FI91747C - Eetteri-isonitriilejä ja niiden radiomerkattuja komplekseja - Google Patents
Eetteri-isonitriilejä ja niiden radiomerkattuja komplekseja Download PDFInfo
- Publication number
- FI91747C FI91747C FI865260A FI865260A FI91747C FI 91747 C FI91747 C FI 91747C FI 865260 A FI865260 A FI 865260A FI 865260 A FI865260 A FI 865260A FI 91747 C FI91747 C FI 91747C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- isonitrile
- ether
- cnch
- mol
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N isonitrile group Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- -1 n -hexyl Chemical group 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FGRJGEWVJCCOJJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylaziridine Chemical compound CC1(C)CN1 FGRJGEWVJCCOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QALSEIBHJDDTQA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methylpropanamide Chemical compound COC(C)(C)C(N)=O QALSEIBHJDDTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- QVAWPEGWRUXBQH-UHFFFAOYSA-N formamide;formic acid Chemical compound NC=O.OC=O QVAWPEGWRUXBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- AKWHOGIYEOZALP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)OC AKWHOGIYEOZALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 150000003495 technetium Chemical class 0.000 description 2
- FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl isocyanide Chemical compound CC(C)(C)[N+]#[C-] FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVZOBBUHYJJGLM-UHFFFAOYSA-N (3-formamido-3-methylbutyl) formate Chemical compound O=CNC(C)(C)CCOC=O BVZOBBUHYJJGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMXETCTWNXSFG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-amine Chemical compound COCC(C)N NXMXETCTWNXSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(N)CCO PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SARBHXGUPQRFTC-UHFFFAOYSA-N C(=O)O.N#[C-] Chemical compound C(=O)O.N#[C-] SARBHXGUPQRFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- XYVQFUJDGOBPQI-UHFFFAOYSA-N Methyl-2-hydoxyisobutyric acid Chemical compound COC(=O)C(C)(C)O XYVQFUJDGOBPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 235000013532 brandy Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000020289 caffè mocha Nutrition 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- MPRMFRXCVMCOMX-UHFFFAOYSA-N methanol;trifluoroborane Chemical compound OC.OC.FB(F)F MPRMFRXCVMCOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- DYEBUUZRQLKSKM-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-2-methylpropyl)formamide Chemical compound COC(C)(C)CNC=O DYEBUUZRQLKSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKQVJAHPXGKOX-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)formamide Chemical compound OCCC(C)(C)NC=O VBKQVJAHPXGKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- IMHMACPYENTGSX-UHFFFAOYSA-N technetium(4+) tetracyanide Chemical class [C-]#[N+][Tc]([N+]#[C-])([N+]#[C-])[N+]#[C-] IMHMACPYENTGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl.ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/10—Isocyanides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Position Fixing By Use Of Radio Waves (AREA)
Description
, 91747
Eetteri-isonitriilejå ja niiden radiomerkattuja komplekseja
Tama keksinto koskee uusia eetterisubstituoituja 5 isonitriilejS, naiden isonitriilien radiomerkattuja komp- lekseja ja menetelmaa radiomerkattujen kompleksien kaytta-miseksi sydanlihaksen kuvaamiseen.
Eri radionuklidien isonitriilikomplekseja ja niiden kayttoa kuvausaineina ovat kuvanneet Jones et al. US-paten-10 tissa 4 452 774, julkaistu 5. kesåkuuta 1984. Komplekseil-la, joita Jones et al. ovat kuvanneet, on yleinen kaava: /Å((CN)xR)yB2B'z,_7n jossa A on radionuklidi, joka on valittu radioaktiivisten 15 metallien Tc, Ru, Co, Pt, Fe, Os, Ir, W, Re, Cr, Mo, Mn, Q Q τη 9 9
Ni, Rh, Pd, Nd ja Ta isotoopeista, esimerkiksi Tc, Tc, ^Ru, ^Cr, ^Co, ^®Re ja ^^Os; (CN) R on yksisakarainen tai monisakarainen isonitriililigandi, joka on sidottu radionuklidiin CN-ryhman hiiliatomin vålityksellå; R on 20 orgaaninen radikaali; B ja B' on riippumattomasti valittu muista alaan perehtyneiden hyvin tuntemista ligandeista, jotka johtavat isonitriilikomplekseihin, mukaanluettuna liuottimet, kuten vesi, kloori- ja bromiryhmat, ja ligandeista, jotka sisSltavat yhden tai useampia luovuttaja-25 atomeja, jotka kykenevat muodostamaan sidoksia sanotun radionuklidin kanssa; x ja y ovat molemmat riippumattomasti kokonaislukuja 1-8; z ja z' ovat molemmat riippumattomasti 0 tai kokonaislukuja 1-7; edellyttaen ettå (xy)+z+z' on pienempi tai yhta suuri kuin 8; ja n osoittaa kompleksin • 30 varausta ja voi olla (neutraali) tai positiivinen tai nega-tiivinen kokonaisluku, jonka arvo riippu A:n valenssitilas-ta ja ryhmien R, B ja B' varauksista. Mika tahansa vastaioni voi olla lasna kompleksin varauksen vaatimalla tavalla edellyttaen, ettS tallaisen vastaionin on oltava farmaseutti-35 sesti hyvaksyttavå, jos kompleksia on maara kayttaa in vivo.
2 91747
Ylla esitetysså kaavassa R on orgaaninen radikaali, joka voi olla alifaattinen tai aromaattinen, ja se voi olla substituoitu joukolla eri ryhmiå, jotka voivat olla varattu-ja tai varaamattomia. Kun orgaaninen radikaali R sisaltaa 5 varatun substituenttiryhmån, varaus tuloksena olevassa kompleksissa on ligandien (R, B ja B') varauksien ja radio-nuklidin varauksen summa. Aromattisia ryhmia R, joita voi olla lasnå, ovat fenyyli-, tolyyli-, ksylyyli-, naftyyli-, difenyyli- ja substituoidut aromaattiset ryhmåt, jotka 10 sisåltåvåt sellaisia substituentteja kuin haloryhmia, esim.
kloori-, bromi-, jodi- tai fluoriryhmiå; hydroksi-, nitro-, alkyyli-, alkoksiryhmiå jne.; alifaattisia ryhmia· R, joita voi olla låsnå, ovat alkyyliryhmåt, jotka sisåltåvåt edul-lisesti 1-20 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyy-15 li-/ isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, n-heksyyli-, 2-etyyliheksyyli-, dodesyyli-, stearyyliryhmåt jne. Substi-tuenttiryhmiå voi olla myos låsnå alifaattisissa ryhmisså mukaanluettuna mm. samat substituenttiryhmåt kuin yllå aromaattisille ryhmille luetellut ryhmåt.
20 Jones et al:in kuvaamien ryhmien on kuvattu olevan hyodyllisiå sydånkudoksen nåkyvåksi tekemiseen, keuhkoissa olevan veritulpan toteamiseen ja siihen liittyviin veren låpivalumispuutteiden alueisiin, keuhkojen toiminnan tutki-miseen, munuaisten erityksen tutkimiseen ja luuytimen ja 25 sappitiehytsysteemin kuvaamiseen.
Kåytånnosså yksinkertaisten hiilivetyisonitriilien, kuten t-butyyli-isonitriilin teknetiumkompleksi, jota Jones et. al. pitivåt etusijalla, on osoittanut jonkin ver-ran suurta pitoisuutta ihmisten keuhkoissa ja maksassa.
. 30 (Holman et. al., (J. Nucl. Med., 25, 1380 (1984). Radio- • nuklidin suuri alkuvåkevyys keuhkoissa on vaatinut, ettå sydåmen kuvausta on viivytettåvå, jotta keuhkojen aktiivi-suudella olisi mahdollisuus tasaantua, ennenkuin hyodyllisiå sydånlihaskuvia voidaan saada. Lisåksi radionuklidin suuri 35 våkevyys maksassa on tehnyt sydånlihaksen alueella esiinty- 3 91747 vien låpivirtauspuutteiden toteamisen vaikeammaksi. Selvas-ti on olemassa tarvetta selektiivisemmåsta aineesta sydån-lihaksen kuvaukseen.
Tama keksintS kohdistuu uusiin eetterisubstituoitui-5 hin isonitriileihin ja niiden diagnostisiin vålinesarjoihin, naiden isonitriilien radiomerkattuihin komplekseihin (edul-lisesti Tc 99 m -kompleksiin) ja diagnostisiin menetelmiin, joissa kåytetåan radiomerkattuja komplekseja. Vaikka Jones et al.:in US-patentissa 4 452 774 paljastuu yleinen kaava 10 kattaa tåmån keksinndn radiomerkatut, eetterisubstituoidut isoninitriilikompleksit, tallaisia komplekseja ei erityises-ti paljasteta eivåtkå Jones et al. ole tarkastelleet naiden eetterisubstituoitujen isonitriilien dramaattisén ylivoi-maisia kuvaamisominaisuuksia.
15 Tarkemmin sanoen eras tamån keksinnon kohta kohdis tuu uusiin eetterisubstituoituihin isonitriileihin (ja niiden valinesarjoihin), joilla on yleinen kaava I:
CN-A-O-R I
20 jossa A on haarantunut alkyyliryhmå ja R on suoraketjuinen- tai haarantunut alkyyliryhma, sillS edellytyksella, ettS hiiliatomien kokonaismSSra ryhmissS A + R on 4-6, ja sillS edellytyksellS, etta kun hiiliatomien kokonaislukumaarS ryhmissa A + R on 6, niin isonitriiliryhmMån nShden c(-ase-massa oleva hiiliatomi on kvarternaSrinen hiiliatomi.
Tåmån keksinnSn toinen kohta koskee nSiden yleisen kaavan /M(CN-A-0-R)g_7 eetteri-isonitriilien uusia radiomerkattuja komplekseja, jossa kaavassa M on radionuklidi, 30 edellusimmin Tc 99 m. Toinen taman keksinndn kohta koskee naiden radiomerkattujen isonitriilikompleksien kSyttda sy-dånlihaksen kuvausaineina.
Taman keksinndn isonitriilit voidaan helposti valmis-taa formyloimaalla yleisen kaavan II alkoksiamiinia vastaa-35 van formamidin III saamiseksi, mita seuraa dehydratointi isonitriiliksi I
, 91747 4 Ο Η ii i H2N-A-OR hc-n-a-o-r c n-a-o-r
II III I
Kirjallisuudesta on saatavissa lukuisia menetelmia formy-5 lointi- ja dehydratointireaktioille ja ne ovat orgaanisen synteesin alaan perehtyneen hyvin tuntemia.
Amiinit II voidaan valmistaa lukuisilla alaan perehtyneen tuntemilla menetelmillå. Erityisesti amiinit voidaan valmistaa aukaisemalla atsiridiini IV alkoholilla happo-10 katalyytin låsnåollessa, jolloin saadaan kahden amiinin V
ja VI seos, joka voidaan erottaa tislaamalla R3 R1 R3 R1 R1 R3 V-y ROH V RO—I--NH, + RO—I-1 NH, A/ΪΊ7 2 ΐT 2 15 V -hippo
H
IV V VI
Vaihtoehtoisesti amiinit voidaan valmistaa alkoksiestereis- ta VII, joissa A' on 2 tai 3 hiiliatomia sisaltava hiili- 20 vety. Amidin VIII muodostus reaktiolla ammoniakin tai ammoniumhydroksidin kanssa, jota seuraa pelkistys litium- alumiinihydridilla tai muulla pelkistysaineella, jonka tie- detaan pelkistavån amideja, aikaansaa amiinin IX.
, NH 0H LiAlH. pr.
i. RO-A'-CO R3 —--> . RO-A'-CONH,-RO-A-CH2NH2
Zd * 2
VII VIII IX
Amiinit II voidaan myos valmistaa alkoksiestereis-ta X. Amidin XI muodostus tapahtuu ylla kuvatulla tavalla. Amidi XI saatetaan Hofmann'in uudelleenryhmitykseen amiinin • 30 II saamiseksi.
5 BC? ro-a-co2r3 —» ro-aconh2 R0-a-nh2 x xi ii I;
Vaihtoehtoisesti eetteri-isonitriilit vaoidaan val- 35 mistaa aminoalkoholeista XII antamalla niiden ensin reagoida 91747 5 formylointiaineen, kuten etyyliformaatin tai muurahais-etikkahappoandhydridin kanssa formamidiformaatin XIII xnuodostamiseksi. Formamidi-formaatin konversio isonitriili-formaatiksi XIV toteutetaan kuten jo kuvattiin muiden for-5 mamididien suhteen. Formaatin lievS vesihydrolyysi tuottaa isonitriilialkoholia XV, joka voidaan sitten alkyloida standardi alkylointiolosuhteissa, kuten kåyttaen natrium-hydridia ja metyylihalidia, kuten jodidia.
in ? ? P0C1 tai ?
1 u HO-A-NH2 -> HCO-A-NHCH ---»> HCO-A-NEC
difosgeeni XJLL xiii xiv
Na-CO- NaH
XIV -=— ► HO-A-N=C —-► EO-A-N=C
15 H,0 RX
XV i TSiaSn keksinnon toteutuksessa hyodyllisiS eetteri-substituoituja isonitriileja ovat: 20 cnc(CH3)2och2ch3: cnc(ch3)2och3: CNCHjC(CH3)2OCH3 i CNC(ch3)2ch2och3: CNCH(CH3)CH2OCH3: CNCH(ch3)ch2och2ch3; CNCH2CH(CH3)och3: cnch2ch(ch3)och2ch3; CNCH c CH3)CH(CH3)OCH3: cnch2ch(ch3)ch2och3: .!25 cnch2ch2ch(Ch3)och3: cnch(ch3>ochcch3)2: cnch2ch(ch2ch3)och3: cnch(ch2ch3)ch2och3: CNCH(CH3)CH2CH2OCH3i CNC(CH3)2CH2CH2OCH3.
Erikoisesimerkkejå nåiden eetterisubstituenttejen isonit-riilien valmistuksesta on esitetty yksityiskohtaisesti 30 alla.
* # .
6 91747
Valmistus 1; 1-metoksi-2-metyylipropyyli-2-amiinin ja 2-metoksi-2-metyylipropyyli-1-amiinin synteesi A. 2,2-dimetyyliatsiridiinin synteesi 2-amino-2-metyyli-1-propanolia (100 g, 1,12 mol) 5 liuotettiin veteen (200 ml) ja asetettiin 1000 ml:n pySreå- pohjaiseen kolviin. Våkevaå rikkihappoa (100 g, 1,12 mol) liuotettiin veteen (200 ml) ja lisattiin amiiniliuokseen. Saatu låmmin liuos tislattiin ilmakehån paineessa. Lampo-tila kohosi 120°C:seen paine laskettiin vesi-imupumpun pai-10 neeseen (suunnilleen 3,3 kPa) ja tislausta jatkettiin kun- nes tisleen ISmpotila saavutti 150°C. Saatu ruskea kumihart-si asetettiin alipaineeseen (n. 133 Pa) ja kuumennettiin 170-200°C:seen 1,5 tunniksi. Tapahtui jonkin verran hiilty-mista ja tuloksena oli kiinteå aine. Kolvi rikottiin sit-15 ten sen ollessa suojatyynyn sisalla ja lasi heitettiin pois. Kiintea aine murskattiin vasaralla ja sen jålkeen huhmarella ja survimella, kunnes se oli enimniakseen hienoa pulveria eika mikaån kappale ollut halkaisijaltaan yli 6 m.. Kiintea aine lisattiin liuokseen, joka sisalsi nat-20 riumhydroksidia (100 g, 2,5 mol) vedessa (150 ml). Suspen- sio kuumennettiin 110°C:seen kSyttåen suolavesihaudetta ja kiintea aine liukeni hitaasi muodostaen mustan liuoksen. Tuote tislattiin tasta liuoksesta 70-88°C:ssa natrium-hydroksidirakeille (25 g, 0,63 mol). Tislauksen paattyessa ’ 25 kattilaan oli muodostunut valkoinen sakka. Kun tuote oli suodatettu lasivillan lapi, vesikerros poistettiin ja tuote kuivattiin natriumhydroksidilla, suodatettiin ja kuivattiin natriummetallilla. Tuote tislattiin natriummetallissa 70-73°C:ssa, jolloin saatiin 46,2 g kirkasta, våritSntå 30 tuotetta (saanto 58 %) .
NMR(CHC13): Cf 0,1 (s, 1H, NH) , 1,25 (s, 15, 6H, CH3), 1,55 (s, 2H, CH2) (i 7 91747 B. 1-metoksi-2-metyylipropyyli-2-amiinin ja 2-metok- si-2-metyylipropyyli-1-amiinin synteesi 2,2-dimetyyliatsiridiinia (27,68 g, 0,39 mol) liuo-tettiin juuri tislattuun metanoliin (50 g). Tama jaåhdy-5 tettiin -10°C:een jaa/asetonihauteella. Booritrifluoridi- bis-metanolikompleksia (58,32 g, 0,44 mol) liuotettiin juuri tislattuun metanoliin (50 ml) ja jaahdytettiin jaå/ase-tonihauteella -10°C:seen. Jååhdytetty booritrifluoriliuos lisattiin hitaasti jååhdytettyyn atsiridiiniliuokseen 20 10 minuutin aikana. Tuloksena olevan liuoksen annettiin hitaasti lammeta huoneenlampbtilaan. Liuosta sekoitettiin huoneenlåmpotilassa seitseman paivån ajan samalla, kun tuotteen muodostumista seurattiin NMR-laitteella. Liuoksen tilavuus pienennettiin kåyttåen kiertohaihdutinta (3,3 kPa, 15 40°C) suunnilleen puoleen alkuperSisesta tilavuudesta. Nat- riummetoksidia metanolissa (95,4 g 25 p-%:sta liuosta, 0,594 mol) lisåttiin ja muodostui valkoinen sakka. Dietyyli-eetteria (300 ml) lisatiin ja sakka suodatettiin. Yha samea liuos tislattiin ja kun lampotila saavutti 60°C, se suoda-20 tettiin uudelleen. Tislausta jatkettiin ja saatiin kahden amiinin seos (14,24 g, 35 %) . Nama kaksi amiinia erotettiin kayttaen huolellisia jakotislauksia, jolloin saatiin puhdas-ta 2-metoksi-2-metyyli-propyyli-1-amiinia (kp. 123-124°C, NMR (CDC13): ό 1,2 (s, 8H, NH2CH3), 2,7 (s, 2H, CH2), 3,3 25 (s, 3H, CH^O) ja 1-metoksi-2-metyylipropyyli-2-amiinia (kp. 10 3-104°C) , NMR (CDCl3) : <)' 1,1 (s, 6H, CH3) , 1,6 (bs, 2H, NH2), 3,1 (s, 2H, CH2), 3,4 (s, 3H, CH30).
Valmistus 2: 2-metoksi-2-metyylipropyyli-1-amiinin synteesi • 30 metyyli-2-metoksi-2-metyylipropanoaatin synteesi
Dimetyyliformamidia (100 ml) ja tetrahydrofuraania (300 ml) asetettiin 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyoreåpoh-jaiseen kolviin, joka oli varustettu lampomittarilla, me-kaanisella sekoittajalla ja tiputussuppilolla. Natrium-35 hydridin 80 %:sta dispersiota oljyssa (19,80 g, 0,66 mol) 8 91747 lisåttiin, jolloin muodostui harmaa suspensio. Suspensio jååhdytettiin jaå-vesihauteella. Metyylihydroksi-isobuty-raattia (70,8 g, 0,60 mol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja lisattiin hitaasti jaahdytettyyn natriumhydridi-5 suspensioon samalla, kun lampotila pidettiin alle 15°C.
Saatua suspensiota sekoitettiin yhden tunnin ajan. Metyyli-jodidia (juuri tislattua 108,75 g, 0,75 mol) tetrahydro-furaanissa (25 ml) lisattiin hitaasti jaahdytettyyn suspensioon. Lisays kesti 1,5 tuntia, jona aikana låmpotilaa 10 pidettiin alle 15°C:ssa. Suspensiota sekoitettiin ja sen annettiin lammets huoneenlampotilaan 15 tunnin ajan. Suspensio kaadettiin etyyliasetaattiin (300 ml) ja veteen (300 ml). Kirkkaat kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (300 ml). Yhdistetyista orgaa-15 nisista kerroksista poistettiin vari vedellå (200 ml), joka sisalsi natriumbisulfiittia (10 g). Orgaaninen faasi erotettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin suurimmaksi osaksi kiertohaihdutuksella (3,3 kPa, 30°C). Saatu liuos tislattiin ilmakehSn paineessa ja tuote 20 kerattiin talteen 1 37-146°C:ssa. Tuote oli DMF:n saostutta-ma, mutta NMR-analyysin mukaan tuotteen saanto oli 48,8 g (61 «) .
NMR (CHC13)s£1,4 (s, 6H, CH3) , 3,3 (s, 3H, CH-jO eetteri), 3,8 (s, 3H, CH^O esteri).
25 2-metoksi-2-metyylipropanamidin synteesi
Metyyli-2-metoksi-2-metyylipropanoaattia (42,24 g, 0,32 mol, tassa oli mukana 10,6 g DMF) lisatiin ammonium hydroksidiin (200 ml). Tama johti kaksifaasisysteemiin, jota sekoitettiin 25-30°C:ssa 17 tuntia. Tuloksena ollut 30 kirkas, homogeeninen liuos vakevoitiin valkoiseksi sakaksi kiertohaihdutuksella (3,3 kPa, 50°C). Marka kiintea aine liuotettiin metyleenikloridiin (200 ml). Vesikerros erotettiin ja metyleenikloridikerros johdettiin piidioksiditul-pan lapi. Vesikerros pestiin metyleenikloridilla (100 ml) 35 ja tama metyleenikloridikerros johdettiin piidioksiditulpan 1 9 91747 låpi ja yhdistetyt metyleenikloridijakeet haihdutettiin kiertohaihdutuksella (3,3 kPa, 35°C) , jolloin saatiin val-koista kiteistå materiaalia. Tåmå kuivattiin tyhjdsså, jolloin saatiin 29,5 g (79 %) tuotetta.
5 NMR (CDC13): 6 1,4 (s, 6H, CH3), 3,3 (9, 3H, CH30), 6,4 (hyvin b, 2H, NH2) .
C. 2-metoksi-2-metyylipropyyli-1-amiinin synteesi
Litiumalumiinihydridiå (3,04 g, 0,08 mol) lisåttiin 250 ml:n kuivaan, kaksikaulaiseen, pyoreåpohjaiseen kolviin. 10 Kolvia pidettiin kuivan typen alaisena koko ajan. Kuivaa tetrahydrofuraania (THF) (25 ml) lisåttiin ja suspensiota sekoitettiin. 2-metoksi-2-metyylipropaaniamidia (8,19 g, 0,07 mol) liuotettiin 80 mlraan kuivaa tetrahydrofuraania ja lisåttiin hitaasti litiumalumiinihydridisuspensioon.
15 Lisåys oli juuri tarpeeksi nopea lievån refluksoinnin yllåpitåmiseksi. Lisåys kesti puoli tuntia ja saatua suspensiota refluksoitiin vielå tunnin ajan. Suspension annettiin jåahtyå, 3 ml vettå lisåttiin tipoittain samalla sekoittaen, minkå jålkeen lisåttiin 3 ml 15 %:sta natrium-20 hydroksidia. Lopoksi lisåtiin 9 ml vettå ja låmmintå sus pensiota sekoitettiin 15 minuutin ajan. Valkoinen sakka suodatettiin keskikarkealla sintterillå ja pestiin toistu-vasti THF:11a. Yhdistetyt THF-jakeet tislattiin ilmakehån paineessa. THF poistettiin alle 70°C:ssa. Tuote tislautui : 25 suunnilleen 124°c:ssa. Saanto: 4,19 g (58 %).
NMR (CDC13): 6 1,15 (s, 8H, CH3, NH2), 2,6 (s, 2H, CH2), 3,2 (s, 3H, CH30).
Valmistus 3: N-(2-metoksi-3-metyylipropyyli)formami-din synteesi 30 Muurahaishappoa (19,2 g, 0,40 mol) ja etikkahappo- anhydridiå (40,8 g, 0,40 mol) yhdistettiin ja låmmitettiin 45-50°:seen tunnin ajaksi ja jååhdytettiin suunnilleen 0°C:seen jåå/asetonihauteella. Liuos, jossa oli 2-metoksi-2-metyylipropyyli-1-amiinia (36 g, 0,35 mol) esijååhdytet-35 tyå suunnilleen 0°C:seen jåå/asetonihauteella, lisåttiin 10 91 747 hitaasti samalla, kun seoksen lampdtila pidettiin alle 12°C:n. Lisåyksen paatyttyå seoksen annettiin lammeta hitaasti huoneenlampotilaan ja sita sekoitettiin huoneenlåm-potilassa yli yon. Liuos haihdutettiin ja jåannos tislat-5 tiin 97-107°C:ssa 133-267 Pa:n paineessa, jolloin saatiin 43,2 g (94 %) tuotetta.
NMR (CDC13): 6 1,2 (s, 6H, CH3), 3,3 (m, 5H, CH30 ja CH2), 6,6 (b, 1H, NH), 8,2 (bs, 1H, HCO).
Valmistus 4: N-/2- (1 -metoksipropyyli)_/formamidi 10 Muurahaishappoa (16,80 g, 0,35 mol) ja etikkahappo- hydridiS (37,50 g, 0,35 mol) yhdistettiin ja kuumennettiin 45-50°C:een 1 tunnin ajaksi ja jaahdytettiin suunilleen 0°C:seen jSS/asetonihauteella. 2-amino-1-metoksipropaania (26,7 g, 0,30 mol) jaåhdytettiin jaa/asetonihauteella alle 15 0°C:seen. Muurahaishappoa (25 ml) lisattiin hitaasti jaah-dyttaen amiiniin. Saatua liuosta jaahdytettiin edelleen, kunnes se oli alle 0°C:n. Amiiniliuos lisattiin jaahdytet-tyyn muurahais-etikkahappoanhydridiliuokseen ja saatua liuosta sekoitettiin ja sen annettiin hitaasti lammeta huo-20 neen lampbtilaan yli ydn. Liuos tislattiin alhaisessa pai neessa (n. 133 Pa) ja muurahaishappo, etikkahappo ja muura-haishappo ja muurahais-etikkahappoanhydridi tislautuivat kaikki matalassa låmpotilassa. Tuote tislautui 79-85°C:ssa ja saatiin kirkas, varit6n Sljy. Saanto 33,13 g (94 %).
1 25 NMR (CHC13): é 1,05 (d, 3H, CH3-C), 3,4 (Μ, 5H, CH,0)CH O 4,2 (m, 1H, CH), 6,8 (b, 1H, N-H), 8,0 (b, 1H, HC=0i. 2
Isonitriilin synteesi
Seuraavat synteesimenetelmat 2-metoksi-2-metyyli-.. 30 propyyli-1-isonitriilin, 1-metoksipropyyli-2-isonitriilin ja 3-isonitriili-3-metyyli-1-metoksibutaanin valmistamisek-si ovat myc5s hybdyllisia ylia yksityiskohtaisesti esitetty-jen eetteriyhdisteiden muiden vastaavien isonitriilimuun-nosten valmistukseen.
I; ,, 91747 1, 2-metoksi-2-metyylipropyyli-1-isonitriilin val- mistus N-(2-metoksi-2-metyylipropyyli)formamidia (1,97 g, 0,015 mol) lisattiin metyleenikloridiin (23 ml). Trietyyli-5 amiinia (4,04 g, 0,040 mol) lisatiin ja kirkas liuos jaah- dytettiin jåå/vesihauteella. Difosgeenia (trikloorimetyyli-klooriformaattia, 1,68 g, 0,0085 mol) liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml) ja lisattiin hitaasti jaahdytettyyn formamidiliuokseen (45 minuuttia). Suspension annettiin 10 lammeta huoneenlampotilaan sekoittaen kahden tunnin ajan.
Suspensio kaadettiin sitten veteen (25 ml), moka sisalsi natriumdivetyfosfaattia (6,90 g, 0,05 mol). Metyleenik-kloridikerros erotettiin ja kuivattiin natriumkarbonaatil-la. Liuos tislattiin sitten alipaineessa (3,3 kPa), tuote 15 tislautui 56-59°C:ssa, 0,530 g (31 %:n saanto).
NMR (CDC13): d 1,3 (s, 6H, CH3), 3,25 (s, 3H, CH30), 3,4 (m, 2H, CH2).
2. 1-metoksipropyyli-2-isonitriilin valmistus N-/2-(1-metoksipropyyli)_7formamidia (11,7 g, 20 0,10 mol) liuotetteen metyleenikloridiin (125 ml). Trietyy- liamiinia (30,30 g, 0,30 mol) lisattiin ja kirkas liuos jaahdytettiin jaa/vesihauteella. Difosgeenia (11,88 g, 0,06 mol) liuotettiin metyleenikloridiin (40 ml). Disfos-geeniliuos lisattiin hitaasti jaahdytettyyn formamidiliuok-25 seen. Saatua suspensiota sekoitettiin ja sen annettiin hi taasti lammeta huoneenlampotilaan 1? tunnin ajan. Suspensio kaadettiin veteen, joka sisalsi natriumkarbonaattia (42,4 g, 0,40 mol). Metyleenikloridikerros erotettiin ja pestiin vedella, joka sisalsi natriumdivetyfosfaattia (55,2 g, • 30 0,40 mol). Metyleenikloridikerros erotettiin ja kuivattiin natriumkarbonaatilla (kide vedeton).
Liuos suodatettiin ja tislattiin vesisuihkumpumpun paineessa (~3,3 kPa). Tuote tislautui 63-66°C:ssa. Saanto 5,83 g (58,8 %).
35 NMR (CDC13) & 1,05 (6 samanarvoista piikkia), 3H
CH3C) , 3,0 (s, 3H, CH-jO) , 3,1 (m, 2H, CH2, 3,5 (m, 1H, CH) .
12 91 747 3. 3-isonitrilo-3-metyyli-1-metoksibutaanin synteesi A. 3-formamido-3-metyyli-1-butanolin synteesi 3-amino-3-metyyli-1-butanolia (20,60 g, 0,20 mol) 5 lisattiin etyyliformaattiin (29,60 g, 0,40 mol) ja saatu kirkas liuos kuumennettiin refluksoivaksi typen alaisena 2 tunnin ajaksi ja annettiin sitten jaahtya huoneenlåmpo-tilaan. Etyyliformaatti ja etanolisivutuote poistettiin kiertohaihdutuksella (35°C, 3,3 kPa). Saat oljy kuivattiin 10 alipaineessa (25°C, 13 Pa), jolloin saatiin 25,86 g (99 %) tuotetta.
NMR (CDC13): 1,4 (d, 6H, CH3), 2,0 (m, 2H), C-CH2), 3,9 (m, 2H, 0-CH2), 7,1 (bs, 1H, NH), (m, 1H, HCO).
B. 3-formamido-3-metyyli-1-butyyliformaatin 15 synteesi
Muurahaishappoa (6,90 g, 0,15 mol) lisattiin etik-kahappoanhydridiin (15,30 g, 0,15 mol) ja låmmitettiin 45-50°C:seen tunnin ajaksi vesihauteella. Saatu liuos jSah-dytettiin alle 0°C:seen jaa/asetonihauteella. 3-formamido-20 3-metyyli-1-butanolia (13,10 g, 0,10 mol) lisattiin ja liuoksen annettiin hitaasti lammets huoneenlampotilaan sa-malla sekoittaen (16 tuntia). Liuos tislattiin alipaineessa (133 Pa, 185-110°C), jolloin saatiin 12,43 g (78 %) tuotetta .
• 25 NMR (CDC13): 1,4 (s, 6H, CH3), 2,1 (t, 2H, C-CH2), 4,2 (t, 2H, 0-CH2), 6,0 (bs, 1H, NH), 8,0 (m, 2H, HCOO).
C. 3-isonitrilo-3-metyyli-1-butyyliformaatin synteesi 3-formamido-3-metyyli-1-butyyliformaattia (11,13 g, 30 0,07 mol) ja tiretyyliamiinia (21,21 g, 0,21 mol) liuotet- • tiin metyleenikloridiin (350 ml). Saatu liuos jååhdytettiin jaS/vesihauteella typen alaisena. Trikloorimetyylikloori-formaattia (difosgeenia) 8,32 g, 0,042 mol) liuotettiin metyleenikloridiin (50 ml) ja lisatiin tipoittain sekoi- 35 tettuun, jåadytettyyn formamidiliuokseen 30 minuutin aikana.
13 91 747
Saatua suspensiota sekoitettiin ja sen annettiin lammeta huoneenlampotilaan 90 minuutin aikana. Vetta (250 ml), joka sisalsi natriumkarbonaattia (23 g, 0,22 mol), lisat-tiin suspensioon ja alempi orgaaninen kerros erotettiin.
5 Tama pestiin vedella (250 ml), joka sisalsi natriumdivety- fosfaattia (30 g, 0,22 mol). Saatu orgaaninen kerros kui-vattiin natriumkarbonaatilla (kide vedeton), 25 g). Liuos suodatettiin ja tislattiin vesisuihkupumpun paineessa (3,3 kPa). Liuotin tislautui alle huoneenlampotilassa ja 10 tuote tislautui 96-120°C:ssa, jolloin saatiin 9,22 g (93 %) tuotetta.
NMR (CDC13): 1,5 (m, 6H, CH3), 2,0 (m,.2H, C-CH2), 4,4 (t, 2H, 0-CH2), 8,0 (s, 1H, HCO).
D. 3-isonitrilo-3-metyyli-1-butanolin synteesi 15 Natriumbikarbonaattia (8,40 g, 0,10 mol) ja natrium karbonaattia (10,60 g, 0,10 mol) liuotettiin veteen 200 ml). 3-isonitrilo-3-metyyli-1-butyyliformaattia lisat-tiin ja sekoitettiin voimakkaasti. Samean liuoksen annettiin seista 5 tuntia huoneenlampotilassa. Natriumkloridia 20 (10 g, 0,17 mol) lisattiin ja suspensiota sekoitettiin 15 minuutin ajan. Suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumkarbonaatilla (25 g), suodatettiin ja tislattiin vesisuihkupumpun paineessa (3,3 kPa). Tuote tislautui 25 120°C:ssa, jolloin saatiin 5,38 g (74 %) tuotetta.
NMR (CDC13): 1,5 (m, 6H, CH3), 2,0 (m, 2H, C-CH2), 3,0 (bs, 1H, OH), 4,0 (t, 2H, 0-CH2).
E. 3-isonitrilo-3-metyyli-1-metoksibutaanin synteesi ·. 30 3-isonitrilo-3-metyyli-1-butanolia (1,13 g, 0,01 mol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja dime-tyylisulfoksidiin (2 ml). Jodimetaania (1,42 g, 0,01 mol) lisSttiin ja liuosta sekoitettiin honeenlampotilassa 5 minuuttia. Natriumhydridia (80 %:nen dispersio oljyssa, 35 0,30 g, 0,01 mol) lisattiin pienissa erissa 15 minuutin i« 91747 aikana. Saatua suspensiota sekoitettiin 90 minuuttia.
Vetta (15 ml) lisattiin ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumkarbo-5 naatilla (2 g), suodatettiin ja tislattiin vesisuihku- pumpun paineessa (3,3 kPa). Tuote tislautui 80-90°C:ssa, jolloin saatiin 0,48 g (33 %) tuotetta.
NMR (CDC13): 1,5 (m, 6H, CHj), 2,0 (m, 2H, C-CH2), 3,4 (s, 3H, CH3), 3,6 (t, 2H, O-CHj).
10 Halutut radiomerkatut, eetterisubstituoidut iso- nitriilikompleksit valmistetaan sekoittamalla isonitriiliin radioaktiivista metallia sopivissa valiaineissa lampoti-loissa, jotka vaihtelevat huoneenlampotilasta refluksointi-låmpotiloihin tai jopa yli niiden. Halutut merkatut iso-15 nitriilikompleksit ovat eristettavissa ja ne voidaan saada suurilla saannoilla. Joissakin tapauksissa isonitriili voi itse toimia pelkistysaineena poistaen tåtaen lisapelkistys-aineen tarpeen. Run lisapelkistysaineita vaaditaan tai toivotaan nopeuttamaan reaktiota, ne ovat alaan perehtyneil-20 le tuttuja. Esimerkkeja tallaisista hyvin tunnetuista pel- kistysaineista ovat stannosuolat (joita kaytetSan usein varustesarjoina), formamidiinin sulfiinihappo, natriumdi-tioniitti, natriumbisulfiitti, hydroksyyliamiini, askorbii-nihappo jne. Reaktio on yleensS mennyt loppuun n. 1 minuu-: 25 tista n. 2 tuntiin riippuen kulloinkin kaytetyista reagens- seista ja olosuhteista.
99
Run kyseessa on teknetium, kuten esimerkiksi Tc 9 9m tai Tc, isonitriilikompleksi on edullista valmistaa sekoittamalla keskenaan sopivaa pelkistysainetta (joka kyke-30 nee pelkiståmåan teknetiumin vesivaliaineessa) ja sopivaa eetterisubstituoitua isonitriiliS ja lisaamalla sitten perteknetaattia. Vaihtoehtoisesti eetterisubstituoitu isonitriili ja perteknetaatti sekoitetaan keskenaan ja sen jalkeen lisatåan pelkistysaine.
15 y I / 4 7 Tåmån keksinnon mukaisesti valmistetut isonitriili-teknetiumkompleksit voidaan myos valmistaa esimuodostetuis-ta teknetiumkomplekseista, joissa teknetiumin hepetustilat ovat esimerkiksi III, IV tai V, kåsittelemållå nåitå esi-5 muodostettuja komplekseja ylimåårin olevalla eetterisubsti-tuoidulla isonitriilillå sopivissa olosuhteissa.
Eetterisubstituoidun isonitriilin ylimåårå, jopa 100-kertaista tai suurempaa mooliylimååråå ja pelkistysai-neen ylimååråå voidaan kayttaa kompleksoitnireaktiossa mak-10 simisaannon varmistamiseksi teknetiumista. Reaktion jålkeen haluttu kompleksi voidaan vaadittaessa erottaa reaktioseok-sesta esimerkiksi kitetyttåmållå tai saostamalla tai tavan-omaisella kromatografialla tai ioninvaihtokromatografialla; kts. US-patentti 4 452 774, ylla jonka paljastukset liite-15 taan viitteenS tahSn esitykseen.
Taman keksinnon mukaiset valinesarjat sisaltavat steriilia, ei-pyrogeenista, eetterisubstituoitua isonitrii-ligandia ja vaadittaessa tietyn maarån pelkistysainetta ennalta valitun radionuklidin pelkistamiseen. Tallaiset va-20 linesarjat sisaltavat edullisesti ennalta mSåratyn maarån steriilia, eetteri-substituoitua ioninitriililigandia ja ennalta mååråtyn maarån steriiliå pelkistysainetta, joka kykenee pelkiståmåån ennalta mååråtyn måårån ennalta valit-tua radionuklidia. On myos edullista, ettå isonitriililigan-25 di ja pelkistysaine lyofilisoidaan, kun se on mahdollista varastostabiilisuuden parantamiseksi. Jos lyofilisointi ei ole kåytånnosså mahdollinen, vålinesarjat voidaan såilyttåå pakastettuina tai liuoksessa huoneenlåmpotilassa. Eetteri-substituoitu isonitriili ja pelkistysaine sisåltyvåt edul-• 30 lisesti suljettuihin ei-pyrogeenisiin, steriloituihin såi- lidihin. Tållaisissa vålinesarjoissa oleva eetterisubsti-tuoitu isonitriili voi olla ei-radioaktiivisen metalliadduk-tin muodossa, kuten niiden, joita on kuvattu ratkaisematto-massa omistusoikeuksiltaan yhteisesså EP-patenttijulkai-35 sussa 211 424 ja julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 16 91 747 183 555, julkaistu 24. kesakuuta 1986, joiden paljastuk-set liitetåan viitteenå tahan esitykseen. Tållaisten metalliadduktien valmistuksessa hyodylliset korvattavat metallit valitaan luokasta, johon kuuluvat Cu, Mo, Pd, Co, 5 Ni, Cr, Ag, Rh (EP 211 424) ja ZN (EP 183 555) ja voidaan helposti valmistaa sekoittamalla keskenåån korvattavan metallin kompleksia ja eetterisubstituoitua isonitriili-ligandia sopivassa våliaineessa lampotiloissa, jotka vaih-televat huoneenlampotilasta refluksointilåmpotilaan tai 10 jopa yli sen. Reaktio on yleensa mennyt loppuun n. 1 minuu- tista n. 2 tuntiin riippuen kaytetyista reagensseistS ja olosuhteista. Radionuklidien valinta riippuu kåytostS. Luonnollisesti johtuen Tc99 m:a kehittavien esineiden saa-tavuudesta tSma radionuklidi on erityisen edullinen.
15 Seuraavassa esitetaan esimerkkina taman keksinnon eetterisubstituoitujen isonitriilien ylivoimaisuutta ver-rattuna Jones et al.:in etusijalla pitamiin yksinkertaisiin hiilivetyisonitriileihin (US-patentti 4 452 774) .
Esimerkki 20 Valmistettiin seuraavat Tc99 m-kompleksit:
Kompleks i A: / ”lTc(C a NC (CH3) 2CH2OCH3)6_/
Kompleks i B: /“"mTc(C = NCH„C (CH0) o0CH_)c 7 + “_QQm ~ z i 2. j b~- +
Kompleksi C: j_ Tc(C Ξ NCH (CH3) CH2OCH3)6_/ T-butyyli-isonitriilikompleksin (vertailu): '* 25 /"99mTc(C s NC(CH3) 3)6_7 + Nåma teknetiumkompleksit valmistettiin kSyttaen standardi merkkausolosuhteita, jotka olivat samantapaiset kuin ne, jotka Jones et al. ilmoittivat. Isonitriili 3 (3-5 ml) liuotettiin etanoliin (1 ml) 10 cm :n seerumipul- 9 9 30 lossa ja pullo suljettiin ja 100-150 mCi TcO.-ionia, 99 99m 4 joka oli saatu eluoimalla Mo/ Tc-radionuklidigeneraat-toria, lisattiin. Natriumditioniittia (0,5 ml liuosta, jos-sa oli 20-25 mg 10 ml:ssa tislattua vetta) lisattiin ja pullo asetettiin 100°C:ssa olevalle vesihauteelle 15 minuu- 35 tiksi. Kun liuos oli jaahdytetty huoneenlåmpStilaan, i: 17 9 J / 4 7 lisattiin 1 ml metyleenikloridia ja tuote uutettiin mety-leenikloridiin. Orgaaninen kerros haihdutettiin ja tuote lietettiin etanoliin. Lopullisen tuotteen puhtaus maari-tettiin ohutlevykromatografisestl Whatman C-18-kaanteis-5 faasilevyilla kayttåen liuotinseosta, joka sisalsi 22 % 0,5-M ammoniumasetaatin vesiliuosta, 66 % metanolia, 9 % asetonitriiliå ja 3 % tetrahydrofuraania, tai korkeapaine-nestekromatografisesti Brownlee C-8-kaanteisfaasikolonnilla (5 mm) ja liuotinsysteemillå, joka koostui 0, 05-M ammo-10 niumsulfaatin vesiliuoksesta ja metanolista, lineaarisella metanolin 0-90 %:n gradientilla 20 minuutin aikana yhden minuutin viivella ruiskutuksesta.
Kompleksit arvosteltiin maarittamallå kunkin aineen biojakautuminen marsuilla. Ruiskutetun aktiivisuuden pi-15 toisuus elimissa maaritettiin 5, 30 ja 120 minuuttia ruis- keen jålkeen. Kussakin ajankohdassa kolme marsua nukutet-tiin natriumpentokarbitaatilla (35 mg/kg ip) ja niihin ruiskutettiin 0,1 ml koemateriaalia kaulasuoneen.^mTc-isonitriilin ruiskutettu annos oli 1-2,5 mCi. Elainten 20 surmaamisen jalkeen elimet poistettiin ja radioaktiivisuus mitattiin kayttaen joko Capintec-annoskalibraattoria tai gammalahdelaskinta. Sydån, keuhkot ja maksa punnittiin. Radioaktiivisuuden jakautuminen sydameen, keuhkoihin ja maksaan eri komplekseilla on esitetty alla olevassa taulu-1 25 kossa. Viittaamalla sydan/maksa- ja sydån/keuhkosuhteeseen voidaan helposti havaita, etta taman keksinnon teknetium-99m-komplekstit osoittavat selvaa paremmuutta yksinkertai-seen hiilivetyisonitriilikompleksiin nahden osoittaessaan våhåista imeytymista keuhkoihin ja vahaisempaa imeytymista 30 maksaan (ja/tai melko nopeaa huuhtoutumista maksasta) sa- malla, kun ne yllåpitavat suurta imeytymista sydånlihakseen.
ie 91747
TAULUKKO
% ruiskutetusta annoksesta Elinolosuhteet sydamessa Sydan/keuhko* Sydan/maksa* 5 5 min 30 min 2 h 5 min 30 min 2 h 5 min 30 min 2 h a 1,7 1,2 0,8 1,5 2,9 4,8 1,6 1,6 2,7 b 1,4 1,5 1,2 2,3 2,7 5,1 2,0 2,1 5,7 c 1,3 1,4 0,5 3,0 3,8 2,8 2,5 5,0 3,1 d 1,2 1,2 1,0 0,2 0,5 2,0 1,8 1,4 0,8 10 Huomi Kaikki arvot ovat 3 elåimen keskiarvoja.
* Laskettu suhteena % ruiskutetusta annoksesta jokalselle
9 kudosta J
elimelle.
» - l99“tc(C=HC(CH3)2CH2OCH3)6]+ b - I99l0Tc(C=NCH2C(CH3)2OCH3)6]+ 15 C - [99®Tc(C=HCH(CH,)CH„OCH,),1+
Qfrm ^ a w O
d » r”*Tc(CEHC(CH3)3)6] 1
Claims (8)
1. Eetterisubstituoitu isonitriili, tunnettu siita, etta sen kaava on 5 CN-A-O-R jossa A on haarautunut alkyyliryhma ja R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhma, silia edellytykselia, etta 10 hiiliatomien kokonaislukumåara ryhmissa A + R on 4-6, ja silia edellytykselia, etta, kun hiiliatomien kokonais-lukumaara ryhmisså A + R on 6, niin isonitriiliryhmaan nahden α-asemassa oleva hiiliatomi on kvarternaarinen hii-liatomi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen isonitriili, tunnettu siita, etta se on CNCH2C(CH3 )2OCH3, CNC ( CH3 ) 2CH2OCH3, CNCH (CH3 ) CH2OCH3, CNCH ( CH3 ) CH2OCH2CH3, CNCH2CH(CH3)OCH3, CNCH2CH(CH3)OCH2CH3, CNCH(CH3)CH(CH3)OCH3, CNCH2CH(CH3)CH2OCH3, CNCH2CH2CH(CH3)OCH3, CNC (CH3) 2OCH2CH3,
20 CNC(CH3)2OCH3, CNCH2CH(CH2CH3)OCH3, CNCH(CH2CH3)CH2OCH3, CNCH(CH3)OCH(CH3)2, CNCH(CH3)CH2CH2OCH3 tai CNC (CH3) 2CH2CH2OCH3.
3. Pakkaus radiodiagnostista kuvausta vårten, tunnettu siitå, etta se sisaitaa ennalta maåratyn .· 25 maaran patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaista, steriilissa, ei-pyrogeenisessa muodossa olevaa isonitriiliå ja ennalta maåratyn maarån steriilia, ei-pyrogeenista pelkistysainet-ta, joka kykenee pelkiståmaån teknetiumia.
4. Radiodiagnostisessa kuvauksessa kåytettåvå kom-30 pleksi, tunnettu siita, etta sen kaava on ·* [M(CN-A-0-R)6], jossa (CN-A-O-R) on patenttivaatimuksessa 1 mååritelty eetterisubstituoitu isonitriili ja M on ra-dionuklidi.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen kompleksi, t u n-35 n e t t u siitå, etta M on Tc 99 m. 91747
6. Menetelma patenttivaatimuksen 1 mukaisen eet-terisubstituoidun isonitriilin valmistamiseksi, tun- n e t t u siita, etta (a) amiini, jonka kaava on 5 H2N-A-0R (II) jossa A ja R tarkoittavat samaa kuin edelia, formyloidaan saa-ttamalla se kosketukseen etyyliformiaatin tal muura-10 haisetikkahappoanhydridin kanssa låmpOtilassa, joka on n. -5°C:n ja refluksointiiampbtilan valilia, jolloin saadaan formamidl, jonka kaava on O H Il I
15 HC-N-A-O-R (III) ja (b) vaiheessa (a) valmistettu formamidl dehydratoi-daan saattamalla se inertissa liuottimessa kosketukseen 20 disfosgeenin kanssa t-amiinin tai fosforyylikloridin ja amiiniemaksen lasnaollessa lampdtilassa, joka on n. -10eC:n ja huoneeniampOtilan valilia.
7. Menetelma patenttivaatimuksen 1 mukaisen eette-risubstituoidun isonitriilin metalliadduktin muodostami- 25 seksi, tunnettu siita, etta eetterisubstituoitu isonitriili saatetaan reagoimaan ei-radioaktiivisen metallin kompleksin kanssa, jolloin metalli on valittu ryhmasta Cu, Mo, Pd, Co, Hi, Cr, Rh ja Zn.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelma, t u n-30 n e t t u siita, etta eetterisubstituoituun isonitriilin . - . tai sen metalliadduktiin sekoitetaan mahdollisesti pelkis- tysainetta ja tehdaan siita steriilisså, ei-pyrogeenisessa muodossa oleva vSlinesarja. 91747
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81247085A | 1985-12-23 | 1985-12-23 | |
| US81247085 | 1985-12-23 | ||
| US92509186A | 1986-11-06 | 1986-11-06 | |
| US92509186 | 1986-11-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI865260A0 FI865260A0 (fi) | 1986-12-22 |
| FI865260A FI865260A (fi) | 1987-06-24 |
| FI91747B FI91747B (fi) | 1994-04-29 |
| FI91747C true FI91747C (fi) | 1994-08-10 |
Family
ID=27123612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI865260A FI91747C (fi) | 1985-12-23 | 1986-12-22 | Eetteri-isonitriilejä ja niiden radiomerkattuja komplekseja |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4988827A (fi) |
| EP (1) | EP0233368B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0755914B2 (fi) |
| KR (1) | KR940011456B1 (fi) |
| CN (1) | CN1057470C (fi) |
| AU (1) | AU594407B2 (fi) |
| CA (1) | CA1305160C (fi) |
| DE (1) | DE3673000D1 (fi) |
| DK (1) | DK173003B1 (fi) |
| ES (1) | ES2036171T3 (fi) |
| FI (1) | FI91747C (fi) |
| GR (1) | GR3000681T3 (fi) |
| HU (1) | HU201301B (fi) |
| ID (1) | ID1037B (fi) |
| IE (1) | IE59758B1 (fi) |
| IL (1) | IL81055A (fi) |
| MX (1) | MX168821B (fi) |
| NO (1) | NO166640C (fi) |
| PT (1) | PT83996B (fi) |
| SU (1) | SU1635903A3 (fi) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4885100A (en) * | 1987-09-11 | 1989-12-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes |
| US5008418A (en) * | 1987-09-11 | 1991-04-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes |
| US5028699A (en) * | 1987-09-11 | 1991-07-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing Tc-99m tris(isonitrile) copper complexes |
| US4864051A (en) * | 1988-09-02 | 1989-09-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 2-methoxyisobutylisonitrile |
| EP0548245A1 (en) * | 1990-06-18 | 1993-06-30 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Metal-radionuclide complex comprising isonitrile ligands |
| US5210270A (en) * | 1991-11-25 | 1993-05-11 | Institute Of Nuclear Energy Research | Method for synthesis and 99m C labelling of 2-alkoxyisobutylisonitrile |
| US5420321A (en) * | 1993-08-03 | 1995-05-30 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Tris(isonitrile)copper(i) sulfates for preparing radionuclide complexes |
| DE4445004A1 (de) * | 1994-12-16 | 1996-06-20 | Consortium Elektrochem Ind | Zusammensetzung zur delokalisierten Kennzeichnung von Gegenständen, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5961952A (en) * | 1996-01-24 | 1999-10-05 | Dupont Pharmaceuticals Company | 99m Tc-tertiary-butyl isonitrile as breast tumor imaging agents |
| US6416733B1 (en) * | 1996-10-07 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| US20030124053A1 (en) * | 1996-10-07 | 2003-07-03 | Barrett John Andrew | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| US6524553B2 (en) * | 1998-03-31 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6548663B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6537520B1 (en) * | 1998-03-31 | 2003-03-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
| JP2002510705A (ja) | 1998-04-03 | 2002-04-09 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | 感染および炎症の撮像、ならびに癌の撮像および治療のための放射性医薬品 |
| US6511649B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Thomas D. Harris | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6511648B2 (en) | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6794518B1 (en) * | 1998-12-18 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| WO2000035887A2 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharm Co | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6569402B1 (en) * | 1998-12-18 | 2003-05-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6656448B1 (en) | 2000-02-15 | 2003-12-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Matrix metalloproteinase inhibitors |
| AU2001261728A1 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-26 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Use of small molecule radioligands for diagnostic imaging |
| AU783857B2 (en) * | 2000-06-01 | 2005-12-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a beta protein production |
| US6770259B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-08-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Simultaneous dual isotope imaging of cardiac perfusion and cardiac inflammation |
| CN1136921C (zh) * | 2001-04-27 | 2004-02-04 | 北京师范大学 | 一种心肌显像剂及其制备方法 |
| US20090062256A1 (en) * | 2001-06-01 | 2009-03-05 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION |
| US6838074B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
| EP1423152A4 (en) * | 2001-08-08 | 2006-12-27 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | SIMULTANEOUS PRESENTATION OF THE HEART PERFUSION AND IMAGING MEDICINE WITH VITRONECTIN RECEPTOR AS TARGET |
| US20050106100A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-19 | Harris Thomas D. | Compounds containing matrix metalloproteinase substrates and methods of their use |
| US20070014721A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-18 | Harris Thomas D | Hydrazide conjugates as imaging agents |
| WO2007123934A2 (en) * | 2006-04-19 | 2007-11-01 | The General Hospital Corporation | Aryl bidentate isonitriles and their uses |
| CA2612656A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-04-30 | Draxis Specialty Pharmaceuticals Inc. | Methods for preparing 2-methoxyisobutylisonitrile and tetrakis(2-methoxyisobutylisonitrile)copper(i) tetrafluoroborate |
| EP2821394A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-07 | Fundacion MEDINA. Centro de Excelencia en Investigacion de Medicamentos Innovadores en Andalucia | Compounds with antibacterial activity |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1215142B (de) * | 1964-07-09 | 1966-04-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von araliphatischen Isonitrilen |
| GB1187755A (en) * | 1968-02-24 | 1970-04-15 | Bayer Ag | A Process for the Production of Isonitriles |
| DE1962898A1 (de) * | 1969-12-16 | 1971-06-24 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Isonitrilen |
| JPS57165370A (en) * | 1981-03-18 | 1982-10-12 | Ici Ltd | Triazole or imidazole compounds, manufacture and fungicidal or plant growth regulant agent |
| US4347251A (en) * | 1981-07-13 | 1982-08-31 | American Cyanamid Company | Novel 3-substituted amino-1-substituted heteroaryl-2-pyrazolines |
| US4452774A (en) * | 1982-04-30 | 1984-06-05 | President And Fellows Of Harvard College | Isonitrile radionuclide complexes for labelling and imaging agents |
| DE3343673A1 (de) * | 1983-12-02 | 1985-09-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur gleichzeitigen herstellung von nitrilen und acrylamid bzw. methacrylamid |
| US4707544A (en) * | 1984-11-28 | 1987-11-17 | President And Fellows Of Harvard College | Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes for labelling and imaging agents |
| US4735793A (en) * | 1985-08-30 | 1988-04-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Carboxy, carboalkoxy and carbamile substituted isonitrile radionuclide complexes |
-
1986
- 1986-12-16 CA CA000525461A patent/CA1305160C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-20 EP EP86117847A patent/EP0233368B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-20 DE DE8686117847T patent/DE3673000D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-20 ES ES86117847T patent/ES2036171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 NO NO865247A patent/NO166640C/no unknown
- 1986-12-22 PT PT83996A patent/PT83996B/pt active IP Right Revival
- 1986-12-22 FI FI865260A patent/FI91747C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 JP JP61304069A patent/JPH0755914B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 CN CN91105401A patent/CN1057470C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 IL IL81055A patent/IL81055A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 DK DK198606238A patent/DK173003B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 KR KR1019860011046A patent/KR940011456B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 MX MX004749A patent/MX168821B/es unknown
- 1986-12-22 HU HU865398A patent/HU201301B/hu unknown
- 1986-12-22 ID IDP355186A patent/ID1037B/id unknown
- 1986-12-22 AU AU66842/86A patent/AU594407B2/en not_active Expired
- 1986-12-22 IE IE335386A patent/IE59758B1/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-01 US US07/056,003 patent/US4988827A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-09 SU SU894613202A patent/SU1635903A3/ru active
-
1990
- 1990-07-27 GR GR90400540T patent/GR3000681T3/el unknown
-
1994
- 1994-09-22 JP JP6227693A patent/JP2774940B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91747C (fi) | Eetteri-isonitriilejä ja niiden radiomerkattuja komplekseja | |
| AU629880B2 (en) | Technetium-99m complex for examining the renal function | |
| US4746505A (en) | Technetium radiodiagnostic fatty acids derived from bisamide bisthiol ligands | |
| CA1231715A (en) | Complexes of technetium-99m with alkylene amine oximes | |
| IE880431L (en) | Ester-substituted diaminedithiols | |
| US4818813A (en) | Complexes of Technetium 99m with propylene amine oximes | |
| DK174682B1 (da) | Koordinationskomplex af en lavere alkyl-isonitril-ligand og kit til fremstilling af denne koordinationskomplex | |
| EP0426759B1 (en) | Novel tc-99m complexes | |
| AU2003231758A1 (en) | Tumor imaging compounds | |
| US5037631A (en) | Technetium-99M complex for examinating the renal function | |
| US5688485A (en) | Radiolabelled complexes of ester-substituted diaminethiols | |
| US5693324A (en) | Tris(isonitrile) copper(I) sulfates for preparing radionuclide complexes | |
| US5243073A (en) | Hexadentate ligands useful in radiographic imaging agents | |
| Kuntschke et al. | New [99mTc]‐cytectrene amine compounds as specific brain imaging agents | |
| US7731936B2 (en) | Metal complexes based on tetrathiol ligands and their use in nuclear medical diagnostics and endoradionuclide therapy and method for producing said metal complexes | |
| GB2128612A (en) | Improvements in or relating to imaging agents | |
| EP0546233A1 (en) | Method for synthesis and 99mTc labelling of 2-alkoxyisobutylisonitrile | |
| US5338864A (en) | Hexadentate ligands useful in radiographic imaging agents | |
| Auzeloux et al. | Technetium‐99m radiolabelling of an N‐amino‐alkyl‐benzamide nitrido‐and oxo‐technetium bis (aminoethanethiol) derivative synthesis and biological results. Potential melanoma tracer agents | |
| JPH0797361A (ja) | 新規なキレート形成性化合物とその用途 | |
| Borel et al. | Synthesis of a [99mTc] pharmacomodulated Cyclam—a potential radiotracer functional brain imaging | |
| Patsis et al. | Synthesis, characterization and biodistribution in mice of oxotechnetium (V)(SNS/S) mixed ligand complexes with N, N‐bis (2‐mercaptoethyl)(2‐piperidin‐1‐ylethyl) amine as tridentate ligand | |
| John et al. | Synthesis, characterization and biodistribution of a new hexadentate aminethiol ligand labeled with Tc-99m | |
| Maina et al. | Synthesis, radiochemistry and biological evaluation of technetium-99m complexes with 1, 8-diamine-3, 6-dithiaoctane (DDO) ligands | |
| WO1999040882A2 (en) | STEREOSELECTIVE Tc-99m LIGANDS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| BB | Publication of examined application | ||
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: DUPONT PHARMACEUTICALS COMPANY |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: DU PONT PHARMACEUTICALS COMPANY |
|
| MA | Patent expired |