CN1293051C - 新的双胺二硫酚衍生物及其放射性铼或放射性锝复合物;含有放射性铼复合物及碘化罂粟油的肝癌治疗组合物;以及制备肝癌治疗组合物的试剂盒 - Google Patents

新的双胺二硫酚衍生物及其放射性铼或放射性锝复合物;含有放射性铼复合物及碘化罂粟油的肝癌治疗组合物;以及制备肝癌治疗组合物的试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐；其放射性铼或放射性锝复合物；治疗肝癌的组合物，其含有放射性铼复合物以及碘化罂粟油；以及用于治疗肝癌的组合物的制备性试剂盒。在本发明的组合物中，双胺二硫酚衍生物为新化合物，其中长链烷基引入双胺二硫酚，能够很容易地形成其放射性锝或放射性铼复合物并且导致与碘化罂粟油形成较强的范德华键。结果，在介质碘化罂粟油中，复合物更加稳定，从而使得本发明的组合物在通过肝动脉注射到肝癌组织时表现出较高的聚集率，从而能够实现有效治疗肝癌。

Description

新的双胺二硫酚衍生物及其放射性铼或放射性锝复合物； 含有放射性铼复合物及碘化罂粟油的肝癌治疗组合物； 以及制备肝癌治疗组合物的试剂盒
技术领域
本发明涉及一种新的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐；其放射性铼或放射性锝复合物；含有放射性铼复合物以及碘化罂粟油的用于治疗肝癌的组合物；以及用于治疗肝癌的组合物的制备性试剂盒。
技术背景
肝癌尤其影响着东方国家，包括韩国有较高的发病率和死亡率。早期肝癌可以采用手术治疗，这时癌细胞还没有出现转移而且比较小。但是，随着疾病的发展，手术治疗变得无效。此时通常采用肝动脉栓塞治疗。
正常肝组织通过肝门静脉和动脉供应血液和氧气，尤其是，肝门静脉和动脉分别负责血液总供应的75％和25％，以及肝门静脉和动脉分别负责氧气总供应的50％和50％。但是，对于肝癌组织，肝门静脉负责90％的血液供应。基于这个事实，如果将堵塞毛细血管的栓塞物质注射到肝癌患者的肝动脉，栓塞物质主要流入肝癌组织，导致其栓塞化。一种栓塞物质的例子为碘化罂粟油。
碘化罂粟油是一种脂溶性造影剂，通过碘化和酯化处理罂粟籽油获得。碘化罂粟油已被用作造影剂用于淋巴结成像。38％重量的碘和其较高的粘度在室温下很容易导致毛细血管栓塞化。因此，将碘化罂粟油注射到肝癌患者的肝动脉使得碘化罂粟油聚集在肝癌组织。利用这些信息，进行了多次尝试以通过将装配抗肝癌药剂的碘化罂粟油注射到肝癌组织来治疗肝癌。
已经采用了以放射性同位素标记碘化罂粟油并通过肝动脉给药治疗肝癌的方法。据报道，当给药于肝癌患者时，131I-标记的碘化罂粟油聚集在肝癌组织(M.Nakajo等，通过肝癌患者的肝动脉输注的碘-131碘化罂粟油的生物分布及体内动力学，J.Nucl.Med.，29：1066-1077，1988)。而且也研究了体内90Y-标记的碘化罂粟油的分布(S-J Wang等，肝动脉注射后大鼠中钇-90碘化罂粟油的制备及生物分布，Eur.J.Necl.Med.，22：233-236，1995)。但是，缺点在于I-131为同位素，不适合治疗用，Y-90价格昂贵且很难成像，限制了其应用。已经发表了很多文章报道Re-188标记来克服上述缺点(S-J Wang等，用发生器产生的188R放射性标记碘化罂粟油用于治疗肝肿瘤，Appl.Radiat.Isot.，47：267-271，1996；S-J Wang等，通过肝肿瘤大鼠的肝动脉输注的铼-188碘化罂粟油的生物分布，Eur.J.Nucl.Med.，23：13-17，1996)。但是，这些文章中的方法需要改进，因为这些标记方法复杂，标记效率和稳定性较差。
为了改进标记方法，已开发出了含有烷基链的双胺二硫酚衍生物(TW Jackson等，铼双胺二硫酚复合物。III用于内治疗的放射性药物的亲脂配体。Aust.J.Chem.53：983-987)。他们合成了含有C1-C14的长烷基链的双胺二硫酚衍生物，并将其用放射性铼进行了标记。结果发现只有含有C1-C10的烷基链的双胺二硫酚衍生物对治疗肝癌显示足够的稳定性。而含有长于C10的烷基链的双胺二硫酚衍生物不稳定。实际上，他们报道了复合铼和含有C10烷基链的双胺二硫酚的产率如此低以致未能得到足量的分析用复合物。对他们来说在实验室似乎更难以获得铼与含有更长烷基链的双胺二硫酚的复合物。这就是他们为何放弃含长于C10烷基链的双胺二硫酚的原因。他们在美国专利5,496,533中要求保护含有C1-C10的烷基链的双胺二硫酚衍生物用于治疗肝癌。然而，在我们的实验中，含有长于C10烷基链的双胺二硫酚可使含有188Re的亲脂复合物稳定。此外，我们还发现含有短于C13烷基链的双胺二硫酚衍生物，其包括美国专利5,496,533中的化合物，它们的亲脂性不足以保留在组织中，这会导致从癌组织中快速清除。我们已证明双胺二硫酚衍生物应含有长于C14的烷基链，这正是本发明的主要权利要求。
同时，双胺二硫酚具有如下通式1所示的结构。合成并已知使含有锝或铼的亲脂复合物稳定的方法(HF Kung等，跨越血脑屏障的中性脂溶性Tc-99m复合物的合成和生物分布，J.Nucl.Med.25：326-332,1984)。Davison等人描述了多种阴离子取代的双胺二硫酚复合物，以Tc-99m作为造影剂用于肾脏成像，其公开于1985年4月27日出版的欧洲专利申请No.135,160。
[通式1]
Figure C0280690500071
其中，R1到R12独立地为氢，C1到C3的烷基，或-COOR(其中R为-CH3，-C2H5或-C3H7)；前提是，在R1到R12的取代基中，只有R3，R5，和R7到R10可以为-COOR。
含有中性脂溶性酯取代的双胺二硫酚的试剂盒公开在韩国专利公开No.92-2167中。根据参考文献，四氢噻唑通过还原二聚化制备N，N′-1，2-亚乙基双-L-半胱氨酸衍生物及其酯(Blondeau等，Can.J.chem.，45：46，1967)，利用该方法合成了配基并用Tc-99m标记形成了中性脂溶性复合物，可以直接用于大脑中血流的成像。
美国专利No.5,980,860公开于1999年11月9日，描述了通过引入托烷基团合成双胺二硫酚衍生物以用作防辐射药物对多巴胺转运蛋白进行成像。
发明内容
因此，鉴于上述的问题，完成了本发明，而且本发明的一个目的是提供一种新的双胺二硫酚和其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供双胺二硫酚衍生放射性铼复合物或双胺二硫酚衍生放射性锝复合物。
本发明还有一个目的是提供一种含有新的双胺二硫酚衍生放射性铼复合物的用于治疗肝癌的组合物，其容易制备，并且制备后稳定，其特征在于在肝癌组织中有较高和持续的聚集，因此能够有效治疗肝癌而没有副作用。
具体而言，本发明的一个重要目的是提供治疗肝癌的更有效的组合物，其补偿了双胺二硫酚铼复合物不能长时间在组织中保留的缺点。
实施本发明的最佳方式
本发明涉及一种新的双胺二硫酚衍生物，具有长链烷基，如下通式2表示(下文称作双胺二硫酚衍生物)或者其药用可接受的盐；其放射性铼或放射性锝复合物；含有放射性铼复合物以及碘化罂粟油的用于治疗肝癌的组合物；以及用于治疗肝癌的组合物的制备性试剂盒。
本发明的双胺二硫酚衍生物，如下通式2所示，以及其药用可接受的盐为新化合物并与放射性铼或放射性锝形成复合物。通过引入长链烷基，双胺二硫酚衍生放射性铼复合物形成很强的范德华键。结果，在介质碘化罂粟油中复合物更稳定。此外，双胺二硫酚衍生物的锝复合物在溶解于碘化罂粟油或室温下呈液体的油中后，通过静脉内注射，可以作为造影剂显象血液在肺中的流动。
[通式2]
Figure C0280690500091
其中：
R2，R3，R8到R14独立地为氢或C1到C5的低级烷基；R4和R5独立地为氢或C1到C5的低级烷基或者形成桥氧基(＝O)；R6和R7独立地为氢或C1到C5的低级烷基或者形成桥氧基(＝O)，其中R2到R14至少一个为C16到C24的高级烷基，而且R4到R7不能同时形成两个桥氧基(＝O)。
R1和R15独立地为氢或者巯基保护基，例如苯甲酰基，乙酰氨基甲基，二苯甲基，乙氨基羰基，叔-丁基，三苯甲基和乙酰基，或者R1和R15一起形成S-S键；和
n，o，p独立地为1或2。
上述中，如果R1和R15为巯基保护基，应将它们在标记形成巯基时或之前立即移去。
在上述通式2中，作为用来制备治疗肝癌的组合物，优选其中R10为C16到C24的高级烷基的双胺二硫酚衍生物，或者其可药用盐。更优选地，可以采用其中R10为C16到C20的高级烷基的双胺二硫酚衍生物，或者其可药用盐。此外，可以预期，其中R10为不带有分枝的直链烷基的双胺二硫酚衍生物，或者其可药用盐可以提供更多的治疗效果。
在上述通式2中，可以优选采用其中n，o和p都为1的双胺二硫酚衍生物或者其可药用盐来制备治疗肝癌的组合物。
此外，其中上述所有条件都能满足；R2，R3，R13和R14都为甲基；R1，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R11，R12，和R15都为氢的双胺二硫酚衍生物，或者其可药用盐是最优选使用的。
同时，上述通式2中，R4和R5或R6和R7，可以独立地为桥氧基(＝O)。如果化合物有两个或多个桥氧基(＝O)，其作为成分用于治疗肝癌组合物的合适性就降低。因此，优选只带有一个桥氧基(＝O)的化合物用于制备治疗肝癌的组合物。
本发明用来治疗肝癌的组合物含有双胺二硫酚衍生放射性铼和碘化罂粟油的复合物。制备组合物的方法包含如下步骤：将双胺二硫酚衍生物，还原剂和添加剂与放射性铼或放射性锝反应形成复合物，然后将复合物溶解在碘化罂粟油中。
此处所用的与双胺二硫酚衍生物形成复合物的放射性铼为186Re或188Re，放射性锝为99mTc。还原剂用来还原放射性铼或放射性锝使其与双胺二硫酚结合。还原剂可以为，例如，氯化锡，维生素C，氯化铁，连二亚硫酸盐或亚硫酸钠，氯化锡尤其为优选的。可以添加添加剂用于防止放射性同位素标记副产物的形成，而且提高标记效率，以及提高包括标记的化学和物理稳定性。添加剂可以是，例如，酒石酸，葡糖酸，葡庚糖酸，乳酸，MDP，乳糖，EDTA，2，5-二羟基苯甲酸，酒石酸尤其为优选的。
考虑到用放射性铼或放射性锝的标记过程，当采用现有技术中公开的材料和方法(S-J Wang等，碘化罂粟油用发生器产生的188Re放射性标记用于肝肿瘤治疗，Appl.Radiat.Isot.，47：267-271，1996)来标记时，碳酸铵溶液煮沸，加入乙酸，然后在氮气气氛下蒸发，完成这一系列步骤需要5个小时。但是，用放射性铼标记本发明的双胺二硫酚衍生物在1小时内完成，而且形成的复合物有优异的稳定性。
作为本发明组合物中的一种组分，碘化罂粟油如上所述为一种脂溶性物质。1983年，Nakamura等人发现碘化罂粟油选择性聚集在肝癌组织。本发明的组合物包含碘化罂粟油作为介质，能够聚集活性成分，双胺二硫酚-放射性铼复合物或双胺二硫酚-放射性锝复合物到肝癌组织或者肺组织。在组合物中碘化罂粟油的含量就是能够溶解形成的双胺二硫酚-放射性铼复合物的量。优选地，相应于1mg的双胺二硫酚衍生物，碘化罂粟油的用量为0.5ml到50ml。
作为本发明的活性成分，双胺二硫酚-放射性铼复合物为高度脂溶性的以至于能够充分溶解于一种油基X-射线造影剂，碘化罂粟油中。因此，当使用碘化罂粟油作为介质时，与碘化罂粟油一起通过肝门动脉注射双胺二硫酚-放射性铼复合物就会在肝癌组织的毛细血管形成栓塞，这样，活性成分就会聚集。双胺二硫酚-放射性铼复合物高度脂溶，从而其维持溶解在碘化罂粟油中并不扩散到周围组织，因此复合物在癌组织中保留的时间和碘化罂粟油保留的时间一样长，最终达到选择性辐射的效果，就能够选择性清除肿瘤细胞。
关于制备本发明治疗肝癌的组合物的具体方法，首先，双胺二硫酚衍生物与放射性铼在还原剂和添加剂存在的条件下反应形成复合物。向水溶液中的复合物添加碘化罂粟油，溶液混合均匀。脂溶性复合物与碘化罂粟油混合，混合物离心，分离成两相。含有碘化罂粟油的较低相利用注射器移出，获得本发明用于治疗肝癌的组合物。
本发明的另一个实施方案为上述治疗肝癌组合物的制备性试剂盒，其包含第一容器和第二容器，所述第一容器包含冻干的双胺二硫酚衍生物，还原剂和添加剂；所述第二容器含有的碘化罂粟油可以直接用于离心。还原剂和添加剂如上所述。同时，放射性铼可以在使用前从其它来源即时提供。
此外，在上述治疗肝癌的组合物的制备性试剂盒中，可以通过其它途径提供碘化罂粟油，因此试剂盒的特征在于包含第一容器，所述第一容器含有冻干的双胺二硫酚衍生物，还原剂和添加剂，因此，在用于治疗肝癌的组合物中含有双胺二硫酚-放射性铼复合物的制备性试剂盒也可利用。
此后，将结合各种实施例详述本发明。这些实施例只有说明的目的，本发明并不限于这些实施例。
实施例1：制备5-辛基-3，3，10，10-四甲基-1，2-二噻-5，8-二氮杂环癸烷(OTDD)
部分合成A：制备3，3，10，10-四甲基-1，2-二噻-5，8-二氮杂环癸烷(TDD)
29g的2-2′-二硫代-双(2-甲基丙醛)溶解在50mg甲苯磺酸(tosicacid)的280ml苯溶液中，逐滴加入12.6克2-甲基-1，2-二氨基丙烷，同时混合均匀。反应混合物回流2小时移去水分。在减压条件移去溶剂。残留物溶于低沸点的石油醚中。然后，添加活性炭并将混合物过滤。浓缩滤液直至开始形成沉淀。结晶过滤，用冷石油醚清洗收集获得浅黄色结晶。将获得的结晶溶于乙醇并添加相同当量的氰基硼氢化钠，同时温和搅拌。通过添加冰醋酸将溶液调整到pH5.0。在室温下反应持续2小时。然后，将反应溶液加热到60℃，搅拌6小时。此时，添加冰醋酸保持pH5.0直至反应结束。6小时后，加入饱和氯化铵溶液(10ml)，将溶液再搅拌20分钟。在减压条件下，移去溶剂。获得的残留物加入1M氢氧化钠溶液(5ml)然后溶解。获得的溶液用氯仿(20ml)抽提。用饱和氯化钠溶液清洗有机相，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下从产物移走溶剂后，获得浅棕色液体。
TLC(硅胶/乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝7∶3∶1)：Rf＝0.3
1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(s，6H)，1.36(s，6H)，2.34(s，2H)，2.55～2.59(d，2H，J＝12.0Hz)，2.80(s，4H)，2.98～3.02(d，2H，J＝12.0Hz).MS(EIm/z)234.2(M+，12％)，130.2(100％)。
部分合成B：制备OTDD
在上述A部分制备的TDD(3.0g，12.8mmol)溶于乙腈(30ml)中，室温下搅拌1小时。溶液中添加1-碘辛烷(2.24ml，12.2mmol)室温下搅拌溶液12小时。反应混合物过滤，滤液在减压条件下蒸馏浓缩。浓缩物用制备用薄层色谱(乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝30∶30∶1)分离从而获得浅黄色油(1.11g，3.20mmol，26.3％)。
TLC(硅胶/乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝7∶3∶1)：Rf＝0.3
1H-NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.21-1.38(m，24H)，1.52(t，2H，J＝7.1Hz)，1.83(bs，1H)，2.47-2.86(m，8H)。MS(EI m/z)346.4(M+，17％)，204.1(100％)。
实施例2：制备5-十二烷基-3，3，10，10-四甲基-1，2-二噻-5，8-二氮杂环癸烷(DTDD)
上述实施例1中A部分制备的TDD(3.0g，12.8mmol)溶于乙腈(30ml)中。添加碳酸钾(17.7g，128mmol)，室温下溶液搅拌1小时。向溶液中添加1-碘癸烷(3.06ml，12.2mmol)，室温下溶液搅拌12小时。将反应混合物过滤，通过减压蒸馏对滤液进行浓缩。浓缩物用制备用薄层色谱(乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝30∶30∶1)分离从而获得浅黄色油(1.49g，3.70mmol，30.3％)。
TLC(硅胶/乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝7∶3∶1)：Rf＝0.7
1H-NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.22-1.35(m，32H)，1.52(t，2H，J＝7.1Hz)，1.96(bs，1H)，2.55-2.87(m，8H)。MS(EI m/z)402.4(M+，14％)，204.1(100％)。
实施例3：制备5-十六烷基-3，3，10，10-四甲基-1，2-二噻-5，8-二氮杂环癸烷(HTDD)
上述实施例1的A部分制备的TDD(1.75g，7.47mmol)溶于乙腈(20ml)中。添加碳酸钾(10.3g，74.7mmol)，室温下溶液搅拌1小时。向溶液中添加1-碘十六烷(2.35ml，7.1ml)，室温下溶液搅拌12小时。将反应混合物过滤，通过减压蒸馏对滤液进行浓缩。浓缩物用制备用薄层色谱(乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝30∶30∶1)分离从而获得浅黄色油(0.66g，1.40mmol，19.2％)。
TLC(硅胶/乙醚∶正-己烷∶正-丙胺＝7∶3∶1)：Rf＝0.7
1H-NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.23-1.35(m，40H)，1.52(t，2H，J＝7.1Hz)，2.05(bs，1H)，2.55-2.86(m，8H)。
实施例4：制备N1-(2-(三苯甲基硫烷基(sulfanyl))乙基)-2-十六烷基-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺
部分合成A：制备2-(三苯甲基硫烷基)-1-乙胺
2-氨乙基硫代氢氯化物(1.0g，8.6mmol)溶于乙酰化三氟化物(10ml)中并添加三苯甲醇(2.32g，8.6mmol)。在室温下搅拌溶液1小时，然后通过减压蒸馏浓缩。滤液用乙酸乙酯(50ml)稀释并按序用3M氢氧化钠水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液清洗。有机相用无水硫酸钠干燥，并在减压条件下蒸馏获得白色固体2-(三苯甲基硫烷基)-1-乙胺(2.32g，7.3mmol，85.2％)。
mp：142-143℃
TLC(硅胶/乙酸乙酯∶正-己烷＝1∶1)：Rf＝0.1
1H-NMR(CDCl3)：δ2.33(t，2H)，2.57(t，2H)。4.76(bs，2H)，7.21-7.31(m 9H)，7.42-7.45(m，6H)
部分合成B：制备N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-溴乙酰胺
2-(三苯甲基硫烷基)-1-乙胺(0.5g，1.6mmol)溶于二氯甲烷(10ml)然后添加三乙胺(0.22ml，1.6mmol)。向溶液中逐滴添加溴代乙酰溴(0.14ml，1.6mmol)的二氯甲烷(1ml)。获得的溶液在室温下搅拌15分钟并加入水(30ml)。按序用1M盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液，和饱和氯化钠水溶液清洗有机相。用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏获得白色固体N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-溴代乙酰胺(0.67g，1.51mmol，94.2％)。
mp：223-224℃
TLC(硅胶/乙酸乙酯∶正-己烷＝3∶1)：Rf＝0.45
1H-NMR(CDCl3)：δ2.43(t，2H)，3.11(q，2H)，6.57(s，1H)，7.21-7.31(m，9H)，7.42-7.45(m，6H)
部分合成C：制备N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-((2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺
N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-溴代乙酰胺(0.5g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)然后添加三乙胺(0.23ml，1.6mmol)。向溶液中添加2-(三苯甲基硫烷基)-1-乙胺(0.4g，1.1mmol)，获得的溶液在室温下搅拌16小时。用无水硫酸钠干燥有机相。减压条件下移走溶剂。用柱层析纯化产物获得白色固体N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-((2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺(0.4g，0.6mmol，55.3％)。
mp：88-92℃
TLC(硅胶/乙酸乙酯∶正-己烷＝2∶1)：Rf＝0.4
1H-NMR(CDCl3)：δ2.37(q，4H)，2.46(t，2H)，3.04(s，2H)，3.08(q，2H)，7.18-7.30(m，18H)，7.39-7.44(m，12H)
部分合成D：制备N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-(十六烷基(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺
Nl-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-((2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺(0.1g，0.15mmol)溶于无水乙腈(5ml)中，并添加碳酸钾(9243mg，1.5mmol)。产生的溶液在室温下搅拌1小时，并添加1-碘己烷(32μ1,0.097ml)的氯仿(1.5ml)。溶液在45℃搅拌12小时。减压条件下移去溶剂，添加氯仿(10ml)后，过滤溶液，滤液通过柱层析浓缩和纯化获得黄色固体N1-(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)-2-(十六烷基(2-(三苯甲基硫烷基)乙基)氨基)乙酰胺(44mg，32.5％)。
mp：188-193℃
TLC(硅胶/乙酸乙酯∶正-己烷＝2∶1)：Rf＝0.8
1H-NMR(CDCl3)：δ0.88(t，2H)，1.23-1.35(m，30H)，2.37(q，4H)，2.46(t，2H)，3.04(s，2H)，3.08(q，2H)，7.18-7.30(m，18H)，7.39-7.44(m，12H)
实施例5：制备188Re-OTDD
OTDD(0.5mg，1.45μmol)和葡庚糖酸(200mg，960μmol)与0.1M的盐酸溶液(0.125ml)混合并添加二水氯化亚锡(10mg，44μmol)的0.0132M盐酸溶液(1ml)。向混合液中添加188Re-高铼酸溶液(20mCi，2.5ml)，产生的溶液在100℃温育1小时。产物的得率为41.5％。
ITLC-SG(乙酸乙酯)：Rf＝0.9
实施例6：制备188Re-DTDD
DTDD(0.5mg，1.24μmol)溶于乙醇(0.1ml)中，添加溶于10.2MHCl水溶液(50μl)的锡粉(5mg，42μmol)。向混合液中添加葡庚糖酸(200mg，960μmol)溶液(1ml)，然后添加188Re-高铼酸水溶液(20mCi，3ml)。产生的溶液在100℃水浴温育1小时。产物的得率为23.3％。
ITLC-SG(乙酸乙酯)：Rg＝0.9
实施例7：制备188Re-HTDD
HTDD(0.5mg，1.09μmol)溶于乙醇(0.1ml)中，并添加溶于10.2MHCl水溶液(50μl)的锡粉(5mg，42μmol)。向混合液中添加葡庚糖酸(200mg，960μmol)溶液(1ml)，然后添加188Re-高铼酸水溶液(20mCi，3ml)。产生的溶液在100℃水浴温育1小时。产物的得率为14.3％。
ITLC-SG(乙酸乙酯)：Rf＝0.9
实施例8：在碘化罂粟油中制备188Re-标记的化合物
向上述实施例4到6制备的188Re-标记的反应混合物中添加碘化罂粟油(5ml)，混合均匀后在3000rpm离心10分钟。移去上清液加入2ml盐水。混合均匀，溶液再次在3000rpm离心10分钟，移去上清液回收较低相的碘化罂粟油。
试验例1：观察188Re-标记的化合物在动物组织中聚集增加以及保留时间延长。
小鼠(ICR)通过尾静脉注射实施例7制备的188Re-标记化合物的碘化罂粟油溶液进行给药。测量组织中分布的放射性，以及每个组织的重量以计算相对于给药的总放射性，每克单位组织的放射性的百分比。
因为在肺部和肝癌中的放射聚集机制相似，很方便检测患有肝癌的小鼠肺部中聚集的放射水平。如表1到4所示，相对于不带长的侧链的化合物，长的侧链化合物(表2到4)更容易聚集在肺部，清除率较慢(表1)。因此，可以推断，带有长侧链的双胺二硫酚衍生物的放射性铼复合物对于治疗肝癌有效。
表1：188Re-TDD的碘化罂粟油溶液在小鼠中的生物分布
Figure C0280690500181
表2：188Re-OTDD的碘化罂粟油溶液在小鼠中的生物分布
Figure C0280690500182
表3：188Re-DTDD的碘化罂粟油溶液在小鼠中的生物分布
Figure C0280690500191
表4：188Re-HTDD的碘化罂粟油溶液在小鼠中的生物分布
工业实用性
从上述说明书可见，本发明提供了新的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐，以及其放射性铼或放射性锝复合物。本发明也提供了治疗肝癌的组合物，其含有双胺二硫酚衍生物－放射性锝复合物，可以很容易的制备而且制备后很稳定，其特征在于其在肝癌组织中的高效聚集和保留，因此能够达到治疗肝癌的效果又没有任何副作用。
虽然本发明的优选实施例为了说明的目的已经公开，但是本领域技术人员应该意识到，只要不离开在所附权利要求中公开的精神和范畴，可以进行各种修改，添加和替换。

Claims (14)

1.一种通式2所示的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure C028069050002C1
其中：
R2，R3，R8到R14独立地为氢或具有C1到C5的低级烷基；R4和R5独立地为氢或含C1到C5的低级烷基或者形成桥氧基(＝O)；R6和R7独立地为氢或含C1到C5的低级烷基或者形成桥氧基(＝O)，其中R2到R14中至少一个为含C16到C24的高级烷基，而且R4到R7不能同时形成两个桥氧基(＝O)；
R1和R15独立地为氢或者巯基保护基苯甲酰基，乙酰氨基甲基，二苯甲基，乙氨基羰基，叔-丁基，三苯甲基和乙酰基，或者R1和R15一起形成S-S键；和
n，o，p独立地为1或2。
2.根据权利要求1所述的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐，其中R10为含C16到C24的高级烷基。
3.根据权利要求1所述的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐，其中R10为含从C16到C20的高级烷基。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐，其中R10为不带分枝的直链烷基。
5.根据权利要求4所述的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐，其中n，o，和p均为1。
6.根据权利要求5所述的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2，R3，R13和R14均为甲基，R1，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R11，R12，和R15都为氢。
7.根据权利要求1所述的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5形成桥氧基(＝O)。
8.根据权利要求1所述的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7形成桥氧基(＝O)。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的双胺二硫酚衍生物与放射性铼或放射性锝的复合物。
10.一种用于治疗肝癌的组合物，其含有根据权利要求1到8中任一项所述的双胺二硫酚衍生物与放射性铼的复合物和碘化罂粟油。
11.根据权利要求10所述的用于治疗肝癌的组合物的药学上可接受的非热源性无菌制备性试剂盒，其包括第一容器和第二容器，所述第一容器含有权利要求1-8中任一项所述的冻干的双胺二硫酚衍生物，还原剂及添加剂；所述第二容器含有碘化罂粟油。
12.根据权利要求11所述的用于治疗肝癌的组合物的药学上可接受的非热源性无菌制备性试剂盒，其中还原剂和添加剂分别为氯化锡和酒石酸。
13.根据权利要求10所述的用于治疗肝癌的组合物中的双胺二硫酚衍生物-放射性铼复合物的药学上可接受的非热源性无菌制备性试剂盒，其包括的第一容器含有权利要求1到8中任一项所述的冻干的双胺二硫酚衍生物，还原剂和添加剂。
14.根据权利要求13所述的双胺二硫酚衍生物-放射性铼复合物的药学上可接受的非热源性无菌制备性试剂盒，其中还原剂和添加剂分别为氯化锡和酒石酸。
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