JPS62201363A - 放射線標識エーテル置換イソニトリル錯化合物を含有する心筋像形成剤 - Google Patents

放射線標識エーテル置換イソニトリル錯化合物を含有する心筋像形成剤

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JPS62201363A
JPS62201363A JP61304069A JP30406986A JPS62201363A JP S62201363 A JPS62201363 A JP S62201363A JP 61304069 A JP61304069 A JP 61304069A JP 30406986 A JP30406986 A JP 30406986A JP S62201363 A JPS62201363 A JP S62201363A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エーテル置換イソニトリル、これらイソニト
リルの放射標識錯化合物および心筋像形成のための放射
標識錯化合物の使用方法に関する。
種々の放射性核種のイソニトリル錯化合物および像形成
剤としてのそれらの使用はＪｏｎｅｓらの米国特許４，
４５２，７７４号に記載されている。
Ｊｏｎｅｓらにより記載された錯化合物は一般式：％式
％） 〔式中、ＡはＴｃ、　Ｒｕ、　Ｃｏ、Ｐｔｓ　Ｆｅ、　
０ｓＳＩｒ、　ＩＩ。
Ｒｅ、　Ｃｒ、　Ｍｏ、　Ｍｎｓ旧、Ｒｈ、　Ｐｄ、　
ＮｂおよびＴａの放射性同位体より選択される放射性核
種例えば０９ｍＴｃ、　９９Ｔｃ、　９７Ｒｕ、５１Ｃ
，５？Ｃｏ、　１８１１Ｒｅおよび＋９１Ｑｓであり：
　（ＣＭ）えＲはＣ１ｌ基の炭素原子を介して放射性核
種に結合している１座または多座のイソニトリル配位子
であり；Ｒは有機の基であり；ＢおよびＢ′はイソニト
リル錯化合物を生成するような当業者によく知られた他
の配位子より個々に選択され、水のような溶媒、塩素お
よび臭素の基を包含し、そして配位子は上記放射性核種
と結合４−ることの可能な一つまたはそれより多い中性
の供与原子（ｄｏｎｏｒ　ａｔｏｍ）よりなり：におよ
びｙはそれぞれ個々に１〜８の整数であり；ＺおよびＺ
′はそれぞれ個々に０または１〜７の整数であるがただ
しく１）＋　Ｚｎ　Ｚｎは８以下であり：そしてｎは錯
化合物の電荷を示しＯ（中性）であるか、または＾の原
子価状態、およびＲｌＢおよびＢ′の電荷に応じた値の
正または負の整数である〕で表されるものである。錯化
合物の電荷により必要ならばどのような所望の対イオン
が存在してもよいが、ただし錯化合物がｉｎ　　ｖｉｖ
。
で使用される場合はこのような対イオンは薬学的に許容
されるものでなければならない。
上記した式において、Ｒは脂肪族または芳香族であって
よい、そして電荷を有するまたは有しない種々の基で置
換されていてよい有機の基である。有機の基Ｒが荷電し
た置換基を担持している場合は、生成する錯体の電荷は
配位子（Ｒ，ＢおよびＢ’）の電荷と放射性核種の電荷
の合計となる。存在してよい芳香族ＲＷは、フェニル、
トリル、キシリル、ナフチル、ジフェニルおよび例えば
塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素のようなハロゲン：
水酸基、ニトロ、アルキル、アルコキシ、その他のよう
な置換基を含有する置換芳香族であり；存在してよい脂
肪族Ｒ基はアルキル好ましくは１〜２０炭素原子を有す
るしの即ちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ　−ヘキシル、２−エ
チルヘキシル、ドデシル、ステアリル等である。置換基
はまた脂肪族中に存在してらよく、中でも芳香族基につ
いて上記列挙した置換基と同じものを含む。
Ｊｏｎｅｓらにより記載された錯化合物は心臓組織の可
視化、肺中の血栓および関連した血液層流欠損の存在の
検知、肺機能の研究、腎臓排泄の研究および骨髄および
肝胆吐糸の像形成のために有用であるとされている。
実際面においてＪｏｎｅｓらが好ましいとしているし一
ブヂルイソニトリルのような単純な炭化・水素イソニト
リルのテクネチウム錯化合物は、ヒトの肺および肝臓で
いくらか高い濃度を示しノ：、　　　〔ｌｌｏｌｍａｎ
　　ら　、ｒＪ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、Ｊ　　　２５，１
３８０（１９８４））。
肺中の放射性核種の初期濃度が高いと有用な心筋像がで
きる前に肺の放射能がなくなってしまうよう心臓の像形
成を遅らせなければならなかった。さらに、肝臓中の放
射性核種の濃度が高いと心筋の先端領域中の油流欠損の
検知がさらに困％ｔになる。明らかに心筋像形成用のよ
り選択的な試薬が必要であった。
本発明はエーテル置換イソニトリルおよびその診断用キ
ット、これらのイソニトリルの放射標識錯化合物（ｒａ
ｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ　ｃｏｍｐｌｅｘ）　（好ましく
はＴｃ９９ｍの）、および放射標識錯化合物を用いる診
断方法を提供する。Ｊｏｎｅｓらの米国特許４．４５２
，７７４号で論じられている一般式は、本発明の放射標
識エーテル置換イソニトリル錯化合物を包含するが、こ
のような錯化合物は特定されておらず、このエーテル置
換イソニトリルの極めて優れた像形成特性はＪｏｎｅｓ
らに」；って意図されていない。
より典型的には本発明の一つの観点によれば５式Ｉ・ ＣＮ−Ａ−０−Ｒ（Ｄ 〔式中、Ａは直鎖または分枝鎖アルキル基および１１は
直鎖または分枝鎖アルキル基、ただしＡとＲの炭素原子
数の総和は４〜６であるが、またただしＡとＲの炭素原
子数の総和が６であるときはイソニトリル基に対してα
位の炭素原子は第４炭素であり、そしてさらにＡは（Ｃ
ＩＩ　、　）　３ではない〕のエーテル置換イソニトリ
ル（およびそのキット）が提供される。
本発明の別の観点は、一般式［：Ｍ（ＣＮ−Ａ−０−Ｒ
）ｏ）（ただしＭは放射性核種、最も好ましくはＴｃ９
９Ｍ）で表されるこれらのエーテルイソニトリルの放射
ｔ；ｌｌｉ識錯化合物に関する。本発明の別の観点は、
心筋像形成剤としてのこれらの放射標識イソニトリル錯
化合物の使用に関する。
本発明のイソニトリルは式■のアルコキシアミンをホル
ミル化して（目当するホルムアミド■を生成し、その後
脱水してイソニトリル［にすることにより容易に調製で
きろ。
ＯＩＩ ＋１．Ｎ−Ａ−ＯＲＩＩＣ−Ｎ−Ａ−０−ＲＣＮ−Ａ−
０−Ｒ■　　　　　　　■　　　　　　１ ホルミル化反応および脱水反応のための種々の方法は文
献記載のものやａ機合成の当業者によく知られたものを
用いる。
アミン■は当業者の知る種々の方法により調製できる。
とりわけ酸触媒の存在下アルコールでアジリジン■を開
環し、蒸留により分離可能な２つのアミン■および■の
混合物を得ることによりアミンを調製できる。
１Ｖ　　　　　　　　　Ｖ　　　　　　　ｖ（変法とし
て、アミンはアルコキンエステル■（ただし八′は２〜
３炭素原子の炭化水素）から調製できる。アンモニアま
たは水酸化アンモニウムと反応させてアミド■を生成し
、その後水素化リチウムアルミニウムまたは他の知られ
た還元剤でアミドを還元すると、アミンＩＸが得られる
。
■　　　　　　　■　　　　　　　ＩＸアミン■はアル
コキシエステルＸからもまた調製できる。アミドＭの生
成は上記のように行イつれる。アミドＭはホフマン転位
してアミンＨとなる。
変法としてエーテルイソニトリルはまず蟻酸エヂルまた
は蟻酸酸無水物（「ｏｒｍｉｃ　　ａｃｅｔｉｃａｎｈ
ｙｄｒｉｄ６〕などのようなホルミル化剤と反応さＵ゛
て７１；ルムアミドー蟻酸エステルｘ１を生成すること
にｊ：リアミノアルコール■から調製することができる
。ポルムアミド−蟻酸エステルからイソニトリル−蟻酸
エステルＸｌｆへの転換は他のホルムアミドについてす
でに記載したように行なう。蟻酸エステルの穏やかな加
水分解により、イソニトリルアルコールＸ■が生成し、
これは次に水素化ナトリウムやハロゲン化メチルたとえ
ばヨウ化メチルを用いるような標準的なアルキル化条件
下でアルキル化できる。
Ｘｌｌ　　　　　ＸＩ　　　　　　　　　　Ｘ１ｌＸＶ
　　　　　　　＋ 本発明を実施するにあって用いられるエーテル置換イソ
ニトリルは下記のものを包含する。
ＣＮＣＩＩｚＣｌｔＣＩＩ　１０ＣＩ１３　；　　　　
ＣＮＣＩＩｔＣＩ１２ＣＩＩ２ＯＣＩＩ　２ｃｌＩｓ　
：ＣＮＣ（ＣＨ３）　２０ｃｔｌ、ｅｌｌ３；　　　Ｃ
ＮＣ（ＣＨ３）　２０ＣＩＩ３；ＣＮＣＨ２Ｃ（ＣＨ３
）！ＯＣＨ３：　　　ＣＮＣ（ＣＩｉｆｆ）ＩＣＨ２０
ＣＨ３：ＣＮＣＩＩ　（Ｃｌ（３）　Ｃ１ｌ　！０ＣＨ
３；　　　　　ＣＮＣＨ（ＣＨ３）　ＣＨ２ＯＣＩＩ　
ｔ　ＣＨ３；ＣＮＣＩＩ、Ｃｌ１（Ｃ１，）ＯＣＨ、；
　　　　　ＣＮＣＨ，０１１（ＣＨ）３０Ｃ１ｌ、ＣＨ
，；ＣＮＣＨ（ＣＨ＝）Ｃｌｌ（Ｃ１（３）ＯＣＩＩａ
；　　ＣＮＣ１＊ＣＨ（Ｃ１ｌｓ）ＣＩＩ２ＯＣＨ３：
ＣＮＣＨｚＣＨｔＣＨ（Ｃｌ１３）ＯＣＨ＋；　　ＣＮ
ＣＨｔＣＩＩ２ＯＣＩＩ（Ｃ１ｆ＋）ｔ：ＣＮＣｌｌ２
ＣＩＩ２０ＣｌｌｔＣＨ３；　　　　　ＣＮＣＩＩ（Ｃ
Ｈｓ）ＯＣＲ（ｅｌｆｓ）　ｔ　；ＣＮＣＨ，ｅｌｌ（
Ｃ：Ｉｔ、ＣＨ、）ＯＣＨ３；　　ＣＮＣＨ（ＣＨ、Ｃ
Ｈ３）ＣＨ、ＯＣＨ３：ＣＮＣＨ（ＣＨ３）Ｃｔ１２Ｃ
Ｈ２ＯＣＩＩ３＋　　ＣＮＣ（ＣＨｓ）ｔｃＩＩｔｃＩ
Ｉ２ＯｃｌＩａ；これらのエーテル置換イソニトリルの
調製方法の典型的な実施例を以下に詳述する。
法の典型的な実施例を以下に詳述する。
調製例　１ １−メトキシ−２−メトキシプロピル−２−アミンおよ
び２−メトキシ−２−メトキシプロピル−１−アミンの
合成 Ａ、２．２−ジメヂルアジリジンの合成２−アミノ−２
−メチル−１−プロパツール（１００ｇ、１．１２ｍｏ
ｃ）を水（２００ｉｆ２）中に溶解し、１０００　ｍＱ
容の丸底フラスコに入れた。濃硫酸（１００９，１，Ｉ
２ｍｏ１２）を水（２００祿）中に溶解し、アミン溶液
へ加えた。生成した温溶液を環境温度で蒸留した。温度
を１２０°Ｃまで上げ、圧力をアスピレータ圧（約２５
ｕｌ１９）にまで減圧し、蒸気の温度が１５０℃に達す
るまで蒸留を続けた。生成した褐色のガム質を真空下（
約ｆｕｌ１９）に置き１５時間１７０〜２００℃に加熱
した。いくらかの黒炭化が起こり、固形物が生成した。
次にフラスコを保護パッドでつつんだまま破壊しガラス
は捨てた。固形物のほとんどが微細粉末になり１７４″
より直径の大きいものがなくなるまでハンマーで砕き、
次に乳鉢およびすりばちですりつぶした。固形物を水（
１５０ｒｐ（１）中水酸化ナトリウム（１００９，２，
５ｍｏＣ）を含有する溶液に添加した。
懸澗液は温水浴を用いて１１０°Ｃまで加熱し、そして
固形物をゆっくり溶解し黒色溶液を生成した。生成物は
７０〜８８℃でこの溶液から水酸化ナトリウム小片上（
２５ｇ、０．６３ｍｏＣ）へ蒸留した。蒸留の終イつり
までに、ポット中に白色沈澱が生成した。ガラスウール
でろ過した後、水層を除去して生成物を水酸化ナトリウ
ム上で乾燥し、ふるいわけ、金属ナトリウム上で乾燥し
た。生成物を金属ナトリウムから７０〜７３°Ｃで蒸留
し透明、無色の生成物４６．２ｇ（収率５８％）を得た
。
ＮＭＲ（ＣＩＩＣ＋２３）　：δ　０．１（ｓ、１１１
．ＮＨ）、１．２５（ｓ、６１１．ＣＨｚ）、１５５（
ｓ、２ｔＬＣＩＩ−）１ ３．１−メトキン−２−メチルプロピル−２−アミンお
よび２−メトキシ−２−メチルプロピル−１−アミンの
合成 ２．２−ジメチルアジリジン（２７，６８ｇ、０．３９
ｍｏＩ２）を新たに蒸留したメタノール（５０ｇ）に溶
解した。これを水／アセトン浴中で一１Ｏ℃まで冷却し
た。３フツ化ホウ素ビスメタノ一ル錯化合物（５８，３
２ｇ、０．４４ｍｏＣ）を新たに蒸留したメタノール（
５０ＪＩ７りに溶解し水／アセトン浴中で一１Ｏ°Ｃよ
で冷却した。冷３フツ化ホウ素溶液を冷アジリジン溶液
へ２０分かけてゆっくり添加した。生成した溶液をゆっ
くり室温まで戻した。
溶液を室温で７日間撹拌しその間生成物の生成をＮＭＲ
でモニターした。溶液を［１−タリーエバポレーター（
２５朋Ｈｇ、４０℃）で初めの約１７２の容量になるま
で濃縮した。メタノール中ナトリウムメトキシド（２５
％ｗ／ｗ溶液９５．０４９．０．５９４ｍｏｆ２）を添
加すると白色沈澱が生じた。ジエチルエーテル（３００
顧）を添加して沈澱をろ過した。まだ曇っている溶液を
蒸留し、そして温度が６０℃になったら再びろ過した。
蒸留をつづけ２種のアミンの混合物（１４，２４９，３
５％）を得た。２種のアミンを注意深い分別蒸留で分離
し、純粋な２−メトキシ−２−メチルプロピル−１−ア
ミンおよびＩ−メトキシ−２−メヂルブロビルー２−ア
ミンを得た。それぞれ、ｂ、Ｐ、１２３〜１２４℃、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ）：　δＬ、２（Ｓ、８１１．Ｎ１
１２ＣＨ３）、２．７（ｓ、２１１゜ＣＨｔ）、３．３
（８，３１１，Ｃｌｌ３０）およびす、ｐ、１０３〜１
０４℃、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）　：　　δ１．１（ｓ
、６＋ｌ、ＣＨａ）、１．６（ｂｓ、２１１．ＮＩＩｔ
）、３、　ｌ（ｓ、２１１．ＣＨｔ）、３．４（ｓ、３
１１．Ｃｌｌ５Ｏ）。
調製例　２ ２−メトキシ−２−メチルプロピル−！−アミンの合成 ノ〜、メヂルー２−メトキシー２−メチルプロパノエー
トの合成 ジメチルホルムアミド（Ｉ００ｊｌＱ）およびテトラヒ
ドロフラン（３００ｄ）を、温度計、撹拌器、および滴
下ろうとの付いた１　０００　ｘ（ｌ容３つ目丸底フラ
スコに入れた。油中８０％の水素化ナトリウム分散液（
１９，８０９，０，６８ｍｏｆ２）を添加して灰色の懸
濁液を形成した。＠濁液を氷水浴中で冷却した。メヂル
ヒドロギシイソブチレー）　（７０，８ｇ、０　、６０
ｍｏｆ２）をテトラヒドロフラン（５０ｘＣ）中に溶解
し、冷水素化ナトリウム懸濁液へゆっくりと添ｊ）口し
、その間）盾度を１５°Ｃより下に保った。
生成π・濁液を１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（
２５ｉｆ２）中のヨウ化メチル（新しく蒸留したもの、
１０８．７５ｇ、０．７５ｍｏＲ）を冷懸澗液にゆっく
り添加した。添加は１５時間かけて行ない、その間温度
を１５℃より下に保った。懸詞液を撹拌して１５時間で
室温にまで戻した。懸濁液を酢酸エチル（３００ｉ１２
）および水（３００ｆｆ１２）中へ注ぎ込んだ。透明層
を分離し、水相を酢酸エチル（３００顧）で抽出した。
有機層を合わせて重亜硫酸ナトリウム（ｌｏｇ）を含有
する水（２００ｍ（１）で脱塩素化した。有機相を分離
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の殆んどをロ
ータリーエバポレーター（２５厘１１ｇ、３０℃）で除
去した。生成した溶液を常圧下で蒸留し、１３７〜１４
６℃において生成物を収集した。生成物はＤＭＰが混入
していたが、Ｎ　Ｍ　Ｒによれば生成物の収量は４８．
８ｇ（６１％）で、あった。
Ｎ）ＩＩＲ（Ｃ１ｌＣＩ２３）　：δ１．４（Ｓ、６１
１．ＣＨ３）、３．３（ｓ、３１１．Ｃｌ１３０ｅｔｈ
ｅｒ）、　３．８（ｓ、３１１．ＣＨ３０ｅｓＬｅｒ）
３．２−メトキシ−２−メチルプロパンアミドの合成 メチル−２−メトキシ−２−メチルプロパノエート（４
２，２４９，０，３２ｍｏｆ２．　１０．６９のＤＭＦ
との混合物）を水酸化アンモニウム（２００ｍ□へ加え
た。
これにより、２相系が生じこれを１７時間２５〜３０℃
で撹拌した。生成した均質な透明溶液はロータリーエバ
ポレーターで（２５肩ｉＨｇ、５０°Ｃ）白色沈澱にな
るまで濃縮した。湿潤固形物を塩化メチレン（２００ｄ
）中に溶解した。水層を分離し、塩化メチル層はシリカ
の充填層を通過させた。水槽を塩化メチレン（１００３
１Ｑ）で洗浄し、この塩化メヂレン層らやはりシリカの
充填層を通過させた。最後に塩化メチレン（ｉｏｏｘａ
）をシリカ充填層を通過させ合わせた塩化メチレン画分
をロータリーエバポレーターで蒸発（２５ｚｘｌ１ｇ、
３５℃）さＵ・ると白色結晶物が得られた。
ごれを・真空上乾燥し２９．５９（７９％）を得た。
ＮｈｌＲ（ＣＤＣＣ３）：δ１．４（Ｓ、６１１．ＣＨ
３）、３．３（９，３１１，ＣＩ！３０）、６．４（ｖ
ｅｒｙ　　ｂ、２１１．Ｎ１１ｚ）Ｃ，２−メトキン−
２−メチルプロピル−１−アミンの合成 水素化リチウムアルミニラ１．　（３，０４ｇ、０．０
８１１１０７りを２５０　ｍＯ，容の乾燥した２０丸底
フラスコへ入れた。フラスコを終始乾燥窒素下に保持し
た。
乾燥テトラヒドロフラン（１’１ｌＦ）　（２５ｉ（り
を添加し、懸濁液を撹拌した。２−メトキン−２−メチ
ルプロパンアミド（ＬＬ９ｇ、０．０７ｍｏ１２）を乾
燥テトラヒドロフラン８０祿に溶解し、水素化リヂウム
アルミニウム懸濁液にゆっくり添加した。
添加は穏かな還流が十分維持される程度の速さで行なっ
た。添加はＩ′八待時間け、生成した懸濁液はさらに１
時間還流した。懸濁液を冷却し、水３顧を撹拌しながら
滴下添加し、その後１５％水酸化ナトリウム３　ＲＱを
滴下添加した。最後に、水９顧を添加して温懸蜀液は１
５分間撹拌した。白色沈澱はミディアンフリット上でろ
過しＴＩＩＦで繰り返し洗浄した。合わせたＴＩＩＰ画
分は常圧で蒸留した。Ｔ　ＩＩ　Ｐは７０℃より下で除
去した。生成物は約！２４℃で蒸留した。収率４゜１９
９（５８％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３）　：δ　１．１５（Ｓ、８１１．
ＣＨ３，Ｎ１１り、２．６（ｓ、２Ｈ。
ＣＩ、）、３．２（ｓ、３１１．Ｃｌ１３０）調製例　
３ Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ポルムアミ
ドの合成 蟻酸（１９，２９，０，４０ｍｏｆ２）および無水酢酸
（４０，８９，０，４０ｍｏｆ２）を合わせて４５〜５
０℃にまで１時間加熱し、そして水／アセトン浴中で約
Ｏ℃まで冷却した。２−メトキシ−２−メヂルブロピル
ー１−アミン（３６９，０，３５ｍｏ（りの溶液ただし
あらかじめ氷／アセトン浴中で約Ｏ℃にまで冷やしたも
のを、ゆっくり添加し、その間混合物の温度を１２℃よ
り下に保持した。添加終了後、混合物をゆっくり室温ま
でもどし、室温で一夜撹拌した。溶液を蒸発し、残存物
を９７〜１０７°Ｃ／１〜２朋１１ｇで蒸留すると４３
．２９＜９’４％）が得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ　１．２（ｓ、８Ｈ，Ｃ）Ｉ
ｚ）、３Ｊ（ｍ、５１１．ＣＩＩＪおよびＣＨ＊）、６
．６（ｂ、　ｉｌｌ、Ｎｉ１）、８．２（ｂｓ。
１１１、ｌＩＣ０） 調製例　４ Ｎ−［２−（１−メトキシプロピル）］ポルムアミド 蟻酸（１６，８０９，ＯＪ５ｍｏｆ２）および無水酢酸
（３７、５０９，０，３！ｕ＋ｏ１２）を合わせて４５
〜５０℃まで１時間加熱し、氷／アセトン浴中て約０℃
まで冷却した。
２−アミノ−１−メトキシプロパン（２６，７ｇ、０．
３０ｍｏｆ２）を水／アセトン浴中で０℃より下まで冷
却した。蟻酸（２５ｉ１２）を冷アミンにゆっくり添加
した。生成した。溶液を０℃より下になるまでさらに冷
却した。アミン溶液を６蟻酢酸無水物溶液に添加し、生
成した溶液を撹拌し、−夜かけてゆっくり室温に戻した
。溶液を低圧下（〜Ｉｕｌ１ｇ）に蒸留し、蟻酸、酢酸
、および蟻酸酸無水物は全て低温で留出された。生成物
は７９〜８５℃で留出し透明無色の油であった。
収１３３．１３９（９４％）。
ＮλＩＲ（ＣＤＣ１２３）　：δ　１，０５（ｄ、３１
１．Ｃ１ｌ３−Ｃ）、３．４（Ｍ、５１１゜ＣＨ，０，
ＣＩ、Ｏ）、４．２（ｍ、　Ｉｔ（、ＣＨ）、６．８（
ｂ。
１１１、Ｎ−１１）、８．０（ｂ、ＩＨ，ＩＩＣ＝Ｏ）
イソニトリル合成 ２−メトキシ−２−メチルプロピル−■−イソニトリル
、！−メトキシプロピルー２−イソニトリル、および３
−イソニトリル−３−メチル−１−メトキシブタンのＲ
製のための下記する合成経路はまた上記詳述した他のエ
ーテル化合物の相当するイソニトリル型の製造にも用い
られる。
１．２−メトキシ−２−メチルプロピルーイソニトリル
の調製 Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ホルムアミ
ド（１，９７ｙ、Ｏ，Ｏ１５ｍｏＣ）を塩化メチレン（
２３ｆｆＣ）に添加した。トリエチルアミン（４、０４
ｇ、Ｑ、Ｑ４ＱｍｏＱ）を添加し、透明溶液を氷／水浴
中で冷却した。ジホスゲン（トリクロロメチルクロロポ
ルメート、１．６８ｇ、０．００８５ｍｏｆｆ）を塩化
メチレン（１０靜）中に溶解し、冷ホルムアミド溶液に
ゆっくり（４５分）添加した。懸濁液を２時間撹拌しな
がら室温まで戻した。その後＠副液をリン酸２水素ナト
リウム（６，９０９，０，０５ｍｏｆりを含有する水（
２５ｍ□中へ注ぎ入れた。塩化メチレン層を分離して炭
酸ナトリウム上で乾燥した。
溶液を次に減圧下（２５ｍｒｐ　Ｉｌｇ）で蒸留し、生
成物は５６〜５９℃で留出した。０．５３０１？　（３
１％収率）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）　：δ１．３（ｓ、ａｌｌ、Ｃ
Ｈ３）、３．２５（ｓ、３１１．Ｃ１［ｓＯ）、３．４
（ｍ、２１１．ＣＩＬ） ２．１−メトキシプロピル−２−イソニトルの調製 Ｎ−［２−（１−メトキシプロピル）］ホルムアミド（
ｉｉ，７ｇ、０．ｌＯｍｏＱ）を塩化メチレン（１２５
’ｄ）中に溶解した。トリエチルアミン（３０，３０ｇ
、０．３０ｍｏｆ２）を添加し、透明溶液を水／水浴中
で冷却した。ジホスゲン（ｉｉ，８８ｇ、０．０６ｍｏ
１２）を塩化メチレン（４０ｆｆ１２）に溶解した。ジ
ホスゲン溶液を冷ホルムアミド溶液へゆっくり添加した
。生成した懸濁液を撹拌し、ｌ′八待時間室温でゆっく
９戻した。懸濁液を炭酸ナトリウムＣ４２，／９．０．
４０ｍｏｃ）を含有する水中へ注ぎ込んだ。塩化メチレ
ン層を分離してリン酸２水素ナトリウム（５５，２９，
０，４０ｍｏｆ２）を含有する水で洗浄した。塩化メチ
レン層を分離し炭酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。
溶液をろ過しアスピレータ−圧（〜２５朋１１　ｇ　）
で蒸留した。生成物は６３〜６６℃で留出した。
収ｆｆ１ｔ　５．８３ｇ（５８，８％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）　：δ１．０５（６等価ピーク
、３１１．ＣＩＩｊＣ）、３．０（ｓ、３１１．ＣＨ，
ＩＯ）、３．１（ｍ、２１１．ＣＩＬ）、３，５（ｍ、
ＩＩＩ、Ｃｔｌ） ３．３−イソニトリロ−３−メチル−１−メトキシブタ
ンの合成 Ａ、３−ホルムアミド−３−メチル−１−ブタノールの
合成 ３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（２０，６０
ｇ、０．２０ｍｏｆ２）を蟻酸エチル（２９，６０ｇ、
０．４０ｍｏρ）に添加し、生成した透明溶液を２時間
窒素下に加熱還流し、その後室温にまで冷却した。
蟻酸エチルおよびエタノール副生成物をロータリーエバ
ポレーターで（３５℃、２５Ｔｏｒｒ）除去した。
生成した油状物は真空下（２５℃、Ｏ，ＩＴｏｒｒ）乾
燥すると２５．８８ｇ（９９％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３）：１．４（ｄ、６１１．ｃ１１＋
）、２．０（ｍ、２１１．Ｃ−ＣＩＬ）、３．９（ｍ、
　２１１．０−ＣＨ＝）、７．１（ｂｓ、１１１．旧（
）、（ｍ　、　Ｉ　ＩＩ　、　ＩＩＣＯ） Ｂ　３−ホルムアミド−３−メチル−１−ブチルポルメ
ートの合成 蟻酸（６，９０ｙ、Ｏ，１５ｍｏ（りを無水酢酸＜　１
５．３０ｇ、０　、　Ｉ　５ｍｏｆ２）に添加し、水浴
中で１時間４５〜５０°Ｃにまで加熱した。生成した溶
液は水／アセトン浴中で０℃より下まで冷却した。３−
ホルムアミド−３−メチル−１−ブタノール（１，３，
１０９，０，１０ｍｏ（Ｄを添加して溶液を撹拌しなが
ら（１６時間）室温までゆっくり戻した。溶液を真空下
（ｌＴｏｒｒ、１０５〜１１０’ｃ）蒸留して１２．４
３１？（７８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：１．４（ｓ、６１１．ＣＨ）、
２．１（ｔ、２＋１．Ｃ−Ｃｌ！、）、４．２（ｔ、２
１１．０−ＣＨ，）、６．０（Ｉ）Ｓ、ｉｌｌ、Ｎｉ１
）、８　、　Ｏ（ｍ　、　２１１　、　ｌＩｃ０Ｏ）Ｃ
，３−イソニトリロ−３−メチル−ｌ−ブチルポルメー
トの合成。
３−ホルムアミド−３−メチル−１−ブチルホルメート
（ｉｉ，１３９，０，０７ｍｏ＆）およびトリエチルア
ミン（２１，２１ｇ、０．２１モル）を塩化メチレン（
３５０ｘ（）中に溶解した。生成した溶液を水／水浴中
、窒素下で冷却した。トリクロロメチルクロロホルメー
ト（ジホスゲン）（８，３２ｇ、０．０４２ｍｏσ）を
塩化メチレン（５０１１＋２）中に溶解し、撹拌冷却さ
れたホルムアミド溶液中へ３０分かけて滴下添加した。
生成懸濁液を撹拌し、９０分かけて室温まで戻した。炭
酸ナトリウム（２３ｇ、０．２２ｍｏ６〕を含有する水
（２５０１１！７りを懸濁液に添加して下層の有機層を
分離した。これをリン酸２水素ナトリウム（３０ｇ、０
．２２ｍｏ＆）を含有する水（２５０ＦＩＱ）で洗浄し
た。生成有機層を炭酸ナトリウム（無水、２５ｇ）上で
乾燥した。溶液をろ過してアスピレータ圧（２５Ｔｏｒ
ｒ）下で蒸留した。
室温より下で溶媒が留出し、生成物は９６〜１０２°Ｃ
で留出し収量は９．２２１Ｆ（９３％）となった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）：１５（ｍ、６ｔｌ、ＣＨ＊）
、２．０（ｍ、２１１．Ｃ−Ｃｌ１ｔ）、４．４（ｔ、
２Ｈ，０−ＣＨｚ）、８．０（ｓ、ＩＩＩ、ｌＩＣ０）
Ｄ、３−イソニトリロ−３−メチル−１−ブタノールの
合成 重炭酸ナトリウム（Ｌ４０ｆ！、０．１０ｍｏＣ）およ
び炭酸ナトリウム（１０，６０ｇ、０．１ＯＩＩｌｏｆ
２）を水（２ＧＯｆｆ□中に溶解した。３−イソニトリ
ロ−３−メチル−１−ブチルホルメートを添加して激し
く撹拌した。曇った溶液を室温下５時間放置した。塩化
ナトリウム（１０ｇ、０．１７ｍｏＱ）を添加して、懸
濁液を１５分間撹拌した。懸濁液を酢酸エチル（３ｘ　
Ｉ　ＯＯ顧）で抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリ
ウム（２５Ｌｉ）上で乾燥してろ過し、アスピレータ−
圧（２５Ｔｏｒｒ）下で蒸留した。生成物＋ｉ　１２０
℃で留出し収量は５．３８ｇ（７４％）であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３）：Ｌ、５（ｍ、６１１．ＣＨ３
）、２．０（ｍ、２１１．Ｃ−ＣＨｚ）、３．０（ｂｓ
、　ＩＩＩ、０１１）、４．０（ｔ、２１１．０−ＣＨ
２）Ｅ、３−イソニトリロ−３−メチル−１−メトギシ
ブタンの合成 ３−イソニトリロ−３−メチル−ｌ−ブタノール（１，
１３ｇ、Ｑ、Ｏ１ｍｏ□をテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｆ２）およびジメチルスルフォキソド（２ｍ１２）中に
溶解した。ヨードメタン（１，４２ｇ、０．０１ｍｏＣ
）を添加して溶液を５分間室温下で撹拌した。水素化ナ
トリウム（油中８０％分散液、０．３０ｇ、０．０１ｌ
ｉｏＩ２）を１５分間かけて少量に分けて添加した。
生成懸ｌＫ３液を９０分間撹拌した。水（１５ｘ□を添
加して有機層を分離した。水層は酢酸エチル（２ｍ２０
ｍ（）で抽出し、合わせた有機層を炭酸ナトリウム（２
９）上で乾燥し、ろ過し、アスピレータ圧（２５Ｔｏｒ
ｒ）下で蒸留した。生成物は８０〜９０℃で留出し収量
は０．４８ｇ（３８％）であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣ（！ｓ）　：　１　、５（ｍ　、　６１
１　、　Ｃｔ１３）、２．０（ｍ、２１１．Ｃ−ＣＩＬ
）、３．４（ｓ、３１１．ＣＨＪ、３．６（ｔ、２１１
．０−ＣＨ２）所望の放射標識エーテル置換イソニトリ
ル錯化合物は、室温から還流温度またはそれより高温ま
での温度で適当な媒体中放射性金属とイソニトリルを混
合することにより調製される。所望の標識イソニトリル
錯化合物は単離可能であり高収率で得ることができる。
ある場合において、イソニトリルはそれ自体還元剤とし
て作用するための別の還元剤の添加を省略できる。反応
速度を上げるために必要とされるか望まれる場合の別の
還元剤は当業者に良く知られたものである。このような
良く知られた還元剤の例は、ずず塩（しばしばキットの
形態で使用）、ホルムアミジンスルフィン酸、亜ジチオ
ン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ヒドロキシルア
ミン、アスコルビン酸等を含有する。反応は一般的に約
１分から約２時間後に完了するが、用いられる特定の試
薬および条件により決まる。
例えばｅｅＴｃまたは９　ｅ　”’　Ｔ　ｃのようなテ
クネチウムの場合には、イソニトリル錯体は好ましくは
適切な還元剤（水性媒体中のテクネチウムを還元できる
ようなしの）および適切なエーテル置換イソニトリルを
混合することにより作成され次にバーテクネテートを添
加する。変形例として、エーテル置換イソニトリルと、
バーテクネテートを混合し、次に還元剤を添加してもよ
い。
本発明により調製されたイソニトリルテクネチウム錯化
合物は、たとえば■、■または■のテクネチウムに対す
る酸化状態を有する萌生成テクネヂウム錯化合物から、
これら前生成錯化合物を過剰のエーテル置換イソニトリ
ルで適当な条件下処理することにより調製することもで
きる。
１００倍モル過剰またはそれより多い過剰量エーテル置
換イソニトリルおよび過剰量の還元剤をテクネチウムか
らの収率を最大限確保するために錯化反応で用いること
ができる。反応にひき続いて、所望の錯化合物は、必要
ならば例えば結晶化または沈澱法または従来のクロマト
グラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィーにより
、反応混合物から分離することができる。本発明で参照
のためにとり込まれる米国特許４，４５２，７７４号を
参照されたい。
本発明によるキットは滅菌非発熱エーテル置換イソニト
リル配位子と、必要であれば所定の放射性核種を還元す
る還元剤の一定量とを含んでいる。好ましくはこのよう
なキットは所定の１の滅菌エーテル置換イソニトリル配
位子と、所定の放射性核種の所定のｍを還元できる所定
のｍの滅菌還元剤を含有する。可能であればイソニトリ
ル配位子と還元剤を凍結乾燥し、保存安定性を増すこと
も好ましい。凍結乾燥が実用的でない場合は、キットは
、凍結するか、または室温上溶液中で保存することがで
きる。エーテル置換イソニトリルおよび還元剤は好まし
く番よ非発熱性滅菌密封容器中に入れられる。このよう
Ｉ、」°キット中のエーテル置換イソニトリルは米国特
許出願７６２，３９２号および欧州特許公開１８３．５
５５号に記載のような非放射性金属付加物の形態である
ことかできる。上記特許は本発明に参照のためとり込ま
れる。このような金属付加物を調製するのに用いられる
置換可能な金属は、Ｃｕ、Ｍｏ１Ｐｄ、Ｃｏ５Ｎｉ１Ｃ
ｒ、Ａｇ、Ｒｈ（６７２，３９２）およびＺｎ（欧州特
許１８３，５５５）よりなる群から選択され、置換可能
な金属の錯化合物とエーテル置換イソニトリル配位子を
、室温から還流温度またはそれより高い温度までの温度
で適当な媒体中で混合することにより容易に調製できる
。反応は一般的に、用いられる試薬および条件に応じて
約１分〜約２時間後に完了する。放射性核種の選択は用
途による。もちろん、Ｔｃ９９ｍ放出体の有効性のため
にこのような放射性核種が特に好ましい。
以下の実施例はＪｏｎｅｓら（米国特許４，４５２，７
７４号）により好ましいとされた単純な炭化水素イソニ
トリルに比較して、本発明のエーテル置換イソニトリル
が予想以上に優れていることを例示している。
実施例 下記のＴｃ９９ｍ錯化合物を調製した。
錯化合物Ａ　：　［”−Ｔｃ（ＣＸ　ＮＣ（Ｃｔｌｓ）
−Ｃ１ｌｙＯＣＨ３）ｓド錯化合物Ｂ：［Ｉ′９′″Ｔ
ｃ（ＣＸ　ＮＣＨ，Ｃ（ＣＨ３）２ＯｃＩｌ、）、］”
錯化合物Ｃ：　［””Ｔｃ（ＣＸ　ＮＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
１ｌｙＯＣＨ３）ｓ］’Ｌ−ブチルイソニトリル錯化合
物（比較例）：［””Ｔｃ（ＣＸ　ＮＣ（Ｃ１ｌｓ）、
３）ｅ］”これらのテクネチウム錯化合物はＪｏｎｅｓ
らにより報告されたものと同様の標準標識条件を用いて
調製した。イソニトリル（３〜５雇）を１０ＣＣ血清バ
イアル中でエタノール（ｌｘ１２）に溶解し、バイアル
を密閉して、９８Ｍ０７Ｉ′８″Ｔｃ放射性核種放出体
の溶出により得られた”’ＴｃＯ＊−１００〜１５０ｍ
ｃｉを添加した。亜ジチオン酸ナトリウム（１０ｘ（ｌ
蒸留水中２０〜２５ηの溶液３５ｘ＆）を添加してバイ
アルを１５分間１００℃の水浴中に入れた。室温まで冷
却した後、水１７１＋１２と塩化メヂレンｌ　ｍＱを添
加し、生成物を塩化メチレン中へ抽出した。ａ機層を蒸
発させ、生成物をエタノール中に回収した。最終生成物
の純度はＷｈｏｔｍａｎＣ−１８逆相プレートを用いた
薄層クロマトグラフィー（溶離液混合物は２２％０．５
Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、６６％メタノール、９％ア
セトニトリル、および３％テトラヒドロフランを含有す
る）またはＢｒｏｗｎｌｅｅ　Ｃ−８逆相カラム（５ｚ
ｉ）上の高圧液体クロマトグラフィー（溶離液系は０．
０５Ｍ硫酸アンモニウム水溶液およびメタノールただし
サンプル注入から１公述れて開始し２０分間にわたる０
〜９０％メタノール直線濃度勾配とする）により測定す
る。
錯化合物はモルモット各個体の生物分布により測定して
評価した。注射された放射能の器官分布は注射後５．３
０および１２０分において測定した。各時点において、
３匹のモルモットをナトリウムベントバルピタール（３
５Ｒｇ／に９腹膜内）で麻酔し、頚静脈を介して試験物
質を０．１１注射した。９８°’Ｔｃイソニトリルの注
射投与量は１〜２．５ｍＣ１であった。殺して器官をと
り出し、Ｃａｐｉｎｔｅｃ線量計またはガンマウェル計
数器のいずれかを用いて放射能を測定した。心臓、肺お
よび肝臓の重量を測定した。心臓、肺および肝臓におけ
る錯化合物に対する放射能の分布は、後出する表に示し
た。心臓／肝臓および心臓／肺の比を比較することによ
り、本発明のテクネチウムー９９ｍ錯化合物が単純な炭
化水素イソニトリル錯化合物と比較して、肺には低く、
また肝臓にはさらに低く（および／または肝臓からはか
なり迅速な洗浄がおこる）それに対して心筋には高い分
布でとり込まれる点で優れていることが容易にわかった
。
器　　官　　比 ａ　１．７１．２０．８　１５２．９４．８１．６１．
６２．７ｂ　１．４１５１．２　２．３２．７５．１２
．０２．１５．７ｃ　Ｌ、３１．４０．５　３．０３．
８２．８２．５５．０３．１ｄ　１．２１．２１．００
．２　Ｇ、５２．０　＋、８１．４０．８注：全ての値
は３匹の平均 ａ　＝　［”′Ｔｃ（Ｃ＝　ＮＣ（ＣＨ３）ｔｃＩＩ２
Ｏｃｔ１３）ａ］”ｂ　＝　［９Ｂ”Ｔｃ（Ｃ＝　ＮＣ
ＨｔＣ（Ｃ１ｌ＋）２ＯｃＩＩＪａ］’ｃ＝［８１１Ｉ
″Ｔｃ（Ｃ＝　ＮＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ、０ＣＨ３）、］
”ｄ　−［””Ｔｃ（Ｃ＝　ＮＣ（ＣＨｓ）＋）ｅ］’
特許出願人　　イー・アイ・デュポン・ド・ネモアース
・アンド・コンパニー 外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 ＣＮ−Ａ−Ｏ−Ｒ 〔式中、Ａは直鎖または分枝鎖アルキル基でありＲは直
    鎖または分枝鎖アルキル基であるものとする。ただしＡ
    とＲの炭素原子数の総和は４〜６であり、さらにＡとＲ
    の炭素原子数の総和が６のときはイソニトリル基に対し
    てα位の炭素原子は第４炭素であり、またさらにＡは（
    ＣＨ＿２）＿３ではないものとする〕で表されるエーテ
    ル置換イソニトリルよりなる組成物。 ２）滅菌された非発熱性形態のＣＮ（ＣＨ＿２）＿３Ｏ
    ＣＨ＿３よりなる組成物。 ３）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣＨ＿２（ＣＨ＿
    ３）＿２−ＯＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項に記
    載の組成物。 ４）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣ（ＣＨ＿３）＿
    ２ＣＨ＿２−ＯＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項に
    記載の組成物。 ５）エーテル置換イソニトリルがＣＮ（ＣＨ＿２）＿３
    ＯＣＨ＿２−ＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項に記
    載の組成物。 ６）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣＨ（ＣＨ＿３）
    ＣＨ＿２−ＯＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項に記
    載の組成物。 ７）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣＨ（ＣＨ＿３）
    ＣＨ＿２−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３である特許請求の範囲第
    １項に記載の組成物。 ８）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣＨ＿２ＣＨ（Ｃ
    Ｈ＿３）−ＯＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項に記
    載の組成物。 ９）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣＨ＿２ＣＨ（Ｃ
    Ｈ＿３）−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３である特許請求の範囲第
    １項に記載の組成物。 １０）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣＨ（ＣＨ＿３
    ）ＣＨ−（ＣＨ＿３）ＯＣＨ＿３である特許請求の範囲
    第１項に記載の組成物。 １１）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣＨ３ＣＨ（Ｃ
    Ｈ３）−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３である特許請求の範囲第１
    項に記載の組成物。 １２）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣＨ＿２ＣＨ＿
    ２ＣＨ−（ＣＨ＿３）ＯＣＨ＿３である特許請求の範囲
    第１項に記載の組成物。 １３）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣ（ＣＨ＿３）
    ＿２Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項
    に記載の組成物。 １４）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣ（ＣＨ＿３）
    ＿２Ｏ−ＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項に記載の
    組成物。 １５）エーテル置換イソニトリルがＣＮ（ＣＨ＿２）Ｏ
    ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２である特許請求の範囲第１項に
    記載の組成物。 １６）エーテル置換イソニトリルがＣＮ（ＣＨ＿２）＿
    ２Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項に
    記載の組成物。 １７）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣＨ＿２ＣＨ（
    ＣＨ＿２−ＣＨ＿３）ＯＣＨ＿３である特許請求の範囲
    第１項に記載の組成物。 １８）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣＨ（ＣＨ＿２
    ＣＨ＿３）−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３である特許請求の範囲
    第１項に記載の組成物。 １９）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣＨＣＨ＿３Ｏ
    ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２である特許請求の範囲第１項に
    記載の組成物。 ２０）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣＨ（ＣＨ＿３
    ）ＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３である特許請求の範囲
    第１項に記載の組成物。 ２１）エーテル置換イソニトリルがＣＮＣ（ＣＨ＿３）
    ＿２ＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３である特許請求の範
    囲第１項に記載の組成物。 ２２）滅菌された非発熱性形態の特許請求の範囲第１項
    の組成物。 ２３）滅菌された非発熱性形態の特許請求の範囲第３〜
    ２１項のいずれか１項に記載の組成物。 ２４）特許請求の範囲第２２項に記載の組成物の所定の
    量、およびテクネチウムを還元できる滅菌された非発熱
    性の還元剤の所定の量を含有するキット。 ２５）特許請求の範囲第２項または２３項に記載の組成
    物の所定の量、およびテクネチウムを還元できる滅菌さ
    れた非発熱性の還元剤の所定の量を含有するキット。 ２６）式：〔Ｔｃ９９ｍ（ＣＮ−Ａ−Ｏ−Ｒ）＿６〕た
    だし（ＣＮ−Ａ−Ｏ−Ｒ）は特許請求の範囲第１項に記
    載のとおり定義される組成物。 ２７）Ｔｃ９９ｍと錯化合物を形成した特許請求の範囲
    第２〜２１項のいずれかのエーテル置換イソニトリルよ
    りなる組成物。 ２８）（ｉ）過当な生理学的に許容しうる担体中の特許
    請求の範囲第２６項の組成物を非経腸投与すること、お
    よび（ｉｉ）組成物を心筋内に偏在させるのに十分な時
    間の経過後、心筋の放射像形成を行うことよりなる放射
    像形成方 法。 ２９）（ｉ）適当な生理学的に許容しうる担体中の特許
    請求の範囲第２７項の組成物を非経腸投与すること、お
    よび（ｉｉ）組成物を心筋内に偏在させるのに十分な時
    間経過後、心筋の放射像形成を行うことよりなる放射像
    形成方法。 ３０）以下の工程： （ａ）式： Ｈ＿２Ｎ−Ａ−ＯＲ（III） 〔ただしＡおよびＲは前記のとおり定義される〕のアミ
    ンを約−５℃から還流温度まで の温度で蟻酸エチルまたは無水蟻酢酸と接 触させねことによりホルミル化して、式： ＨＣ−Ｎ−Ａ−Ｏ−Ｒ（III） のホルムアミドを調製すること、 （ｂ）約−１０℃〜室温までの温度で、アミン塩基の存
    在下、ｔ−アミンまたは塩化ホス ホリルの存在下で、工程（ａ）で調製したホルムアミド
    を不活性溶媒中でジホスゲンと 接触させることによりこれを脱水すること、そして （ｃ）場合により式（ I ）のイソニトリル生成物をＣ
    ｕ、Ｍｏ、Ｐｄ、Ｃｏ、Ｈｉ、Ｃｒ、ＲｈおよびＺｎか
    ら選択される非放射性金属の錯化合物と反 応させてエーテル置換イソニトリル金属付 加物を形成すること、 よりなる式：ＣＮ−Ａ−Ｏ−Ｒ（ I ）〔式中、Ａは直
    鎖または分枝鎖アルキル基およびＲは直鎖または分枝鎖
    アルキル基、ただしＡとＲの炭素原子数の総和は４〜６
    であり、さらにＡは（ＣＨ＿２）＿３ではなく、またさ
    らにＡとＲの炭素原子数の総和が６のときはイソニトリ
    ル基に対してα位の炭素原子は第４炭素である〕で表さ
    れるエーテル置換イソニトリルの製造方法。 ３１）エーテル置換イソニトリルまたはその金属付加物
    を場合により還元剤と混合しそして滅菌非発熱形態のキ
    ットにする特許請求の範囲第３０項に記載の方法。
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