CN103204799A - （2s,3r）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶及其制备方法 - Google Patents

（2s,3r）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶及其制备方法，该化合物的结构式如下：

Description

(2S,3R)-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-羟基哌啶衍生物及其制备方法，尤其涉及（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶及其制备方法。
背景技术
杂环化学是有机化学的一个主要组成部分。在现今的有机化合物中，杂环化合物的数量约占总数的三分之一。而含氮杂环化合物是杂环化合物中的一个重要分支。作为医药、农药、染料和其他精细化工产品的中间体，含氮杂环化合物及其衍生物的应用越来越广泛。含氮杂环化合物具有广泛的生物活性，在医药、农药和生命科学等各个领域都占有极其重要的地位，这些化合物的合成一直是有机合成领域的研究热点。而哌啶作为六元含氮杂环化合物，含有该结构单元的化合物也具有较为广泛的生物活性。
（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶该化合物及其合成方法目前尚未有文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供了一类新化合物（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶及其制备方法。该化合物具有手性结构，因而具有较高活性，具有良好的应用前景。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶，该化合物的结构式如下：
Figure 2013101622500100002DEST_PATH_IMAGE001
其中，Ar为苯基、噻吩基、吡啶基或吡咯基，或Ar为含有取代基的苯基、噻吩基、吡啶基或吡咯基，所述取代基为单取代或多取代的卤素、C1-C6的烷基或烷氧基。 
本发明还提供了所述（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的制备方法，具体制备步骤为：
Figure 2013101622500100002DEST_PATH_IMAGE002
（1）化合物1在氮气保护下，在惰性无水有机溶剂中，-5 ℃~ -80 ℃条件下，缓慢滴加含有烯丙基取代基的试剂，化合物1与烯丙基取代基的反应用量的摩尔比例为1:1~1:4，反应完毕，缓缓加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，有机层经干燥剂干燥，蒸除溶剂得到化合物2； 
（2）化合物2在惰性无水有机溶剂中，25℃~ -80℃下，滴加三氟乙酸酐，所述三氟乙酸酐用量为化合物2物质的量的1~4倍，滴加完毕后，25℃~ -80℃下滴加有机碱，所述有机碱用量为化合物2物质的量的3~8倍；滴加完毕后，继续在25℃~ -80℃下搅拌，然后转至油浴中回流；降至室温，加入无机碱的水溶液调至pH为7-8，室温下继续搅拌；以有机溶剂萃取至水层中无目的产物存在，合并有机层，经干燥剂干燥，蒸除溶剂得到目的产物化合物3。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（1）中烯丙基取代基为烯丙基卤化镁、三烷基烯丙基硅烷或含烯丙基的金属有机化合物，其中烯丙基卤化镁为烯丙基氯化镁、烯丙基溴化镁或烯丙基碘化镁，烷基为C1-C6的烷基。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（1）和（2）中惰性无水有机溶剂为乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（2）中有机碱为三甲胺、三乙胺或N-乙基-N-二丙基胺。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（2）中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（2）中萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：
本发明所述（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的合成分为两个步骤，第一步为醛与格氏试剂或能够发生烯丙基化反应的试剂的反应，第二步是基于β-氨基醇类化合物的重排，由五元环的吡咯烷类化合物扩环生成立体专一性的哌啶化合物，完全不同于现有技术中的（2S,3S）-1-苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的合成方法。
本发明所述（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶是具有两个手性中心的六元环含氮杂环化合物，而手性结构往往会极大地影响化合物的生物活性，因此高选择性地合成该化合物具有重要的意义。而且，本发明的（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的原料易得，操作方法简单，产率较高，该化合物可期望用做药物或农药的合成中间体，具有良好的的市场应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。下述实施例中，收率未经优化。
实施例1
本实施例的制备方法包括以下步骤：
1、（S）-1-（N-苄基吡咯-2-基）-3-丁烯-1-醇（化合物5）的制备
Figure 2013101622500100002DEST_PATH_IMAGE003
1000 mL四口烧瓶中加入48.6 g Mg屑（2.025 mol），N2保护下剧烈搅拌过夜，使其充分活化；加入起到催化作用的用量的碘（碘作为催化剂），抽真空，N2保护下加入400 mL干燥的乙醚（整个过程在严格无水无氧的条件下反应）；将30 mL烯丙基溴（0.35 mol）置于恒压滴液漏斗中，加20滴左右，搅拌下使其引发反应（碘的颜色褪去）；然后转至冰浴中，控制温度0-5 ℃，用60 mL干燥的乙醚用以将烯丙基溴稀释，缓慢滴加至体系中，滴加时间17 h左右；滴加完毕后继续反应1 h；得到烯丙基溴化镁，所得的烯丙基溴化镁不加以分离，直接使用。
在氮气保护下，在-80 ℃，将22.5 g（0.12 mol）（S）-N-苄基吡咯-2-甲醛（化合物4）溶于100 mL干燥的乙醚，缓慢滴加含烯丙基溴化镁的体系（使烯丙基溴化镁与化合物4混合发生反应，烯丙基溴化镁为0.35 mol）中，滴加时间4 h左右，TLC跟踪反应终点，展开剂为PE:EA=1:1，反应时间5 h，反应达到终点。然后在冰浴下，缓缓加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入400 mL无水乙醚，分液，乙醚层用无水MgSO4干燥，旋蒸得21.18 g棕色油状液体即（S）-1-（N-苄基吡咯-2-基）-3-丁烯-1-醇（化合物5）（0.092 mol），收率为76.7%。
Bp：142℃
1H-NMR（Hz，）δ1.66-1.71 (ddd,2J=12.0 Hz, 3J=8.0, 4.0Hz, 1 H), 1.79-1.86(m, 2H), 2.04(dt, 2J=13.0 Hz, 3J=4.0 Hz 1H), 2.24-2.30(m, 1H), 2.40-2.45(m, 1H), 2.51-2.56(m, 1H), 2.92-2.95(m, 1H), 2.99-3.03(m, 1H), 3.46-3.50 (m, 1H), 3.67(d, 3J=13.0 Hz, 1H), 4.14 (d, 3J=13.0 Hz, 1H), 5.16-5.22(m, 2H), 5.96-6.04(m, 1H), 7.33(t, 3J=4.5 Hz, 2H), 7.36 (t, 3J=4.0 Hz, 1H), 7.41(d, 3J=4.5 Hz, 2H)。
IR（cm-1）：3306, 3061, 2953,1742, 1672, 1628, 1495, 1450, 1200, 1091, 1037, 917, 754, 702。
LC-MS:m/z: 232.1 (MΗ+), 214.1, 160.1, 140.1, 91.1。
2、（2S,3R）-1-苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶（化合物6）的制备：
Figure 2013101622500100002DEST_PATH_IMAGE004
向50 mL三口烧瓶中加入0.32 g (1.4 mmol)化合物5，再加15 mL干燥THF将其溶解；0℃下，滴加0.3 mL（2.1mmol）的三氟乙酸酐；滴加完毕1 h后，在0 ℃下滴加1.5 mL（4.2 mmol）的三乙胺；滴加完毕后，继续在该温度下搅拌20 min，然后转至油浴中回流15 h；降至室温，加入2.5 M NaOH水溶液 3 mL使pH为7-8，室温下继续搅拌2 h；以乙酸乙酯萃取(3*50 mL)，合并乙酸乙酯层，有机层用无水MgSO4干燥，旋干溶剂得0.27 g黄色油状液体即（2S,3R）-1-苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶，收率为85.1%。
Bp：158℃
1H-NMR（Hz，）δ1.75-1.85(m, 3H), 1.94-2.02(m, 1H), 2.19-2.24(m, 1H), 2.32-2.37(dd, 2J =16.2 Hz, 3J =9.2 Hz,1H), 2.42-2.47(m, 1H), 2.66-2.69(t, 3J =6.5 Hz, 1H),3.05-3.08(t, 3J =7.8 Hz, 1H), 3.36-3.39 (d, 3J =13.0 Hz, 1H),3.93-3.96(m, 1H), 4.12-4.14 (d, 3J =13.0 Hz, 1H), 5.17(d, 3J =17.5 Hz, 1H), 5.23(d, 3J =10.5 Hz, 1H), 5.92-6.00(m, 1H),7.34(t, 3J =5.0 Hz, 1H), 7.37 (t, 3J =5.8 Hz, 1H), 7.40(d, 3J =7.0Hz, 2H)。
IR（cm-1）：3348, 3063,3031, 2925, 1722, 1673, 1626, 1495, 1455, 1380, 1286, 1120, 1074, 915, 743,701。
LC-MS:m/z: 232.1 (MΗ+), 214.1, 190.1, 140.1, 91.1。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (7)

1.（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶，其特征在于该化合物的结构式如下：
Figure 201489DEST_PATH_IMAGE001
其中，Ar为苯基、噻吩基、吡啶基或吡咯基，或Ar为含有取代基的苯基、噻吩基、吡啶基或吡咯基，所述取代基为单取代或多取代的卤素、C1-C6的烷基或烷氧基。
2.根据权利要求1所述（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于该类化合物的制备步骤为：
Figure 828910DEST_PATH_IMAGE002
（1）化合物1在氮气保护下，在惰性无水有机溶剂中，-5 ℃~ -80 ℃条件下，缓慢滴加含有烯丙基取代基的试剂，化合物1与烯丙基取代基的反应用量的摩尔比例为1:1~1:4，反应完毕，缓缓加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，有机层经干燥剂干燥，蒸除溶剂得到化合物2； 
（2）化合物2在惰性无水有机溶剂中，25℃~ -80℃下，滴加三氟乙酸酐，所述三氟乙酸酐用量为化合物2物质的量的1~4倍，滴加完毕后，25℃~ -80℃下滴加有机碱，所述有机碱用量为化合物2物质的量的3~8倍；滴加完毕后，继续在25℃~ -80℃下搅拌，然后转至油浴中回流；降至室温，加入无机碱的水溶液调至pH为7-8，室温下继续搅拌；以有机溶剂萃取至水层中无目的产物存在，合并有机层，经干燥剂干燥，蒸除溶剂得到目的产物化合物3。
3.根据权利要求2所述的（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中烯丙基取代基为烯丙基卤化镁、三烷基烯丙基硅烷或含烯丙基的金属有机化合物，其中烯丙基卤化镁为烯丙基氯化镁、烯丙基溴化镁或烯丙基碘化镁，烷基为C1-C6的烷基。
4.根据权利要求3所述的（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）和（2）中惰性无水有机溶剂为乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中有机碱为三甲胺、三乙胺或N-乙基-N-二丙基胺。
6.根据权利要求3所述的（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种。
7.根据权利要求3所述的（2S,3R）-1-取代苄基-2-烯丙基-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种或几种。
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