HU201301B - Process for production of izocyanides substituated by ether and diagnostical composition containing them and diagnostical products - Google Patents

Process for production of izocyanides substituated by ether and diagnostical composition containing them and diagnostical products Download PDF

Info

Publication number
HU201301B
HU201301B HU865398A HU539886A HU201301B HU 201301 B HU201301 B HU 201301B HU 865398 A HU865398 A HU 865398A HU 539886 A HU539886 A HU 539886A HU 201301 B HU201301 B HU 201301B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
priority
weight
preparation
sterile
Prior art date
Application number
HU865398A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43557A (en
Inventor
Paul Louis Bergstein
Vinayakam Subramanyam
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27123612&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU201301(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HUT43557A publication Critical patent/HUT43557A/hu
Publication of HU201301B publication Critical patent/HU201301B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/10—Isocyanides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Position Fixing By Use Of Radio Waves (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, éterrel helyettesített izocianidok, és ezek izotóppal jelzett komplexeit tartalmazó diagnosztikai készítmények előállítására, valamint diagnosztikai készítmények.
A találmány szerint előállít ott diagnosztikai készítmények a szívizom leképzésére alkalmasak.
Különféle radionuklidok izocianid komplexei és ezek leképező szerként való alkalmazása már ismertek, a 4 452 774. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik Jones és munkatársai. A Jones által leírt komplexek az [A((CN)xR)yBzB’z,]n általános képletnek megfelelőek, amelyben
A jelentése egy radionuklid, amely Te, Ru, Co, Pt, Fe, Os, ír, WJte, Cr Mo, Mn, Ni, Rh Pd, Nb vagy Ta, például WTc, Te, ^Ru, 51Cr, 57Co,188 vagy 191Os radioaktív izotópok valamelyike lehet;
(CN)XR jelentése egy egyfogú vagy többfogú izonitril ligandum, amely a radionuklidhoz a CN csoport szénatomján át kötődik,
R jelentése szerves csoport,
B és B’jelentése egymástól függetlenül valamely más ligandum, amely az izociamid komplexekben szokásos, és szakember számára ismert, beleértve oldószereket, így vizet, klór- vagy bróm-csoportokat és olyan ligandumokat, amelyek egy vagy több neutrális donor atomot tatalmaznak, amely az említett radionukliddal kötés képzésére képes;
x és Y értéke egymástól függetlenül 1 és 8 közötti egész szám;
z és z’ értéke egymástól függetlenül 0 vagy egy 1 és 7 közötti egész szám;
azzal a megkötéssel, hogy (xy) + z+z’ értéke s 8; és n jelentése a komplex tötése, ez lehet 0 (semleges komplex) vagy egy pozitív vagy negatív szám, amelynek az értéke A vegyértékétől és R, B és B’ töltésétől függ. A komplex töltésének megfelelő bármely kívánt ellenion lehet jelen, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben a komplexet in vivő alkalmazzuk, az ellenionok gyógyászati célra alkalmasnak kell lennie.
A fenti képletben R jelentése szerves csoport, amely lehet alifás vagy aromás csoport és hordozható különféle csoportokat helyettesítőként, amely csoportok töltéssel bírnak, vagy töltés nélküliek. Ha az R szerves csoport töltéssel bíró csoportot hordoz, a kapott komplex töltése a ligandumok (R, B és B’) töltéseinek és a radionuklid töltésének összege. Az aromás R csoport lehet például fenil-, tolil-, xilil-, naftil-, difenil-csoport, és helyettesített aromás csoport, amely helyettesítőként például halogénatomot, így klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot; hidroxilcsoportot, nitrocsoportot, alkilcsoportot vagy alkoxicsoportot hordozhat; az alifás R csoportok lehetnek például akilcsoport, előnyösen
1-20 szénatomos alkilcsoportok, így metil-, etil-, η-propil-, izpropil-, η-butil-, izobutil-, n-hexil-, 2etU-hexil-, dodecil- vagy sztearilcsoport. Az alifás csoportok is hordozhatnak helyettesítőt, többek között például azokat a helyettesítőket, amelyeket az aromás csoportoknál felsoroltunk.
A Jones és munkatársai által leírt komplexeket alkalmasnak tartják a szívizom szövetek láthatóvá tételére, vérrögök kimutatására a tüdőben, és a környező területek véráramlási hiányosságának kimutatására, a tüdő működésének tanulmányozására, a vese kiválasztás tanulmányozására, és a csontvelő és a máj-epe-rendszer leképzésére.
A gyakorlatban a Jones és munkatársai által előnyösként megjelölt egyszerű szénhidrogén-izocianidok például a terc-butil-izocianid technécium komplexe az emberi tüdőben és májban kissé magas koncentrációban jelentkezik (Holman, et al., J. Nucl. Med., 25,1380 /1984/). A radionuklidnak a tüdőben megjelenő korai magas koncentrációja szükségessé tette, hogy a szív leképezését később végezzük, hogy a tüdőben az aktivitás lecsökkenjen, mielőtt a szív leképezését végzik. Ezen kívül a radionuklidnak a májban való magas koncentrációja megnehezíti a szívizom csúcsi területén előforduló áramlási elégtelenségek kimutatását. A fentiek azt mutatják, hogy a szívizom leképezésére egy szelektívebb szer szükséges.
A találmány tárgya eljárás új, éterrel helyettesített izocianid-származékok és az izocianidok Tc99m izotóppal jelzett komplexeit tartalmazó diagnosztikai készítmények előállítására. A találmány olyan diagnosztikai készítményekre is vonatkozik, amelyek (I) általános képletű vegyűleteket tartalmaznak. Bár a 4 452 774. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Jones és munkatársai által leírt általános képlet felöleli a találmány szerint előállított izotóppal jelzett, éterrel helyettesített izocianid komplexeket, ezek a komplexek azonban nincsenek konkrétan megjelölve, és Jones és munkatársai nem számítottak ezeknek az éterrel helyettesített izocianidoknak a többit rendkívüli módon meghaladó leképző tulajdonságaira.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű éterrel helyettesített izocianid származékok és ezek Tc99m izotóppal jelzett komplexeit tartalmazó vegyszerkészletek előállítására, a képletben
A jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R jelentése egyenes- vagy elágazó láncú alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a szénatomok száma az A és R csoportban együttesen 4,5 vagy 6, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha A és az R csoportban a szénatomok együttes száma 6, az izocianidcsoporthoz számított α-helyzetű szénatom egy kvaterner szénatom, továbbá azzal a megkötéssel, hogy A jelentése -(CH2)3 csoporttól eltérő.
A találmány szerint előállított, éterrel helyettesített izocianidok Tc99m (CN-A-O-R) általános képletű izotóppal jelzett izocianid-komplexek a szívizom leképezésére alkalmas szerek.
A találmány szerint az (I) általános képletű izocianidokat előállíthatjuk egy (Π) általános képletű alkoxi-amin formilezéséveí, majd a kapott (III) általános képletű formamid a dehidratálásávaí Mind a formilezésre, mind a dehidratálásra számos eljárás ismeretes, ezek a szakirodalomban szerepelnek, és a szerves szintézisben jártas szakember számára ismeretesek.
A (II) általános képletű aminok számos, a szak2
HU 201301 Β ember számára ismert eljárással állíthatók elő. Célszerűen előállíthatók például ezek az aminok egy (IV) általános képletű aziridinnek egy alkohollal, egy savas katalizátor jelenlétében való reagáltatásával, minek során a gyűrű felnyílik, és egy (V) és egy (VI) általános képletű amin képződik, amelyeket desztillálással különíthetünk el.
Ezt a reakciót az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.
Más eljárás szerint előállíthatjuk az aminokat a (VII) általános képletű észterekből is - ahol A’ jelentése 2-3 szénatomos szénhidrogén. A (VII) általános képletű vegyületet ammóniával vagy ammónium-hidroxiddal reagáltatva a (VIII) általános képletű amidot nyerjük, melyet lítium-alumíniumhidroddel, vagy más, az aminok reagáltatására ismerten alkalmas redukálószerrel redukálva a (IX) általános képletű amint nyeljük. Ezt a reakciót a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be,
Előállíthatók a (Q) általános képletű aminok a (X) általános képletű alkcod-észterekből is. A (XI) általános képletű amidot az előzőekben leírt módon állíthatjuk elő, majd Hofmann-átrendezéssel a (Π) általános képletű aminná alakítjuk. A reakciót a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A találmány szerint előállíthatók az éterrel helyettesített izodanidok a (ΧΠ) általános képletű amino-alkoholokból is. A (ΧΠ) általános képletű vegyületet először formilezőszerrel, például etilformiáttal vagy hangyasav-ecetsav-anhidriddel reagáltatva a (ΧΙΠ) általános képletű formamid-formiátot képezzük, majd ezt a vegyületet a (XIV) általános képletű izocianid-formiáttá alakítjuk az előzőekben más formamidokkal már leírt módon. A formiátnak enyhe vizes hidrolízisével nyerjük a (XV) általános képletű izocianid-aikoholt, amelyet ismert alkilezési körülmények mellett, például nátrium-hidridet és metil-halogenidet, így jodidot alkalmazva alkilezünk. A reakciót a 4. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A találmány szempontjából hasznos éterrel helyettesített izodanidok közé tartoznak a következők:
CNCH2CH2OCH3;
CNCH2CH2CH2OCH2CH3
CNC(CH3)2OCH2CH3;
CNC(CH3)2OCH3;
CNCH2C(CH3)2OCH3;
CNC(CH3)2CH2OCH3;
CNCH(CH3)CH2OCH3;
CNCH(CH3)CH2OCH2CH3;
CNCH2CH(CH3)OCH3;
CNCH2CH(CH3)OCH2CH3;
cnch(ch3)ch(ch3)och3;
CNCH2CH2OCH(CH3)2;
CNCH2CH2OCH2CH3;
CNCH(CH3)OCH(CH3)2;
CNCH2CH(CH2CH3)OCH3;
CNCH(CH2CH3)CH2OCH3;
CNCH(CH3)CH2CH2OCH3;
CNC(CH3)2CH2CH2OCH3.
Ezeknek az éterrel helyettesített izodanidoknak az előállítását a következőkben példákban mutatjuk be.
1. Példa l-Metoxi-2-metil-propil-2-amin és 2-metoximetil-propil-l-amin előállítása
A) 2.2-Dimetil-azirin előállítása
100 g, 1,12 mól 2-amino-2-metil-l-propanolt 200 ml vízben oldunk, és az oldatot 1000 ml-es gömblombikba visszük. 200 ml vízben 100 g, 1,12 mól tömény kénsavat oldunk, és az oldatot a fenti amin-oldathoz adjuk. A kapott meleg oldatot légköri nyomáson ledeszíilláljuk. Amikor a hőmérséklet 120 'C-ra emelkedik, a nyomást víz-légszivattyú nyomására, közelítőleg 3,22 kPa értékre csökkentjük, és a desztillálást addig folytatjuk, amíg a desztilládós hőmérséklet a 150 ’C értéket eléri. A kl· pott barna gumit vákuumban (körülbelül 1,29.102 Pa mellett) 170-200 °C-on 1,5 órán át melegítjük. Némi szenesedés jelentkezik, és szilárd anyag képződik. A lombikot védőpárnába burkolva összetörjük, és az üveget eldobjuk, A kapott szilárd anyagot kalapáccsal, majd mozsárral és mozsártörővei aprítjuk, amíg többnyire szilárd port kapunk, amely por részecskéi nem haladják meg a 6,35 mm átmérőt. A kapott szilárd anyagot hozzáadjuk 150 ml vízben oldott 100 g, 2,5 mól nátrium-hidroadhoz. A szuszpenziót 110 ’C-ra melegítjük sós víz fürdőben, majd a kapott szilárd anyagot lassan feloldva fekete oldatot nyerünk. A terméket ebből az oldatból 70-88 °C hőmérsékleten 25 g, 0,63 mól nátriumhidroád szemcsére desztilláljuk. A desztillálás végére fehér csapadék képződik. A csapadékos oldatot üveggyapoton átszűrjük, a vizes fázist eltávolítjuk, és a terméket nátrium-hidroxidon száítjuk, szűrjük, majd fémnátriumon szárítjuk. A kapott terméket fémnátriumról 70-73 ’C hőmérsékleten ledesztillálva 58%-os hozammal 46,2 g tiszta színtelen terméket nyerünk.
NMR (CHCI3): S 0,1 (s, 1H, NH), 1,25 (s, 6H, CH3), 1,55 (s, 2H, CH2).
B) l-Metaxi-2-metil-propil-2-amm és 2-metaxi-2metil-propil-l-amin előállítása
27,68 g, 0,39 mól 2,2-dímetil-aziridint 50 g frissen desztillált metanolban oldunk. Az oldatot jég-aceton fürdőben -10 ’C hőmérsékletre hűljük. 50 ml firssen desztillált metanolban 58,32 g 0,44 mól bőrtrifluorid-biszmetanol-komplexet oldunk, és az oldatot jeges aceton fürdőben -10 ’C-ra hűtjük. A lehűtött bór-trifluorid-oldatot lassan, körülbelül 20 perc alatt hozzáadjuk a lehűtött aziridin oldathoz. A kapott oldatot lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot szobahőmérsékleten 7 napon át keverjük, miközben a termékképződés előrehaladására NMR vizsgálattal követjük nyomon. Ezután az oldat térfogatát rotációs bepárlón
3,22 kPa nyomáson, 40 ’C hőmérsékleten közelítőleg az eredeti térfogat felére csökkentjük. Az oldathoz 95,04 g 25 tömeg%-os 0,594 mól metanolos nátrium-metoxidot adunk. Fehér csapadék képződik. A csapadékos oldathoz 300 ml dietil-étert adunk, és a csapadékot kiszűrjük. A még mindig zavaros oldatot desztilláljuk, majd amikor a hőmérséklet a 60 ’C értéket eléri, az oldatot ismét szűrjük. A desztillálást folytatjuk, és így 35%-os hozammal 14,24 g terméket nyerünk, amely a két amin elegye. Ezt követően a két amint gondos frakcionált desz3
HU 201301 Β tillálással elkülönítjük. így 123-124 ’C forráspontú tiszta 2-metoxi-2-metil-propil-l-amint NMR (CDCb): δ 1,2 (s, 8H, NH2CH3), 2,7 (s, 2H, CH2),
3,3 (s, 3H, CH3O) és 103-104 'C forráspontú 1-metoxi-2metil-propil-2-amint (NMR (CDCb): δ 1,1 (s, 6H, CH3), 1,6 (széles s, 2H, NH2), 3,1 (s, 2H, CH2), 3,4 (s, 3H, CH3O) nyerünk.
2. Példa
2-Metoxi-2-metil-propil-l-aniin előállítása
A) 2-metoxi-2-metil-propánsav-metil-észter előállítása
Hőmérővel, mechanikus keverővei és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 1000 ml-es háromnyakú gömblomblkba 100 ml dimetil-formamidot és 300 ml tetrahidrofuránt viszünk. Az elegyhez
19,80 g, 0,66 mól 80%-os olajos nátrium-hidriddiszperziót adunk, így szürke szuszpenzió képződik. A szuszpenziót jég-víz fgürdőben hűtjük. 50 ml tetrahidrofuránban 70,8 g, 0,60 mól metil-hidroxiizobutirátot oldunk, és az oldatot lassan, a hőmésékletet 150 ’C érték alatt tartva hozzáadjuk a lehűtött nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz. A kapott szuszpenziót 1 órán át keveriük. 25 ml tetrahidrofurában 108,75 g, 0,75 mól frissen desztillált metiljodidot oldunk, és az oldatot lassan hozzáadjuk a lehűtött szuszpenzióhoz. Az adagolás 1,5 órát vesz igénybe, ez idő alatt a hőmérsékletet 15 ’C alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a szuszpenziót 300 ml etil-acetát és 300 ml víz elegyébe öntjük. A tiszta fázisokat elkülönítjük egymástól, és a vizes fázist 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 g nátrium-hidrogénszulfitot tartalmazó 200 ml vízzel színtelenítjük. A szerves fázist elkülönítjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer többségét rotációs bepárlássál 30 °C hőmérsékleten, 3,22 kPa nyomáson eltávolítjuk. A kapott oldatot légköri nyomáson desztilláljuk, és 137-146 ’C között lejövő terméket gyűtjük. A termék DMF-dal szennyezett, de hozama NMR vizsgálat alapján 61%, a kapott termék mennyisége 48,8 g.
NMR (CDCb): δ 1,4 (s, 6H, CH3), 3,3 (s, 3H, CH3O éter), 3,8 (s, 3H, CH3O észter).
B) 2-Metoxi-2-melil-propánamid előállítása
200 ml ammónium-hidroxidba 42,24 g, 0,32 mól
2-metoxi-2-metil-propánsav-metil-észtert - amely
10,6 g DMF-t tartalmaz - adunk. Az így kapott kétfázisú rendszert 25-30 ’C hőmérsékleten 17 órán át keverjük. A kapott tiszta homogén oldatot rotációs bepárlón 50 °C hőmérsékleten, 3,22 kPa nyomáson fehér csapadék képződéséig pároljuk be. A nedves szilárd anyagot 200 ml metilén-kloridos fázist szilícium-dioxid-pogácsán engedjük át. A vizes fázist 100 ml metilén-kloriddal mossuk, és ezt a metilén-kloridos fázist is átengedjük a szilíciumdioxid-pogácsán. Végül a szilícium-dioxidon 100 ml metilén-kloridot engedünk át, és az egyesített metilén-kloridos frakciókat rotációs bepárlón, 35 ’C hőmérsékleten, 3,22 kPa nyomáson bepároljuk. így fehér kristályos anyagot nyerünk. Ezt az anyagot vákuumban szárítva 79%-os hozammal
29,5 g terméket nyerünk.
NMR (CDCb): δ 1,4 (s, 6H, CH3), 3,3 (9,3H,
CH3O), 6,4 (b, 2H, NH2).
C) 2-Metoxi-2-metil-pmpil-l-amin előállítása
250 ml-es száraz kétnyakú gömblombikba 3,04 g, 0,08 mól lítium-alumínium-hidridet adunk. A lombikot mindvégig száraz nitrogéngáz alatt tartjuk. A lombikba 25 ml száraz tetrahidrofuránt (THF) adunk, és a szuszpenziót keveijük. 80 ml száraz tetrahidrofuránban 8,19 g, 0,07 mól 2-metoxi-2-metil-propánamidot oldunk, és az oldatot lassan hozzáadjuk a lítlum-alumínlum-hidrid-szuszpenzióhoz. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy enyhe visszafolyást tartsunk fenn. Az adagolás körülbelül 1,5 órát vesz igénybe, a kapott szuszpenziót ezt követően még 1 órán át visszafolyatjuk. A szuszpenziót ezután hagyjuk kihűlni, majd keverés közben 3 ml vizet, ezután 3 ml 15%-os nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá. Végül 9 ml vizet adunk a szuszpenzióhoz, és a meleg szuszpenziót 15 percig keverjük. A kapott fehér csapadékot üvegszűrőn szűrjük, és THF-nal többször mossuk. Az egyesített THF-frakciókat légköri nyomáson desztilláljuk. A THF 70 ’C hőmérséklet alatt távozik. A termék körülbelül 124 ’C-on desztillál. így 58%-os hozammal 4,19 g terméket nyerünk.
NMR (CDCb): δ 1,15 (s, 8H, CH3, NH2), 2,6 (s, 2H, CH2), 3,2 (s, 3H, CH3O).
3. Példa
N-(2-Metoxi-2-metil-propil)-formamid előállítása
19,2 g, 0,40 mól hangyasavat és 40,8 g, 0,40 mól ecetsavanhidridet elegyítünk, és 45-50 ’C hőmérsékleten tartjuk körülbelül 1 órán át, majd körülbelül 0 ’C hőmérsékletre hűtjük jeges aceton fürdőben. 36 g, 0,35 mól, 2-metoxi-2-metil-propil-aminoldatot jeges aceton fürdőben körülbelül 0 ’C-ra hűtjük, és lassan hozzáadjuk a fenti oldathoz, miközben az elegy hőmérsékletét 12 ’C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük. Az oldatot ezután bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 97107 ’C/(1,29-2,58).102 Pa-on desztilláljuk. így 94%os hozammal 43,2 g terméket nyerünk.
NMR (CDCb): δ 1,2 (s, 6H, CH3), 3,3 (m, 5H, CH3O és CH2), 6,6 (b, 1H, NH), 8,2 (széles s, 1H, HCO).
4. Példa
N-[2-(l-Metoxi-propil)]-fonnamid előállítása
16,80 g, 0,35 mól hangyasav és 37,50 g, 0,35 mól ecetsavanhidrid elegyét 45-50 ’C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük, majd körülbelül 0 ’C hőmérsékletre hűtjük jeges aceton fürdőben. 26,7 g, 0,30 mól
2-amino-l-metoxi-propánt jeges aceton fürdőben 0 ’C alá hűtünk. A lehűtött aminhoz lassan hozzáadunk 25 ml hangyasavat. A kapott oldatot tovább hűtjük, míg 0 ’C alá hűl. Az aminoldatot ezután a lehűtött hangyasav-ecetsav-anhidrid-oldathoz adjuk, és a kapott oldatot keverés közben hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és a keverést éjszakán át foktatjuk. Az oldatot vákuumban (körülbelül 1,29.102Pa nyomáson) ledesztilláljuk, a hangyasav, az ecetsav és a hangysav-ecetsav-anhid4
HU 201301 Β rid alacsony hőmérsékleten desztillálnak. A termék 79-85 ’C hőmérsékleten desztillál. 94%-os hozammal 33,13 g terméket nyerünk tiszta színtelen olaj formájában.
NMR (CHCb): δ 1,05 (d, 3H, CH3-C), 3,4 (M, 5h, CH3O)CH2O 4,2 (m, 1H, CH), 6,8 (b, 1H, N-H),8,OÓ>,1H,HC = 0).
Az 5-8. példákban a 2-metoxi-2-metil-propil-lizocianid, az l-metoxi-propil-2-izocianid, a 3-izocianid-3-metil-l-metoxi-bután és a 2-izocianid-2metil-l-metoxi-propán előállítására leírt szintézisutak alkalmasak a többi leírt, megfelelő éténél helyettesített ziocianid előállítására is.
5. Példa
2- Metoxi-2-metil-propil-l-izocÍanid előállítása ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 1,97 g,
0,015 mól N-(2-metoxi-2-metil-propil)-formamidot. Az elegyhez 4,04 g, 0,040 mól trietil-amint adunk, és a tiszta oldatot jeges-víz fürdőben hűtjük.
1,68 g, 0,0085 mól difoszgént (triklór-metil-klórformiát) 10 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatot lassan, 45 perc alatt hozzáadjuk a lehűtött formamid oldathoz. A szuszpenziót keverés mellett 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a szuszpenziót 6,90 g, 0,05 mól nátrium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó 25 ml vízbe öntjük. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük, és nátriumkarbonáton szárítjuk. Az oldatot ezután vákuumban 3,22 kPa nyomáson desztilláljuk. A termék 5659 ’C között desztillál. így 31%-os hozammal 0,530 g terméket kapunk.
NMR (CDCb): δ 1,3 (s, ÓH, CH3), 3,25 (s, 3H, CH3O), 3,4 (m, 2H, CH2).
6. Példa l-Metoxi-propil-2-izocianid előállítása
11,7 g, 0,10 mól N-[2-(l-metoxi-propÍl)]-formamidot 125 ml metilén-kloridban oldunk. Az elegyhez 30,30 g, 0,30 mól trietil-amint adunk, és a tiszta oldatot jeges-víz fürdőben hűtjük. 11,88 g, 0,06 mól difoszgént 40 ml metilén-kloridban oldunk és a difoszgénoldatot lassan hozzáadj uk a lehűtött foramamidoldathoz. A kapott szuszpenziót keverjük, és lassan 1,5 órán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A szuszpenziót 42,4 g, 0,40 mól nátriumkarbonátot tartalmazó vízbe öntjük. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük, és 5,2 g, 0,40 mól nátriumdihidrogén-foszfátot tartalmazó vízzel mossuk. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük, és vízmentes nátrium-karbonáton szárítjuk.
Az oldatot szűrjük, és víz-légszivattyú nyomáson, 3,22 kPa körüli nyomáson desztilláljuk. A termék 63-66 °C között desztillál. így 58,8%-os hozammal 5,83 g terméket nyerünk.
NMR (CDCb): δ 1,05 (6 ekvivalens csúcsok, 3H, CH3C), 3,0 (s, 3H, CH3O), 3,1 (m, 2H, CH2), 3,5 (m, 1H, CH).
7. Példa
3- Izociano-3-metil-l-metoxi-bután előállítása
A) 3-Formamido-3-metil-l-butanol előállítása
29,60 g, 0,40 mól etil-formiáthoz hozzáadunk
20,60 g, 0,20 mól 3-amino-3-metil-l-butanolt, és a kapott tiszta oldatot visszafolyás hőmérsékletére melegítjük, és nitrogéngáz alatt 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az etil-formiát és az etanol melléktermékeket rotációs bepárlással (35 °C hőmérsékleten, 12,9 Pa-on szárítjuk. így 99%-os hozammal 25,86 g terméket nyerünk.
NMR (CDCb): δ 1,4 (d, 6H, CH3), 2,0 (m, 2H), C-CH2), 3,9 (m, 2H, O-CH2), 7,1 (széles s, Í1H, NH), m, (1H, HCO).
B) 3-Forma/nido-3-metil-l-butil-formiát előállítása
15,30 g, 0,15 mól ecetsavanhidridhez hozzáadunk 6,90 g, 0,15 mól hangyasavat, és az elegyet vízfürdőben 1 órán át 45-50 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott oldatot 0 ’C hőmérséklet alá hűtjük jeges aceton fürdőben. Az oldathoz 13,10 g, 0,10 mól 3-formamido-3-metil-l-butanolt adunk, és keverés mellett lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni (16 óra). Az oldatot ezután vákuumban desztilláljuk (105-110 ’C, 1,29.102 Pa). így 78%-os hozammal 12,43 terméket nyerünk.
NMR (CDCb): δ 1,4 (s, 6H, CH3), 2,1 (t, 2H, C-CH2), 4,2 (t, 2H, O-CH2), 6,0 (széles s, 1H, NH), 8,0 (m, 2H, HCOO).
C) 3-Izociano-3-metil-l-butil-fomiát előállítása
11,13 g, 0,07 mól 3-formamido-3-metil-l-butilformiátot és 21,21 g, 0,21 mól trietil-amint 350 ml metilén-kloridban oldunk. A kapott oldatot jeleges-víz fürdőben és nitrogéngáz alatt lehűtjük. 50 ml metilén-kloridban 8,32 g, 0,042 mól triklórmetil-klór-formiátot (difoszgén) oldunk, és az oldatot cseppenként, 30 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk a lehűtött formamid oldathoz. A kapott szuszpenziót keverés közben 90 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A szuszpenzióhoz ezután 23 g, 0,22 mól nátrium-karbonátot tartalmazó 250 ml vizet adunk, és az alsó, szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist 30 g, 0,22 mól nátrium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó 250 ml vízzel mossuk. A kapott szerves fázist 25 g vízmentes nátrium-karbonáton szárítjuk. Az oldatot ezután szüljük, és víz-légszivattyú nyomásán, 3,22 kPa-on desztilláljuk. Az oldószer szobahőmérséklet alatt ledesztillál, a tennék 96-102 ’C-on desztillál. így 93%-os hozammal 9,22 g terméket nyerünk.
NMR (CDCb): δ 1,5 (m, 6H, CHb), 2,0 (m, 2H, C-CH2), 4,4 (t, 2H, O-CH2), 8,0 (s, 1H, HCO).
d) 3-Izociano-3-metil-l-butanol előállítása
8,40 g, 0,10 mól nátrium-hidrogén-karbonátot és
10,60 g, 0,10 mól nátrium-karbonátot 200 ml vízben oldunk. Az oldathoz 3-izociano-3-metil-l-butilformiátot adunk, és az elegyet erősen keverjük. A zavaros oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 10 g, 0,17 mól nátrium-kloridot adunk hozzá, és a szuszpenzlót 15 percig keverjük. A szuszpenziót ezután 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 g nátrium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd víz-légszivattyú nyomásán, 3,22 kPa-on desztilláljuk. A termék 120 ’C hőmérsékleten desztillál. így 74%-os hozammal 5,38 g terméket nyerünk.
NMR (CDCb): δ 1,5 (m, 6H, CH3), 2,0 (m, 2H,
HU 201301 Β
C-CH2), 3,0 (bs, 1H, OH), 4,0 (t, 2H, O-CH2).
E) 3-Izociano-3-metil-l-metaxi-bután előállítása
1,13 g, 0,01 mól 3-izociano-3-metil-l-butanolt 20 ml tetrahidrofuránban és 2 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. Az oldathoz 1,42 g, 0,01 mól jód-metánt adunk, és szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. Ezután kis részletekben, 15 perc alatt az oldathoz 0,30 g, 0,01 mól 80%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. A kapott szuszpenziót 90 percig keverjük, majd 15 ml vizet adunk hozzá, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 2 g nátrium-karbonáton szárítjuk, majd szűrjük, és víz-légszivattyú nyomáson, 3,22 kPa-on desztilláljuk. A ennék 80-90 ’C hőmérsékleten desztillál. így 38%-os hozammal 0,48 g terméket nyerünk.
NMR (CDCb): 81,5 (m, 6H, CH3), 2,0 (m, 2H, C-CH2), 3,4 (s, 3H, CH3), 3,6 (t, 2H, O-CH2).
A kívánt, Te izotóppal jelzett, éterrel helyettesített izocianid komplexeket úgy állítjuk elő, hogy az izocianidot az izotóp fémmel megfelelő közegben elegyítjük szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete között vagy annál magasabb hőmérsékleten. A kívánt izotóppal jelzett izocianid komplexeket elkülönítjük, és nagy hozammal kinyerhetjük. Egyes esetekben az izocianid önmaga töltheti be a redukálószer szerepét, ilyenkor nincs szükség külön redukálószer alkalmazására. Szükséges esetben, vagy ha a reakció sebességét kívánjuk gyorsítani, adagolhatunk az elegybe redukálószereket is, redukálószerként szakember számára ismert anyagokat alkalmazunk. Ilyen jól ismert redukálószerek például az ón(II) sók (amelyeket gyakran kitek formájában alkalmazunk), a formamidin-szulfinsav, a nátrium-ditionit, a nátrium-hidrogén-szulfit, a hidroxil-amin a cisztein-klorid-hidrát és az aszkorbinsav. A reakció általában 1 perc és 2 óra közötti időtartam alatt zajlik le, az alkalmazott reagensektől és körülményektől függően.
A technéciumot, például Te vagy “Tc-t tartalmazó izocianid komplexeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő redukálószert, amely a technéciumnak vizes közegben való redukálószert, amely a technéciumnak vizes közegben való redukálására képes, és a megfelelő, éterrel helyettesített izocianidot elegyítjük, majd ezután adjuk az elegyhez a pertechnekátot. Más eljárás szerint az éterrel helyettesíttt izonitrilt és a pertechnekátot elegyítjük, majd az elegyhez adjuk a redukálószert. Az izocianid-technécium komplexeket a találmány szerint előállíthatjuk olyan, előre elkészített technécium-komplexekből is, amelyekben a technécium oxidációs száma például 3, 4 vagy 5, ezeket az előre elkészített komplexeket megfelelő körülmények mellett az éterrel helyettesített izocianidok feleslegével reagáltatva.
Az éterrel helyettesített izocianidokat 100-szoros moláris feleslegig vagy azt is meghaladó mennyiségben alkalmazzuk, feleslegben alkalmazzuk a redukálószert is a komplexképző reakcióban, ezzel biztosítjuk a technéziumra számított maximális hozamot. A reagáltatást követően a kívánt komplexet a reakcióelegyból elkülöníthetjük például kristályosítással vagy kicsapással vagy ismert kromatográfiás vagy ioncserélő kromatográfiás eljárással, lásd péládul az előzőekben említett 4 452 774 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet itt referenciaként hozunk fel.
A találmány szerinti előállított vegyszerkészletek steril, nem-pirogén, éterrel helyettesített izocianid ligandumot, és kívánt esetben az előzetesen megválasztott radionuklid redukálásához szükséges redukálószert tartalmaznak. A vegyszerkészletek előnyösen előre meghatározott mennyiségű steril, éterrel helyettesített izocianid ligandumot és előre meghatározott mennyiségű steril redukálószert tartalmaznak, amely redukálószer képes az előre meghatározott mennyiségű előre megválasztott radionuklid redukálására. Redukálószerként steril, nem pirogén ón(II)-sót, formamidin-szulfinsavat, nátrium-ditionitot, nátrium-hidrogén-szulfitot, hidroxil-amint, aszkorbinsavat vagy ciszteinklorid-hidrátot alkalmazunk. Előnyösen a diagnosztikai készítmény 1-10 tömeg% (I) általános képletű izocianid vagy annak nem radioaktív fémadduktuma mellett 0,03-2 tömeg% ón(II)-klorid-dihidrátot vagy 0,4-10 tömeg% cisztein-kloridhidrátot tartalmaz. Előnyös, ha erre lehetőség van, hogy az izocianid ligandumot és a redukálószert előzetesen liofilizáljuk, megkönnyítve ezzel a tárolás alatti stabilitást. Ha a liofilizálás nem kivihető, a vegyszerkészletet tarthatjuk fagyasztott állapotban vagy oldatként szobahőmérsékleten. Az éterrel helyettesített izocianidot és a redukálószert előnyösen leforrasztott, nem pirogén, steril edényben tartjuk. Az éténél helyettesített izocianid a vegyszerkészletben jelen lehet egy nem-radioaktív fém adduktum formájában. Az ilyen démadduktumok előállítására alkalmazható kicserélhető fémek közé tartoznak a 672 392. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett Cu, Mo, Pd, Co, Ni, Cr, Ag, Rh és a 183 555. számú európai szabadalomban ismertetett Zn. A komplexek könnyen előállíthatók a kicserélhető fém egy komplexének és az éterrel helyettesített izocianid ligandumnak megfelelő közegben, szobahőmérséklet és visszafolyás hőmérséklete közötti vagy annál magasabb hőmérsékleten való elegyítésével. A reakció általában 1 perc és 2 óra közötti időtartamon belül lezajlik, a szükséges reakcióidő az alkalmazott reagensektől és körülményektől függ. A radionuklidot az alkalmazástól függően választjuk meg. Természetesen a Tc99m generátorok hozzáférhetősége folytán az ilyen radionuklid különösen előnyös.
8. Példa
2-Izociano-2-metil-l-metoxi-propán előállítása
N-[2-(l-Metoxi-2-metil-propil)]-formamid előállítása
1,38 g, 0,03 mól hangyasav és 3,06 g, 0,03 mól ecetsavanhidrid elegyét 45-50 ’C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük, majd mintegy 0 ’C hőmérsékletre hűtjük jeges aceton fürdőben. A lehűtött oldathoz lassan hozzáadunk 2,50 g, 0,025 mól 1-metoxi2-metil-propil-2-amint. Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután vákuumban desztilláljuk, a kívánt termék90-98 ’C-nál tiszta, színtelen anyag6
HU 201301 Β ként desztillál át. így 76%-os hozammal 2,42 g kívánt terméket nyerünk.
NMR (CDClj) fi: 1,4 (s, 6H, CH3), 3,2 (m, 5H, CH3O és CH2O), 6,2 (b, 1H, NH), 8,0 (b, 1H, HC=O).
2-lzociano-2-metil-l-metaiá-propán előállítása
1,97 g, 0,015 mól N-[2-(l-metoxi-2-metil-propil)]-formamidot 40 ml metüén-kloridban oldunk. Az oldathoz 4,04 g, 0,04 mól trietil-amint adunk, majd jegesvíz fürdőben lehűtjük. Ezután 10 ml metilén-kloridban oldott 1,68 g, 0,0085 mól difoszgént adunk lassan a lehűtött formamidoldathoz. A kapott szuszpenziót keverés közben lassan, mintegy 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a szuszpenziót 5,30 g nátrium-karbonátot tartalmazó 50 ml vízbe öntjük A metilén-kloridos fázist elkülönítjük és 6,90 g nátrium-dihidrogénfoszfát-monohidrátotot tartalmazó 50 ml vízzel mossuk. A metilén-kloridos oldatot elkülönítjük, vízmentes nátrium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd mintegy 3,3 kPa vákuumban desztilláljuk. A termék 52-55 ’C hőmérsékleten desztillál át. így 41%-os hozammal 0,70 g terméket nyerünk.
NMR (CDCb) fi: 1,2 (6H, CH3), 3,2 (2H, CH20), 3,4 (3H, CH3O).
A következőkben példában mutatjuk be a találmány szerinti, éterrel helyettesített izocianidok jobb hatását, mint a Jones és munkatársai által a 4 452 774. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett egyszerű szénhidrogén-izocianidok hatása.
1. Vizsgálati példa
A következő Tc99m komplexeket állítottuk elő:
A komplex: [Tc(C X
NC(CH3)2CH2OCH3)6]+
B komplex: [Tc(C X
NCH2C(CH3)2OCH3)6]+
C komplex: [Tc(C X
NCH(CH3)CH2OCH3)6] +
E komplex: [Tc(C X
NC(CH3)2CH2CH2OCH3)6]+ terc-butil-izocianid-komplex) összehasonlító):
[Tc(C X NC(CH3)3)6]+ (D komplex)
A fenti technécium komplexeket a Jones és munkatársai által ismertetetthez hasonló szokásosan alkalmazott jelzési körülmények között állítjuk elő. 10 ml-es szérum fiolában 3-5 ml izociamdot 1 ml etanolban oldunk, a fiolát lezárjuk, és Mo/WTc radionuklid generátor eluálásával nyert 100-150 mCi “TcOVot adunk hozzá. 20-25 mg nátriumditionit 10 ml desztillált vízben készült oldatából 0,5 ml-t adunk a fiolába, majd a fiolát 100 ’C hőmérsékletű vízfürdőbe helyezzük 15 percre. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 1 ml vizet és 1 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és a kapott terméket metilén-kloridba extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a terméket etanolban felvesszük. A végtermék tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás eljárással vizsgáljuk Whatman C-18 fordított fázisú lemezen, futtatóelegyként 22% 0,5 mól/l-es vizes ammónium-acetát, 66% metanol, 9% aceto12 nitril és 3% tetrahidrofurán elegyét alkalmazva; vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással Brownlee C-8 fordított fázisú oszlopon (5 mm) és eluensként 0,05 mól/liter-es vizes ammónium5 szulfátból és metanolból készült, 0-90% metanoltartalom közötti lineáris grafienst alkalmazunk, az eluálást az injektálás után 1 perccel kezdjük, és 20 percen át folytatjuk.
A “Te a gyógyászatban diagnosztikai célra igen alkalmas radionuklid, mivel felezési ideje igen rövid, mintegy 6 óra. A radionuklidot a felhasználás előtt in situ kell előállítani, mivel rövid felezési ideje miatt nem szállítható. Ennek megfelelően a diagnosztikai célra használandó vegyszerkészlet radio15 nuklid nélküli komponenseiből alakítunk ki szállítható, kívánt esetben liofilizált steril vegyszerkészletet, amely utóbbi fő komponensei a Uaandum (/1/ képletű vegyület) és a pertechnetát (mTcCb) redukálására szolgáló reagens és adott esetben egyéb segédanyagok, péládul pufferoló- vagy stabilizálószerek, továbbá kívánt esetben töltőanyagok. A mTc-t in situ. generátorban állítjuk elő^TcCM formájában. Mo-t tartalmazó generátor tetején sóoldatot vezetünk be és a generátor alján a “TcOH tartalmazó sóoldatot vezetjük el. Ezt a pertechnetát-tartalmú oldatot adjuk hozzá a következő vegyszerkészlethez közvetlen felhasználás előtt.
Izocianid-éter-tartalmú steril vegyszerkészlet készítése
Az (I) általános képletű izodanid éterekből készült steril oldatot tartalmazó fiolákat készítünk. Az eljárást az alábbi példában mutatjuk be.
Reagensek:
50,0 mg formamidin-szulfinsav (PSA, Eastman Chemical),
455 mg monobázisos nátrium-foszfát (reagens minőségű)
46 mg dibázisos nátrium-foszfát (reagens minőségű) ml steril 0,9%-os nátrium-klorid-oldat ml abszolút etanol.
Minden műveletet és mérést elszívófülkében 45 aszeptikus körülmények között végzünk. A fenti összetevőkből készített steril oldathoz 50 pl 2-metoxi-propil-l-izocianid ligandumot adunk ugyancsak aszeptikus körülmények között, majd az oldatból azt 0,22 pm-es szűrőn átvezetve steril fecsken50 dővel 1,0 ml-es mennyiségeket mérünk dugóval lezárt 10 ml-es steril fiolákba, és a fiolákat felhasználásig hűtőben tároljuk.
^Tc-komplex készítése
Reagensek:
2-metoxi-propil-l-izocianid ligandumot tartalmazó vegyszerkészlet, 'Tc-generátor-eluátum, steril 0,9%-os sóoldat.
Eljárás:
A ”mTc-generátor-eluátumot a sóoldattal 2040 mCi/ml aktivitásnak megfelelő koncentrációra hígítjuk. A hígított eluátumból 1 ml-t a 2-metoxipropil-l-izoxianid-tartalmú vegyszerkészlethez adunk, az elegyet rövid ideig tartó rázással elegyít7
HU 201301 Β jük, majd forrásban levő vízfürdőben 15 percig melegítjük. Ezután a vegyszerkészletet 5-10 percig hűlni hagyjuk, majd vizuálisan megállapítjuk, hogy az oldat tiszta-e és nem tartalmaz-e idegen anyagot. Felhasználás előtt meghatározzuk, hogy az oldat radiokémai tisztasága kielégíti-e a 90% feltételt.
A példában konkrétan alkalmazott izocianidon kívül más a találmány szerint előállított izocianidokat, például N-(2-metoxi-2-metil-propil)-formamjdot, N-[2-(l-metoxi-propil)]-formamidot és 3-izociano-3-metil-l-metoxi-butánt tartalmazó vegyszerkészletet is alkalmazhatunk.
A komplexeket tengerimalacokban levő biológiai eloszlásuk meghatározásával értékeljük.
A beinjektált aktivitásnak az egyes szervekben való eloszlását az injektálást követő 5., 30. és 12. percben határozzuk meg. Minden időpontban 3 tengerimalacot anesztetizálunk 35 mg/kg nátrium% Injektált dózis a szívben
Szív/tüdő* pentabarbital intraperitoneális beadásával, és a vizsgálandó anyagból 0,1 ml-t a jugulárís vénába injektálunk. A ^'Tc-izocianid beinjektált dózisa
1-2,5 mCi. Az állatok leölése után a szerveket eltá5 volítjuk, és radioaktivitásukat mérjük Capintec dózis-kalibrátorral vagy gamma-számlálóval. A szív, tüdő és máj tömegét megmérjük. A komplexekből származó radioaktivitás eloszlását a szívben, tüdőben és májban a következő táblázatban mutatjuk 10 be. A szív/máj és a szív/tüdő arány értékelése során látjuk, hogy a találmány szerint előállított technédum-99m komplexek lényegesen jobb hatást mutatnak az egyszerű szénhidrogén-izocianid komplexeknél azáltal, hogy a tüdő keveset vesz fel belőlük 15 és alacsonyabb a máj felvétele (és/vagy meglehetősen gyorsan távozná a májból), míg a szívizom a komplexet nagy mennyiségben veszi fel.

Claims (18)

  1. Megjegyzés: minden érték 3 állaton végzett mérés átlagát jelenti.
    % beinjektált dózis •Minden szervnél a-értékét számítottuk.
    g szövet a = PTc(C=NC(CH3)2CH2OCH3)6] + b = rmTc(C=NCH2C(CH3)2OCH3)6] + c = [mTc(C = NCH(CH3)CH2OCH3)6] + d = rmTC(C=NC(CH3)3)6] + e = rm(C = NC(CH3)2CH2CH2OCH3)6] +
    SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű éterrel helyettesített izocianidok előállítására - a képletben
    A jelentése egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport és
    R jelentése egynes- vagy elágazóláncú alkilcso- 50 port, azzal a megkötéssel, hogy A és R szénatomjainak száma együttesen 4,5 vagy 6, továbbá A jelentése -(CH2)3-csoporttól eltérő és ha A és R szénatomjainak száma együttesen 6, az izocianocso- 55 porthoz viszonyítottan α-helyzetű szénatom egy kvaterner szénatom -, azzal jellemezve, hogy ai) egy (II) általános képletű amint - ahol A és R jelentése a tárgyi körben megadott - etil-formi- 60 által vagy (hangyasav-ecetsav)anhidriddel -5 °C és a visszafolyási hőmérséklet között formilezünk, majd ii) a kapott (ΙΠ) általános képletű formamidot közömbös oldószerben difoszgénnel tere-amin 65 vagy foszforil-klorid és amin-bázis jelenlétében 10 ’C és szobahőmérséklet között dehidratáljuk, vagy bi) egy (XII) általános képletű amint - ahol A és R jelentése a tárgyi körben megadott - etil-formiáttal vagy (hangyasav-ecetsav)anhidriddel -5 °C és a visszafolyási hőmérséklet között formilezünk, majd ii) a kapott (XIU) általános képletű formamidot közömbös oldószerben difoszgénnel terc-amin vagy foszforil-klorid és amin-bázis jelenlétében 10 °C és szobahőmérséklet között dehidratáljuk, majd iii) a kapott (XIV) általános képletű izocianidformiátot enyhe hidrolízist követően alkilezzük. (Elsőbbsége: 1986.11.06.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű, éterrel helyettesített izocianidok előállítására - a képletben
    A jelentése egyens- vagy elágazóláncú alkilcsoport és
    R jelentése egyens- vagy elágazóláncú alkilcsoport,
    HU 201301 Β azzal a megkötéssel, hogy A és R szénatomjainak száma 4 vagy 5, és azzal a megkötéssel, hogy A jelentése -(CH2)3)-csoporttóI eltérő azzal jellemezve, hogy ai) egy (Π) általános képletű amint - ahol A és R jelentése a tárgyi körben megadott - etil-formiáttal vagy (hangyasav-ecetsav)anhidriddel -5 ’C és a visszafolyatási hőmérséklet között formilezünk, majd ii) a kapott (ΙΠ) általános képletű formamidot közömbös oldószerben difoszgénnel terc-amin vagy foszforil-klorid és amin-báas jelenlétében 10 °C és szobahőmérséklet között dehidratáljuk, vagy bi) egy (XII) általános képletű amint - ahol A és R jelentése a tárgyi körben megadott - etil-formiáttal vagy (hangyasav-ecetsav)anhidriddel -5 ’C és a visszafolyási hőmérséklet között formilezünk, majd ii) a kapott (ΧΙΠ) általános képletű formamidot közömbös oldószerben difoszgénnel terc-amin vagy foszforil-klorid és amin-bázis jelenlétében 10 ’C és szobahőmérséklet között dehidratáljuk, majd iii) a kapott (XIV) általános képletű izocianidformiátot enyhe hidrolízist követően alkilezzük. (Elsőbbsége: 1985.12.23.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás CNCH2C(CH3)2OCH3 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (Π) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1985.12.23.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás CNC(CH3)2ÖCH3 előálb'tására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (Π) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.12.23.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás CNCH(CH3)CH2OCH3 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (Π) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1985.12.23. )
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás CNC(CH3)2CH2Ch2OCH3 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.11.06.)
  7. 7. Eljárás a szívizom elképezésére alkalmas diagnosztika vegyszer előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű izociamidot vagy annak nem radioaktív fém-adduktumát - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - steril, nem pirogén állapotban ugyancsak steril, nem pirogén ón(II)-só, foramidin-szulfinsav, nátrium-ditionit, nátriumhidrogén-szulfit, hidroxil-amin cisztein-klorid-hidrát vagy aszkorbinsav redukálószerrel és kívánt esetben gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal steril tartályban elegyítjük, kívánt esetben az elegyet liofilizáljuk, majd a tartályt sterilen lezárjuk, majd ii) közvetlenül felhasználás előtt a fenti vegyszerkészletet frissen készült, 1&-50 mCi/ml aktivitású Te 99m radionukliddal (”mTcO4) reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986.11.06.)
  8. 8. Eljárás a szívizom leképezésére alkalmas diagnosztikai vegyszer előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű izociamidot vagy annak nem radioaktív fém-adduktumát - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - steril, nem pirogén állapotban ugyancsak steril, nem pirogén ón(n)-só, foramidin-szulfinsav, nátrium-ditionit, nátriumhidrogén-szulfit, hidroxil-amin cisztein-klorid-hidrát vagy aszkorbinsav redukálószenei és kívánt esetben gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal steril tartályban elegyítjük, kívánt esetben az elegyet liofilizáljuk, majd a tartályt sterilen lezárjuk, majd ii) közvetlenül felhasználás előtt a fenti vegyszerkészletet frissen készült, 10-50 mCi/ml aktivitású Te 99m radionukliddal (“TcOí) reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985.12.23.)
  9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerint előállított izociamidot alkalmazzuk (Elsőbbsége: 1986.11.06.)
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított izociamidot alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.12.23.)
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerint előállított izociamidot alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.12.23.)
  12. 12. A 8. igénypont szerinti élj árás, azzal jellemezve, hogy az 5 igénypont szerint előállított izociamidot alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.12.23.)
  13. 13. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-10 tömeg% (I) általános képletű izocianidot és 0,3-2 tömeg% ón(n)-klorid-dihidrátot vagy 0,4-10 tömeg% cisztein-klorid-hidrátot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.06.)
  14. 14. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-10 tömeg% (I) általános képletű izocianidot és 0,3-2 tömeg% ón(II)-klorid-dihidrátot vagy 0,4-10 tömeg% cisztein-klorid-hidrátot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.12.23.)
  15. 15. Szívizom leképezésének alkalmazható diagnosztikai készítmény, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű éterrel helyettesített izocianidot vagy annak nem-radioaktív fém-adduktumát tartalmazza, steril, nem-pirogén állapotban, 1-10 tömeg% mennyiségben - a képletben
    A jelentése egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport és
    R jelentése egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy A és R szénatomjainak száma együttesen 4, 5 vagy 6, továbbá A jelentése -(CH2)3-csoporttól eltérő és ha A és R szénatomjainak száma együttesen 6, az izocianocsoporthoz viszonyítottan α-helyzetű szénatom vagy kvaterner szénatom valamint steril, nem pirogén ón(II)-só formamidin-szulfinsav, nátrium-ditionit, nátriumhidrogén-szulfit, hidroxil-amin, aszkorbinsav, cisztein-klorid-hidrát redukálószert és kívánt esetben segédanyagokat tartalmaz. (Elsőbbsége: 1986.11.06.
  16. 16. Szívizom leképzezésére alkalmazható diagnosztikai készítmény, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű,
    HU 201301 Β éterrel helyettesített izodanidot vagy annak nemradioaktív fém-adduktumát tartalmazza, steril, nem pirogén állapotban, 1-10 tömeg% mennyiségben - képletben
    A jelentése egyenes- vagy elágazóláncú alkilcso- 5 port és
    R jelentése egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy A és R szénatomjainak száma együttesen 4 vagy 5, és azzal a megkötés- 10 sel, hogy A jelentése -(CH2)3-csoporttóI eltérő -, valamint steril, nem pirogén, 6n(n)-só, fonnami18 din-szulfinsav, nátrium-ditionit, nátrium-hidrogénszulfit, hidrixil-amin, aszkorbinsav vagy ciszteinklorid-hidrát redukálószert és kívánt esetben segédanyagokat tartalmaz. (Elsőbbsége: 1985.12.23.)
  17. 17. A 15. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,03-2 tömeg% 6n(II)-klorid-dihidrát vagy 0,4-10 tömeg% cisztein-klorid-hidrát redukálószert tartalmaz. (Elsőbbsége: 1986.11.06.)
  18. 18. A 16. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,03-2 tömeg% 6n(n)-klorid-dihidrát vagy 0,4-10 tömeg% cisztein-klorid-hidrát redukálószert tartalmaz. (Elsőbbsége: 1985.12.23.)
HU865398A 1985-12-23 1986-12-22 Process for production of izocyanides substituated by ether and diagnostical composition containing them and diagnostical products HU201301B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81247085A 1985-12-23 1985-12-23
US92509186A 1986-11-06 1986-11-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43557A HUT43557A (en) 1987-11-30
HU201301B true HU201301B (en) 1990-10-28

Family

ID=27123612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865398A HU201301B (en) 1985-12-23 1986-12-22 Process for production of izocyanides substituated by ether and diagnostical composition containing them and diagnostical products

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4988827A (hu)
EP (1) EP0233368B1 (hu)
JP (2) JPH0755914B2 (hu)
KR (1) KR940011456B1 (hu)
CN (1) CN1057470C (hu)
AU (1) AU594407B2 (hu)
CA (1) CA1305160C (hu)
DE (1) DE3673000D1 (hu)
DK (1) DK173003B1 (hu)
ES (1) ES2036171T3 (hu)
FI (1) FI91747C (hu)
GR (1) GR3000681T3 (hu)
HU (1) HU201301B (hu)
ID (1) ID1037B (hu)
IE (1) IE59758B1 (hu)
IL (1) IL81055A (hu)
MX (1) MX168821B (hu)
NO (1) NO166640C (hu)
PT (1) PT83996B (hu)
SU (1) SU1635903A3 (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5028699A (en) * 1987-09-11 1991-07-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing Tc-99m tris(isonitrile) copper complexes
US5008418A (en) * 1987-09-11 1991-04-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes
US4885100A (en) * 1987-09-11 1989-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes
US4864051A (en) * 1988-09-02 1989-09-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing 2-methoxyisobutylisonitrile
JPH05508162A (ja) * 1990-06-18 1993-11-18 マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド イソニトリルリガンド含有金属―放射性核種錯化合物
US5210270A (en) * 1991-11-25 1993-05-11 Institute Of Nuclear Energy Research Method for synthesis and 99m C labelling of 2-alkoxyisobutylisonitrile
US5420321A (en) * 1993-08-03 1995-05-30 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Tris(isonitrile)copper(i) sulfates for preparing radionuclide complexes
DE4445004A1 (de) * 1994-12-16 1996-06-20 Consortium Elektrochem Ind Zusammensetzung zur delokalisierten Kennzeichnung von Gegenständen, ihre Herstellung und Verwendung
US5961952A (en) * 1996-01-24 1999-10-05 Dupont Pharmaceuticals Company 99m Tc-tertiary-butyl isonitrile as breast tumor imaging agents
US20030124053A1 (en) * 1996-10-07 2003-07-03 Barrett John Andrew Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
US6416733B1 (en) 1996-10-07 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6524553B2 (en) * 1998-03-31 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6537520B1 (en) 1998-03-31 2003-03-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
EP1068222A1 (en) 1998-04-03 2001-01-17 Du Pont Pharmaceuticals Company Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation and for imaging and treatment of cancer
WO2000035887A2 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharm Co Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6794518B1 (en) 1998-12-18 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
JP2002532440A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ビトロネクチン受容体拮抗剤薬剤
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6569402B1 (en) * 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6656448B1 (en) * 2000-02-15 2003-12-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Matrix metalloproteinase inhibitors
WO2001087354A2 (en) * 2000-05-17 2001-11-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands for diagnostic imaging
NZ516746A (en) * 2000-06-01 2004-02-27 Bristol Myers Squibb Pharma Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of A-beta protein production
WO2002036173A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Simultaneous dual isotope imaging of cardiac perfusion and cardiac inflammation
CN1136921C (zh) * 2001-04-27 2004-02-04 北京师范大学 一种心肌显像剂及其制备方法
US20090062256A1 (en) * 2001-06-01 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION
US6838074B2 (en) 2001-08-08 2005-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
WO2003013346A2 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
US20050106100A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-19 Harris Thomas D. Compounds containing matrix metalloproteinase substrates and methods of their use
CA2613439A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydrazide conjugates as imaging agents
US20110236308A1 (en) * 2006-04-19 2011-09-29 The General Hospital Corporation Aryl Bidentate Isonitriles and Their Uses
CA2612656A1 (en) 2006-10-30 2008-04-30 Draxis Specialty Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing 2-methoxyisobutylisonitrile and tetrakis(2-methoxyisobutylisonitrile)copper(i) tetrafluoroborate
EP2821394A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-07 Fundacion MEDINA. Centro de Excelencia en Investigacion de Medicamentos Innovadores en Andalucia Compounds with antibacterial activity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1215142B (de) * 1964-07-09 1966-04-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von araliphatischen Isonitrilen
GB1187755A (en) * 1968-02-24 1970-04-15 Bayer Ag A Process for the Production of Isonitriles
DE1962898A1 (de) * 1969-12-16 1971-06-24 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Isonitrilen
JPS57165370A (en) * 1981-03-18 1982-10-12 Ici Ltd Triazole or imidazole compounds, manufacture and fungicidal or plant growth regulant agent
US4347251A (en) * 1981-07-13 1982-08-31 American Cyanamid Company Novel 3-substituted amino-1-substituted heteroaryl-2-pyrazolines
US4452774A (en) * 1982-04-30 1984-06-05 President And Fellows Of Harvard College Isonitrile radionuclide complexes for labelling and imaging agents
DE3343673A1 (de) * 1983-12-02 1985-09-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur gleichzeitigen herstellung von nitrilen und acrylamid bzw. methacrylamid
US4707544A (en) * 1984-11-28 1987-11-17 President And Fellows Of Harvard College Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes for labelling and imaging agents
US4735793A (en) * 1985-08-30 1988-04-05 Massachusetts Institute Of Technology Carboxy, carboalkoxy and carbamile substituted isonitrile radionuclide complexes

Also Published As

Publication number Publication date
IE863353L (en) 1987-06-23
DK173003B1 (da) 1999-11-01
KR940011456B1 (ko) 1994-12-15
JPH07242615A (ja) 1995-09-19
FI91747B (fi) 1994-04-29
FI91747C (fi) 1994-08-10
GR3000681T3 (en) 1991-09-27
HUT43557A (en) 1987-11-30
KR870005976A (ko) 1987-07-08
DE3673000D1 (de) 1990-08-30
JP2774940B2 (ja) 1998-07-09
EP0233368B1 (en) 1990-07-25
AU594407B2 (en) 1990-03-08
CA1305160C (en) 1992-07-14
NO865247D0 (no) 1986-12-22
PT83996B (pt) 1989-07-31
IL81055A (en) 1991-07-18
JPH0755914B2 (ja) 1995-06-14
IE59758B1 (en) 1994-03-23
FI865260A (fi) 1987-06-24
ID1037B (id) 1996-10-24
NO166640B (no) 1991-05-13
FI865260A0 (fi) 1986-12-22
SU1635903A3 (ru) 1991-03-15
PT83996A (en) 1987-01-01
MX168821B (es) 1993-06-10
NO166640C (no) 1991-08-21
DK623886A (da) 1987-06-24
ES2036171T3 (es) 1996-07-16
EP0233368A1 (en) 1987-08-26
NO865247L (no) 1987-06-24
IL81055A0 (en) 1987-03-31
CN1057585A (zh) 1992-01-08
US4988827A (en) 1991-01-29
AU6684286A (en) 1987-06-25
DK623886D0 (da) 1986-12-22
CN1057470C (zh) 2000-10-18
JPS62201363A (ja) 1987-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201301B (en) Process for production of izocyanides substituated by ether and diagnostical composition containing them and diagnostical products
AU629880B2 (en) Technetium-99m complex for examining the renal function
IL85445A (en) Diamindithiols are converted by esters and radio-labeled complexes
JPH02504269A (ja) アミノポリカルボン酸およびその誘導体
EP0381713A1 (en) DIAMINEDITHIOL CHELATING AGENTS FOR RADIOPHARMACEUTICAL SUBSTANCES.
EP0426759B1 (en) Novel tc-99m complexes
US5419905A (en) Technetium-99M complexes for use as radiopharmaceuticals
US5037631A (en) Technetium-99M complex for examinating the renal function
US5080884A (en) Hydrocarbylphenyl diaminodithiol radionuclide complexes and their use in imaging
EP0186252A2 (en) Use of thiophene compounds for the manufacture of a medicament against tumours
US5534497A (en) Technetium chelates to be used for determining the renal function
WO1992019274A1 (en) Technetium chelates to be used for determining the renal function
EP1799274B1 (en) Novel technetium and rhenium complexes, ligands used in their preparation and their use as radiopharmaceuticals
FR2967671A1 (fr) Complexe de technetium 99m en tant qu'outil de diagnostic in vivo des tumeurs cancereuses
US5026913A (en) Hydrocarbylphenyl diaminodithiol derivatives
US5349063A (en) Pancreatic imaging agents
WO1996030054A1 (en) 99mTc - LABELLED SEROTONIN RECEPTOR BINDING SUBSTANCES
EP0107452B1 (en) Improvements in or relating to imaging agents
EP1379499B1 (en) New diaminedithiol derivatives and radiorhenium or radiotechnetium complex thereof; a liver cancer-treating composition comprising the radiorhenium complex and lipiodol; and a kit for preparation of the liver cancer-treating composition
Kuntschke et al. New [99mTc]‐cytectrene amine compounds as specific brain imaging agents
JP3522754B2 (ja) 多価フェノール化合物類

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA COMPANY, US