CN112010801B - 一种氨氯地平碱的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氨氯地平碱的制备方法，6‑甲基‑2‑(2‑氯乙氧基)甲基‑4‑(2‑氯苯基)‑1,4‑二氢‑3,5‑吡啶二甲酸甲乙酯和亚硝酸钠在有机溶剂中，用碘化物做催化剂，40‑70℃反应生成6‑甲基‑2‑(2‑硝基乙氧基)甲基‑4‑(2‑氯苯基)‑1,4‑二氢‑3,5‑吡啶二甲酸甲乙酯；氮气保护下，6‑甲基‑2‑(2‑硝基乙氧基)甲基‑4‑(2‑氯苯基)‑1,4‑二氢‑3,5‑吡啶二甲酸甲乙酯溶解到有机溶剂中，加入有机碱，与三氯硅烷室温反应得到氨氯地平。采用三氯氢硅作为绿色、无金属参与的硝基还原试剂，成功合成了氨氯地平，不同于以往的合成方法；同时三氯氢硅工业来源广泛，价格低廉。

Description

一种氨氯地平碱的制备方法
技术领域
本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种氨氯地平碱的制备方法。
背景技术
氨氯地平是一种钙通道阻滞药，用于原发性高血压和慢性稳定性心绞痛及变异型心绞痛(单独用药或与其他药物合用)。与其他钙拮抗剂比较，除了具有副作用发生率低、半衰期长等优势外，还具有较强的血管扩张作用。该化合物含有二氢吡啶环和游离的氨基，在合成上称为氨氯地平碱；制剂方面常常将其转化为盐的形式用于临床，如苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸、柠檬酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等。氨氯地平自上市以来，国内外市场销售不断增长，已成为全球销售领先的药物之一；尤其是从氨氯地平碱拆分得到的左旋氨氯地平在国内医院心血管疾病用药方面逐年递增，市场占有率屡创新高。
氨氯地平的化学名是6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名是methyl ethyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate，分子式:C26H31ClN2O8S，分子量:567.05，化学结构式如下：
氨氯地平的合成方法有大量专利进行了报道并进行了归纳综述，如EP0089167、EP0599220、KR217240、US6046337、US6784297、CN201410006603.2等，国内期刊(齐鲁药事，2009,28(10)，618-620；氨氯地平新合成工艺研究(硕士论文)，浙江工业大学，2012；等)进行了归纳综述，其合成方式都是通过Hantzsch反应或Michael反应合成氨氯地平结构中的二氢吡啶环(3)，然后经过脱保护或氨基前体结构转换反应得到氨氯地平，反应式如下：
上述中间体(3)侧链上的R基团是氨基的前体或被官能团保护后的氨基，根据其特点可以分为两类：一是用苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰保护的氨基，最后进行水解或还原反应将保护基脱除，另一种是用叠氮基、吡咯环、乌洛托品、苄肟、缩醛肟作为氨基的前体，再进行水解或还原反应得到氨氯地平。这些方法存在成本高、中间体不稳定或用到易燃易爆试剂的缺点，实际生产中对设备要求高，安全性差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低、反应条件易于实现、反应收率高的氨氯地平碱的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种氨氯地平碱的制备方法，包括以下步骤：
(1)6-甲基-2-(2-氯乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯和亚硝酸钠在有机溶剂中，用碘化物做催化剂，40-70℃反应生成6-甲基-2-(2-硝基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯；
(2)氮气保护下，6-甲基-2-(2-硝基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯溶解到有机溶剂中，加入有机碱，与三氯硅烷室温反应24h，慢慢滴加碳酸氢钠饱和水溶液，搅拌2小时，分液，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到氨氯地平粗品，乙酸乙酯重结晶得氨氯地平产品。
反应式如下：
进一步地，所述步骤(1)中的有机溶剂为丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中一种或几种的混合物，优选为丙酮。
进一步地，所述步骤(1)中的碘化物为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化胺中的一种，优选为碘化钾。
进一步地，所述步骤(1)中6-甲基-2-(2-氯乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯与亚硝酸钠、催化剂的摩尔比为1.0：1.0-2.0：0.01-0.2，优选为1.0：1.2-1.8：0.05-0.15。
进一步地，所述步骤(2)中有机溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种，优选为二氯甲烷。
进一步地，所述步骤(2)中有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺，优选为三乙胺。
进一步地，所述步骤(2)中6-甲基-2-(2-硝基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯与有机碱、三氯硅烷的摩尔比为：1.0:3.0-7.0:2.0-5.0，优选为1.0:4.0-6.0:2.5-3.0。
本发明的起始原料6-甲基-2-(2-氯乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯可以按照专利US6046337(1998)方法制备；烷基硝基物还原为烷基胺采用经典的催化氢化或锌铁粉还原时，氨氯地平分子结构中的其他基团不具有兼容性，本发明采用三氯氢硅作为绿色、无金属参与的硝基还原试剂，成功合成了氨氯地平，不同于以往的合成方法；同时三氯氢硅工业来源广泛，价格低廉。
本发明以氯代物6-甲基-2-(2-氯乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯为起始原料，与亚硝酸钠发生取代反应得到硝基物中间体6-甲基-2-(2-硝基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，再用三氯氢硅还原硝基得到氨氯地平碱，路线简洁、收率高，所用原料和试剂价格低廉，降低了生产成本，是一种适合工业化规模生产的路线。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
向10L反应瓶中加入6-甲基-2-(2-氯乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯1.0mol、碘化钾0.1mol和5L丙酮，搅拌全溶解后加入亚硝酸钠1.5mol，反应液加热至50℃搅拌反应6小时；趁热抽滤，滤液减压浓缩，所得残留物用水重结晶得到黄色固体产品，收率81.1％。
氮气保护下，6-甲基-2-(2-硝基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯0.5mol，溶解到5L二氯甲烷中，加入三乙胺2.5mol，冰盐水降温到-5℃，从钢瓶中慢慢压入三氯硅烷1.5mol，然后反应液慢慢升到25℃搅拌24小时。慢慢滴加3L碳酸氢钠饱和水溶液，搅拌2小时，分液，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到氨氯地平粗品，最后用乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体产品，收率83.4％，HPLC99％。
实施例2
向10L反应瓶中加入6-甲基-2-(2-氯乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯1.0mol、四丁基碘化胺0.01mol和5L乙腈、丙酮混合溶剂，搅拌全溶解后加入亚硝酸钠1mol，反应液加热至60℃搅拌反应6小时；趁热抽滤，滤液减压浓缩，所得残留物用水重结晶得到黄色固体产品，收率80.7％。
氮气保护下，6-甲基-2-(2-硝基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯1mol，溶解到5L乙腈中，加入二异丙基乙基胺3mol，冰盐水降温到-5℃，从钢瓶中慢慢压入三氯硅烷4mol，然后反应液慢慢升到25℃搅拌24小时。慢慢滴加3L碳酸氢钠饱和水溶液，搅拌2小时，分液，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到氨氯地平粗品，最后用乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体产品，收率82.9％，HPLC99％。
实施例3
向10L反应瓶中加入6-甲基-2-(2-氯乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯1.0mol、碘化钠0.2mol和5LN,N-二甲基甲酰胺，搅拌全溶解后加入亚硝酸钠1.8mol，反应液加热至40℃搅拌反应6小时；趁热抽滤，滤液减压浓缩，所得残留物用水重结晶得到黄色固体产品，收率80.9％。
氮气保护下，6-甲基-2-(2-硝基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯1mol，溶解到5L四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺7mol，冰盐水降温到-5℃，从钢瓶中慢慢压入三氯硅烷2mol，然后反应液慢慢升到25℃搅拌24小时。慢慢滴加3L碳酸氢钠饱和水溶液，搅拌2小时，分液，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到氨氯地平粗品，最后用乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体产品，收率83.2％，HPLC99％。
实施例4
向10L反应瓶中加入6-甲基-2-(2-氯乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯1.0mol、碘化钾0.05mol和5L二甲基亚砜，搅拌全溶解后加入亚硝酸钠2mol，反应液加热至70℃搅拌反应6小时；趁热抽滤，滤液减压浓缩，所得残留物用水重结晶得到黄色固体产品，收率80.6％。
氮气保护下，6-甲基-2-(2-硝基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯1mol，溶解到5L氯仿中，加入三乙胺6mol，冰盐水降温到-5℃，从钢瓶中慢慢压入三氯硅烷5mol，然后反应液慢慢升到25℃搅拌24小时。慢慢滴加3L碳酸氢钠饱和水溶液，搅拌2小时，分液，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到氨氯地平粗品，最后用乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体产品，收率83.0％，HPLC99％。

Claims (5)

1.一种氨氯地平碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)6-甲基-2-(2-氯乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯和亚硝酸钠在有机溶剂中，用碘化物做催化剂，40-70℃反应生成6-甲基-2-(2-硝基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯；所述碘化物为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化胺中的一种；
(2)氮气保护下，6-甲基-2-(2-硝基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯溶解到有机溶剂中，加入有机碱，与三氯硅烷室温反应24h，慢慢滴加碳酸氢钠饱和水溶液，搅拌2小时，分液，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到氨氯地平粗品，乙酸乙酯重结晶得氨氯地平产品，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺。
2.如权利要求1所述的氨氯地平碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶剂为丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中一种或几种的混合物。
3.如权利要求1所述的氨氯地平碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中6-甲基-2-(2-氯乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯与亚硝酸钠、催化剂的摩尔比为1.0:1.0-2.0：0.01-0.2。
4.如权利要求1所述的氨氯地平碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种。
5.如权利要求1所述的氨氯地平碱的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中6-甲基-2-(2-硝基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯与有机碱、三氯硅烷的摩尔比为：1.0:3.0-7.0:2.0-5.0。
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