造することが できる。
-程一 A]
3—ァミノ一 2 , 4—ジハロゲノ一 6—メチルピリジン （7 ) を溶液中、 塩基 存在下、 酸ハライド （7 ) を用いてァシル化することにより、 ァセトアミド化合 物 （6 ) を得る。
塩基としては、 例えば、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピ ルェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N _ジメチルァニリン、 N， N _ジェチルァニリン等の有機塩基、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリム等の 炭酸水素アルカリ金属類、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属 類等の無機塩基が挙げられる。
溶媒は、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 ァセトニト リル、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン等を用いるのが好 ましく、 反応は、 好ましくは 0〜8 0 ：、 より好ましくは 0で〜室温で、 0 . 5 〜1日間行うのが好ましい。
[工程 - B]
ァセトアミド化合物 （6 ) の溶液に、 塩基存在下又は非存在下、 1一 （ヒドロ キシアルキル） ピぺラジン類 （a ) を加えてアミノ基をアルキル化することによ り、 ヒドロキシアルキル環状ジァミン化合物 （1) を得ることができる。
塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属 類、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等の無 機塩基、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセン （DBU) 、 1, 4— ジァザビシクロ一 [2. 2. 2] オクタン （DABCO) 、 N, N—ジメチルァ 二リン等の有機塩基等を用いることができる。
溶媒は、 ァセトニトリル、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチル ホルムアミド等を用いることができ、 また必要に応じてこれらの含水系溶媒を用 いてもよい。 特にァセトニトリルが好ましい。
反応は、 0〜80 、 好ましくは 0で〜室温で、 0. 5時間〜 1日間行うのが 好ましい。
尚、 化合物 （7) において R1が臭素原子である 3—アミノー 2， 4一ジブ口 モー 6—メチルピリジン （7 a) 及びァセ卜アミド化合物 （6) は、 いずれも文 献未記載の新規化合物である。
3—ァミノ一 2, 4 _ジブロモ— 6—メチルピリジン （7 a) は、 例えば 2, 4—ジヒドロキシ— 6—メチルー 3—ニトロピリジン （23) より、 以下の反応 により製造することができる。 ここで、 得られる 2， 4 _ジブ口モー 6—メチル 一 3—ニトロピリジン （24) もまた、 新規化合物である。
Figure imgf000019_0001
(23) (24) (7 a) ここで、 化合物 （23) の臭素化反応は、 ジヒドロキシ体 （23) を溶媒中又 は無溶媒下、 塩基存在下又は非存在下、 臭素化剤と反応を行えばよい。 臭素化剤 としては、 三臭化リン、 ォキシ臭化リン、 五臭化リン、 ォキシ臭化リン—五臭化 リン等が挙げられ、 ォキシ臭化リンが好ましい。 塩基としては、 N， N—ジェチ ルァニリン等が挙げられる。溶媒としては、 , N—ジメチルホルムアルデヒド、 ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジメチルスルホキシド等 が挙げられる。 反応は、 好ましくは 5 0〜1 5 0で、 より好ましくは 1 0 0〜1 3 0 で、 1〜； L 0時間行うのが好ましい。
化合物 （2 4 ) のニトロ基の還元反応は、 水素ガス等の水素源存在下、 金属触 媒を用いる方法 （A法） 、 亜鉛等の金属を用いる方法 （B法） 、 ハイド口サルフ アイトナトリウム （Na2S204) 等の還元剤を用いる方法 （C法） 等が挙げられる。
A法は、水素ガス、シクロへキサジェン、ギ酸等の水素源と白金、パラジウム、 ラネーニッケル等の金属還元触媒存在下、 適当な溶媒中で還元できる。 溶媒とし ては、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒 を始めとし、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 酢酸、 N， N—ジメチルホルム アミド、 ジォキサン及びそれらの混合溶媒、 さらにそれらの含水溶媒等が挙げら れる。 反応は、 好ましくは 0〜1 0 0 、 より好ましくは室温〜 8 0 で、 0 . 5時間〜 1日間行うのが好ましい。
B法は、 溶媒中、 亜鉛、 鉄、 スズ、 塩化スズ （Π) 等金属存在下、 還元反応を 行えばよい。 溶媒としては、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコー ル溶媒、酢酸及びそれらの含水溶媒等が挙げられる。また、必要に応じて、塩酸、 硫酸等の酸を加えてもよい。 反応は、 好ましくは 0〜1 0 0 °Cで、 0 . 5時間〜 1日間行うのが好ましい。
C法は、 溶媒中、 ハイドロサルファイトナトリウム、 硫化水素ナトリウム、 硫 化ナトリウム、 硫化水素等の含硫還元剤を加え、 還元できる。 還元剤としては、 ハイドロサルファイトナトリウムが特に好ましい。 溶媒としては、 メタノール、 ェ夕ノール、 ィソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒及びテトラヒドロフ ラン、 ジォキサン等の含水溶媒が好ましい。 また、 本還元反応にはアンモニア、 エチレンジァミン、 プロパンジァミンなどのアミン添加剤を加えても良い。 反応 は、 好ましくは室温〜 1 0 O t；、 より好ましくは室温〜 8 0でで、 0 . 5〜1日 間行うのが好ましい。 実施例
以下、 実施例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例 1 2 , 4—ジブ口モー 6—メチルー 3—二ドロピリジンの合成
窒素雰囲気下、 ォキシ臭化リン 58. 0 g (202 匪 ol ) を 65 で加熱融解し攪拌す る中に 2 , 4 _ジヒドロキシー 6—メチル一 3—ニトロピリジン 6. 00 g (35. 3 薩 ol ) を加え、 120 に昇温し 1時間攪拌した。放冷後、 水 100 mLを加え過剰のォ キシ臭化リンを失活させ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製し、 2 , 4 ジブロモ一 6—メ チル— 3—ニトロピリジンを淡黄色結晶として 10. 29 g (収率 98. 6 %)を得た。 これをジェチルエーテル一へキサンより再結晶し、 無色結晶を得た。
融点： 1 18— 120
IR (KBr) cm-'： 1560, 1541, 1439, 1356, 1331.
Ή-NMR (CDC13) (5 ： 2. 61 (3H, s) , 7. 46 (1H, s) .
元素分析： C6H4Br2N202として
計算値： C, 24. 35； H, 1. 36； N, 9. 47； Br, 54. 00
実測値： C, 24. 29； H, 1. 41； N, 9. 44； Br, 54. 18
実施例 2 3—アミノー 2， 4—ジブロモ— 6—メチルピリジンの合成
2 , 4 ジブロモ—6—メチル—3—ニトロピリジン 1. 0 g (3, 38 讓 ol ) を メタノール 4 mL及びテトラヒドロフラン 6 mLに溶解し、 65でで攪拌する中にハ ィドロサルフアイトナトリウム 3. 0 g ( 17. 23 imol) の水 （7 mL) 溶液を 5分間 かけて加え、 同温にて 30分間攪拌した。さらハイドロサルフアイトナトリウム 3. 0 g ( 17. 23 mmol) の水 （7 mL) 溶液を 5分間かけて加え、 同温にて 30分間攪拌 した。 放冷後、 反応液を水で希釈しクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 3—アミノー 2 , 4 一ジブロモ— 6—メチルピリジンを無色固体として 0. 89 g (収率 99% )を得た。 これをへキサンより結晶化し、 無色結晶を得た。
融点： 93— 94で
IR (KBr) cnf1： 3413, 3308, 1609, 1567, 1533. Ή-NMR (CDCI3) δ ： 2.4Κ3Η, s) , 4.40 (2Η, br. s) , 7.18 (1H, s) .
元素分析： C6 Br2N2として
計算値： C, 27.10； H, 2.27； N, 10.53； Br, 60.09
実測値： C， 26.87； H, 2.27； N, 10.51； Br, 59.90
実施例 3 N- [2, 4 _ジブロモ— 6—メチルピリジン 3 _ィル]—2—プロ モアセトアミドの合成
3—ァミノ— 2, 4—ジブロモ— 6—メチルピリジン 1.16 g (438腿 ol) を 塩化メチレン 10 niL に溶角 し、 N， N—ジメチルァニリン 0.77 g (6.35 隨 ol) を加え、 氷冷下、 攪拌する中にプロモアセチルブロミド 1.03 g (5.12讓 ol) の ジクロロメタン （2 mL) 溶液を 5分間かけて滴下した。 滴下後、 室温に戻し 12 時間攪拌した。 反応液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をへキサン一アセトンよ り結晶化し、 N— [2， 4一ジブ口モー 6—メチルピリジン—3—ィル] —2— プロモアセトアミドを無色結晶として 1.44 g (収率 85.3 %)を得た。
融点： 197— 199
IR ( Br) cm—1： 3437, 3195, 1672, 1574, 1546.
'H-NMR(CDC13) δ： 2.54 (3Η, s), 4.09 (2H, s)， 7.43 (1H, s), 7.91 (1H, br. s). 元素分析： C8H7Br3N20として
計算値： C， 24.84； H, 1.82； N, 7.24； Br, 61.96
実測値： C, 24.86； H, 1.83； N, 7.34； Br, 62.01
実施例 4 N- [2, 4一ジブロモ— 6—メチルピリジン—3—ィル]—2— [4 一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1 _ィル] ァセトアミドの合成
N- [2, 4 _ジブロモ _ 6—メチルピリジン一 3 Γル]—2—プロモアセト アミド 1.4 g (37.3腿 ol) をァセトニトリル 60 mL に溶角军し、 1— (2—ヒド 口キシェチル） ピぺラジン 0.58 g (4.48 Mol) を氷冷攪拌下で加え、 続いて炭 酸カリウム 37.5 g (0.271 mol) を加えた。 室温まで昇温し、 24 時間攪拌した。 反応後、減圧下溶媒を留去し、残渣にクロ口ホルムと水を加え有機層を分取した。 水層をさらにクロ口ホルムで抽出し、 有機層を合せ飽和食塩水で洗浄し無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （アンモニア飽和メタノールノクロロホルム = 1/20)で精製し、 N— [2, 4_ジブロモ _ 6—メチルピリジン一 3—ィル] —2— [4- (2—ヒド 口キシェチル） ピぺラジン一 1—ィル]ァセトアミドをアモルファスとして 1.61
3 g (収率 99 %) を得た。
IR (film) cm"1： 3290, 1695, 1607, 1572, 1481.
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.53 (3Η, s) , 2.59 (2Η, t， J=5, 6 Hz)， 2.60-2.70 (4H, m)， 2.72-2.85 (4H, m) , 3.22 (2H, s)， 3.64 (2H, t, J=5.6 Hz), 7.42 (1H, s)， 8.96 (1H, br. s) .
EIMS m/z (relative intensity) ： 100 (100), 434 (Br, Br), 436 (Br, 8lBr), 43 8 (8,Br, 8lBr) .
HRMS (C14H20N402Br)
計算値： 433.9952， 435.9932, 437.9912.
実測値： 433.9948, 435.9949, 437.9929.
実施例 5 N- [2, 4—ジクロロ _6—メチルピリジン— 3—ィル]—2—プロ モアセトアミドの合成
3—ァミノ— 2 , 4—ジブ口モー 6—メチルピリジンの代わりに 3—アミノー 2, 6—ジクロロー 6—メチルピリジンを用レ 、実施例 3と同様にして、 N— [2，
4—ジクロロ— 6 _メチルピリジン一 3 _ィル]— 2—ブロモアセトアミドを得 た。
融点 184— 185で
IR (KBr) cnf1： 3227, 3018, 1672, 1581, 1557, 1519, 1452.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 2.53 (3Η, s), 4.13 (2H, s) , 7.64 (1H, s)， 10.4 (1H, br s).
元素分析： C8H7BrCl2N20として
計算値： C; 32.25, H; 2.37, N; 9.40
実測値： C; 32.30, H; 2.38, N; 9.36
実施例 6 N- [2, 4ージクロ口— 6—メチルピリジン一 3—ィル】—2— [4一 (2—ヒドロキシェチル） ピペラジン— 1一ィル]ァセトアミドの合成
N— [2, 4一ジブ口モー 6—メチルピリジン _ 3 Γル] —2—ブロモアセ トアミドの代わりに N— [2, 4—ジクロロー 6—メチルピリジン一 3—ィル] 一 2—プロモアセトアミドを用い、 実施例 4と同様にして N— [2, 4—ジクロ 口— 6—メチルピリジン一 3—ィル] 一 2— [4— （2—ヒドロキシェチル） ピ ペラジン一 1一ィル] ァセトアミドを得た。
融点： 110 - 111で
IR (KBr) cm1： 3304, 3248, 2939, 2824, 1691, 1674, 1581, 1541.
'H-NMR(CDC13) δ ： 2.53 (3Η, s), 2.60 (2H, t, J=5.3Hz) , 2.59-2.83 (8H, m) , 3.23 (2H, s)， 3.64 (2H, t, J=5.3Hz) , 7.24 (1H, s)， 8.93 (1H， br s).
元素分析： CM¾。C12N402 · 0.1H20として
計算値： C; 48.17, H; 5.83, N; 16.05， CI; 20.31.
実測値： C; 48.02, H; 5.89, N; 16.08, CI; 20.28
実施例 7 2- [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一^ Tル] — N—
[2, 4—ビス （メチルチオ） _ 6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミド の合成
N— [2, 4—ジクロロ一 6—メチルピリジン一3—ィル] —2— [4— (2 ーヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] ァセトアミド 7.0 g (20 mmol) 及び 18—クラウン— 6 530 nig (2 mmol) の ジメチルスルホキシド （14 ml) 溶液に ナトリゥムチオメトキシド 7.0 g (100 mmol) のジメチルスルホキシド (100 ml) 溶液を加え、 100 で 1時間攪拌した。反応液を放冷後、 クロ口ホルム 及び水を加え、 有機層を分離し、 水層を更にクロ口ホルムで抽出した。有機層を 合せ水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去 した。 洗浄に用いた水層をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を合 わせ、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zアンモニア飽和メ 夕ノール =20/1) で精製し 2— [4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1 ーィル]. -N- [2, 4—ビス （メチルチオ） —6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミド 6.68 g (収率 90· 1 %) を無色結晶として得た。 エタノールージェ チルエーテルより再結晶し、 無色針状晶として得た。
融点： 119-120で IR (neat) ： 3335, 2924, 2827, 1688, 1478.
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.42 (3H， s)， 2.50 (3H, s), 2.52 (3H, s) , 2.58 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.59 - 2.88 (8H, m), 3.21 (2H, s), 3.64 (2H, t， J = 5.3 Hz), 6.70 (1H, s), 8.54 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity) ： 370 (M+)， 143 (100).
元素分析： Cl6H26N402S2として
計算値： C; 51.86, H; 7.07, N; 15.12, S; 17.31
実測値： C; 51.84, H; 7.00, N; 14.92, S; 17.34
実施例 8 2- [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1一ィル] 一 N—
[2， 4—ビス （メチルチオ） 一 6 _メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミド の合成
実施例 7の N— [2， 4—ジクロロー 6—メチルピリジン一 3—ィル] —2— [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] ァセトアミドの代わり に N— [2, 4—ジブロモ— 6—メチルピリジン一 3—ィル] —2— [4— (2 ーヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル] ァセトアミド 10.0 g (23 mmol) を用いて 70でで 3時間攪拌後、 実施例 7と同様に後処理し、 2— [4— (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル] — N— [2, 4—ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリジン— 3—ィル]ァセトアミド 7.79 g (収率 91· 8 %) を無色 結晶として得た。
実施例 9 2 - [4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1一ィル] — N—
[2, 4—ビス （メチルチオ） 一 6 _メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミド の合成
N- [2, 4ージクロ口一 6—メチルピリジン一 3 Γル] 一 2— [4— (2 —ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1一ィル] ァセトアミ ド 10.0 g( 29膽 ol) 及び 1 8—クラウン— 6 1.52 g (5.8 mmol) のジメチルスルホキシド （200 ml) 溶液にナトリウムチオメトキシド水溶液 （15 ¾ w/v) 269 mL, ( 576匪 ol) を加 え、 100でで 5時間攪拌後、 更に 110でで 1時間攪拌した。 反応液を放冷後、 クロ 口ホルム 及び水を加え、 有機層を分離し、 水層を更にクロ口ホルムで抽出した。 有機層を合せ水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を留去した。 洗浄に用いた水層をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を水及び飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた 残渣を合わせ、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム アンモニ ァ飽和メタノール = 20/1) で精製し 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピペラ ジン— 1—ィル] — N— [2, 4一ビス （メチルチオ） — 6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミド 6.63 g (収率 62. 1 %) を無色結晶として得た。
実施例 1 0 2 _ [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 N - [2, 4一ビス （メチルチオ） —6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミ ドの合成
実施例 9の N— [2, 4ージクロ口—6—メチルピリジン— 3—ィル] — 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] ァセトアミドの代わり に N— [2, 4—ジブロモ— 6—メチルピリジン— 3—ィル] — 2— [4— (2 ーヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1一ィル] ァセトアミドを用い、 100でで 2時 間攪拌後、 実施例 9と同様に後処理し、 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピ ペラジン一 1—ィル] — N— [2, 4_ビス （メチルチオ） — 6—メチルピリジ ン— 3—ィル] ァセトアミド 6.60 g (収率 77.7 %) を無色結晶として得た。 実施例 1 1 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル]— N—
[2, 4—ビス （モリホルノ） 一 6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミド の合成
N— (2, 4—ジクロロ一 6—メチルピリジン一3 _ィル） — 2— [4— (2 - ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1 _ィル]ァセトアミド （1. O g, 2.88 mmol) にモルホリン （9.0 ml) を加え、 100 で 24時間攪拌した。 反応液を冷却後、 減圧 濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ アンモニア飽和メタノール = 50/1)で精製し 2— [4—（2—ヒドロキシェチル） ピペラジン一 1—ィル]— N— [2, 4—ビス （モリホルノ） 一 6—メチルピリジ ン— 3—ィル] ァセトアミド 826 mg (収率 63.9 ¾) を黄色アモルファスとして 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.41 (3Η, s) , 2.50-2.80 (匪， m)， 3.00 (4H, t, J =4.5Hz) , 3. 12 (4H, t, J=4.5Hz) , 3. 18 (2H, s), 3.55-3.80(10H, m), 6.50 (IE s), 8.52 (1H, brs) 実施例 12 2- [4一 [2- (ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン一 1 Γル] — N— [2, 4—ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリ ジン— 3—ィル] ァセトアミドの合成
2 - [4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2, 4 一ビス （メチルチオ） —6—メチルピリジン _ 3—ィル] ァセトアミド 104.94 g (0.286 mol) を テトラヒドロフラン 1.4 L に溶解し、 氷冷下、 トリェチルァ ミン 48.5 g (0.479 mol) 、 4ージメチルァミノピリジン 1.76 g (14.4 mmol) 及び塩化メタンスルホニル 42 g (0.366 mol) を順に加え、 同温にて 1 時間攪拌 した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮して淡黄色泡状物質 144.92 g を得た。 これを N, N—ジメチルホルムアミド 1 L に溶解し、室温にて 2—メルカプトべ ンズイミダゾール 48, 58 g (0.323 mol) 、 炭酸カリウム 48.58 g (0.351 mol) 及び 3.56 g の 1 8—クラウン一 6 (13.5 mmol) を加え、 80で にて 3 時間 攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣にクロ口ホルム及び水を加え分配 し、 更に水層をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を合せ飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン/アセトン = 1 〜 1ノ 3) で精製し、 2_ [4— [2 - (ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン— 1—ィル] — Ν— [2, 4—ビス （メチルチオ） —6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセト アミド
55.85 g (収率 39.2 %) を得た。
実施例 13 2 - [4- [2 - (7 _トリフルォロメチルベンズォキサゾールー 2 —ィルチオ） ェチル]ピペラジン— 1—ィル]—N— [2， 4一ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリジン一 3—ィル]ァセトアミドの合成
2—メルカプトべンズィミダゾ一ルの代わりに 2—メルカプト— 7—トリフル ォロメチルベンズォキサゾールを用いて実施例 12と同様に反応及び処理を行い、 無色針状晶として標記化合物を得た。
融点： 155— 156で (分解)
実施例 14 2- [4- [2- (ベンズォキサゾールー 2—ィルチオ）ェチル]ピぺ ラジン— 1一ィル]—M— [2， 4一ビス （メチルチオ） 一 6 _メチルピリジン一 3—ィル]ァセトアミドの合成
2—メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 2—メルカプトベンズォキサゾ ールを用いて実施例 12と同様に反応及び処理を行い、 無色針状晶として標記化 合物を得た。
融点： 140 - 142
実施例 1 5 2 - [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] 一 N - [2, 4_ビス （2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 6—メチルピリジン — 3—ィル] ァセトアミドの合成
2, 2， 2—トリフルォロエタノール 12 mL に氷冷下で水素化ナトリウム 1. 26 g を加え、 同温にて 10 分間攪拌し、 N— [2, 4—ジクロロー 6—メチルビ リジン一 3—ィル] 一 2 _ [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィ ル]ァセトアミド 2.00 g (5.76 誦 ol) のジメチルスルホキシド （80 mL) 溶液を 加え、 100 で 24時間攪拌した。 放冷後、 反応液に酢酸ェチル及び水を加え、 有機 層を分離し、 水層を更に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ、 水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られ た残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム アンモニア飽' 和メタノール =200/3) で精製し、 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピペラジ ンー 1一ィル] — N— [2, 4—ビス （2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） ― 6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミド 2.35 g (収率 86.0 を黄色結 晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 2.42 (3Η, s)， 2.48-2.82 (10H, m), 3. 17 (2H, s) , 3.63 (2H, t, / = 5.4 Hz) , 4.41 (2H, q, ゾ = 8.0 Hz)， 4.75 (2H, Q, / = 8.5 Hz) , 6.47 (1H, s), 8.38 (1H, br s).
実施例 1 6 2— [4— [2 - (5, 6—ジフルォロベンズイミダゾ一ルー 2— ィルチオ） ェチル] ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2, 4一ビス （2, 2, 2 —トリフルォロエトキシ） 一 6—メチルピリジン _ 3—ィル] ァセトアミドの合 成
2 - [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] 一 N— [2, 4 一ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2 _ [4— （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] —N— [2, 4 —ビス （2, 2, 2—トリフルォロェトキシ） — 6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドを用い、 2 _メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 5， 6—ジ フルオロー 2—メルカプトべンズイミダゾ一ルを用いて実施例 1 2と同様に反応 及び処理を行い、 無色泡状物質として標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ : 2.42 (3H， s), 2.50-3.05 (蘭, m)， 3.25 (2H, t, 5.3 Hz) , 3.31 (2H, s)， 4, 42 (2H, Q, / = 8.0 Hz) , 4.75 (2H, Q, / = 8.5 Hz) , 6.46 (1H， s), 7. 12 (1H, br s) , 7.41 (1H, br s)， 8.26 (1H, s)， 13.2 (1H, br s).
実施例 1 7 2— [4— [2— （5—フルォロベンズイミダゾールー 2—^ Γルチ ォ） ェチル] ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2, 4—ビス （2, 2, 2—トリ フルォロエトキシ） — 6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミドの合成
2 - [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] — N— [2, 4 —ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2 _ [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] —N— [2, 4 一ビス （2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 6—メチルピリジン— 3 _ィル] ァセトアミドを用い、 2—メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 5—フルォ ロー 2—メルカプトべンズイミダゾールを用いて実施例 1 2と同様に反応及び処 理を行い、 淡褐色泡状物質として標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ : 2.41 (3Η, s), 2.66-2.91 (8H, m) , 2.97 (2H, t, J = 5. 1 Hz), 3.25 (2H, t, J = 5. 1 Hz), 3.29 (2H, s), 4.41 (2H, Q, J = 8.0 Hz), 4. 75 (2H, Q, J = 8.5 Hz), 6.45 (1H, s) , 6.93 (1H, td, J = 9.0, 2.3 Hz), 7. 10-7.56 (2H, m), 8.28 (1H, s)， 13. 14 (1H, br s).
実施例 1 8 2 - [4一 [2 - (ベンゾォキサゾールー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン一 1一ィル] 一 N— [2, 4—ビス （2, 2, 2—トリフルォロエト キシ） —6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミドの合成
2— [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 N— [2, 4 —ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2— [4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2, 4 一ビス （2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） —6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドを用い、 2—メルカブトべンズィミダゾールの代わりに 2—メルカ プ卜べンゾォキサゾールを用いて実施例 1 2と同様に反応及び処理を行い、 無色 結晶性粉末として標記化合物を得た。
'H-NMRWls) (5 ： 2.42 (3H, s)， 2.54-2.76 (8 H, m), 2.84 (2H, t, , = 6.9
Hz), 3. 15 (2H, s), 3.49 (2H, t, ゾ = 6.9 Hz)， 4.41 (2H, Q, / = 8.0 Hz) , 4.75 (2H, Q, / = 8.5 Hz) , 6.46 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, d， / = 7.8 Hz) , 7.59 (1H, d， / = 7.8 Hz) , 8.38 (1H, s).
実施例 1 9 2 - [4- [2 - (ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2, 4—ビス （2, 2, 2—トリフルォロエト キシ） 一 6—メチルピリジン _ 3—ィル] ァセトアミドの合成
2— [4— （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] —N— [2, 4 —ビス （メチルチオ） —6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2— [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1 _ィル] 一 N— [2, 4 —ビス （2， 2， 2 _トリフルォロェトキシ） — 6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミドを用いて実施例 1 2と同様に反応及び処理を行い、 無色結晶性粉末 として標記化合物を得た。
'Η— NMR(CDC13) <5 ： 2.43 (3H, s)， 2.65-2.97 (8 H, m), 3.01 (2H, t, / = 5.0
Hz), 3.23 (2H, t, / = 5.0 Hz) , 3.31 (2H, s) , 4.42 (2H, Q, / = 8.0 Hz) , 4.75 (2H, q, / = 8.5 Hz)， 6.48 (1H, s) , 7.6-7.24 (2H, m)， 7.41-7.65 (2H, m), 8.26 (1H, s) .
実施例 2 0 2— [4— [2 - (5—クロロー 7 _イソプロピル一4_メチルベ ンゾォキサゾ一ルー 2—ィルチオ）ェチル] ピぺラジン _ 1 _ィル] —N— [2, 4—ビス （2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 6—メチルピリジン一 3—ィ ル] ァセトアミドの合成
2 - [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 N— [2, 4 —ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリジン一 3 _ィル] ァセトアミドの代わり に 2 _ [4- (2—ヒドロキシェチル） ピペラジン一 1一ィル] 一 N— [2, 4 —ビス （2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 6—メチルピリジン— 3—イリレ] ァセトアミドを用い、 2—メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 5 _クロ口 一 7 _イソプロピル一 2—メルカプト— 4ーメチルべンゾォキサゾールを用いて 実施例 12と同様に反応及び処理を行い、 無色結晶性粉末として標記化合物を得 た。
'H-NMR(CDC13) (5 ： 1.32 (6H, d, 6.9 Hz), 2.42 (3H, s)， 2.52 (3H, s) , 2.56 —2.78 (8Ε m)， 2.85 (2Η, t, / = 7.0 Hz) , 3.15 (2H, s), 3.22 (1H, sep, J = 6.9 Hz), 3.48 (2H, t, / = 7.0 Hz) , 4.41 (2H, q, / = 8.0 Hz) , 4.74 (2H, q, / = 8.5 Hz) , 6.46 (1H, s), 7.07 (1H， s)， 8.37 (1H, s).
実施例 21 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] — N ― [2, 4—ジメトキシ— 6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミドの合成 ナトリウムチオメトキシドの代わりにナトリウムメトキシドを用い、 実施例 7 と同様に反応及び処理を行い、 無色結晶性粉末として標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 2.42 (3Η, s) , 2.48-2.83 (匪, m)； 3.17 (2H, s)， 3, 64 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.83 (3H， s) , 3.91 (3H, s), 6.43 (1H, s)， 8.26 (1H， br s).
実施例 22 2 - [4一 [2 - (ベンゾォキサゾ一ルー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2, 4—ジメトキシ一 6—メチルピリジン一 3 一ィル] ァセトアミドの合成
2- [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 N— [2, 4 —ビス （メチルチオ） 一6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2_ [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2, 4 ージメトキシ— 6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドを用い、 2—メル 力プトベンズィミダゾールの代わりに 2—メルカプトベンゾォキサゾールを用い て実施例 12と同様に反応及び処理を行い、 無色結晶性粉末として標記化合物を 得た。
Ή -腿 (CDC13) <5 ： 2.42 (3H, s), 2.54-2.76 (8H, m), 2.84 (2H, t, / = 7.0 Hz), 3.16 (2H, s), 3.49 (2H, t, / = 7.0 Hz) , 3.83 (3H, s)， 3.91 (3H, s)， 6.42 (1H, s), 7.20-7.31 (2H, in), 7.41-7.46 (1H, m) , 7.56-7.61 (1H, m), 8.25 (1H, br s). 実施例 23 2— [4- [2— （ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン一 1一ィル] — N— [2, 4—ビス （1—メチルエトキシ） 一 6—メ チルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドの合成
ナトリウムチオメトキシドの代わりにナトリウムイソプロボキシドを用い、 実 施例 7と同様に反応及び処理を行い、 無色結晶性粉末として 2— [4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] — N— [2, 4一ビス （1—メチルェ トキシ） 一 6—メチルピリジン _ 3—ィル] ァセトアミドを得た。
2- [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] — N— [2， 4 一ビス （メチルチオ） —6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] 一 N— [2， 4 —ビス （1 _メチルエトキシ） —6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミド を用いて実施例 12と同様に反応及び処理を行い、 無色泡状物質として標記化合 物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.28 (6Η, d, J = 6.3 Hz), 1.32 (6H, d， J = 6.1 Hz), 2. 38 (3H, s)， 2.58-3.22 (腹, m), 3.23 (2H, t, / = 5.0 Hz) , 3.29 (2H, s), 4.58 (1H, sept, J = 6.1 Hz), 5.34 (1H, sept, J = 6.3 Hz) , 6.35 (1H, s), 7.18-7.22 (2H, m), 7.30-7.75 (2H, m) , 7.99 (1H, br s).
実施例 24 2- [4— [2- (ベンゾォキサゾール— 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン一 1一ィル] —N— [2, 4—ビス （1—メチルエトキシ） 一 6—メ チルピリジン—3 _ィル] ァセトアミドの合成
2- [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1一ィル] —N— [2, 4 —ビス （メチルチオ） —6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] — N— [2, 4 —ビス （1—メチルエトキシ） 一 6—メチルピリジン—3—ィル] ァセトアミド を用い、 2—メルカプトべンズイミダゾ一ルの代わりに 2 _メルカプトべンゾォ キサゾールを用いて実施例 12と同様に反応及び処理を行い、 淡黄色粘稠油状物 として標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.28 (6Η, d, / = 6.1 Hz), 1.32 (6h, / = 6.1 Hz) , 2.37 (3H, s)， 2.49-2.78 (8H, m), 2.84 (2H, t， / = 7.0 Hz), 3.13 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 4.58 (1H, ' sept, ゾ = 6.1 Hz), 5.33 (1H， sept, /= 6. 1 Hz), 6.34 (1H, s), 7.17-7.31 (2H, m), 7.43 (1H, d, / = 6.8 Hz) , 7.58 (1H, d， / = 7.3 Hz) , 8.11 (1H, br s) .
実施例 25 2— [4— [2 - (ォキサゾロ [4, 5-b] ピリジン— 2—ィル チォ） ェチル] ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2, 4—ビス （1一メチルエト キシ） —6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドの合成
2 - [4一 （2—ヒドロキシェチル） ピペラジン一 1一ィル] — N— [2, 4 —ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリジン—3 _ィル] ァセトアミドの代わり に 2— [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1 Γル] 一 N— [2, 4 —ビス （1—メチルエトキシ） _ 6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミド を用い、 2一メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 2—メルカプトォキサゾ 口 [4， 5-b] ピリジンを用いて実施例 12と同様に反応及び処理を行い、 黄 色油状物質として標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.28 (6Η, d， / = 6.2 Hz), 1.32 (6h, / = 6.1 Hz), 2.37 (3H, s), 2.49-2.82 (8H, m) , 2.87 (2H, t, ゾ = 6.9 Hz), 3.14 (2H, s), 3.56
(2H, t, /= 6.9 Hz), 4.58 (1H, sept, / = 6.1 Hz) , 5.32 (1H, sept, / - 6. 2 Hz), 6.34 (1H， s), 7.8 (2H, dd, / = 8.0, 4.9 Hz), 7.69 (1H， dd, /= 8. 0, 1.5 Hz), 8.11 (1H, br s), 8.46 (1H, dd, ,= 4.9, 1.5 Hz).
実施例 26 2 - [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] —N - [2, 4—ビス （ピロリジン一 1一ィル） 一 6 _メチル一3—ピリジル] ァセ 卜アミドの合成
2- [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] — N— [2, 4 —ジブロモ— 6—メチルー 3—ピリジル] ァセトアミド （1.00 g, 2.29匪 ol) を ピロリジン （10 mL) に溶解し、 4日間加熱還流に付した。 反応液を減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：アセトン =2： 1) で分離し、 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 N - [2, 4_ビス （ピロリジン— 1—ィル） _ 6 _メチル _ 3—ピリジル] ァセ トアミドの粗成物 （1.22 g) を褐色泡状物質として得た。 これをピリジン （20 m L) に溶解し、 氷浴中にて無水酢酸 （10 mL) を加え、 室温にて 14時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン （70 mL) にて 3回共沸した後、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20: 1→クロロ ホルム：アンモニア飽和メタノール =50: 1→クロロホルム：アンモニア飽和メタ ノール =20: 1) を用いて精製し、 褐色油状物質 （1.05 g) を得た。 これをアンモ ニァ飽和メタノール （30 mL) に溶解し、 室温にて 14時間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： アンモニア飽和メタノール =100： 1→クロロホルム：アンモニア飽和メタノール = 20: 1) を用いて精製し、 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1
Γル] 一 N— [2, 4—ビス （ピロリジン一 1—ィル） 一 6—メチルー 3—ピ リジル] ァセトアミド （911 mg, 収率 95 %) を淡褐色泡状物質として得た。
'H-NMRiCDClj) <5 ： 1.75-2.05 (8H, m), 2.31 (3H, s)， 2.50-2.75 (10H, m), 3. 18 (2H, s)， 3.25-3.55 (8H, m), 3.63 (2H, t, ゾ = 5.2 Hz)， 6.04 (1H， s), 8. 36 (1H, br. s).
実施例 27 2 - [4一 [2 - (ベンズイミダゾール— 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン一 1—ィル] —N— [2, 4—ビス （ピロリジン一 1—ィル） 一6— メチルー 3—ピリジル] ァセトアミドの合成
2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2, 4 —ビス （メチルチオ） 一6—メチルピリジン一3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2— [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2, 4 一ビス （ピロリジン— 1—ィル） _ 6—メチル—3—ピリジル] ァセトアミドを 用いて実施例 12と同様に反応及び処理を行い、 淡黄色泡状物質として標記化合 物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6> 120°C) δ ： 1.72-1.87 (8Η, m), 2.19 (3H, s) , 2.33-2.65 (8 H, m), 2.74 (2H, m), 3.05 (2H, br. s)， 3.26-3.45 (10H, m) , 5.99 (1H, s)， 7.07-7.12 (2H, m) , 7.37-7.45 (2H, m), 8.41 (1H, br.), 12.17 (1H, br.). 実施例 28 2— [4一 [2 - (ベンズォキサゾールー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン一 1一^ fル] —N— [2, 4_ビス （ピロリジン一 1—ィル） 一6— メチル—3—ピリジル] ァセ卜アミドの合成
2- [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] —N— [2, 4 一ビス （メチルチオ） — 6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2— [4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1 Γル] —N— [2, 4 —ビス （ピロリジン一 1 _ィル） 一 6—メチル一3—ピリジル] ァセトアミドを 用い、 2 _メルカプトべンズイミダゾ一ルの代わりに 2—メルカプトベンゾォキ サゾールを用いて実施例 1 2と同様に反応及び処理を行い、 淡黄色固体物質とし て標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6, 120で） <5 ： 1.7卜 1.88 (8H, m), 2. 19 (3H, s)， 2.43-2.64 (8 H, m), 2.78 (2H, m), 3.03 (2H, br. s), 3.26-3.42 (8H, m), 3.47 (2H, m), 5. 99 (1H, s)， 7.26-7.34 (2H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 8.40 (1H, br.).
実施例 2 9 2- [4— [2 - (ォキサゾロ [4, 5-b] ピリジン— 2—ィル チォ） ェチル] ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2， 4一ビス （ピロリジン一 1 —ィル） — 6—メチル _ 3—ピリジル] ァセトアミドの合成：
2 - [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル] — N— [2， 4 一ビス （メチルチオ） — 6—メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] 一 N— [2, 4 一ビス （ピロリジン— 1—ィル） 一 6—メチル—3—ピリジル] ァセトアミドを 用い、 2 _メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 2—メルカプトォキサゾロ
[4, 5-b] ピリジンを用いて実施例 1 2と同様に反応及び処理を行い、 淡黄 色油状物質として標記化合物を得た。
Ή - NMR讓 SO- d6, 120°C) δ ： 1.72-1.87 (8Η, in), 2. 19 (3H, s), 2.43-2.64 (8 H, m), 2.81 (2H, m)， 3.03 (2H, br. s) , 3.26-3.44 (8H, m), 3.53 (2H, m)， 5. 99 (1H， s), 7.30 (1H， m), 7.96 (1H, m), 8.36-8.44 (2H, m).
実施例 30 2- [4- [2 - (7—トリフルォロメチルベンゾォキサゾールー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン— 1一ィル] —N— [2, 4—ビス （ピロリ ジン一 1 _ィル） _ 6 _メチル— 3—ピリジル] ァセトアミドの合成
2— [4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2， 4 —ビス （メチルチオ） — 6 _メチルピリジン一 3 _ィル] ァセトアミドの代わり に 2 _ [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2, 4 —ビス （ピロリジン— 1一ィル） 一 6—メチルー 3—ピリジル] ァセトアミドを 用い、 2—メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 2—メルカプト一 7—トリ フルォロメチルベンゾォキサゾ一ルを用いて実施例 12と同様に反応及び処理を 行い、 淡黄色油状物質として標記化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-d6, 120で） δ ： 1.72-1.90 (8Η, m), 2.19 (3H, s)， 2.43-2.61 (8 Η, πι), 2.80 (2H, m), 3.02 (2H, br. s) , 3.26-3.45 (8H, m), 3.51 (2H, m), 6. 00 (1H, s), 7.51 (1H, t, ゾ = 7.8 Hz)， 7.60 (1H, d, / = 7.8 Hz) , 7.89 (1H, d, /= 7.8 Hz), 8.41 (1H, m).
実施例 31 2 - [4— [2— (5—クロロー 7—^ Γソプロピル— 4一メチルベ ンゾォキサゾ一ルー 2—イ^ Iレチォ）ェチル] ピぺラジン一 1—ィル]— N— [2, 4一ビス （ピロリジン一 1—ィル） _ 6—メチル—3—ピリジル] ァセトアミド の合成
2 - [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 N— [2， 4 —ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリジン一 3 _ィル] ァセトアミドの代わり に 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1 Γル] — N— [2, 4 一ビス （ピロリジン— 1—ィル） —6—メチルー 3—ピリジル] ァセトアミドを 用い、 2—メルカブトべンズイミダゾ一ルの代わりに 2—メルカプト— 5—クロ ロー 7—イソプロピル一 4—メチルベンゾォキサゾールを用いて実施例 1 2と同 様に反応及び処理を行い、 淡黄色油状物質として標記化合物を得た。
•H-NMR (DMS0-d6, 120で）（5 ： 1.33 (6H, d, / = 6.8 Hz) , 1.72-1.90 (8H, m), 2.21 (3H, s), 2.44-2.64 (8H, m)， 2.80 (2H, in), 3.05 (2H, br. s) , 3.23 (1H, sept, / = 6.8 Hz) , 3.27-3.46 (8H, m), 3.48 (2H, m)， 6.02 (1H, s), 7.16 (1H， s) , 8.46 (1H, m).
実施例 32 2— [4— [2 - (ベンゾチアゾールー 2—ィルチオ） ェチル] ピ ペラジン一 1—ィル] —N— [2, 4—ビス （ピロリジン一 1—ィル） 一6—メ チル— 3—ピリジル] ァセトアミドの合成
2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1 fル] 一 N— [2, 4 —ビス （メチルチオ） —6—メチルピリジン一 3 _ィル] ァセトアミドの代わり に 2_ [4— （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 N— [2, 4 —ビス （ピロリジン— 1一ィル） 一 6—メチル—3—ピリジル] ァセトアミドを 用い、 2—メルカプトべンズイミダゾ一ルの代わりに 2—メルカプトべンゾチア ゾールを用いて実施例 12と同様に反応及び処理を行い、 淡黄色固体物質として 標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6, 120^：) δ ： 1.71-1.88 (8Η, m) , 2.19 (3H, s), 2.44-2.63 (8 H, m), 2.78 (2H, m), 3.04 (2H, br. s) , 3. 6-3.44 (8H, m), 3.50 (2H, m), 5. 99 (1H, s), 7.34 (1H, t, ゾ = 7.6 Hz)， 7.45 (1H, t, / = 7.6 Hz) , 7.82 (1H, d, / = 7.6 Hz) , 7.94 (1H, d, / = 7.6 Hz) , 8.41 (1H, br. ) .
実施例 33 2 - [4- [2— （ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2， 4—ビス （モルホリノ） 一6—メチル一3 —ピリジル] ァセトアミドの合成
2— [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 N— [2， 4 一ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2_ [4— （2—ヒドロキシェチル） ピペラジン一 1—ィル] 一 N— [2, 4 —ビス （モルホリノ） — 6 _メチル _ 3—ピリジル] ァセトアミドを用いて実施 例 12と同様に反応及び処理を行い、 無色結晶性粉末として標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) (5 ： 2.42 (3H, s), 2.74-2.94 (8H, m), 2.95-3.06 (6H, m), 3. 07-3.21 (4H, m), 3.23-3.40 (4H, m) , 3.68-3.88 (8H, m), 6.52 (1H, s) , 7.1 4-7.26 (2H, m), 7.44-7.63 (2H, m) , 8.41 (1H, s).
実施例 34 2 - [4— [2— （ベンゾォキサゾールー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン一 1_ィル] —TV— [2, 4—ビス （モルホリノ） 一6—メチルー 3 -ピリジル] ァセトアミドの合成
2- [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 N— [2, 4 一ビス （メチルチオ） 一 6 _メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2— [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] 一 N— [2, 4 —ビス （モルホリノ） _ 6—メチル一3—ピリジル] ァセトアミドを用い、 2— メルカプトべンズィミダプールの代わりに 2—メルカプトベンゾォキサゾールを 用いて実施例 12と同様に反応及び処理を行い、 無色泡状物質として標記化合物 を得た。
H-NMR(CDC13) (5 ： 2.41 (3H, s), 2.58-2.78 (8H, m), 2.86 (2H, t, ゾ = 6.9 Hz), 2.94-3.04 (4H, m), 3.06-3.15 (4H, m), 3.16 (2H, s)， 3.49 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.68-3.82 (8H， m), 6.50 (1H, s)， 7.20-7.32 (2H, m) , 7.44 (1H， d, / = 7.2 Hz) , 7.59 (1H, d, / = 7.2 Hz) , 8.54 (1H, s).
実施例 35 2 - [4- [2 - (ォキサゾロ [4, 5-b] ピリジン _ 2—ィル チォ） ェチル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 N— [2, 4一ビス （モルホリノ） 一 6—メチル—3—ピリジル] ァセ卜アミドの合成
2 - [4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1一ィル] — N— [2, 4 —ビス （メチルチオ） _ 6 _メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2_ [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2, 4 —ビス （モルホリノ） —6—メチル—3—ピリジル] ァセトアミドを用い、 2— メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 2 _メルカプトォキサゾロ [4, 5— b] ピリジンを用いて実施例 12と同様に反応及び処理を行い、 無色泡状物質と して標記化合物を得た。
•H-NMR(CDCl3) δ ： 2.41 (3Η, s)， 2.62-2.78 (8H， m) , 2.89 (2H, t, / = 6.7 Hz), 3.01 (4H, t, / = 4.6 Hz) , 3.12 (4H, t, / = 4.6 Hz) , 3.17 (2H, s)， 3. 56 (2H, t, / = 6.7 Hz) , 3.70-3.80 (8H, m) , 6.50 (1H, s)， 7.19 (1H, dd, J
= 8.0, 5.0 Hz), 7.70 (1H, dd, / = 8.0, 1.5 Hz), 8.46 (1H, dd, ,= 5.0, 1.5 Hz), 8, 53 (1H, s).
実施例 36 2- [4— [2 - (7 _トリフルォロメチルベンゾォキサゾ一ルー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン _ 1_ィル] — N— [2, 4_ビス （モルホ リノ） 一6—メチル一3—ピリジル] ァセトアミドの合成
2- [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] —N— [2， 4 —ビス （メチルチオ） —6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル] —N— [2， 4 —ビス （モルホリノ） _ 6—メチル _ 3—ピリジル] ァセトアミドを用い、 2— メルカブトべンズィミダゾールの代わりに 2—メルカプト一 7—トリフルォロメ チルベンゾォキサゾールを用いて実施例 12と同様に反応及び処理を行い、 無色 泡状物質として標記化合物を得た。
δ ： 2.41 (3Η, s), 2.58-2.77 (8Η, m), 2.87 (2H, t, / = 6.8 Hz), 2.94-3.05 (4H, m) , 3.06-3.19 (6H， m), 3.52 (2H, t, / = 6.8 Hz) , 3.7 2-3.82 (8H, m), 6.50 (1H, s)， 7.38 (1H, t, / = 7.8 Hz) , 7.48 (1H, d, / =
7.8 Hz), 7.76 (1H, d, / = 7.8 Hz), 8.53 (1H, s).
実施例 37 2 - [4— [2 - (5—クロロー 7 Γソプロピル— 4—メチルベ ンゾォキサゾ一ルー 2—ィルチオ）ェチル] ピぺラジン一 1—ィル] —N— [2， 4一ビス （モルホリノ） —6—メチルー 3—ピリジル] ァセトアミドの合成
2- [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 N_ [2， 4 —ビス （メチルチオ） 一6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2— [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1 Γル] — N— [2, 4 一ビス （モルホリノ） — 6—メチル _ 3 _ピリジル] ァセトアミドを用い、 2_ メルカプトべンズイミダゾールの代わりに 2—メルカプト一 5—クロ口— 7—ィ ソプロピル— 4ーメチルべンゾォキサゾールを用レ ^て実施例 12と同様に反応及 び処理を行い、 無色泡状物質として標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.33 (6Η, d， / = 6.8 Hz) , 2.41 (3Η, s)， 2.52 (3Η, s), 2.57-2.79 (8H, m) , 2.87 (2H, t, / = 6.9 Hz) , 3.00 (4H, t, /= 4.4 Hz)， 3. 12 (4H, t, / = 4.4 Hz) , 3.16 (2H, s) , 3.23 (1H, sept, / = 6.8 Hz) , 3.49 (2H, t, ゾ = 6.9 Hz)， 3.66-3.84 (8H, m), 6.50 (1H, s) , 7.08 (1H, s) , 8.53
(1H, s).
実施例 38 2 - [4一 [2 - (ベンゾチアゾール _ 2—ィルチオ） ェチル] ピ ペラジン一 1—ィル] 一 N— [2， 4一ビス （モルホリノ） 一6—メチル一3— ピリジル] ァセトアミドの合成
2 - [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1 _ィル] —N— [2, 4 —ビス （メチルチオ） _ 6—メチルピリジン一 3—ィル] ァセトアミドの代わり に 2_ [4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] — N— [2， 4 一ビス （モルホリノ） —6—メチルー 3_ピリジル] ァセトアミドを用い、 2— メルカブトべンズィミダゾールの代わりに 2—メルカプトベンゾチアゾールを用 いて実施例 12と同様に反応及び処理を行い、 無色泡状物質として標記化合物を 得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 2.40 (3Η, s), 2.59-2.77 (8H, m), 2.86 (2H, t, / = 7.0 Hz) , 3. 00 (4H, t, / = 4. 5 Hz) , 3. 12 (4H, t, / = 4. 5 Hz) , 3. 16 (2H, m) , 3. 54 (2H, t, / = 7. 0 Hz) , 3. 70-3. 82 (8H, m) , 6. 50 (1H, s) , 7. 30 (1H， dt, J = 7. 7, 1. 1 Hz) , 7. 41 (1H, dt, / = 1. 1, 1. 1 Hz) , 7. 76 (1H, d, / = 7. 7 H z)， 7. 85 (1H, d, J = 1. 1 Hz) , 8. 53 (1H, s) .
製造例 1 3—アミノー 2 , 4—ジクロ口— 6—メチルピリジンの合成
2, 4-ジクロロ- 6 -メチル -3 -二トロピリジン （30 g, 144. 9 誦 ol) をエタノール (300 mL) に溶解し、 ラネーニッケル （1. 50 g, 25. 6 龍 ol) を加え、 水素雰囲気 下 （0. 15 MPa) 60でにて 7時間激しく攪拌した。 ラネ一ニッケルを濾去し、 減圧濃 縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム （60 mL) に溶解した。 1時間静置後、 不溶物 を濾去し、濾液を減圧濃縮して 3-ァミノ- 2, 4-ジクロロ- 6-メチルピリジン 24. 62 g (収率 96 %) を無色固体として得た。 これをへキサンより再結晶し、 無色結晶 を得た。
実施例 3 9 N - ( 2， 4—ジクロロ— 6—メチルピリジン _ 3—ィル） —2— ブロモアセ卜アミドの合成
3-ァミノ- 2, 4-ジクロロ- 6-メチルピリジン （48. 0 g, 271. 1 匪 ol) をクロロホ ルム（384 mL)に溶解し、 N, N-ジメチルァニリン（39. 4 g, 325. 1 腿 ol)を加え、 氷冷下、 攪拌しつつプロモアセチルブロミド （65. 7 g， 325. 5 匪 ol) のクロロホ ルム （96 mL) 溶液を滴下した。 同温にて 1時間、 室温にて 1時間攪拌した後、 氷冷 下にてプロモアセチルブロミド （27. 4 g, 135. 7 删 ol ) のクロ口ホルム （48 mL) 溶液を再度滴下し、 室温にて 1時間攪拌した。 水 （288 mL) を加え、 室温にて 12 時間攪拌した。反応液を氷冷下にて 2時間攪拌し、 析出結晶を濾取し、 冷却したェ 夕ノール （96 mL) にて洗浄した。 50でにて送風乾燥し、 N- (2, 4-ジクロロ- 6-メチ ルピリジン- 3-ィル) -2 -プロモアセトアミド 58. 81 g (収率 73 %) を無色結晶と して得た。
濾液及び洗液を合わせ、 有機層を分取し、 水層をクロ口ホルム （240 mL) にて 抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水 （240 mL) にて洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を 60 にてクロ口ホルム （48 mL) に溶解し、 室温まで放冷後、 氷冷下にて 2時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 冷却したクロ口ホルム （24 mL) にて洗浄した後、 5(TCにて送風乾燥し、 N- (2, 4 - ジクロロ- 6-メチルピリジン- 3-ィル) -2-プロモアセトアミドの第二結晶 12. 83 g
(収率 16 %) を無色結晶として得た。
実施例 4 0 N - ( 2 , 4ージクロロー 6—メチルピリジン—3—ィル） —2—
[ 4— ( 2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] ァセトアミドの合成 N- (2, 4-ジクロロ- 6-メチルピリジン- 3-ィル) -2-プロモアセ卜アミド （70. 0 g,
234. 9 mniol) をァセトニトリル （105 mL) に溶解し、 氷冷下、 攪拌しつつ炭酸力 リウム （39. 0 g, 282. 2 mmol) を加えた。 内温を 5で以下に保ち卜 (2 -ヒドロキシ ェチル）ピぺラジン （36. 7 g, 281. 9 mmol) のァセトニトリル （140 mL) 溶液を滴 下した後、 室温まで昇温し、 4時間攪拌した。反応液をクロ口ホルム—水より抽出 し、水層を更にクロ口ホルムにて 2回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、 減圧濃縮して得られた残渣をイソ プロパノール及びジイソプロピルエーテルより再結晶し、 N -（2， 4-ジクロロ- 6-メ チルピリジン- 3-ィル) -2- [4- (2-ヒドロキシェチル）ピぺラジン - 1_ィル]ァセトァ ミド 7 3. 57 g (収率 90 ¾) を無色結晶として得た。
実施例 4 1 2— [ 4— ( 2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— 1—ィル] — N - [ 2 , 4—ビス （メチルチオ） 一 6 _メチルピリジン— 3—ィル] ァセトアミ ドの合成
N - (2, 4-ジクロロ- 6-メチルピリジン- 3-ィル) -2- [4- (2 -ヒドロキシェチル）ピぺ ラジン-卜ィル]ァセトアミド （58. 0 g， 167. 0 mmol) 及び 18-クラウン- 6 (4 41 g, 16. 7 mmol) をジメチルスルホキシド （580 mL) に溶解し、 水冷下攪拌しつつ ナトリウムチオメトキシド粉末 （46. 8 g， 667. 7 匪 ol) を加えた。 内温 65〜75で にて 2. 5時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷後、 水冷下、 水を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 水層をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄 した後、 飽和食塩水で洗浄し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をイソプロパノール 及びジイソプロピルエーテルより再結晶し、 2- [4- (2-ヒドロキシェチル）ピペラジ ン-卜ィル] - N - [2， 4-ビス（メチルチオ) -6-メチルピリジン- 3-ィル]ァセトアミド 43. 83 g (収率 71 %) を無色結晶として得た。
実施例 4 2 2 - [ 4 - ( 2—べンズイミダゾール— 2—ィルチオ） ェチルピぺ ラジン— 1—ィル] ― N— [ 2 , 4—ビス （メチルチオ） —6—メチルピリジ ンー 3—ィル] ァセトアミドの合成
2- [4- (2-ヒドロキシェチル）ピぺラジン-卜ィル] - N- [2, 4-ビス（メチルチオ) -6 -メチルピリジン- 3-ィル]ァセトアミド （50. 0 g， 134. 9 Mio l ) 、 2-メルカプトべ ンズイミダゾ一ル （75. 0 g, 499. 3 mmol) 及びトリフエニルホスフィン （125. 0 g, 476. 6 mmol) を減圧乾燥の後、 無水 N, N-ジメチルホルムアミド （500 mL) に溶 解し、 氷冷下、 攪拌しつつァゾジカルボン酸ジェチル （DEAD) のトルエン溶液 （D EAD： 40 % w/v トルエン溶液， 168 mL, 385. 9 匪 ol) を滴下し、 同温度にて 2時 間攪拌後、 室温まで昇温し更に 1時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム （500 mL) 及び 1 mol/L塩酸 （500 mL) を加え分配し、 水層を分取した。 水層を更にクロ口 ホルム （500 mL) にて二回洗浄した。 水層にァセトニトリル （250 mL) を加えた 後、 炭酸カリウムを加えて塩基性とした後、 室温にて 1時間攪拌し、 析出した結晶 を濾取した。結晶を水（300 mL)及びァセトニトリル（100 mL) にて順次洗浄し、 60°Cにて送風乾燥し、 2- [4- (2-ベンズイミダゾール- 2-ィルチオ）ェチルピペラジ ン-トイル] - N- [2, 4-ビス (メチルチオ) -6-メチルピリジン- 3-ィル]ァセトアミド 65. 38 g (収率 96. 4 ¾) を微黄白色結晶として得た。

Claims

請求の範囲
1. 次式 （1) ：
Figure imgf000043_0001
〔式中、 R1はハロゲン原子を示し、 mは 1又は 2、 nは 1〜6の整数を示す。 〕 で表されるヒドロキシアルキル環状ジァミン化合物。
2. 次式 （1) ：
Figure imgf000043_0002
〔式中、 R1はハロゲン原子を示し、 mは 1又は 2、 nは 1〜6の整数を示す。 〕 で表わされるヒドロキシアルキル環状ジァミン化合物に、 R2H 〔式中、 R2は低 級アルキルチオ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 環状アミノ基、 低級 アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基又は低級アルコキシ低級アルコキシ基を示 す。 〕 を反応させて次式 （2) ：
Figure imgf000043_0003
〔式中、 R2、 m及び nは前記と同じものを示す。 〕
で表される化合物とし、 これの水酸基を脱離基に変換して、 次式 （3)
(3)
Figure imgf000043_0004
〔式中、 Xは脱離基を示し、 R2、 m及び nは前記と同じものを示す。 〕 で表される化合物とし、 続いて次式 （4) ：
Figure imgf000044_0001
〔式中、 Aは NH、 O又は Sを示し、 WL〜W4は CH又はそのいずれか 1つが N を示し、 R3、 R R5はハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ハロ低級アルキル基、 ハロ低級アルコキシ基、 低 級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低 級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 低級アルキルカルボニル基、 低級 アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 二 トロ基又はシァノ基を示す。 〕
で表されるチオール誘導体と反応させるか、 或いは化合物 （2) をリン化合物の 存在下、 次式 （4) 又は （4' ) ：
Figure imgf000044_0002
(4) (4')
〔式中、 A、 〜 、 R3〜R5は前記と同じものを示す。 〕
で表されるチオール誘導体を反応させることを特徴とする、 下記式 （5)
Figure imgf000044_0003
R。
〔式中、 A、 〜 、 R2〜R5、 m及び nは前記と同じものを示す。 〕 で表される環状ジァミン誘導体又はその塩の製造法。
3. 次式 （6)
Figure imgf000045_0001
〔式中、 R1及び R6は同一又は異なってもよいハロゲン原子を示す。 〕 で表されるァセトアミド化合物。
4. 下記式 （7a) ：
Figure imgf000045_0002
で表される 3—ァミノ一 2， 4—ジブロモ一 6—メチルピリジン。
5. 下記式 （24) ：
Figure imgf000045_0003
で表される 2, 4—ジブロモ— 6—メチル一 3—ニトロピリジン。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003119A1 (ja) * 2003-07-07 2005-01-13 Kowa Co., Ltd. ２，４−ビス（トリフルオロエトキシ）ピリジン化合物及びこれを含有する医薬
WO2011081117A1 (ja) * 2009-12-29 2011-07-07 興和株式会社 経口投与用固形医薬組成物
WO2011081118A1 (ja) * 2009-12-29 2011-07-07 興和株式会社 経口投与用医薬組成物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060165605A1 (en) * 2001-12-28 2006-07-27 Ye-Mon Chen Process to regenerate fcc spent catalyst
DE60330040D1 (de) * 2002-11-28 2009-12-24 Kowa Co Verfahren zur herstellung von 1-2-(benzimidazol-2-yl-thio)ethyl piperazin bzw. salzen davon
MY140618A (en) * 2003-02-28 2009-12-31 Kowa Co Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
EP1627875B1 (en) * 2003-05-28 2013-07-31 Kowa Co., Ltd. Method for producing cyclic diamine derivative or salt thereof
JPWO2006003974A1 (ja) * 2004-06-30 2008-04-17 興和株式会社 環状ジアミン誘導体の製造法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996010559A1 (en) * 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
EP0987254A1 (en) * 1997-05-26 2000-03-22 Kowa Co., Ltd. Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3808115A1 (de) * 1988-03-11 1989-09-28 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 6-acetyl-3-amino-2,4-dihalogen-pyridin
JPH1054153A (ja) * 1996-08-09 1998-02-24 Sekisui House Ltd ２階建て、もしくは３階建て建物
US6969711B2 (en) * 1997-05-26 2005-11-29 Kowa Company, Ltd. Cyclic diamine compounds and medicine containing the same
GB0111861D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Karobio Ab Novel compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996010559A1 (en) * 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
EP0987254A1 (en) * 1997-05-26 2000-03-22 Kowa Co., Ltd. Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003119A1 (ja) * 2003-07-07 2005-01-13 Kowa Co., Ltd. ２，４−ビス（トリフルオロエトキシ）ピリジン化合物及びこれを含有する医薬
AU2004254226B2 (en) * 2003-07-07 2009-01-22 Kowa Co., Ltd 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same
AU2004254226C1 (en) * 2003-07-07 2009-07-02 Kowa Co., Ltd 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same
WO2011081117A1 (ja) * 2009-12-29 2011-07-07 興和株式会社 経口投与用固形医薬組成物
WO2011081118A1 (ja) * 2009-12-29 2011-07-07 興和株式会社 経口投与用医薬組成物

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