JPH04210675A - ベンゼン誘導体 - Google Patents
ベンゼン誘導体Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１１
【産業上の利用分野］本発明は、新規なベンゼン誘導体
に関する。 ［０００２］ 【従来技術とその課題】本発明のベンゼン誘導体は、文
献未記載の新規化合物であり、本発明は後記の通り抗菌
剤として有用なピロロキノリン誘導体を合成するための
中間体として好適に使用され得る上記ベンゼン誘導体の
提供を目的とする。 ［０００３］
に関する。 ［０００２］ 【従来技術とその課題】本発明のベンゼン誘導体は、文
献未記載の新規化合物であり、本発明は後記の通り抗菌
剤として有用なピロロキノリン誘導体を合成するための
中間体として好適に使用され得る上記ベンゼン誘導体の
提供を目的とする。 ［０００３］
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
％式％］
％式％］
【２】
［式中Ｒ＋ は低級アルキル基を示す。Ｒ２はアミノ基
の保護基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。Ｂは基
ＣＨ（ＯＲ３） −（式中Ｒ３は水素原子、低級アルキ
ル基置換フェニルスルホニル基又は低級アルキルスルホ
ニル基を示す）又はカルボニル基を示す。Ｘｉ及びＸ２
はそれぞれハロゲン原子を示す。］で表わされるベンゼ
ン誘導体が提供される。 ［０００５１本明細書において示される各基は、より具
体的には、それぞれ次の通りである。 ［０００６］低級アルキル基としては、例えば、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。 その中でも、メチル、エチル基が好ましく、特にメチル
基が好ましい。 ［０００７］アミノ基の保護基としては、例えば、低級
アルキル基置換フェニルスルホニル基、低級アルキル基
置換フェニルカルボニル基、フェニル低級アルコキシカ
ルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカ
ノイル基、ハロゲン置換低級アルカノイル基等を挙げる
ことができる。ここで低級アルキル基置換フェニルスル
ホニル基としては、例えばパラトルエンスルホニル基等
の、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が置換
したフェニルスルホニル基を挙げることができる。低級
アルキル基置換フェニルカルボニル基としては、例えば
４−メチルベンゾイル基等の、炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状のアルキル基が置換したフェニルカルボニル基
を挙げることができる。フェニル低級アルコキシカルボ
ニル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基等
の、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基に
フェニル基が置換したフェニルアルコキシカルボニル基
を挙げることができる。低級アルコキシカルボニル基と
しては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の、
炭素数２〜７の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシカルボニ
ル基を挙げることができる。低級アルカノイル基として
は、例えばホルミル等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状のアルカノイル基を挙げることができる。ハロゲン置
換低級アルカノイル基としては、例えばトリフルオロア
セチル基等の、ハロゲン原子が置換した炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状のアルカノイル基を挙げることができ
る。 ［０００８］低級アルキレン基としては、例えば、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基等の
炭素数１〜４の直鎖又は分子鎖状アルキレン基を挙げる
ことができる。 ［０００９］低級アルキルスルホニル基としては、例え
ばメチルスルホニル基等の、炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状のアルキルスルホニル基を挙げることができる。 ［００１０１ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、
塩素、臭素、沃素原子等を挙げることができる。その中
でも、フッ素及び塩素原子が好ましく、フッ素原子が特
に好ましい。 ［００１１］本発明の化合物は、種々の方法により製造
され得るが、好ましい一例を挙げれば下記反応式−１に
示す方法に従い製造される。 ［００１２］
の保護基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。Ｂは基
ＣＨ（ＯＲ３） −（式中Ｒ３は水素原子、低級アルキ
ル基置換フェニルスルホニル基又は低級アルキルスルホ
ニル基を示す）又はカルボニル基を示す。Ｘｉ及びＸ２
はそれぞれハロゲン原子を示す。］で表わされるベンゼ
ン誘導体が提供される。 ［０００５１本明細書において示される各基は、より具
体的には、それぞれ次の通りである。 ［０００６］低級アルキル基としては、例えば、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。 その中でも、メチル、エチル基が好ましく、特にメチル
基が好ましい。 ［０００７］アミノ基の保護基としては、例えば、低級
アルキル基置換フェニルスルホニル基、低級アルキル基
置換フェニルカルボニル基、フェニル低級アルコキシカ
ルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカ
ノイル基、ハロゲン置換低級アルカノイル基等を挙げる
ことができる。ここで低級アルキル基置換フェニルスル
ホニル基としては、例えばパラトルエンスルホニル基等
の、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が置換
したフェニルスルホニル基を挙げることができる。低級
アルキル基置換フェニルカルボニル基としては、例えば
４−メチルベンゾイル基等の、炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状のアルキル基が置換したフェニルカルボニル基
を挙げることができる。フェニル低級アルコキシカルボ
ニル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基等
の、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基に
フェニル基が置換したフェニルアルコキシカルボニル基
を挙げることができる。低級アルコキシカルボニル基と
しては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の、
炭素数２〜７の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシカルボニ
ル基を挙げることができる。低級アルカノイル基として
は、例えばホルミル等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状のアルカノイル基を挙げることができる。ハロゲン置
換低級アルカノイル基としては、例えばトリフルオロア
セチル基等の、ハロゲン原子が置換した炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状のアルカノイル基を挙げることができ
る。 ［０００８］低級アルキレン基としては、例えば、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基等の
炭素数１〜４の直鎖又は分子鎖状アルキレン基を挙げる
ことができる。 ［０００９］低級アルキルスルホニル基としては、例え
ばメチルスルホニル基等の、炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状のアルキルスルホニル基を挙げることができる。 ［００１０１ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、
塩素、臭素、沃素原子等を挙げることができる。その中
でも、フッ素及び塩素原子が好ましく、フッ素原子が特
に好ましい。 ［００１１］本発明の化合物は、種々の方法により製造
され得るが、好ましい一例を挙げれば下記反応式−１に
示す方法に従い製造される。 ［００１２］
【化３】
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ａ、 ｘ’ 及びＸ２ は前記に同
じ。Ｒ３′は低級アルキル基置換フェニルスルホニル基
又は低級アルキルスルホニル基を示す。Ｘ３ はヒドロ
キシ基、ハロゲン原子又はカルボキシ基の反応性誘導体
残基を示す。１上記において、Ｘ３で示されるカルボキ
シ基の反応性誘導体残基としては、例えば、活性エステ
ル残基、酸無水物残基等を挙げることができる。 ［００１４ａ出発原料として用いられる一般式（２）の
化合物及び一般式（３）の化合物は、いずれも公知の化
合物である。 ［００１５ａ化合物（２）と環状アミノ酸もしくはその
反応性誘導体（３）の縮合反応は、通常のアミド結合形
成反応（例えば、酸ハライド法、活性エステル法、酸無
水物法、ＤＣＣ法等）に従って行なわれる。 ［００１６］例えば、酸ハライド法によれば、脱酸剤の
存在下適用な溶媒中にて、ラセミ化合物（２）に、Ｘ３
がハロゲン原子であるアシルハライド（３）を作用させ
ることにより、化合物（１ａ）を得ることができる。脱
酸剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン等
を使用できる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類等を使用できる。アシルハライド（３）の使用量は
、化合物（２）に対して少なくとも等モル量程度、好ま
しくは等モル量〜３倍モル量程度とすればよい。該反応
は、通常−３０〜１００℃程度、好ましくは室温〜８０
℃程度の温度下に行なわれ、２０分〜２０時間程度で終
了する。 ［００１７ａ化合物（１ａ）を化合物（１ｂ）に導く反
応は、適当な溶媒中で化合物（１ａ）を酸化することに
より行なわれる。溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類等が挙げら
れる。また酸化剤としては、例えばＣｒ ０３ 、 Ｋ
２ Ｍ ｎＯ４、ＭｎＯ２、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７、無水硫酸
−ピリジン、ジョーンズ試薬、コリンズ試薬、モーハツ
ト試薬等が挙げられる。斯かる酸化剤は、化合物（１ａ
）に対して少なくとも当量程度、好ましくは当量〜３倍
当量程度とすればよい。該反応は、通常−３０〜５０℃
程度、好ましくは０℃〜室温付近の温度下に行なわれ、
５分〜２４時間程度で終了する。 ［００１８ａ化合物（ＩＣ）は、金属水酸化物を用いる
還元法により化合物（１ｂ）を還元することにより製造
される。用いられる金属水酸化物としては、例えばＺｎ
（ＢＨ４）２ 、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４，ＢＨ３／Ｂ
Ｆ３ 、ＢＨ３／ＺｎＣｌ２ 、ＬｉＡｌＨ４、ジイソ
ブチルアルミニウムハイドライド等を挙げることができ
る。斯かる金属水酸化物の使用量としては、化合物（１
ｂ）に対して少なくとも０．３倍モル量程度、好ましく
は０゜５倍モル〜等モル量程度とすればよい。該反応は
、通常適当な溶媒中で行なわれる。溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
等のエーテル類、ジグライム等が挙げられる。該反応系
内には、ルイス酸を添加することもできる。該反応は、
通常−９０℃〜室温程度、好ましくは−７０〜−１０℃
程度の温度下に行なわれ、５分〜２４時間程度で終了す
る。 ［００１９］化合物（１ｄ）は、化合物（ＩＣ）とスル
ホン酸化合物もしくはそのスルホ基における反応性誘導
体とを反応させることにより製造される。即ち、該反砲
は、化合物（１ｃ）に上記Ｒ３“のスルホニル基に対応
するスルホン酸化合物もしくはそのスルホ基における反
応性誘導体（例えばクロライド、ブロマイド等のハライ
ド類、酸無水物等）を反応させることにより行なわれる
。 この反応で用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、
アセトニトリル等を挙げることができる。化合物（ＩＣ
）に対する上記スルホン酸化合物もしくはそのスルホ基
における反応性誘導体の使用量は、少なくとも等モル量
程度、好ましくは１〜１．５倍モル量程度とするのがよ
い。該反応は、好ましくは塩基性化合物の存在下に行な
われる。塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアル
カリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩等の無機塩基、トリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ、 Ｎ−ジメチルアニリン
、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノネン５．１
，８−ジアザビシクロ［５，４，ＯＦウンデセン−７，
１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の有
機塩基が挙げられ、これらの内では有機塩基が好ましい
。該反応は、−１０〜１００℃程度、好ましくは０℃〜
室温付近の温度下に行なわれ、１〜２０時間程時間路了
する。 ［００２０１上記一般式（１）で表わされる本発明化合
物は、下記反応式−２に示す方法に従い抗菌剤として有
用な一般式（１０）で表わされるピロロキノリン誘導体
に誘導され得る。 ［００２１１
じ。Ｒ３′は低級アルキル基置換フェニルスルホニル基
又は低級アルキルスルホニル基を示す。Ｘ３ はヒドロ
キシ基、ハロゲン原子又はカルボキシ基の反応性誘導体
残基を示す。１上記において、Ｘ３で示されるカルボキ
シ基の反応性誘導体残基としては、例えば、活性エステ
ル残基、酸無水物残基等を挙げることができる。 ［００１４ａ出発原料として用いられる一般式（２）の
化合物及び一般式（３）の化合物は、いずれも公知の化
合物である。 ［００１５ａ化合物（２）と環状アミノ酸もしくはその
反応性誘導体（３）の縮合反応は、通常のアミド結合形
成反応（例えば、酸ハライド法、活性エステル法、酸無
水物法、ＤＣＣ法等）に従って行なわれる。 ［００１６］例えば、酸ハライド法によれば、脱酸剤の
存在下適用な溶媒中にて、ラセミ化合物（２）に、Ｘ３
がハロゲン原子であるアシルハライド（３）を作用させ
ることにより、化合物（１ａ）を得ることができる。脱
酸剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン等
を使用できる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類等を使用できる。アシルハライド（３）の使用量は
、化合物（２）に対して少なくとも等モル量程度、好ま
しくは等モル量〜３倍モル量程度とすればよい。該反応
は、通常−３０〜１００℃程度、好ましくは室温〜８０
℃程度の温度下に行なわれ、２０分〜２０時間程度で終
了する。 ［００１７ａ化合物（１ａ）を化合物（１ｂ）に導く反
応は、適当な溶媒中で化合物（１ａ）を酸化することに
より行なわれる。溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類等が挙げら
れる。また酸化剤としては、例えばＣｒ ０３ 、 Ｋ
２ Ｍ ｎＯ４、ＭｎＯ２、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７、無水硫酸
−ピリジン、ジョーンズ試薬、コリンズ試薬、モーハツ
ト試薬等が挙げられる。斯かる酸化剤は、化合物（１ａ
）に対して少なくとも当量程度、好ましくは当量〜３倍
当量程度とすればよい。該反応は、通常−３０〜５０℃
程度、好ましくは０℃〜室温付近の温度下に行なわれ、
５分〜２４時間程度で終了する。 ［００１８ａ化合物（ＩＣ）は、金属水酸化物を用いる
還元法により化合物（１ｂ）を還元することにより製造
される。用いられる金属水酸化物としては、例えばＺｎ
（ＢＨ４）２ 、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４，ＢＨ３／Ｂ
Ｆ３ 、ＢＨ３／ＺｎＣｌ２ 、ＬｉＡｌＨ４、ジイソ
ブチルアルミニウムハイドライド等を挙げることができ
る。斯かる金属水酸化物の使用量としては、化合物（１
ｂ）に対して少なくとも０．３倍モル量程度、好ましく
は０゜５倍モル〜等モル量程度とすればよい。該反応は
、通常適当な溶媒中で行なわれる。溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
等のエーテル類、ジグライム等が挙げられる。該反応系
内には、ルイス酸を添加することもできる。該反応は、
通常−９０℃〜室温程度、好ましくは−７０〜−１０℃
程度の温度下に行なわれ、５分〜２４時間程度で終了す
る。 ［００１９］化合物（１ｄ）は、化合物（ＩＣ）とスル
ホン酸化合物もしくはそのスルホ基における反応性誘導
体とを反応させることにより製造される。即ち、該反砲
は、化合物（１ｃ）に上記Ｒ３“のスルホニル基に対応
するスルホン酸化合物もしくはそのスルホ基における反
応性誘導体（例えばクロライド、ブロマイド等のハライ
ド類、酸無水物等）を反応させることにより行なわれる
。 この反応で用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、
アセトニトリル等を挙げることができる。化合物（ＩＣ
）に対する上記スルホン酸化合物もしくはそのスルホ基
における反応性誘導体の使用量は、少なくとも等モル量
程度、好ましくは１〜１．５倍モル量程度とするのがよ
い。該反応は、好ましくは塩基性化合物の存在下に行な
われる。塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアル
カリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩等の無機塩基、トリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ、 Ｎ−ジメチルアニリン
、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノネン５．１
，８−ジアザビシクロ［５，４，ＯＦウンデセン−７，
１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の有
機塩基が挙げられ、これらの内では有機塩基が好ましい
。該反応は、−１０〜１００℃程度、好ましくは０℃〜
室温付近の温度下に行なわれ、１〜２０時間程時間路了
する。 ［００２０１上記一般式（１）で表わされる本発明化合
物は、下記反応式−２に示す方法に従い抗菌剤として有
用な一般式（１０）で表わされるピロロキノリン誘導体
に誘導され得る。 ［００２１１
【化５］
［００２２］
【化６】
［式中Ｒ１、Ｒ２、ＸＩ 及びＸ２は前記に同じ。
低級アルキル基を示す。Ｒ５は基
［００２３］
【化７】
Ｒ４は
又は基
［００２４］
【化８】
（式中Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同−又は異なって、水素原
子又は低級アルキル基を示す。Ｒ９はアミノ基又は低級
アルキルアミノ基を示す）を示す。］化合物（１ｄ）を
閉環して化合物（４）に導く反応は、適当な溶媒中、塩
基性化合物の存在下に行なわれる。用いられる溶媒とし
ては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類
、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒
、アセトニトリル等を挙げることができる。塩基性化合
物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム等の水酸化物、水素化ナト
リウム、水素化リチウム等の金属水素化物、酢酸ナト」
ラム、酢酸カリウム等のカルボン酸の金属塩、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラ−Ｉ
−等が挙げられる。塩基性化合物の使用量は、化合物（
１ｄ）に対して少なくとも等モル量程度、好ましくは等
モル量〜２倍モル量程度とすればよい。該反応は、通常
−７８〜１００℃程度、好ましくは一１０〜７０℃程度
の温度下に行なわれ、１０分〜２４時間程度で終了する
。 ［００２５］化合物（４）を加水分解することにより、
化合物（５）が得られる。加水分解反応は、慣用の加水
分解用触媒の存在下溶媒中にて行なわれる。加水分解用
触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、
硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等を
使用できる。また溶媒としては、例えば、水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール
、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキ
サン、ジエチレングリコール等のエーテル類、酢酸等を
使用できる。該反応は、通常室温〜２００℃程度、好ま
しくは５０〜１５０℃程度の温度下に行なわる。 ［００２６］化合物（５）をジアルキルエトキシメチレ
ンマロネートと反応させることにより、化合物（６）が
得られる。該反応は、無溶媒下又は溶媒中、好ましくは
無溶媒下に行なわれる。溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を使用できる。ジ
アルキルエトキシメチレンマロネートの使用量は、通常
化合物（５）に対し等モル量以上とすればよく、無溶媒
下で反応させる場合には好ましくは等モル量、溶媒中で
反応させる場合には好ましくは１．１〜１．５倍モル量
程度とするのがよい。反応は、通常室温〜１５０℃程度
、好ましくは１００〜１３０℃程度の温度下に行なわれ
、通常０． ５〜６時間程度で終了する。 ［００２７］化合物（６）の環化反応は、従来公知の各
種環化反応に準じて行なうことができる。具体的には、
例えば、加熱による環化法、オキシ塩化リン、五塩化リ
ン、三塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリ
ン酸等の酸性物質を用いる環化法等を挙げることができ
る。加熱による環化法によれば、反応は、適当な溶媒中
通常１００〜２５０℃程度、好ましくは１５０〜２００
℃程度の温度下に行なわれる。溶媒としては、例えば、
テトラヒドロ、ジフェニルエーテル、ジエチレングリコ
−ル、ジメチルエーテル等の高沸点炭化水素類及び高沸
点エーテル類を使用できる。また酸性物質を用いる環化
法によれば、反応は、化合物（６）に対して等モル量〜
大過剰量、好ましくは１０〜２０倍モル量の酸性物質を
用い、通常１００〜１５０℃程度の温度下に行なわれ、
０、 ５〜６時間程度で終了する。この環化反応によっ
て、化合物（７）を得ることができる。 ［００２８］化合物（７）を、慣用の加水分解用触媒の
存在下溶媒中にて加水分解することにより、化合物（８
）が得られる。触媒及び溶媒は、上記活性化合物（４）
の加水分解に用いられるものと同様のものを使用できる
。該反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは５０
〜１５０℃程度の温度下に行なわれる。 ［００２９］化合物（８）と化合物（９）との反応は、
不活性溶媒中にて行なわれる。該溶媒としては、例えば
、水、メタノール、エタノール、イソプロパツール、ブ
タノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール等
のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
グライム等のエーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を
挙げることができる。これらのうち、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド及びヘキサメチルリン酸ト
リアミドが特に好ましい。化合物（８）と化合物（９）
の使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択で
きるが、通常化合物（８）に対して化合物（９）を等モ
ル量以上、好ましくは等モル−５倍モル量程度使用すれ
ばよい。該反応は、通常１〜２０気圧程度、好ましくは
１〜１０気圧程気圧圧力下、５０〜２００℃程度、好ま
しくは８０〜１５０℃程度にて行なわれ、一般に１〜１
０時間程時間路了する。なお、該反応は、脱酸剤の存在
下に行なってもよい。脱酸剤としては、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン、キノリン、ト
リエチルアミン等の第３級アミン類等を挙げることがで
きる。 ［００３０１斯くして抗菌剤として有用な化合物（１０
）が製造される。 ［００３１１上記各工程で製造される目的化合物は、そ
れぞれ慣用の分離精製手段により、反応混合物から単離
、精製される。 ［００３２］
子又は低級アルキル基を示す。Ｒ９はアミノ基又は低級
アルキルアミノ基を示す）を示す。］化合物（１ｄ）を
閉環して化合物（４）に導く反応は、適当な溶媒中、塩
基性化合物の存在下に行なわれる。用いられる溶媒とし
ては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類
、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒
、アセトニトリル等を挙げることができる。塩基性化合
物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム等の水酸化物、水素化ナト
リウム、水素化リチウム等の金属水素化物、酢酸ナト」
ラム、酢酸カリウム等のカルボン酸の金属塩、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラ−Ｉ
−等が挙げられる。塩基性化合物の使用量は、化合物（
１ｄ）に対して少なくとも等モル量程度、好ましくは等
モル量〜２倍モル量程度とすればよい。該反応は、通常
−７８〜１００℃程度、好ましくは一１０〜７０℃程度
の温度下に行なわれ、１０分〜２４時間程度で終了する
。 ［００２５］化合物（４）を加水分解することにより、
化合物（５）が得られる。加水分解反応は、慣用の加水
分解用触媒の存在下溶媒中にて行なわれる。加水分解用
触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、
硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等を
使用できる。また溶媒としては、例えば、水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール
、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキ
サン、ジエチレングリコール等のエーテル類、酢酸等を
使用できる。該反応は、通常室温〜２００℃程度、好ま
しくは５０〜１５０℃程度の温度下に行なわる。 ［００２６］化合物（５）をジアルキルエトキシメチレ
ンマロネートと反応させることにより、化合物（６）が
得られる。該反応は、無溶媒下又は溶媒中、好ましくは
無溶媒下に行なわれる。溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を使用できる。ジ
アルキルエトキシメチレンマロネートの使用量は、通常
化合物（５）に対し等モル量以上とすればよく、無溶媒
下で反応させる場合には好ましくは等モル量、溶媒中で
反応させる場合には好ましくは１．１〜１．５倍モル量
程度とするのがよい。反応は、通常室温〜１５０℃程度
、好ましくは１００〜１３０℃程度の温度下に行なわれ
、通常０． ５〜６時間程度で終了する。 ［００２７］化合物（６）の環化反応は、従来公知の各
種環化反応に準じて行なうことができる。具体的には、
例えば、加熱による環化法、オキシ塩化リン、五塩化リ
ン、三塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリ
ン酸等の酸性物質を用いる環化法等を挙げることができ
る。加熱による環化法によれば、反応は、適当な溶媒中
通常１００〜２５０℃程度、好ましくは１５０〜２００
℃程度の温度下に行なわれる。溶媒としては、例えば、
テトラヒドロ、ジフェニルエーテル、ジエチレングリコ
−ル、ジメチルエーテル等の高沸点炭化水素類及び高沸
点エーテル類を使用できる。また酸性物質を用いる環化
法によれば、反応は、化合物（６）に対して等モル量〜
大過剰量、好ましくは１０〜２０倍モル量の酸性物質を
用い、通常１００〜１５０℃程度の温度下に行なわれ、
０、 ５〜６時間程度で終了する。この環化反応によっ
て、化合物（７）を得ることができる。 ［００２８］化合物（７）を、慣用の加水分解用触媒の
存在下溶媒中にて加水分解することにより、化合物（８
）が得られる。触媒及び溶媒は、上記活性化合物（４）
の加水分解に用いられるものと同様のものを使用できる
。該反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは５０
〜１５０℃程度の温度下に行なわれる。 ［００２９］化合物（８）と化合物（９）との反応は、
不活性溶媒中にて行なわれる。該溶媒としては、例えば
、水、メタノール、エタノール、イソプロパツール、ブ
タノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール等
のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
グライム等のエーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を
挙げることができる。これらのうち、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド及びヘキサメチルリン酸ト
リアミドが特に好ましい。化合物（８）と化合物（９）
の使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択で
きるが、通常化合物（８）に対して化合物（９）を等モ
ル量以上、好ましくは等モル−５倍モル量程度使用すれ
ばよい。該反応は、通常１〜２０気圧程度、好ましくは
１〜１０気圧程気圧圧力下、５０〜２００℃程度、好ま
しくは８０〜１５０℃程度にて行なわれ、一般に１〜１
０時間程時間路了する。なお、該反応は、脱酸剤の存在
下に行なってもよい。脱酸剤としては、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン、キノリン、ト
リエチルアミン等の第３級アミン類等を挙げることがで
きる。 ［００３０１斯くして抗菌剤として有用な化合物（１０
）が製造される。 ［００３１１上記各工程で製造される目的化合物は、そ
れぞれ慣用の分離精製手段により、反応混合物から単離
、精製される。 ［００３２］
【実施例】以下に本発明化合物を製造するための原料化
合物の製造例を参考例として掲げ、次に本発明化合物の
製造例を実施例として掲げ、更に本発明化合物から化合
物（１０）を合成するための製造例を参考例として掲げ
る。 ［００３３］
合物の製造例を参考例として掲げ、次に本発明化合物の
製造例を実施例として掲げ、更に本発明化合物から化合
物（１０）を合成するための製造例を参考例として掲げ
る。 ［００３３］
【参考例１１２− （２−ヒドロキシプロピル）−３，
４ジフルオロアニリンの合成２−（２−オキソプロピル
）−３，４−ジフルオロニトロベンゼン１０．７６ｇを
メタノール３０ｍ１に溶解した。０℃以下に濃縮し、攪
拌しながら水素化硼素ナトリウム１．８９ｇを加えた。 ３０分間反応した後、１０％塩酸を加え、ｐＨ＝１とし
た。酢酸エチル１００ｍ１で抽出した後、水１００ｍ１
で２回、次いで飽和食塩水１００ｍ１で１回洗浄した。 無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、濾過し、次い
で濾液を減圧濃縮した。エタノール５０ｍ１を加えて溶
解し、次いで１０％Ｐｄ−Ｃ０，５ｇを加えた。水素ガ
スを導入し、室温５気圧にて還元した。３０分反応した
後、１０％Ｐｄ−Ｃを濾去した。減圧濃縮すると、２−
（２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニ
リン９゜２０ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ ） δｐｐｍ；１．２７ （
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６０ （ＬＨ。 ｄ−ｄ、 Ｊ＝３． １４Ｈｚ） 、２． ９６
（ＬＨ，ｄ −ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ）、３．１１
（３Ｈ，ｓ）、４゜００−４．３５ （ＬＨ，ｍ）、
６．３８ （ＬＨ，ｄ−ｄ−ｄ、Ｊ＝２．４．８Ｈｚ
）、６．８４ （ＬＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ） ［００３４］ 【実施例１］ ５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ３
−ヒドロキシプロピル） −３，４−ジフルオロアニリ
ドの合成２−（２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ
フルオロアニリン１．８８ｇを塩化メチレン２０ｍ１に
溶解した。−５℃以下に冷却しながらピリジン０．８９
ｍ１．５−Ｎ−トシルプロリルクロリド３．１７ｇを加
えた。２０分攪拌した後、水２０ｍ１を加えた。１０％
炭酸水素ナトリウム２０ｍ１、水２０ｍ１で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過し、次
いで濾液を減圧濃縮すると、４．５４ｇを得た。このう
ち０．８７ｇをシリカゲルカラムクロマトグラム（溶出
液；塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１）を用いて精製
すると、５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ３−ヒド
ロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド０．７
８ｇを得た。 無色プリズム晶、ｍｐ：１６０〜１６３℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）δｐｐｍ； １．２３ （１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４５
（１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５８−１． ９
９（４Ｈ，ｍ） 、２． ４６ （３Ｈ，Ｓ） 、２．
８０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、 ３． ４５−
３． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９２−４． ５２
（２Ｈ，ｍ） 、 ７． ０５ （ＬＨ，ｄ−ｄ、Ｊ
＝９．１７Ｈｚ）、７．３６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．４０−７．６５ （ＬＨ，ｍ）、７．７５（
２Ｈ，ｄ、Ｊ−＝８Ｈｚ）、１０． １５ （０，５Ｈ
，ｂｓ） 、１０．２２ （０，５Ｈ，ｂｓ）元素分析
値 計算値（％） Ｃ：５７．５２ Ｈ：５．５２
Ｎ：６．３９実測値（％） Ｃ：５７．２３ Ｈ：
５．４７ Ｎ：６．３５施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３、測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝０．９９０ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝−０，１５５゜
絶対旋光度： 〔α）ｏ２５＝ １５６．６゜［００
３５］ 【実施例２１５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−メ
シルオキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
び５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２５−メシルオキシ
プロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの合成５−Ｎ
−トシルプロリル−２−（２Ｒ３−ヒドロキシプロピル
）−３，４−ジフルオロアニリド０．８７ｇを塩化メチ
レン１０ｍ１に溶解した。水冷下トリエチルアミン０゜
５６ｍ１を加えて攪拌し、次いでメシルクロリドを滴下
した。１夜反応した後、水２０ｍ１を加えた。１０％塩
酸を加え、ｐＨ＝１とした後、塩化メチレン層を分取し
た。 水２０ｍ１．５％炭酸水素ナトリウム２０ｍ１、水２０
ｍ１で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを加えて乾
燥した後、濾過し、次いで濾液を減圧濃縮し、これをシ
リカゲルカラムクロマトグラム（溶出液；塩化メチレン
：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製すると、５−Ｎ
−トシルプロリル−２−（２Ｒ−メシルオキシプロピル
）−３，４−ジフルオロアニリド０．４７ｇ及び５−Ｎ
−トシルプロリル−２−（２Ｓ−メシルオキシプロピル
）３．４−ジフルオロアニリド０．４７ｇを得た。５−
Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−メシルオキシプロピ
ル）−３，４−ジフルオロアニリド ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ； １、 ５９ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 、 １
． ４２−１． ９８ （３Ｈ，ｍ） 、 ２．
１５−２． ４１ （ＬＨ，ｍ）、２、 ４６ （
３Ｈ，ｓ） 、 ２． ７９ （３Ｈ，ｓ） 、
３． ０２−３． ４０ （３Ｈ，ｍ） 、 ３
． ５１−３． ８２ （ＬＨ，ｍ） 、 ４．
２０−４． ３１ （ＬＨ，ｍ） 、４． ８５−５．
２２ （ＩＨ，ｍ） 、 ７． １０ （ＬＨ，ｄ
−ｄ、 Ｊ＝９．１７Ｈｚ）、７．３８ （２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ７． ４０−７． ５８ （
ＬＨ，ｍ） 、 ７． ７８ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、８．７４ （ＬＨ，ｂｓ）元素分析値 計算値（％） Ｃ：５１．１５ Ｈ：５．０７
Ｎ：５．４６実測値（％） Ｃ：５１．１８ Ｈ：
５．３０ Ｎ：５．４４施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝０．８４６ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝−０，０７４°
、絶対旋光度： 〔α）ｏ ２５＝ ８７． ５°５
−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−メシルオキシプロ
ピル）−３゜４−ジフルオロアニリド無色プリズム晶、
ｍｐ：１１４〜１１６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ ） δｐｐｍ； １、 ７０ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 、 １
． ６０−２． ３８ （４Ｈ，ｒｎ） 、 ２．
４７ （３Ｈ，ｓ） 、２． ８３ （３Ｈ，ｓ
） 、 ３． ００−３． ５２ （３Ｈ，ｍ） 、
３． ６０−３． ９２ （ＬＨ，ｍ） 、 ４
． ０５−４． ２３ （ＬＨ。 ｍ） 、 ４． ７５−５． １０ （ＩＨ，ｍ）
、 ７． １０ （ＬＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝９．１８Ｈ
ｚ）、７． ３６ （２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４５−７．６３ （ＬＨ，ｍ
）、７．７６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９．０７
（ＬＨ。 ｂｓ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５１．１５ Ｈ：５．０７
Ｎ：５．４６実測値（％） Ｃ：５１．１６ Ｈ：
５．１３ Ｎ：５．４８施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３、測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝１．１１２ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝−０，２０３゜
絶対旋光度： 〔α） ｏ ２５＝−１８２，６゜［０
０３６］ 【実施例３１ Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロリル）−２Ｒ
−メシル−５，６−シフルオロインドリンの合成５−Ｎ
−トシルプロリル−２−（２Ｓ−メシルオキシプロピル
）−３，４−ジフルオロアニリド０．２５ｇにテトラヒ
ドロフラン５ｍｌを加え、溶解した。水冷しながら６０
％水素化ナトリウム０．０２ｇを加えた。１時間攪拌し
た後、１０％塩酸を加えてｐＨ＝１とした。塩化メチレ
ン１０ｍ１を用いて抽出し、次いで水２０ｍ１で２回洗
浄した。硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過、
次いで濾液を減圧濃縮して、Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロ
リル）−２Ｒ−メシル−５，６−シフルオロインドリン
０．２２ｇを得た。 無色針状晶、ｍｐ：２３７〜２４１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ： １、 ５３ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ７
３−２． ３６ （４Ｈ，ｍ）、２． ４４ （３Ｈ
，ｓ）、２．７０３、 ００ （ＬＨ，ｍ） 、３．
２０−３． ６４ （３Ｈ。 ｍ）、４． ３５−４． ６．８ （ＬＨ，ｍ） 、
４． ６８−４、 ９５ （ＬＨ，ｍ） 、 ７．
０１ （ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝９．１９Ｈｚ）、７．
２９ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７、 ８０ （２Ｈ
，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ７． ６５−７．８９
（ＬＨ，ｍ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５９．９９ Ｈ：５．２７
Ｎ：６．６６実測値（％”） Ｃ：５９．８１ Ｈ
：５．４４ Ｎ：６．６６施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度二
Ｃ＝１．０１０ｇ／ｄｉ、旋光度：α＝−０，０７３゜
絶対旋光度： 〔αＬ ２５＝ ７２．３゜［００３
７］ 【実施例４１ Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロリル”）−２
３−メシル−５，６−シフルオロインドリンの合成Ｓ
−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−メシルオキシプロ
ピル）３．４−ジフルオロアニリド０．２５ｇにアセト
ン５ｍｌを加え、溶解した。炭酸カリウム０．１４ｇを
加えた後、室温で４時間攪拌し、更に４０分加熱還流し
た。減圧下にて溶媒を留去した後、塩化メチレン２０ｍ
１を加えた。水２０ｍ１で２回洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムを加えて乾燥した後、濾過、次いで濾液を減圧
濃縮して、Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロリル）−２８−メ
シル−５゜６−シフルオロインドリン０． ２ｏｇを得
た。 無色プリズム晶、ｍｐ：１６７〜１７５℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３） δｐｐｍ： １．３３ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７５−２
．５０ （４Ｈ，ｍ）、２． ３５ （３Ｈ，ｓ）
、２．６５−２、 ９７ （ＬＨ，ｍ）、３． ２０
−３． ７５ （３Ｈ。 ｍ）、４．６３−４．８７ （ＬＨ，ｍＬ ４．８
７−５、 ２８ （ＩＨ，ｍ） 、 ６． ９８
（ＩＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝９．１９Ｈｚ） 、７．１４
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７、 ６５ （２Ｈ，
ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、７． ６５−７． ８８ （
ＬＨ，ｍ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５９．９９ Ｈ：５．２７
Ｎ：６．６６実測値（％） Ｃ：５９．７８ Ｈ：
５．２８ Ｎ：６．７１施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝１．０２４ｇ／ｄｉ、旋光度：α＝−０，００２゜
絶対旋光度： 〔α）ｏ”’＝ １．９５゜［００３
８］ 【実施例５］ Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロリル）−２Ｒ
−メシル−５，６−ジフルオロインドリンの合成Ｓ −
Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−メシルオキシプロピ
ル）３．４−ジフルオロアニリド０．２５ｇをジメチル
ホルムアミド５ｍｌに溶解した。酢酸カリウム０．１０
ｇを加え、１夜攪拌した後、６０℃にて１時間２０分反
応させた。酢酸エチル２０ｍ１を加えた後、水２０ｍ１
で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。硫酸マグネシウム
を加えて乾燥した後、濾過、次いで濾液を減圧濃縮して
、Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロリル）−２Ｒ−メシル−５
，６−シフルオロインドリン０．２１ｇを得た。 ［００３９］ 【実施例６］ ５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オ
キソプロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの合成５
−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ３−ヒドロキシプロ
ピル）−３，４−ジフルオロアニリド３．９５ｇをアセ
トン３６ｍ１に溶解した。室温にて８Ｎ−ジョーンズ試
薬２、 ７ｍｌを加えて攪拌した。４５分反応した後、
析出物を濾去し、次いで濾液を減圧濃縮した。塩化メチ
レン５０ｍ１を加えて溶解した。水５０ｍ１で２回洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過
し、次いで濾液を減圧濃縮して、５−Ｎ−トシルプロリ
ル−２（２−オキソプロピル）−３，４−ジフルオロア
ニリド３．９１ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ； １、 ５０−２． ３２ （４Ｈ，ｍ）、２． ４０
（３Ｈ。 ｓ） 、 ２． ４７ （３Ｈ，ｓ） 、３． ００
−３． ３７ （ＬＨ，ｍ） 、３． ５６−４． ２
８ （４Ｈ，ｍ） 、 ７． ０９（ＬＨ，ｄ−ｄ、
Ｊ＝８．１８Ｈｚ）、７． ３６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．４０−７．６３ （ＩＨ。 ｍ）、７．７５ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 、８．
９８（ＩＨ，ｂｓ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５７．７９ Ｈ：５．０８
Ｎ：６．４２実測値（％） Ｃ：５７．２７ Ｈ：
５．ＯＯＮ：６．５１施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度二
Ｃ＝１．１４２ｇ／（ＩＩ、旋光度：α＝−０，２６３
゜絶対旋光度： 〔α］ｎ２５＝ ２３０．３゜［０
０４０１ 【実施例７］５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−ヒ
ドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及び
５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロ
ピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合成テ
トラヒドロフラン１０ｍ１に塩化亜鉛０．１６ｇを加え
て攪拌した。室温にて水素化硼素ナトリウムｏ、０８ｇ
を加えて１時間反応させた。−１８℃に冷却した後、５
−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オキソプロピル）−
３，４−ジフルオロアニリド０．４４ｇをテトラヒドロ
フラン５ｍｌに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後２
０分同温度で攪拌し、その後−５℃に戻し２時間反応さ
せた。水１５ｍ１に反応液を加え、次いで１０％塩酸を
加えｐＨ＝１とした。塩化メチレン１５ｍ１を用いて抽
出した。水２０ｍ１で２回抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムを加えて乾燥した後、濾過、次いで減圧濃縮して、
Ｓ−Ｎトシルプロリル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピ
ル）＝３，４−ジフルオロアニリド：５−Ｎ−トシルプ
ロリル−２−（２３−ヒドロキシプロピル）−３，４−
ジフルオロアニリド＝１：１．７の混合物０．４４ｇを
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ： １．２３ （１，ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４５
（１，９Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５８−２． ３
２（４Ｈ，ｍ）、２．４８ （３Ｈ，Ｓ） 、２．８
０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、 ３． ４５−３
． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９７−４． ５１
（２Ｈ，ｍ） 、 ７． ３２ （ＬＨ，ｄ−ｄ
、Ｊ＝９．１８Ｈｚ） 、７．３６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ） 、７．４０−７．６５ （ＬＨ，ｍ）
、７．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ［００４１１ 【実施例８］ ５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
び５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合成
テトラヒドロフラン１０ｍ１に水素化硼素ナトリウム０
．０４ｇを加え、氷／食塩にて冷却しながら−１５〜−
１８℃にて５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オキソ
プロピル）−３，４−ジフルオロアニリド０．２２ｇの
テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後
１時間攪拌した。水２０ｍ１を加えた後、１０％塩酸を
加えｐＨ＝１とした。塩化メチレン１０ｍ１で２回抽出
した。塩化メチレン層を合わせ水２０ｍ１、飽和食塩水
２０ｍ１で２回抽出した。無水硫酸マグネシウムを加え
て乾燥した後、濾過、次いで減圧濃縮して、５−Ｎ−ト
シルプロリル＝２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３
，４−ジフルオロアニリド：５−Ｎ−トシルプロリル−
２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオ
ロアニリド＝１：１．８の混合物０．２４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δｐｐｍ； １．２３ （１，０８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
５（１，９２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５８−２．
３２（４Ｈ，ｍ）、２．４８ （３Ｈ，Ｓ）、２．８
０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、 ３．４５−３．
７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９７−４．５１ （
２Ｈ，ｍ） 、 ７． ３２ （ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝
９．１８Ｈｚ） 、７．３６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ） 、７．４０−７．６５ （ＬＨ，ｍ）、７．７
５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ［００４２］ 【実施例９］ ５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
び５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプ
ロピル） −３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合
成水素化アルミニウムリチウム０．０４ｇにテトラヒド
ロフラン１０ｍ１を加え、ドライアイス／アセトンを用
いて一７０℃まで冷却した。攪拌しなから５−Ｎ−トシ
ルプロリル−２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジ
フルオロアニリド０．４４ｇのテトラヒドロフラン５ｍ
ｌ溶液を滴下した。滴下終了後１時間反応させた。水２
０ｍ１に反応液を加え、次いで塩化メチレン１０ｍ１を
用いて２回抽出した。塩化メチレン層を合わせ水２０ｍ
１、飽和食塩水２０ｍ１で順次抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムを加えて乾燥した後、濾過、次いで減圧濃縮し
て、５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−ヒドロキシ
プロピル）−３゜４−ジフルオロアニリド：５−Ｎ−ト
シルプロリル−２（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３，
４−ジフルオロアニリド＝１５．６の混合物０．４４ｇ
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δｐｐｍ； １．２３ （０，４５８，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
５（２，５５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５８−２．
３２（４Ｈ，ｍ） 、２． ４８ （３Ｈ，ｓ） 、
２． ８０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、３． ４５
−３． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９７−４． ５
１ （２Ｈ，ｍ） 、 ７． ３２ （ＬＨ，ｄ−
ｄ、Ｊ＝９．１８Ｈｚ）、７．３６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ） 、７． ４０−７． ６５ （ＬＨ，ｍ）
、７． ７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ［００４３１ 【実施例１０１Ｓ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
び５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合成
５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オキソプロピル）
−３，４−ジフルオロアニリド０．４４ｇにテトラヒド
ロフラン１０ｍ１を加えて溶解した。ドライアイス／ア
セトンを用いて一７０℃まで冷却した。攪拌しながら水
素化アルミニウムリチウム４０．０４ｇを加えた。１時
間攪拌した後、反応液を水２０ｍ１に加えた。１０％塩
酸を加えｐＨ＝１とした後、塩化メチレン１０ｍ１で２
回抽出した。塩化メチレン層を合わせ水２０ｍ１で２回
洗浄した。無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、
濾過、次いで減圧濃縮して、５−Ｎ−トシルプロリル−
２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオ
ロアニリド：５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒ
ドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド＝１
：８．１の混合物０．４４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δｐｐｍ； １．２３ （０，３３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
５（２，６７Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） 、１．５８−２．
３２（４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４８ （３Ｈ，ｓ）
、 ２． ８０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、
３． ４５−３． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９
７−４． ５１ （２Ｈ，ｍ） 、７． ３２ （Ｌ
Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ＝９．１８Ｈｚ） 、７．３６ （２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０−７．６５ （ＬＨ，
ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 旋光度： 測定溶媒：ＣＤＣｌ３、測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝１．００４ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝−０，１５６゜
絶対旋光度： 〔α〕ｏ ２５＝−１５５，４゜［００
４４１ 【実施例１１１５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
び５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合成
反応溶媒にジエチルエーテルを用い、実施例１０と同様
に反応を行ない、５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ
−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
：５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリド＝１：３．１の
混合物０．４３ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ： Ｌ ２３ （０，７３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．
４５（２，２７Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５８−２
． ３２（４Ｈ，ｍ） 、２． ４８ （３Ｈ，ｓ）
、２． ８０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、３． ４
５−３． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９７−４． ５
１ （２Ｈ，ｍ） 、７． ３２ （ＬＨ，ｄ−ｄ、
Ｊ＝９．１８Ｈｚ）、７．３６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ） 、７．４０−７．６５ （ＬＨ，ｍ）、７．７
５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ［００４５１ 【実施例１２］５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
びＳ −Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合
成５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オキソプロピル
）−３，４−ジフルオロアニリド０．２２ｇをテトラヒ
ドロフラン５ａ＋ｌに溶解した。室温にてボリンの０．
８モルテトラヒドロフラン２． ５ｍｌを加え１時間攪
拌した。反応液に水２０ｍ１を加えた後、塩化メチレン
１０ｍ１で２回抽出した。塩化メチレン層を合わせ水２
０ｍ１、飽和食塩水２０ｍ１で２回洗浄した。無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過、次いで減圧濃
縮して、５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−ヒドロ
キシプロピル）３．４−ジフルオロアニリド：５−Ｎ−
トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−
３，４−ジフルオロアニリド＝１：１．１の混合物０．
２２ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ； １．２３ （１，４３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
５（１，５７Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５８−２．３
２（４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４８ （３Ｈ，ｓ）
、 ２． ８０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、
３． ４５−３． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９７
−４． ５１ （２Ｈ，ｍ） 、７． ３２ （Ｌ
Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ＝９．１８Ｈｚ）、７．３６ （２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０−７．６５ （ＬＨ，ｍ
） 、７．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ［００４６１ 【実施例１３］５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
び５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合成
５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オキソプロピル）
−３，４−ジフルオロアニリド０．２２ｇを用い、また
塩化亜鉛の代りに三弗化硼素エチルエーテル錯化合物を
用いる以外は実施例１２と同様に反応させて、Ｓ −Ｎ
−トシルプロリル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）
−３，４−ジフルオロアニリド：５−Ｎ−トシルプロリ
ル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフ
ルオロアニリド＝１：１．２の混合物０．１６ｇを得た
。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ； １．２３ （１，３６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
５（１，６４Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５８−２．
３２（４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４８ （３Ｈ，ｓ
） 、２． ８０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、
３． ４５−３． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９７
−４． ５１ （２Ｈ，ｍ） 、 ７． ３２ （
ＬＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝９．１８Ｈｚ） 、７．３６ （２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０−７．６５ （ＬＨ
，ｍ） 、７．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ［００４７］ 【実施例１４１ Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロピル）−２
Ｒ−メチル−５，６−ジフルオロインドリンの合成実施
例１０で得られた５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ
−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
：５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプ
ロピル） −３，４−ジフルオロアニリド＝１：８．１
の混合物０．４４ｇを用いて実施例２と同様に反応を行
なった後、実施例４と同様に反応させた。次いでエタノ
ールを加え、析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄
した後減圧下で乾燥して、Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロピ
ル）−２Ｒ−メチル−５，６−シフルオロインドリン０
．２７ｇを得た。 ［００４８１ 【実施例１５］Ｎ−トシルインドリン−２Ｓ−カルボキ
シル−２−（２Ｒ８−ヒドロキシプロピル） −３，４
−ジフルオロアニリドの合成Ｎ−トシルインドリン−２
３−カルボン酸に塩化メチレン２０ｍ１を加えて溶解さ
せた。水冷しながらトリエチルアミン１． ６８ｇ、メ
タンスルホニルクロリド０．８７ｍ１を加えた。１０分
攪拌した後、２−（２−ヒドロキシプロピル）−３，４
−ジフルオロアニリン１．８８ｇの塩化メチレン１０ｍ
１溶液、及びピリジン０．９７ｍ１を順次滴下した。滴
下終了後４５分間攪拌し、次に水３０ｍ１を加えた。１
０％塩酸を加え、ｐＨ＝１とした後、塩化メチレン層を
分取した。水３０ｍ１．５％炭酸水素ナトリウム３０ｍ
１、飽和食塩水３０ｍ１で順次洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムを加えて乾燥後、濾過し、次いで濾液を減圧濃
縮して、Ｎ−トシルインドリン−２８−力ルポキシルー
２− （２Ｒ３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフ
ルオロアニリド４．９７ｇを得た。 白色板状晶、ｒｒＤ）：１６７〜１６８℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３） δｐｐｍ； １．２６ （１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）、１．４７
（１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３８ （３Ｈ。 Ｓ）、２． ５０−３． ５０ （４Ｈ，ｍ） 、
４． ００−４、 ４３ （ＬＨ，ｍ） 、４．
８３ （ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝３．１０Ｈｚ）、６
．８４−７．８３ （ＩＯＨ，ｍ）元素分析値 計算値（％） Ｃ：６１゜７２ Ｈ：４．９１
Ｎ：５．７６実測値（％） Ｃ：６１．５３ Ｈ：
４．７６ Ｎ：５．８１施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝Ｏ６９４４ｇ／ｄＩ、旋光度：α＝＋０．０５３゜
絶対旋光度： 〔α］ Ｄ ２５＝＋５６． １゜［０
０４９］ 【実施例１６１Ｎ−トシルインドリン−２８−力ルポキ
シルー２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジフルオ
ロアニリドの合成Ｎ−トシルインドリン−２Ｓ−カルボ
キシル−２−（２Ｒ５−ヒドロキシプロピル）−３，４
〜ジフルオロアニリド２．２４ｇを用い、実施例６と同
様に反応させて、Ｎ−トシルインドリン−２８−力ルポ
キシルー２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジフル
オロアニリド２．１９ｇを得た。 白色プリズム晶、ｍｐ：１２８〜１２９℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３） δｐｐｍ； ２、 ４０ （６Ｈ，ｓ） 、２． ９２ （２Ｈ，
ｄ−ｄ、 Ｊ＝１０．１５Ｈｚ）、３． ９３ （
２Ｈ，ｓ） 、 ４． ６！（ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ
＝４． １０Ｈｚ） 、６． ９２−８゜０５ （ＩＯ
Ｈ，ｍ）、９．１０ （ＬＨ，ｓ）元素分析値 計算値（％”） Ｃ：６２．３６ Ｈ：４．６０
Ｎ：５．８２実測値（％） Ｃ：６２．５６ Ｈ
：４．３４ Ｎ：５．６０施光度： 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度Ｃ
＝１．０８４ｇ／ｄｉ、旋光度：α＝＋０．０１５゜絶
対旋光度： 〔α］ ｏ ２５＝＋ １３． ８゜［０
０５０１ 【実施例１７１Ｎ−トシルインドリン−２８−カルボ４
シル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ
フルオロアニリド及びＮ−トシルインドリン−２３−凭
ルボキシル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３゜
４−ジフルオロアニリドの混合物の合成Ｎ−トシルイ〉
ビリン−２Ｓ−カルボキシル−２−（２−オキソプロヒ
ル）−３，４−ジフルオロアニリド０．４８ｇを用い、
実施例７と同様に反応を行なうと、Ｎ−トシルインドＩ
。 シー２Ｓ−カルボキシル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロ
ピル）−３，４−ジフルオロアニリド：Ｎ−トシルイ〉
ビリン−２Ｓ−カルボキシル−２−（２Ｓ−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジフルオロアニリド＝１．１：１
の混合物０．４７ｇが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ； １．２６ （１，５７Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
７（１，４３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２． ３８ （
３Ｈ。 Ｓ）、２． ５０−３． ５０ （４Ｈ，ｍ）、
４． ００−４、 ４３ （ＬＨ，ｍ） 、 ４．
８３ （ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝３．１０Ｈｚ） 、６
．８４−７．８３ （ＩＯＨ，ｍ）［００５１１ 【実施例１８１Ｎ−トシルインドリン−２８−カルボキ
シル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ
フルオロアニリド及びＮ−トシルインドリン−２８−カ
ルボキシル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３゜
４−ジフルオロアニリドの混合物の合成Ｎ−トシルイン
ドリン−２８−カルボキシル−２−（２−オキソプロピ
ル）−３，４−ジフルオロアニリド０．４８ｇを用い、
実施例９と同様に反応を行なうと、Ｎ−トシルインドリ
ン−２Ｓ−カルボキシル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロ
ピル）−３，４−ジフルオロアニリド二Ｎ−トシルイン
ドリン−２５−カルボキシル−２−（２Ｓ−ヒドロキシ
プロピルＬ−３，４−ジフルオロアニリド＝１．３：１
の混合物０．４７ｇが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌｌ ） δｐｐｍ；１．２６ （
１，７０Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４７（１，３０Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２． ３８ （３Ｈ。 Ｓ）、２．５０−３．５０ （４Ｈ，ｍ） 、４．０
０−４、 ４３ （ＬＨ，ｍ） 、 ４． ８３
（ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝３．１０Ｈｚ）、６．８４
−７．８３ （ＩＯＨ，ｍ）［００５２］ 【実施例１９】Ｎ−トシルインドリン−２８−カルボキ
シル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ
フルオロアニリド及びＮ−トシルインドリン−２８−カ
ルボキシル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３゜
４−ジフルオロアニリドの混合物の合成Ｎ−トシルイン
ドリン−２８−カルボキシル−２−（２−オキソプロピ
ル）−３，４−ジフルオロアニリド０．４８ｇを用い、
実施例８と同様に反応を行なうと、Ｎ−トシルインドリ
ン−２８−カルボキシル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロ
ピル）−３，４−ジフルオロアニリド：Ｎ−トシルイン
ドリン−２８−カルボキシル−２−（２Ｓ−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジフルオロアニリド＝１．３：１
の混合物０．４８ｇが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ： １、 ２６ （１，７０Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、
１．４７（１，３０Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 、２．
３８ （３Ｈ。 Ｓ）、２． ５０−３． ５０ （４Ｈ，ｍ）、
４． ００−４、４３ （ＬＨ，ｍ） 、 ４． ８３
（ＩＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝３．１０Ｈｚ） 、６．８
４−７．８３ （ＩＯＨ，ｍ）［００５３］ 【実施例２０］５−Ｎ−ピバロイルプロリル−２−（２
Ｒ３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニ
リドの合成Ｎ−ピバロイルプロリン５．１２ｇを用い、
実施例１５と同様に反応を行なった後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラム（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２
：３）を用いて精製すると、５−Ｎ−ピバロイルプロリ
ル−２−（２Ｒ３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ
フルオロアニリドが３．６０ｇ得られた。無色粉末、ｍ
ｐ：５４〜６０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ： １．２７ （１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．２
８（１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１． ２９ （
９Ｈ。 Ｓ）、１．７０−２．５０ （３Ｈ，ｍ）、２．２５
−３、 １０ （２Ｈ，ｍ）、３． １４−３． ５
６ （ＬＨ。 ＴＩ）、３． ６０−３． ９０ （２Ｈ，ｍ） 、
３． ９０−４、 ３０ （ＬＨ，ｍ） 、 ４．
６３−４． ８５ （ＬＨ。 Ｔｌ） 、７． ００ （ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝９．
１８Ｈｚ）、７、 ４６−７、 ７２ （ＬＨ，ｍ）
、 ９． ３８ （ＬＨ，ｂＳ） 元素分析値 什算値（％） Ｃ：６１．９４ Ｈニア、１０
Ｎニア、６４起測値（％） Ｃ：６１．３２ Ｈ：
６．９７ Ｎニア、４４商光度； 画定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度：
こ＝１．０２３ｇ／ｄｌ、施光度二〇＝−０，０１９゜
絶対旋光度： 〔α） ｏ ２５＝ −１５，６゜（０
０５４］ 【実施例２１１５−Ｎ−ピバロイルプロリル−２−（２
−オキソプロビル） −３，４−ジフルオロアニリドの
合成５−Ｎ−ピバロイルプロリル〜２− （２Ｒ３−ヒ
ドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド２．
５８ｇを用い、実施例６と同様に反応を行なった後、ジ
エチルエーテルを加えると結晶化した。これを濾取する
と、５−Ｎ−ピバロイルプロリル−２−（２−オキソプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリドが１．４６ｇ得
られた。無色針状晶、ｍｐ：１２３〜１５２℃無色粉末
、ｍｐ：５４〜６０℃ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ；
１、 ２９ （９Ｈ，ｓ）、１． ５６−２． ３０
（４Ｈ。 ｍ） 、 ２． ３５ （３Ｈ，Ｓ） 、 ３． ６
５−３． ９２ （４Ｈ，ｍ） 、 ４． ６０−４．
７９ （ＬＨ，ｍ） 、７． ０５（ＬＨ，ｄ−ｄ、
Ｊ＝９． １８Ｈｚ） 、７． ５５ （ＬＨ，
ｄ−ｄ−ｄ、 Ｊ＝２．４． ９Ｈｚ） 、 ８．
８６ （ＬＨ，ｂｓ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：６２．２８ Ｈ：６．６０
Ｎニア、６５実測値（％） Ｃ：６２．００ Ｈ：
６．４９ Ｎニア、６５施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝１．０２３ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝−０，０１２゜
絶対旋光度： 〔α）ｎ２５＝−１１，７゜［００５５
］ 【実施例２２］５−Ｎ−ピバロイルプロリル−２−（２
Ｒ−メシルオキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニ
リド及び５−Ｎ−ピバロイルプロリル−２−（２Ｓ−メ
シルオキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの
混合物の合成５−Ｎ−ピバロイルプロリル−２−（２−
オキソプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド０．３
７ｇを用い、実施例７と同様に反応を行なうと、Ｓ−Ｎ
ピバロイルプロリル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル
）−３，４−ジフルオロアニリド及び５−Ｎ−ピバロイ
ルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３，
４−ジフルオロアニリドの混合物０．３８ｇが得られた
。これを実施例２と同様に反応させると、５−Ｎ−ピバ
ロイルプロリル−２−（２Ｒ−メシルオキシプロピル）
−３，４−ジフルオロアニリド：５−Ｎ−ピバロイルプ
ロリル−２−（２Ｓ−メシルオキシプロピル）−３，４
−ジフルオロアニリド＝１：１．２の混合物が得られた
。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ：ｌ ） δｐｐｍ：１、 ３１
（９Ｈ，Ｓ）、１゜５５ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
） 、 １． ７７−２． ５０ （４Ｈ，ｍ）、
２．７１（１，３６Ｈ，ｓ）、２． ７４ （１，６
４Ｈ，Ｓ）、３．００−３．２０ （２Ｈ，ｍ）、３
．６０−３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．７０−５．０８
（ＬＨ，ｍ）、７゜０５ （ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝９
．１８Ｈｚ）、７．６２（ＬＨ，ｄ−ｄ−ｄ、Ｊ＝２．
５．９Ｈｚ） 、８．９６（ＩＨ，ｂｓ）元素分析値 計算値（％） Ｃ：５３．８０ Ｈ：６．３２ Ｎ
：６．２７実測値（％）Ｃ：５３．５０ Ｈ：６．３
１ Ｎ：６．２５［００５６］ 【実施例２３］ Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ
Ｓヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
の合成２−（２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフ
ルオロアニリン２２４．４ｇ及びＲ−Ｎ−トシルプロリ
ルクロリド３７９．８ｇを用い、実施例１と同様に反貼
させると、Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ８−ヒ
ドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド５５
３．３ｇが得られた。無色プリズム晶、ｍｐ：１６１〜
１６４℃ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ；１、 ２６
（１，５Ｈ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝１． ６Ｈｚ） 、
１゜４７ （１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５５
−２． ３４ （４Ｈ，ｍ） 、２． ４８ （３Ｈ
，ｓ）、２．５５−３、 ３６ （４Ｈ，ｍ）、３．
４３−３． ８０ （ＬＨ。 ｍ） 、４． ０１−４． ５５ （２Ｈ，ｍ）、７．
０８ （ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝９． １８Ｈｚ）、
７． ４０ （２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７゜４０−７． ７０ （ＩＨ，ｍ
）、７、 ７８ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、
１０． ２１ （０゜５Ｈ，ｂｓ） 、 １０．３
８ （０，５Ｈ，ｂｓ）元素分析値 計算値（％） Ｃ：５７．５２ Ｈ：５．５２
Ｎ：６．３９実測値（％’） Ｃ：５７．８９ Ｈ
：５．８２ Ｎ：６．３８施光度； 測定溶媒： ＣＤＣ１３、測定温度：２５℃、検体濃度
二Ｃ＝１．０６２ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝＋０．１６０
゜絶対旋光度： 〔α）ｏ ２５＝＋１５０．７゜［０
０５７］ 【実施例２４］Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オ
キソプロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの合成実
施例２３で得られたＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２
Ｒ３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニ
リド５４８．１ｇを用い、実施例６と同様に反応させる
と、Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２〜オキソプロピ
ル）−３，４−ジフルオロアニリド５６０．５ｇが得ら
れた。無色針状晶、ｍｐ：１２３〜１５２℃ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）δｐｐｍ； １、 ５０−２． ４０ （４Ｈ，ｍ）、２． ４３
（３Ｈ。 Ｓ） 、 ２． ４８ （３Ｈ，Ｓ） 、 ３．
０４−３． ３９ （ＬＨ，ｍ） 、 ３． ６０−
３． ９０ （ＬＨ，ｍ） 、 ３． ９５４、 ３
６ （３Ｈ，ｍ） 、７． １５ （ＬＨ，ｄ−ｄ、
Ｊ＝９．１８Ｈｚ）、７．４１ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ） 、 ７． ５７ （ＬＨ，ｄ−ｄ−ｄ、
Ｊ＝２． ４． ９Ｈ２）、７． ７５ （２Ｈ，
ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、９．０６（ＬＨ，ｂｓ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５７．７９ Ｈ：５．０８
Ｎ：６．４２実測値（％） Ｃ：５７．８２ Ｈ：
５．３２ Ｎ：５．８５施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝１．０４６ｇ／ｄｉ、旋光度：α＝＋０．２０２゜
絶対旋光度： 〔α］ Ｄ２５＝＋ １９３． １゜［
００５８］ 【実施例２５］ Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ
−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
及びＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合
成実施例２４で得られたＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−
（２−オキソプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
５５０．２ｇをテトラヒドロフラン２．４１に溶解した
。ドライアイス−アセトンを用いて一７０℃に冷却した
。水素化アルミニウムリチウム２６．６４ｇを１０回に
分けて少しずつ加えた。全量加えた後３０分反応させた
。反応液を水５１．１０％塩酸１１の混合液に加えた。 塩化メチレン１．５１を用い２回抽出した。塩化メチレ
ン層を合わせ、水３１で２回洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムを加えて乾燥した後、濾過、次いで濾液を減圧濃
縮した。ジイソプロピルエーテル１００ｍ１を加えた後
、再度減圧濃縮した。５％ジイソプロピルアルコール／
ジイソプロピルエーテル溶液１１を加え、析出した結晶
を濾取し、５％ジイソプロピルアルコール／ジイソプロ
ピルエーテル溶液でよく洗浄した。その後減圧乾固して
、Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリド： Ｒ−Ｎ−ト
シルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）＝３
．４−ジフルオロアニリド＝９．９：１の混合物３６９
．９ｇが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６ｐｐｍ； １．２６ （０，２８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
７（２，７２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５５−２．３
４（４Ｈ，ｍ） 、２． ４８ （３Ｈ，ｓ） 、２．
５５−３゜３６ （４Ｈ，ｍ） 、 ３． ４３
−３． ８０ （ＬＨ，ｍ）、４、 ０１−４． ５５
（２Ｈ，ｍ） 、 ７． ０８ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
＝９．１８Ｈｚ）、７．４０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
） 、７．４０−７．７０ （ＬＨ，ｍ）、７．７８（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．２１ （ＬＨ，ｂｓ）
旋光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３、測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝１．００４ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝＋０．１６５゜
絶対旋光度： 〔αｌｏ ２５＝＋１６４．３゜［００
５９］ 【実施例２６］ Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ
メシルオキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
及びＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２５−メシルオキ
シプロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の
合成実施例２５で得られたＲ−Ｎ−トシルプロリル−２
−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロ
アニリド及びＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒ
ドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混
合物３６４．４ｇを用い、実施例２と同様にして反応さ
せると、Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−メシル
オキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及びＲ
Ｎ−４−シルプロリル−２−（２Ｓ−メシルオキシプロ
ピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物４９３゜
９ｇが得られた。 微黄色粉末、ｍｐ：６３〜６６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δｐｐｍ； １．７２ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） 、１．８０−２
．３５ （４Ｈ，ｍ） 、２． ４８ （３Ｈ，ｓ）
、 ２． ８５ （３Ｈ，ｓ）、２． ９０−３
． ５５ （３Ｈ，ｍ） 、３． ６０３、 ９３
（ＬＨ，ｍ） 、４． ２２ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝
９Ｈｚ） 、 ４． ７６−５． １５ （ＬＨ，
ｍ） 、 ７． １４（ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝９．
１８Ｈｚ） 、７． ４０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝
８Ｈｚ） 、 ７． ５７ （ＬＨ，ｄ−ｄ−ｄ。 Ｊ＝２．４．９Ｈｚ） 、７．８３ （２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ） 、９．１２ （ＬＨ，ｂｓ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５１．１５ Ｈ：５．０７
Ｎ：５．４６実測値（％） Ｃ：５０．９１ Ｈ：
５．１９ Ｎ：５．４０施光度； 測定溶媒： ＣＤＣ１３、測定温度：２５℃、検体濃度
二Ｃ＝１．００６ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝＋０．１５９
゜絶対旋光度： 〔α） ｏ ２５＝＋ １５８． １
゜［００６０１ 【実施例２７１ Ｎ−（Ｒ−Ｎ−トシルプロリル）−２
Ｓメチル−５，６−ジフルオロインドリンの合成実施例
２６で得られたＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
メシルオキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
及びＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−メシルオキ
シプロピル） −３，４−ジフルオロアニリドの混合物
４８７．９ｇにアセトン１０１及び水０．４１を加えた
。 炭酸カリウム１７０．０ｇを加えた後、１６時間加熱還
流した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン４１及び
水４１を加えて溶縮した。塩化メチレン層を分取し、水
層より塩化メチレン１１で１回抽出した。塩化メチレン
層を合わせ、水４１で２回洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムを加えて乾燥した後、濾過、次いで減圧濃縮した。 メタノール８３０ｍ１を加え、３０分間加熱還流した。 室温に戻した後、析出晶を濾取し、次いでアセトニトリ
ル１．４１を加えて再度１時間加熱還流した。室温に戻
した後、析出晶を濾取し、次いで減圧乾燥すると、Ｎ−
（Ｒ−Ｎ−トシルプロリル）−２Ｓ−メチル−５，６−
シフルオロインドリン２４１．１ｇが得られた。無色針
状晶、ｍｌ）：２３７〜２３８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ； １、 ５３ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 、１．
７６−２． ３８ （４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４５
（３Ｈ，ｓ）、２．６５３．００ （ＬＨ，ｍ）
、 ｍ）、４．３６−４． ４．９２ （ＬＨ，ｍ）、 ９、 １９Ｈｚ）、７゜ ７．８２ （２Ｈ，ｄ。 ５ （ＬＨ，ｍ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５９．９９ 実測値（％） Ｃ：５９．８６ 旋光度： 測定溶媒： ＣＤＣ１３、測定温度：２５℃、検体濃度
：Ｃ＝１．０２２ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝＋０．０７３
゜絶対旋光度： 〔α） ｏ ２５＝＋７１． ４゜［
００６１１ 【参考例２］ （−）−４，５−ジフルオロ−２−（
Ｓ）−メチル−２，３−ジヒドロインドール ｐ−トル
エンスルホン酸塩の合成実施例２７で得られた（−）−
４゜５−ジフルオロ−２−（Ｓ）−メチル−１−［（Ｓ
）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリル）−２，３−ジ
ヒドロインドール５１．７ｇを、水酸化カリウム６９ｇ
、水５０ｍ１及びメタノール２００ｍ１の溶液に加え、
３．５時間加熱還流した。反応後室温に戻し、１／４量
になるまで減圧濃縮し、水８００ｍ１を加え、エーテル
４００［１１１で２回抽出した。エーテル層を水３００
ｍ１及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した。濾液にｐ−トルエンスルホン酸
１水和物２４ｇを加え、３０分間攪拌した。析出物を濾
取し、酢酸エチル−エタノールから再結晶して、標記化
合物２５．８ｇを得た。 白色稜状晶、ｍｐ：１４４〜１４７℃ ［α］Ｄ ”＝ ２． ２２° （ｃ＝１゜ル） 元素分析値（ＣＩ６Ｈ１７Ｆ２ ＮＯ３Ｓとして）計算
値（％） Ｃ：５６．２９ Ｈ：５．０２ Ｎ：
４．１０実測値（％’） Ｃ：５６．１３ Ｈ：５
．０３ Ｎ：４．１１［００６２］ 【参考例３］ （＋）−８，９−ジフルオロ−２−（
Ｓ）−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−
ピロロ（３，２，１−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸
の合成参考例１で得られた（−） −４，５−ジフルオ
ロ−２−（Ｓ）−メチル−２，３−ジヒドロインドール
９ｇに、ジエチルエトキシメチレンマロネート１１．５
ｇを加え、１４０〜１５０℃にて３０分間加熱した。冷
却後、これに、リン酸３２．１ｇと五酸化リン３２．１
ｇから調製されるポリリン酸を加え、１４０〜１５０℃
にて３０分間加熱した。反応後室温まで冷却し、６００
ｍ１の氷水に投入し、２０％水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈを３に調整し、析出する固体を濾取した。これを、酢
酸１１７ｍ１及び濃塩酸３０ｍ１の混液に加え、５．５
時間加熱還流した。反応液を氷水１１に投入し、析出物
を濾取メタノ− ６５（３Ｈ。 、４．７Ｏ− ｄ−ｄ、Ｊ＝ Ｊ＝８Ｈｚ）、 ６５−７． ９ ３５、 Ｈ：５．２７ Ｎ：６．６６ Ｈ：５．３３ Ｎ：６．６０ ３、 ２０−３゜ ７０ （ＬＨ，ｍ） ７．０２ （ＬＨ。 ３１ （２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ）、７゜ し、水、イソプロパツール、エーテルで順次洗浄し、乾
燥することにより、標記化合物８．８６ｇを得た。ｍｐ
：２７９〜２８３℃ ［（１） Ｉ＋２０＝＋２６． ３２° （ｃ＝０．５
７、ＤＭＳＯ） 一部をＤＭＦ Ｎ２０で再結晶した。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ９Ｆ２ ＮＯ３として）計算値（
％） Ｃ：５８．８７ Ｈ：３．４２ Ｎ：５．
２８実測値（％） Ｃ：５８．８７ ）１：３．１
５ Ｎ：５．２８［００６３］ 【参考例４］ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−
メチル−９−（３−メチル−１−ピペラジニル）−６−
オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸・塩酸塩の合成参考
例２で得られた（＋） −８，９−ジフルオロ−２−（
Ｓ）−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−
ピロロ［３，２，１−［Ｊ）キノリン−５−カルボン酸
３ｇをヘキサメチルリン酸トリアミド３０ｍ１に懸濁し
、３．４ｇの２−メチルピペラジンを加え、油浴温度１
２０〜１３０℃で１時間反応した。その後溶媒を減圧留
去し、残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取した。こ
れを水１５０ｍ１に懸濁し、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ８とし、次いで１０％塩酸を加えてｐＨを１とした。 水層を活性炭処理後濃縮し、得られた残渣をエタノール
−水から再結晶して標記化合物３．２８ｇを得た。 微黄色稜状晶、ｍｐ：２７８〜２８３℃（分解）［ｃｘ
ｌ ｏ ２０＝＋２７． ５２° （ｃ＝０．５４５、
ｌＮＮａ０Ｈ） 元素分析値（Ｃ１８Ｎ２０ Ｆ Ｎ３０３ ・ＨＣｌ−
Ｎ２０として） 計算値（％） Ｃ：５４．０１ Ｈ：５．７５
Ｎ：１０．５０実測値（％） Ｃ：５４．２８ Ｈ
：５．５６ Ｎ：１０．５５１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
ｄａ ／ＴＭＳ） δ：１．３０ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ） １．６３ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ２．９５〜４．０５ （７Ｈ，ｍ） ４、 ９〜５． ３ （ＬＨ，ｍ） ７．６４ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）８、 ９６ （
ＬＨ，ｓ） 上記化合物を水（２０℃）に溶解させたところ、水１ｍ
ｌ当り該化合物を３８５■溶解できた。 （００６４］上記の塩酸塩を常法に従いアルカリ加水分
解して、 （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−（
３−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２
−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ）キノリ
ン−５−カルボン酸を得た。 （（ｋ） ｏ ”’＝＋２５． ５° （ｃ＝１． ０
２、ＩＮ Ｎａ０Ｈ） Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０／ＴＭＳ）６
：１．３１ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）１．６５
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）２．５３ （２Ｈ，ｂｓ
） ２．９５〜４．１ （ｍ） ４．９〜５．３ （２Ｈ，ｍ） ７．６３ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）８．９２ （
ＬＨ，ｓ） 上記化合物を水（２０℃）に溶解させたところ、当り該
化合物を１４３■溶解できた。 水１ｍｌ フロントページの続き
４ジフルオロアニリンの合成２−（２−オキソプロピル
）−３，４−ジフルオロニトロベンゼン１０．７６ｇを
メタノール３０ｍ１に溶解した。０℃以下に濃縮し、攪
拌しながら水素化硼素ナトリウム１．８９ｇを加えた。 ３０分間反応した後、１０％塩酸を加え、ｐＨ＝１とし
た。酢酸エチル１００ｍ１で抽出した後、水１００ｍ１
で２回、次いで飽和食塩水１００ｍ１で１回洗浄した。 無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、濾過し、次い
で濾液を減圧濃縮した。エタノール５０ｍ１を加えて溶
解し、次いで１０％Ｐｄ−Ｃ０，５ｇを加えた。水素ガ
スを導入し、室温５気圧にて還元した。３０分反応した
後、１０％Ｐｄ−Ｃを濾去した。減圧濃縮すると、２−
（２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニ
リン９゜２０ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ ） δｐｐｍ；１．２７ （
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６０ （ＬＨ。 ｄ−ｄ、 Ｊ＝３． １４Ｈｚ） 、２． ９６
（ＬＨ，ｄ −ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ）、３．１１
（３Ｈ，ｓ）、４゜００−４．３５ （ＬＨ，ｍ）、
６．３８ （ＬＨ，ｄ−ｄ−ｄ、Ｊ＝２．４．８Ｈｚ
）、６．８４ （ＬＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ） ［００３４］ 【実施例１］ ５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ３
−ヒドロキシプロピル） −３，４−ジフルオロアニリ
ドの合成２−（２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ
フルオロアニリン１．８８ｇを塩化メチレン２０ｍ１に
溶解した。−５℃以下に冷却しながらピリジン０．８９
ｍ１．５−Ｎ−トシルプロリルクロリド３．１７ｇを加
えた。２０分攪拌した後、水２０ｍ１を加えた。１０％
炭酸水素ナトリウム２０ｍ１、水２０ｍ１で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過し、次
いで濾液を減圧濃縮すると、４．５４ｇを得た。このう
ち０．８７ｇをシリカゲルカラムクロマトグラム（溶出
液；塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１）を用いて精製
すると、５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ３−ヒド
ロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド０．７
８ｇを得た。 無色プリズム晶、ｍｐ：１６０〜１６３℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）δｐｐｍ； １．２３ （１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４５
（１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５８−１． ９
９（４Ｈ，ｍ） 、２． ４６ （３Ｈ，Ｓ） 、２．
８０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、 ３． ４５−
３． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９２−４． ５２
（２Ｈ，ｍ） 、 ７． ０５ （ＬＨ，ｄ−ｄ、Ｊ
＝９．１７Ｈｚ）、７．３６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．４０−７．６５ （ＬＨ，ｍ）、７．７５（
２Ｈ，ｄ、Ｊ−＝８Ｈｚ）、１０． １５ （０，５Ｈ
，ｂｓ） 、１０．２２ （０，５Ｈ，ｂｓ）元素分析
値 計算値（％） Ｃ：５７．５２ Ｈ：５．５２
Ｎ：６．３９実測値（％） Ｃ：５７．２３ Ｈ：
５．４７ Ｎ：６．３５施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３、測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝０．９９０ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝−０，１５５゜
絶対旋光度： 〔α）ｏ２５＝ １５６．６゜［００
３５］ 【実施例２１５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−メ
シルオキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
び５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２５−メシルオキシ
プロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの合成５−Ｎ
−トシルプロリル−２−（２Ｒ３−ヒドロキシプロピル
）−３，４−ジフルオロアニリド０．８７ｇを塩化メチ
レン１０ｍ１に溶解した。水冷下トリエチルアミン０゜
５６ｍ１を加えて攪拌し、次いでメシルクロリドを滴下
した。１夜反応した後、水２０ｍ１を加えた。１０％塩
酸を加え、ｐＨ＝１とした後、塩化メチレン層を分取し
た。 水２０ｍ１．５％炭酸水素ナトリウム２０ｍ１、水２０
ｍ１で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを加えて乾
燥した後、濾過し、次いで濾液を減圧濃縮し、これをシ
リカゲルカラムクロマトグラム（溶出液；塩化メチレン
：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製すると、５−Ｎ
−トシルプロリル−２−（２Ｒ−メシルオキシプロピル
）−３，４−ジフルオロアニリド０．４７ｇ及び５−Ｎ
−トシルプロリル−２−（２Ｓ−メシルオキシプロピル
）３．４−ジフルオロアニリド０．４７ｇを得た。５−
Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−メシルオキシプロピ
ル）−３，４−ジフルオロアニリド ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ； １、 ５９ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 、 １
． ４２−１． ９８ （３Ｈ，ｍ） 、 ２．
１５−２． ４１ （ＬＨ，ｍ）、２、 ４６ （
３Ｈ，ｓ） 、 ２． ７９ （３Ｈ，ｓ） 、
３． ０２−３． ４０ （３Ｈ，ｍ） 、 ３
． ５１−３． ８２ （ＬＨ，ｍ） 、 ４．
２０−４． ３１ （ＬＨ，ｍ） 、４． ８５−５．
２２ （ＩＨ，ｍ） 、 ７． １０ （ＬＨ，ｄ
−ｄ、 Ｊ＝９．１７Ｈｚ）、７．３８ （２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ７． ４０−７． ５８ （
ＬＨ，ｍ） 、 ７． ７８ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、８．７４ （ＬＨ，ｂｓ）元素分析値 計算値（％） Ｃ：５１．１５ Ｈ：５．０７
Ｎ：５．４６実測値（％） Ｃ：５１．１８ Ｈ：
５．３０ Ｎ：５．４４施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝０．８４６ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝−０，０７４°
、絶対旋光度： 〔α）ｏ ２５＝ ８７． ５°５
−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−メシルオキシプロ
ピル）−３゜４−ジフルオロアニリド無色プリズム晶、
ｍｐ：１１４〜１１６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ ） δｐｐｍ； １、 ７０ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 、 １
． ６０−２． ３８ （４Ｈ，ｒｎ） 、 ２．
４７ （３Ｈ，ｓ） 、２． ８３ （３Ｈ，ｓ
） 、 ３． ００−３． ５２ （３Ｈ，ｍ） 、
３． ６０−３． ９２ （ＬＨ，ｍ） 、 ４
． ０５−４． ２３ （ＬＨ。 ｍ） 、 ４． ７５−５． １０ （ＩＨ，ｍ）
、 ７． １０ （ＬＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝９．１８Ｈ
ｚ）、７． ３６ （２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４５−７．６３ （ＬＨ，ｍ
）、７．７６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９．０７
（ＬＨ。 ｂｓ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５１．１５ Ｈ：５．０７
Ｎ：５．４６実測値（％） Ｃ：５１．１６ Ｈ：
５．１３ Ｎ：５．４８施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３、測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝１．１１２ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝−０，２０３゜
絶対旋光度： 〔α） ｏ ２５＝−１８２，６゜［０
０３６］ 【実施例３１ Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロリル）−２Ｒ
−メシル−５，６−シフルオロインドリンの合成５−Ｎ
−トシルプロリル−２−（２Ｓ−メシルオキシプロピル
）−３，４−ジフルオロアニリド０．２５ｇにテトラヒ
ドロフラン５ｍｌを加え、溶解した。水冷しながら６０
％水素化ナトリウム０．０２ｇを加えた。１時間攪拌し
た後、１０％塩酸を加えてｐＨ＝１とした。塩化メチレ
ン１０ｍ１を用いて抽出し、次いで水２０ｍ１で２回洗
浄した。硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過、
次いで濾液を減圧濃縮して、Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロ
リル）−２Ｒ−メシル−５，６−シフルオロインドリン
０．２２ｇを得た。 無色針状晶、ｍｐ：２３７〜２４１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ： １、 ５３ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ７
３−２． ３６ （４Ｈ，ｍ）、２． ４４ （３Ｈ
，ｓ）、２．７０３、 ００ （ＬＨ，ｍ） 、３．
２０−３． ６４ （３Ｈ。 ｍ）、４． ３５−４． ６．８ （ＬＨ，ｍ） 、
４． ６８−４、 ９５ （ＬＨ，ｍ） 、 ７．
０１ （ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝９．１９Ｈｚ）、７．
２９ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７、 ８０ （２Ｈ
，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ７． ６５−７．８９
（ＬＨ，ｍ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５９．９９ Ｈ：５．２７
Ｎ：６．６６実測値（％”） Ｃ：５９．８１ Ｈ
：５．４４ Ｎ：６．６６施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度二
Ｃ＝１．０１０ｇ／ｄｉ、旋光度：α＝−０，０７３゜
絶対旋光度： 〔αＬ ２５＝ ７２．３゜［００３
７］ 【実施例４１ Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロリル”）−２
３−メシル−５，６−シフルオロインドリンの合成Ｓ
−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−メシルオキシプロ
ピル）３．４−ジフルオロアニリド０．２５ｇにアセト
ン５ｍｌを加え、溶解した。炭酸カリウム０．１４ｇを
加えた後、室温で４時間攪拌し、更に４０分加熱還流し
た。減圧下にて溶媒を留去した後、塩化メチレン２０ｍ
１を加えた。水２０ｍ１で２回洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムを加えて乾燥した後、濾過、次いで濾液を減圧
濃縮して、Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロリル）−２８−メ
シル−５゜６−シフルオロインドリン０． ２ｏｇを得
た。 無色プリズム晶、ｍｐ：１６７〜１７５℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３） δｐｐｍ： １．３３ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７５−２
．５０ （４Ｈ，ｍ）、２． ３５ （３Ｈ，ｓ）
、２．６５−２、 ９７ （ＬＨ，ｍ）、３． ２０
−３． ７５ （３Ｈ。 ｍ）、４．６３−４．８７ （ＬＨ，ｍＬ ４．８
７−５、 ２８ （ＩＨ，ｍ） 、 ６． ９８
（ＩＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝９．１９Ｈｚ） 、７．１４
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７、 ６５ （２Ｈ，
ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、７． ６５−７． ８８ （
ＬＨ，ｍ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５９．９９ Ｈ：５．２７
Ｎ：６．６６実測値（％） Ｃ：５９．７８ Ｈ：
５．２８ Ｎ：６．７１施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝１．０２４ｇ／ｄｉ、旋光度：α＝−０，００２゜
絶対旋光度： 〔α）ｏ”’＝ １．９５゜［００３
８］ 【実施例５］ Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロリル）−２Ｒ
−メシル−５，６−ジフルオロインドリンの合成Ｓ −
Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−メシルオキシプロピ
ル）３．４−ジフルオロアニリド０．２５ｇをジメチル
ホルムアミド５ｍｌに溶解した。酢酸カリウム０．１０
ｇを加え、１夜攪拌した後、６０℃にて１時間２０分反
応させた。酢酸エチル２０ｍ１を加えた後、水２０ｍ１
で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。硫酸マグネシウム
を加えて乾燥した後、濾過、次いで濾液を減圧濃縮して
、Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロリル）−２Ｒ−メシル−５
，６−シフルオロインドリン０．２１ｇを得た。 ［００３９］ 【実施例６］ ５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オ
キソプロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの合成５
−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ３−ヒドロキシプロ
ピル）−３，４−ジフルオロアニリド３．９５ｇをアセ
トン３６ｍ１に溶解した。室温にて８Ｎ−ジョーンズ試
薬２、 ７ｍｌを加えて攪拌した。４５分反応した後、
析出物を濾去し、次いで濾液を減圧濃縮した。塩化メチ
レン５０ｍ１を加えて溶解した。水５０ｍ１で２回洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過
し、次いで濾液を減圧濃縮して、５−Ｎ−トシルプロリ
ル−２（２−オキソプロピル）−３，４−ジフルオロア
ニリド３．９１ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ； １、 ５０−２． ３２ （４Ｈ，ｍ）、２． ４０
（３Ｈ。 ｓ） 、 ２． ４７ （３Ｈ，ｓ） 、３． ００
−３． ３７ （ＬＨ，ｍ） 、３． ５６−４． ２
８ （４Ｈ，ｍ） 、 ７． ０９（ＬＨ，ｄ−ｄ、
Ｊ＝８．１８Ｈｚ）、７． ３６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．４０−７．６３ （ＩＨ。 ｍ）、７．７５ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 、８．
９８（ＩＨ，ｂｓ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５７．７９ Ｈ：５．０８
Ｎ：６．４２実測値（％） Ｃ：５７．２７ Ｈ：
５．ＯＯＮ：６．５１施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度二
Ｃ＝１．１４２ｇ／（ＩＩ、旋光度：α＝−０，２６３
゜絶対旋光度： 〔α］ｎ２５＝ ２３０．３゜［０
０４０１ 【実施例７］５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−ヒ
ドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及び
５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロ
ピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合成テ
トラヒドロフラン１０ｍ１に塩化亜鉛０．１６ｇを加え
て攪拌した。室温にて水素化硼素ナトリウムｏ、０８ｇ
を加えて１時間反応させた。−１８℃に冷却した後、５
−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オキソプロピル）−
３，４−ジフルオロアニリド０．４４ｇをテトラヒドロ
フラン５ｍｌに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後２
０分同温度で攪拌し、その後−５℃に戻し２時間反応さ
せた。水１５ｍ１に反応液を加え、次いで１０％塩酸を
加えｐＨ＝１とした。塩化メチレン１５ｍ１を用いて抽
出した。水２０ｍ１で２回抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムを加えて乾燥した後、濾過、次いで減圧濃縮して、
Ｓ−Ｎトシルプロリル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピ
ル）＝３，４−ジフルオロアニリド：５−Ｎ−トシルプ
ロリル−２−（２３−ヒドロキシプロピル）−３，４−
ジフルオロアニリド＝１：１．７の混合物０．４４ｇを
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ： １．２３ （１，ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４５
（１，９Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５８−２． ３
２（４Ｈ，ｍ）、２．４８ （３Ｈ，Ｓ） 、２．８
０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、 ３． ４５−３
． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９７−４． ５１
（２Ｈ，ｍ） 、 ７． ３２ （ＬＨ，ｄ−ｄ
、Ｊ＝９．１８Ｈｚ） 、７．３６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ） 、７．４０−７．６５ （ＬＨ，ｍ）
、７．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ［００４１１ 【実施例８］ ５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
び５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合成
テトラヒドロフラン１０ｍ１に水素化硼素ナトリウム０
．０４ｇを加え、氷／食塩にて冷却しながら−１５〜−
１８℃にて５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オキソ
プロピル）−３，４−ジフルオロアニリド０．２２ｇの
テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後
１時間攪拌した。水２０ｍ１を加えた後、１０％塩酸を
加えｐＨ＝１とした。塩化メチレン１０ｍ１で２回抽出
した。塩化メチレン層を合わせ水２０ｍ１、飽和食塩水
２０ｍ１で２回抽出した。無水硫酸マグネシウムを加え
て乾燥した後、濾過、次いで減圧濃縮して、５−Ｎ−ト
シルプロリル＝２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３
，４−ジフルオロアニリド：５−Ｎ−トシルプロリル−
２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオ
ロアニリド＝１：１．８の混合物０．２４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δｐｐｍ； １．２３ （１，０８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
５（１，９２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５８−２．
３２（４Ｈ，ｍ）、２．４８ （３Ｈ，Ｓ）、２．８
０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、 ３．４５−３．
７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９７−４．５１ （
２Ｈ，ｍ） 、 ７． ３２ （ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝
９．１８Ｈｚ） 、７．３６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ） 、７．４０−７．６５ （ＬＨ，ｍ）、７．７
５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ［００４２］ 【実施例９］ ５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
び５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプ
ロピル） −３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合
成水素化アルミニウムリチウム０．０４ｇにテトラヒド
ロフラン１０ｍ１を加え、ドライアイス／アセトンを用
いて一７０℃まで冷却した。攪拌しなから５−Ｎ−トシ
ルプロリル−２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジ
フルオロアニリド０．４４ｇのテトラヒドロフラン５ｍ
ｌ溶液を滴下した。滴下終了後１時間反応させた。水２
０ｍ１に反応液を加え、次いで塩化メチレン１０ｍ１を
用いて２回抽出した。塩化メチレン層を合わせ水２０ｍ
１、飽和食塩水２０ｍ１で順次抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムを加えて乾燥した後、濾過、次いで減圧濃縮し
て、５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−ヒドロキシ
プロピル）−３゜４−ジフルオロアニリド：５−Ｎ−ト
シルプロリル−２（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３，
４−ジフルオロアニリド＝１５．６の混合物０．４４ｇ
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δｐｐｍ； １．２３ （０，４５８，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
５（２，５５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５８−２．
３２（４Ｈ，ｍ） 、２． ４８ （３Ｈ，ｓ） 、
２． ８０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、３． ４５
−３． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９７−４． ５
１ （２Ｈ，ｍ） 、 ７． ３２ （ＬＨ，ｄ−
ｄ、Ｊ＝９．１８Ｈｚ）、７．３６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ） 、７． ４０−７． ６５ （ＬＨ，ｍ）
、７． ７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ［００４３１ 【実施例１０１Ｓ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
び５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合成
５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オキソプロピル）
−３，４−ジフルオロアニリド０．４４ｇにテトラヒド
ロフラン１０ｍ１を加えて溶解した。ドライアイス／ア
セトンを用いて一７０℃まで冷却した。攪拌しながら水
素化アルミニウムリチウム４０．０４ｇを加えた。１時
間攪拌した後、反応液を水２０ｍ１に加えた。１０％塩
酸を加えｐＨ＝１とした後、塩化メチレン１０ｍ１で２
回抽出した。塩化メチレン層を合わせ水２０ｍ１で２回
洗浄した。無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、
濾過、次いで減圧濃縮して、５−Ｎ−トシルプロリル−
２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオ
ロアニリド：５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒ
ドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド＝１
：８．１の混合物０．４４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δｐｐｍ； １．２３ （０，３３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
５（２，６７Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） 、１．５８−２．
３２（４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４８ （３Ｈ，ｓ）
、 ２． ８０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、
３． ４５−３． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９
７−４． ５１ （２Ｈ，ｍ） 、７． ３２ （Ｌ
Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ＝９．１８Ｈｚ） 、７．３６ （２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０−７．６５ （ＬＨ，
ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 旋光度： 測定溶媒：ＣＤＣｌ３、測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝１．００４ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝−０，１５６゜
絶対旋光度： 〔α〕ｏ ２５＝−１５５，４゜［００
４４１ 【実施例１１１５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
び５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合成
反応溶媒にジエチルエーテルを用い、実施例１０と同様
に反応を行ない、５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ
−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
：５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリド＝１：３．１の
混合物０．４３ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ： Ｌ ２３ （０，７３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．
４５（２，２７Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５８−２
． ３２（４Ｈ，ｍ） 、２． ４８ （３Ｈ，ｓ）
、２． ８０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、３． ４
５−３． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９７−４． ５
１ （２Ｈ，ｍ） 、７． ３２ （ＬＨ，ｄ−ｄ、
Ｊ＝９．１８Ｈｚ）、７．３６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ） 、７．４０−７．６５ （ＬＨ，ｍ）、７．７
５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ［００４５１ 【実施例１２］５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
びＳ −Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合
成５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オキソプロピル
）−３，４−ジフルオロアニリド０．２２ｇをテトラヒ
ドロフラン５ａ＋ｌに溶解した。室温にてボリンの０．
８モルテトラヒドロフラン２． ５ｍｌを加え１時間攪
拌した。反応液に水２０ｍ１を加えた後、塩化メチレン
１０ｍ１で２回抽出した。塩化メチレン層を合わせ水２
０ｍ１、飽和食塩水２０ｍ１で２回洗浄した。無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過、次いで減圧濃
縮して、５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−ヒドロ
キシプロピル）３．４−ジフルオロアニリド：５−Ｎ−
トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−
３，４−ジフルオロアニリド＝１：１．１の混合物０．
２２ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ； １．２３ （１，４３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
５（１，５７Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５８−２．３
２（４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４８ （３Ｈ，ｓ）
、 ２． ８０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、
３． ４５−３． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９７
−４． ５１ （２Ｈ，ｍ） 、７． ３２ （Ｌ
Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ＝９．１８Ｈｚ）、７．３６ （２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０−７．６５ （ＬＨ，ｍ
） 、７．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ［００４６１ 【実施例１３］５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及
び５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合成
５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オキソプロピル）
−３，４−ジフルオロアニリド０．２２ｇを用い、また
塩化亜鉛の代りに三弗化硼素エチルエーテル錯化合物を
用いる以外は実施例１２と同様に反応させて、Ｓ −Ｎ
−トシルプロリル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）
−３，４−ジフルオロアニリド：５−Ｎ−トシルプロリ
ル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフ
ルオロアニリド＝１：１．２の混合物０．１６ｇを得た
。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ； １．２３ （１，３６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
５（１，６４Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５８−２．
３２（４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４８ （３Ｈ，ｓ
） 、２． ８０−３゜３２ （４Ｈ，ｍ） 、
３． ４５−３． ７５ （ＬＨ，ｍ）、３、 ９７
−４． ５１ （２Ｈ，ｍ） 、 ７． ３２ （
ＬＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝９．１８Ｈｚ） 、７．３６ （２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０−７．６５ （ＬＨ
，ｍ） 、７．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ［００４７］ 【実施例１４１ Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロピル）−２
Ｒ−メチル−５，６−ジフルオロインドリンの合成実施
例１０で得られた５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ
−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
：５−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプ
ロピル） −３，４−ジフルオロアニリド＝１：８．１
の混合物０．４４ｇを用いて実施例２と同様に反応を行
なった後、実施例４と同様に反応させた。次いでエタノ
ールを加え、析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄
した後減圧下で乾燥して、Ｎ−（Ｓ−Ｎ−トシルプロピ
ル）−２Ｒ−メチル−５，６−シフルオロインドリン０
．２７ｇを得た。 ［００４８１ 【実施例１５］Ｎ−トシルインドリン−２Ｓ−カルボキ
シル−２−（２Ｒ８−ヒドロキシプロピル） −３，４
−ジフルオロアニリドの合成Ｎ−トシルインドリン−２
３−カルボン酸に塩化メチレン２０ｍ１を加えて溶解さ
せた。水冷しながらトリエチルアミン１． ６８ｇ、メ
タンスルホニルクロリド０．８７ｍ１を加えた。１０分
攪拌した後、２−（２−ヒドロキシプロピル）−３，４
−ジフルオロアニリン１．８８ｇの塩化メチレン１０ｍ
１溶液、及びピリジン０．９７ｍ１を順次滴下した。滴
下終了後４５分間攪拌し、次に水３０ｍ１を加えた。１
０％塩酸を加え、ｐＨ＝１とした後、塩化メチレン層を
分取した。水３０ｍ１．５％炭酸水素ナトリウム３０ｍ
１、飽和食塩水３０ｍ１で順次洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムを加えて乾燥後、濾過し、次いで濾液を減圧濃
縮して、Ｎ−トシルインドリン−２８−力ルポキシルー
２− （２Ｒ３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフ
ルオロアニリド４．９７ｇを得た。 白色板状晶、ｒｒＤ）：１６７〜１６８℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３） δｐｐｍ； １．２６ （１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）、１．４７
（１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３８ （３Ｈ。 Ｓ）、２． ５０−３． ５０ （４Ｈ，ｍ） 、
４． ００−４、 ４３ （ＬＨ，ｍ） 、４．
８３ （ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝３．１０Ｈｚ）、６
．８４−７．８３ （ＩＯＨ，ｍ）元素分析値 計算値（％） Ｃ：６１゜７２ Ｈ：４．９１
Ｎ：５．７６実測値（％） Ｃ：６１．５３ Ｈ：
４．７６ Ｎ：５．８１施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝Ｏ６９４４ｇ／ｄＩ、旋光度：α＝＋０．０５３゜
絶対旋光度： 〔α］ Ｄ ２５＝＋５６． １゜［０
０４９］ 【実施例１６１Ｎ−トシルインドリン−２８−力ルポキ
シルー２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジフルオ
ロアニリドの合成Ｎ−トシルインドリン−２Ｓ−カルボ
キシル−２−（２Ｒ５−ヒドロキシプロピル）−３，４
〜ジフルオロアニリド２．２４ｇを用い、実施例６と同
様に反応させて、Ｎ−トシルインドリン−２８−力ルポ
キシルー２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジフル
オロアニリド２．１９ｇを得た。 白色プリズム晶、ｍｐ：１２８〜１２９℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３） δｐｐｍ； ２、 ４０ （６Ｈ，ｓ） 、２． ９２ （２Ｈ，
ｄ−ｄ、 Ｊ＝１０．１５Ｈｚ）、３． ９３ （
２Ｈ，ｓ） 、 ４． ６！（ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ
＝４． １０Ｈｚ） 、６． ９２−８゜０５ （ＩＯ
Ｈ，ｍ）、９．１０ （ＬＨ，ｓ）元素分析値 計算値（％”） Ｃ：６２．３６ Ｈ：４．６０
Ｎ：５．８２実測値（％） Ｃ：６２．５６ Ｈ
：４．３４ Ｎ：５．６０施光度： 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度Ｃ
＝１．０８４ｇ／ｄｉ、旋光度：α＝＋０．０１５゜絶
対旋光度： 〔α］ ｏ ２５＝＋ １３． ８゜［０
０５０１ 【実施例１７１Ｎ−トシルインドリン−２８−カルボ４
シル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ
フルオロアニリド及びＮ−トシルインドリン−２３−凭
ルボキシル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３゜
４−ジフルオロアニリドの混合物の合成Ｎ−トシルイ〉
ビリン−２Ｓ−カルボキシル−２−（２−オキソプロヒ
ル）−３，４−ジフルオロアニリド０．４８ｇを用い、
実施例７と同様に反応を行なうと、Ｎ−トシルインドＩ
。 シー２Ｓ−カルボキシル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロ
ピル）−３，４−ジフルオロアニリド：Ｎ−トシルイ〉
ビリン−２Ｓ−カルボキシル−２−（２Ｓ−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジフルオロアニリド＝１．１：１
の混合物０．４７ｇが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ； １．２６ （１，５７Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
７（１，４３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２． ３８ （
３Ｈ。 Ｓ）、２． ５０−３． ５０ （４Ｈ，ｍ）、
４． ００−４、 ４３ （ＬＨ，ｍ） 、 ４．
８３ （ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝３．１０Ｈｚ） 、６
．８４−７．８３ （ＩＯＨ，ｍ）［００５１１ 【実施例１８１Ｎ−トシルインドリン−２８−カルボキ
シル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ
フルオロアニリド及びＮ−トシルインドリン−２８−カ
ルボキシル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３゜
４−ジフルオロアニリドの混合物の合成Ｎ−トシルイン
ドリン−２８−カルボキシル−２−（２−オキソプロピ
ル）−３，４−ジフルオロアニリド０．４８ｇを用い、
実施例９と同様に反応を行なうと、Ｎ−トシルインドリ
ン−２Ｓ−カルボキシル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロ
ピル）−３，４−ジフルオロアニリド二Ｎ−トシルイン
ドリン−２５−カルボキシル−２−（２Ｓ−ヒドロキシ
プロピルＬ−３，４−ジフルオロアニリド＝１．３：１
の混合物０．４７ｇが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌｌ ） δｐｐｍ；１．２６ （
１，７０Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４７（１，３０Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２． ３８ （３Ｈ。 Ｓ）、２．５０−３．５０ （４Ｈ，ｍ） 、４．０
０−４、 ４３ （ＬＨ，ｍ） 、 ４． ８３
（ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝３．１０Ｈｚ）、６．８４
−７．８３ （ＩＯＨ，ｍ）［００５２］ 【実施例１９】Ｎ−トシルインドリン−２８−カルボキ
シル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ
フルオロアニリド及びＮ−トシルインドリン−２８−カ
ルボキシル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３゜
４−ジフルオロアニリドの混合物の合成Ｎ−トシルイン
ドリン−２８−カルボキシル−２−（２−オキソプロピ
ル）−３，４−ジフルオロアニリド０．４８ｇを用い、
実施例８と同様に反応を行なうと、Ｎ−トシルインドリ
ン−２８−カルボキシル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロ
ピル）−３，４−ジフルオロアニリド：Ｎ−トシルイン
ドリン−２８−カルボキシル−２−（２Ｓ−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジフルオロアニリド＝１．３：１
の混合物０．４８ｇが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ： １、 ２６ （１，７０Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、
１．４７（１，３０Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 、２．
３８ （３Ｈ。 Ｓ）、２． ５０−３． ５０ （４Ｈ，ｍ）、
４． ００−４、４３ （ＬＨ，ｍ） 、 ４． ８３
（ＩＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝３．１０Ｈｚ） 、６．８
４−７．８３ （ＩＯＨ，ｍ）［００５３］ 【実施例２０］５−Ｎ−ピバロイルプロリル−２−（２
Ｒ３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニ
リドの合成Ｎ−ピバロイルプロリン５．１２ｇを用い、
実施例１５と同様に反応を行なった後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラム（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２
：３）を用いて精製すると、５−Ｎ−ピバロイルプロリ
ル−２−（２Ｒ３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ
フルオロアニリドが３．６０ｇ得られた。無色粉末、ｍ
ｐ：５４〜６０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ： １．２７ （１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．２
８（１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１． ２９ （
９Ｈ。 Ｓ）、１．７０−２．５０ （３Ｈ，ｍ）、２．２５
−３、 １０ （２Ｈ，ｍ）、３． １４−３． ５
６ （ＬＨ。 ＴＩ）、３． ６０−３． ９０ （２Ｈ，ｍ） 、
３． ９０−４、 ３０ （ＬＨ，ｍ） 、 ４．
６３−４． ８５ （ＬＨ。 Ｔｌ） 、７． ００ （ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝９．
１８Ｈｚ）、７、 ４６−７、 ７２ （ＬＨ，ｍ）
、 ９． ３８ （ＬＨ，ｂＳ） 元素分析値 什算値（％） Ｃ：６１．９４ Ｈニア、１０
Ｎニア、６４起測値（％） Ｃ：６１．３２ Ｈ：
６．９７ Ｎニア、４４商光度； 画定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度：
こ＝１．０２３ｇ／ｄｌ、施光度二〇＝−０，０１９゜
絶対旋光度： 〔α） ｏ ２５＝ −１５，６゜（０
０５４］ 【実施例２１１５−Ｎ−ピバロイルプロリル−２−（２
−オキソプロビル） −３，４−ジフルオロアニリドの
合成５−Ｎ−ピバロイルプロリル〜２− （２Ｒ３−ヒ
ドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド２．
５８ｇを用い、実施例６と同様に反応を行なった後、ジ
エチルエーテルを加えると結晶化した。これを濾取する
と、５−Ｎ−ピバロイルプロリル−２−（２−オキソプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリドが１．４６ｇ得
られた。無色針状晶、ｍｐ：１２３〜１５２℃無色粉末
、ｍｐ：５４〜６０℃ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ；
１、 ２９ （９Ｈ，ｓ）、１． ５６−２． ３０
（４Ｈ。 ｍ） 、 ２． ３５ （３Ｈ，Ｓ） 、 ３． ６
５−３． ９２ （４Ｈ，ｍ） 、 ４． ６０−４．
７９ （ＬＨ，ｍ） 、７． ０５（ＬＨ，ｄ−ｄ、
Ｊ＝９． １８Ｈｚ） 、７． ５５ （ＬＨ，
ｄ−ｄ−ｄ、 Ｊ＝２．４． ９Ｈｚ） 、 ８．
８６ （ＬＨ，ｂｓ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：６２．２８ Ｈ：６．６０
Ｎニア、６５実測値（％） Ｃ：６２．００ Ｈ：
６．４９ Ｎニア、６５施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝１．０２３ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝−０，０１２゜
絶対旋光度： 〔α）ｎ２５＝−１１，７゜［００５５
］ 【実施例２２］５−Ｎ−ピバロイルプロリル−２−（２
Ｒ−メシルオキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニ
リド及び５−Ｎ−ピバロイルプロリル−２−（２Ｓ−メ
シルオキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの
混合物の合成５−Ｎ−ピバロイルプロリル−２−（２−
オキソプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド０．３
７ｇを用い、実施例７と同様に反応を行なうと、Ｓ−Ｎ
ピバロイルプロリル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル
）−３，４−ジフルオロアニリド及び５−Ｎ−ピバロイ
ルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３，
４−ジフルオロアニリドの混合物０．３８ｇが得られた
。これを実施例２と同様に反応させると、５−Ｎ−ピバ
ロイルプロリル−２−（２Ｒ−メシルオキシプロピル）
−３，４−ジフルオロアニリド：５−Ｎ−ピバロイルプ
ロリル−２−（２Ｓ−メシルオキシプロピル）−３，４
−ジフルオロアニリド＝１：１．２の混合物が得られた
。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ：ｌ ） δｐｐｍ：１、 ３１
（９Ｈ，Ｓ）、１゜５５ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
） 、 １． ７７−２． ５０ （４Ｈ，ｍ）、
２．７１（１，３６Ｈ，ｓ）、２． ７４ （１，６
４Ｈ，Ｓ）、３．００−３．２０ （２Ｈ，ｍ）、３
．６０−３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．７０−５．０８
（ＬＨ，ｍ）、７゜０５ （ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝９
．１８Ｈｚ）、７．６２（ＬＨ，ｄ−ｄ−ｄ、Ｊ＝２．
５．９Ｈｚ） 、８．９６（ＩＨ，ｂｓ）元素分析値 計算値（％） Ｃ：５３．８０ Ｈ：６．３２ Ｎ
：６．２７実測値（％）Ｃ：５３．５０ Ｈ：６．３
１ Ｎ：６．２５［００５６］ 【実施例２３］ Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ
Ｓヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
の合成２−（２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフ
ルオロアニリン２２４．４ｇ及びＲ−Ｎ−トシルプロリ
ルクロリド３７９．８ｇを用い、実施例１と同様に反貼
させると、Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ８−ヒ
ドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド５５
３．３ｇが得られた。無色プリズム晶、ｍｐ：１６１〜
１６４℃ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ；１、 ２６
（１，５Ｈ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝１． ６Ｈｚ） 、
１゜４７ （１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１． ５５
−２． ３４ （４Ｈ，ｍ） 、２． ４８ （３Ｈ
，ｓ）、２．５５−３、 ３６ （４Ｈ，ｍ）、３．
４３−３． ８０ （ＬＨ。 ｍ） 、４． ０１−４． ５５ （２Ｈ，ｍ）、７．
０８ （ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝９． １８Ｈｚ）、
７． ４０ （２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７゜４０−７． ７０ （ＩＨ，ｍ
）、７、 ７８ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ） 、
１０． ２１ （０゜５Ｈ，ｂｓ） 、 １０．３
８ （０，５Ｈ，ｂｓ）元素分析値 計算値（％） Ｃ：５７．５２ Ｈ：５．５２
Ｎ：６．３９実測値（％’） Ｃ：５７．８９ Ｈ
：５．８２ Ｎ：６．３８施光度； 測定溶媒： ＣＤＣ１３、測定温度：２５℃、検体濃度
二Ｃ＝１．０６２ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝＋０．１６０
゜絶対旋光度： 〔α）ｏ ２５＝＋１５０．７゜［０
０５７］ 【実施例２４］Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２−オ
キソプロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの合成実
施例２３で得られたＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２
Ｒ３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニ
リド５４８．１ｇを用い、実施例６と同様に反応させる
と、Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２〜オキソプロピ
ル）−３，４−ジフルオロアニリド５６０．５ｇが得ら
れた。無色針状晶、ｍｐ：１２３〜１５２℃ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）δｐｐｍ； １、 ５０−２． ４０ （４Ｈ，ｍ）、２． ４３
（３Ｈ。 Ｓ） 、 ２． ４８ （３Ｈ，Ｓ） 、 ３．
０４−３． ３９ （ＬＨ，ｍ） 、 ３． ６０−
３． ９０ （ＬＨ，ｍ） 、 ３． ９５４、 ３
６ （３Ｈ，ｍ） 、７． １５ （ＬＨ，ｄ−ｄ、
Ｊ＝９．１８Ｈｚ）、７．４１ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ） 、 ７． ５７ （ＬＨ，ｄ−ｄ−ｄ、
Ｊ＝２． ４． ９Ｈ２）、７． ７５ （２Ｈ，
ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、９．０６（ＬＨ，ｂｓ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５７．７９ Ｈ：５．０８
Ｎ：６．４２実測値（％） Ｃ：５７．８２ Ｈ：
５．３２ Ｎ：５．８５施光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３．測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝１．０４６ｇ／ｄｉ、旋光度：α＝＋０．２０２゜
絶対旋光度： 〔α］ Ｄ２５＝＋ １９３． １゜［
００５８］ 【実施例２５］ Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ
−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
及びＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の合
成実施例２４で得られたＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−
（２−オキソプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
５５０．２ｇをテトラヒドロフラン２．４１に溶解した
。ドライアイス−アセトンを用いて一７０℃に冷却した
。水素化アルミニウムリチウム２６．６４ｇを１０回に
分けて少しずつ加えた。全量加えた後３０分反応させた
。反応液を水５１．１０％塩酸１１の混合液に加えた。 塩化メチレン１．５１を用い２回抽出した。塩化メチレ
ン層を合わせ、水３１で２回洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムを加えて乾燥した後、濾過、次いで濾液を減圧濃
縮した。ジイソプロピルエーテル１００ｍ１を加えた後
、再度減圧濃縮した。５％ジイソプロピルアルコール／
ジイソプロピルエーテル溶液１１を加え、析出した結晶
を濾取し、５％ジイソプロピルアルコール／ジイソプロ
ピルエーテル溶液でよく洗浄した。その後減圧乾固して
、Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジフルオロアニリド： Ｒ−Ｎ−ト
シルプロリル−２−（２Ｓ−ヒドロキシプロピル）＝３
．４−ジフルオロアニリド＝９．９：１の混合物３６９
．９ｇが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６ｐｐｍ； １．２６ （０，２８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４
７（２，７２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５５−２．３
４（４Ｈ，ｍ） 、２． ４８ （３Ｈ，ｓ） 、２．
５５−３゜３６ （４Ｈ，ｍ） 、 ３． ４３
−３． ８０ （ＬＨ，ｍ）、４、 ０１−４． ５５
（２Ｈ，ｍ） 、 ７． ０８ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
＝９．１８Ｈｚ）、７．４０ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
） 、７．４０−７．７０ （ＬＨ，ｍ）、７．７８（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．２１ （ＬＨ，ｂｓ）
旋光度； 測定溶媒：ＣＤＣｌ３、測定温度：２５℃、検体濃度：
Ｃ＝１．００４ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝＋０．１６５゜
絶対旋光度： 〔αｌｏ ２５＝＋１６４．３゜［００
５９］ 【実施例２６］ Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ
メシルオキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
及びＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２５−メシルオキ
シプロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物の
合成実施例２５で得られたＲ−Ｎ−トシルプロリル−２
−（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロ
アニリド及びＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−ヒ
ドロキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混
合物３６４．４ｇを用い、実施例２と同様にして反応さ
せると、Ｒ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−メシル
オキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド及びＲ
Ｎ−４−シルプロリル−２−（２Ｓ−メシルオキシプロ
ピル）−３，４−ジフルオロアニリドの混合物４９３゜
９ｇが得られた。 微黄色粉末、ｍｐ：６３〜６６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δｐｐｍ； １．７２ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） 、１．８０−２
．３５ （４Ｈ，ｍ） 、２． ４８ （３Ｈ，ｓ）
、 ２． ８５ （３Ｈ，ｓ）、２． ９０−３
． ５５ （３Ｈ，ｍ） 、３． ６０３、 ９３
（ＬＨ，ｍ） 、４． ２２ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝
９Ｈｚ） 、 ４． ７６−５． １５ （ＬＨ，
ｍ） 、 ７． １４（ＬＨ，ｄ−ｄ、 Ｊ＝９．
１８Ｈｚ） 、７． ４０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝
８Ｈｚ） 、 ７． ５７ （ＬＨ，ｄ−ｄ−ｄ。 Ｊ＝２．４．９Ｈｚ） 、７．８３ （２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ） 、９．１２ （ＬＨ，ｂｓ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５１．１５ Ｈ：５．０７
Ｎ：５．４６実測値（％） Ｃ：５０．９１ Ｈ：
５．１９ Ｎ：５．４０施光度； 測定溶媒： ＣＤＣ１３、測定温度：２５℃、検体濃度
二Ｃ＝１．００６ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝＋０．１５９
゜絶対旋光度： 〔α） ｏ ２５＝＋ １５８． １
゜［００６０１ 【実施例２７１ Ｎ−（Ｒ−Ｎ−トシルプロリル）−２
Ｓメチル−５，６−ジフルオロインドリンの合成実施例
２６で得られたＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｒ−
メシルオキシプロピル）−３，４−ジフルオロアニリド
及びＲ−Ｎ−トシルプロリル−２−（２Ｓ−メシルオキ
シプロピル） −３，４−ジフルオロアニリドの混合物
４８７．９ｇにアセトン１０１及び水０．４１を加えた
。 炭酸カリウム１７０．０ｇを加えた後、１６時間加熱還
流した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン４１及び
水４１を加えて溶縮した。塩化メチレン層を分取し、水
層より塩化メチレン１１で１回抽出した。塩化メチレン
層を合わせ、水４１で２回洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムを加えて乾燥した後、濾過、次いで減圧濃縮した。 メタノール８３０ｍ１を加え、３０分間加熱還流した。 室温に戻した後、析出晶を濾取し、次いでアセトニトリ
ル１．４１を加えて再度１時間加熱還流した。室温に戻
した後、析出晶を濾取し、次いで減圧乾燥すると、Ｎ−
（Ｒ−Ｎ−トシルプロリル）−２Ｓ−メチル−５，６−
シフルオロインドリン２４１．１ｇが得られた。無色針
状晶、ｍｌ）：２３７〜２３８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ； １、 ５３ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 、１．
７６−２． ３８ （４Ｈ，ｍ） 、 ２． ４５
（３Ｈ，ｓ）、２．６５３．００ （ＬＨ，ｍ）
、 ｍ）、４．３６−４． ４．９２ （ＬＨ，ｍ）、 ９、 １９Ｈｚ）、７゜ ７．８２ （２Ｈ，ｄ。 ５ （ＬＨ，ｍ） 元素分析値 計算値（％） Ｃ：５９．９９ 実測値（％） Ｃ：５９．８６ 旋光度： 測定溶媒： ＣＤＣ１３、測定温度：２５℃、検体濃度
：Ｃ＝１．０２２ｇ／ｄｌ、旋光度：α＝＋０．０７３
゜絶対旋光度： 〔α） ｏ ２５＝＋７１． ４゜［
００６１１ 【参考例２］ （−）−４，５−ジフルオロ−２−（
Ｓ）−メチル−２，３−ジヒドロインドール ｐ−トル
エンスルホン酸塩の合成実施例２７で得られた（−）−
４゜５−ジフルオロ−２−（Ｓ）−メチル−１−［（Ｓ
）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリル）−２，３−ジ
ヒドロインドール５１．７ｇを、水酸化カリウム６９ｇ
、水５０ｍ１及びメタノール２００ｍ１の溶液に加え、
３．５時間加熱還流した。反応後室温に戻し、１／４量
になるまで減圧濃縮し、水８００ｍ１を加え、エーテル
４００［１１１で２回抽出した。エーテル層を水３００
ｍ１及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した。濾液にｐ−トルエンスルホン酸
１水和物２４ｇを加え、３０分間攪拌した。析出物を濾
取し、酢酸エチル−エタノールから再結晶して、標記化
合物２５．８ｇを得た。 白色稜状晶、ｍｐ：１４４〜１４７℃ ［α］Ｄ ”＝ ２． ２２° （ｃ＝１゜ル） 元素分析値（ＣＩ６Ｈ１７Ｆ２ ＮＯ３Ｓとして）計算
値（％） Ｃ：５６．２９ Ｈ：５．０２ Ｎ：
４．１０実測値（％’） Ｃ：５６．１３ Ｈ：５
．０３ Ｎ：４．１１［００６２］ 【参考例３］ （＋）−８，９−ジフルオロ−２−（
Ｓ）−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−
ピロロ（３，２，１−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸
の合成参考例１で得られた（−） −４，５−ジフルオ
ロ−２−（Ｓ）−メチル−２，３−ジヒドロインドール
９ｇに、ジエチルエトキシメチレンマロネート１１．５
ｇを加え、１４０〜１５０℃にて３０分間加熱した。冷
却後、これに、リン酸３２．１ｇと五酸化リン３２．１
ｇから調製されるポリリン酸を加え、１４０〜１５０℃
にて３０分間加熱した。反応後室温まで冷却し、６００
ｍ１の氷水に投入し、２０％水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈを３に調整し、析出する固体を濾取した。これを、酢
酸１１７ｍ１及び濃塩酸３０ｍ１の混液に加え、５．５
時間加熱還流した。反応液を氷水１１に投入し、析出物
を濾取メタノ− ６５（３Ｈ。 、４．７Ｏ− ｄ−ｄ、Ｊ＝ Ｊ＝８Ｈｚ）、 ６５−７． ９ ３５、 Ｈ：５．２７ Ｎ：６．６６ Ｈ：５．３３ Ｎ：６．６０ ３、 ２０−３゜ ７０ （ＬＨ，ｍ） ７．０２ （ＬＨ。 ３１ （２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ）、７゜ し、水、イソプロパツール、エーテルで順次洗浄し、乾
燥することにより、標記化合物８．８６ｇを得た。ｍｐ
：２７９〜２８３℃ ［（１） Ｉ＋２０＝＋２６． ３２° （ｃ＝０．５
７、ＤＭＳＯ） 一部をＤＭＦ Ｎ２０で再結晶した。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ９Ｆ２ ＮＯ３として）計算値（
％） Ｃ：５８．８７ Ｈ：３．４２ Ｎ：５．
２８実測値（％） Ｃ：５８．８７ ）１：３．１
５ Ｎ：５．２８［００６３］ 【参考例４］ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−
メチル−９−（３−メチル−１−ピペラジニル）−６−
オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸・塩酸塩の合成参考
例２で得られた（＋） −８，９−ジフルオロ−２−（
Ｓ）−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−
ピロロ［３，２，１−［Ｊ）キノリン−５−カルボン酸
３ｇをヘキサメチルリン酸トリアミド３０ｍ１に懸濁し
、３．４ｇの２−メチルピペラジンを加え、油浴温度１
２０〜１３０℃で１時間反応した。その後溶媒を減圧留
去し、残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取した。こ
れを水１５０ｍ１に懸濁し、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ８とし、次いで１０％塩酸を加えてｐＨを１とした。 水層を活性炭処理後濃縮し、得られた残渣をエタノール
−水から再結晶して標記化合物３．２８ｇを得た。 微黄色稜状晶、ｍｐ：２７８〜２８３℃（分解）［ｃｘ
ｌ ｏ ２０＝＋２７． ５２° （ｃ＝０．５４５、
ｌＮＮａ０Ｈ） 元素分析値（Ｃ１８Ｎ２０ Ｆ Ｎ３０３ ・ＨＣｌ−
Ｎ２０として） 計算値（％） Ｃ：５４．０１ Ｈ：５．７５
Ｎ：１０．５０実測値（％） Ｃ：５４．２８ Ｈ
：５．５６ Ｎ：１０．５５１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
ｄａ ／ＴＭＳ） δ：１．３０ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ） １．６３ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ２．９５〜４．０５ （７Ｈ，ｍ） ４、 ９〜５． ３ （ＬＨ，ｍ） ７．６４ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）８、 ９６ （
ＬＨ，ｓ） 上記化合物を水（２０℃）に溶解させたところ、水１ｍ
ｌ当り該化合物を３８５■溶解できた。 （００６４］上記の塩酸塩を常法に従いアルカリ加水分
解して、 （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−（
３−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２
−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ）キノリ
ン−５−カルボン酸を得た。 （（ｋ） ｏ ”’＝＋２５． ５° （ｃ＝１． ０
２、ＩＮ Ｎａ０Ｈ） Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０／ＴＭＳ）６
：１．３１ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）１．６５
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）２．５３ （２Ｈ，ｂｓ
） ２．９５〜４．１ （ｍ） ４．９〜５．３ （２Ｈ，ｍ） ７．６３ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）８．９２ （
ＬＨ，ｓ） 上記化合物を水（２０℃）に溶解させたところ、当り該
化合物を１４３■溶解できた。 水１ｍｌ フロントページの続き
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１は低級アルキル基を示す。Ｒ＾２はアミノ
基の保護基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。Ｂは
基−ＣＨ（ＯＲ＾３）−（式中Ｒ＾３は水素原子、低級
アルキル基置換フェニルスルホニル基又は低級アルキル
スルホニル基を示す）又はカルボニル基を示す。Ｘ＾１
及びＸ＾２はそれぞれハロゲン原子を示す。］で表わさ
れるベンゼン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2410753A JPH04210675A (ja) | 1990-12-13 | 1990-12-13 | ベンゼン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2410753A JPH04210675A (ja) | 1990-12-13 | 1990-12-13 | ベンゼン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04210675A true JPH04210675A (ja) | 1992-07-31 |
Family
ID=18519864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2410753A Pending JPH04210675A (ja) | 1990-12-13 | 1990-12-13 | ベンゼン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04210675A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6815440B2 (en) | 1995-11-13 | 2004-11-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Cyclic and heterocyclic N-substituted α-iminohydroxamic and -carboxylic acids |
| US7060832B2 (en) * | 1996-10-30 | 2006-06-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nitrogen-containing fused heterocyclic carboxylic acids having an absolute configuration of “R” |
-
1990
- 1990-12-13 JP JP2410753A patent/JPH04210675A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6815440B2 (en) | 1995-11-13 | 2004-11-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Cyclic and heterocyclic N-substituted α-iminohydroxamic and -carboxylic acids |
| EP0861236B2 (de) † | 1995-11-13 | 2006-08-16 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Cyclische und heterocyclische n-substituierte alpha-iminohydroxam- und carbonsäuren |
| US7060832B2 (en) * | 1996-10-30 | 2006-06-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nitrogen-containing fused heterocyclic carboxylic acids having an absolute configuration of “R” |
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