CN114478557A - 一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法 - Google Patents
一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114478557A CN114478557A CN202210142222.1A CN202210142222A CN114478557A CN 114478557 A CN114478557 A CN 114478557A CN 202210142222 A CN202210142222 A CN 202210142222A CN 114478557 A CN114478557 A CN 114478557A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cis
- isomer
- synthesizing
- halofuginone hydrobromide
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- SJUWEPZBTXEUMU-LDXVYITESA-N 7-bromo-6-chloro-3-[3-[(2s,3r)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-2-oxopropyl]quinazolin-4-one;hydrobromide Chemical compound Br.O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 SJUWEPZBTXEUMU-LDXVYITESA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 13
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 claims description 13
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 4
- BNXGPVDFDDSICC-UIDSBSESSA-N 3-[[(3ar,7ar)-2-hydroxy-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3h-furo[3,2-b]pyridin-2-yl]methyl]-7-bromo-6-chloroquinazolin-4-one Chemical compound N([C@@H]1C2)CCC[C@H]1OC2(O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 BNXGPVDFDDSICC-UIDSBSESSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 3
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 3
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 210000001563 schizont Anatomy 0.000 description 1
- 210000003046 sporozoite Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种合成顺式氢溴酸常山酮的方法，该化合物为抗球虫药氢溴酸常山酮的顺式异构体杂质，其合成和质量控制是氢溴酸常山酮新药注册申报和药品质量研究的重要组成部分。该方法以氢溴酸常山酮为起始原料，经烷基化、脱苄、成盐三步反应，制得顺式氢溴酸常山酮产物。本发明合成工艺简单、所用物料易得，所得产物纯度高、质量可控。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种合成氢溴酸常山酮顺式异构体的方法。
技术背景
氢溴酸常山酮，是由美国氰胺公司(Cyanamid)于1967年人工合成得到，后来转让给法国罗素-优克福(Roussel Uclaf)公司生产，经制剂加工后，冠以商品名“速丹”(Stenorol)上市，结构式如下：
氢溴酸常山酮是一种广谱高效的杀虫药，在饲料中添加3mg/kg的剂量既对鸡的柔嫩、毒害、堆型、巨型和布氏艾美耳球虫均有较好的杀灭作用，且停药后无复发现象，说明这种杀虫作用是不可逆的，常山酮能在球虫发育的子孢子时期以及第一代、第二代裂殖体期都能发挥杀虫效果。同时常山酮还被验证可促进肉鸡生长，提高饲料效率，降低病死率。
在上世纪80年代中期，有研究表明常山酮可特异性地抑制纤维细胞合成Ⅰ型胶原纤维，是一种新型的Ⅰ型胶原合成抑制，可以预防肝脏纤维化、肺脏纤维化、硬皮病等以Ⅰ型胶原合成过多为特征的疾病，对伤口愈合和瘢痕形成也有抑制作用。
近来还发现常山酮在抗肿瘤临床前研究中表现尤为突出，对肝癌、肉瘤、脑癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌等诸多癌症模型有显著的抑制作用。
氢溴酸常山酮顺式异构体，英文名为cis-halofuginone hydrobromide，外观为白色至灰白色结晶粉末。该产品为抗球虫药常山酮(Halofuginone，HAL)的杂质，是申报反式氢溴酸常山酮新药及其质量研究和产品质检所需必备品，顺式结构式常不稳定，易异构化行成半缩酮结构如下：
发明内容
本发明的目的是提供一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
该发明以氢溴酸常山酮为原料，经烷基化、脱苄及成盐共三步反应合成氢溴酸常山酮顺式异构体，该合成工艺简单、很易纯化、所得顺式产物纯度高。
本发明一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，具体反应方程式如下：
本发明一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，具体反应步骤如下：
步骤一：氢溴酸常山酮于适宜的有机溶剂中在60～90℃的温度下发生烷基化，浓缩，纯化后制得CST-A。
其中，所述氢溴酸常山酮、溶剂、碳酸钾、溴苄的质量比为1:(6～10):(0.56～1.68):(0.35～0.7)，优选1:8:1.2:0.5；
进一步地，所述有机溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、丁酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二甲苯等，优选乙腈；
进一步地，所述重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，优选乙醇。
步骤二：CST-A于适宜的有机溶剂中在20～50℃的温度下发生脱苄基，提取，浓缩，纯化后制得CST-B。
其中，所述CST-A、溶剂、硝酸铈铵的质量比为1:(8～12):(2.65～5.3)，优选1:10:4；
进一步地，所述有机溶剂可为乙腈、丙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等，优选乙腈；
进一步地，所述重结晶的溶剂为乙醇，异丙醇，叔丁醇等，优选异丙醇。
步骤三：CST-B于适宜的有机溶剂和氢溴酸中在20-60℃的温度下成盐，反应结束后将体系冷却至0～10℃，抽滤，烘干后制得氢溴酸常山酮顺式异构体。
其中，所述CST-B、溶剂及氢溴酸的质量比为1:(5～10):(0.4～1.0)，优选1:6:0.6；
进一步地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃等，优选乙醇。
本发明所述合成氢溴酸常山酮顺式异构体的方法，具有以下优点：
工艺简单，纯化收率高，产品纯度高。
附图说明
图1是实施例1合成的氢溴酸常山酮顺式异构体产品的红外图谱(IR)
图2是实施例1合成的氢溴酸常山酮顺式异构体产品的核磁共振氢谱(1HNMR)
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
CST-A的合成：
向反应瓶中加入氢溴酸常山酮100.0g、乙腈800g、碳酸钾120g和溴苄50g，控温75～85℃搅拌反应10-12小时，抽滤，滤液减压蒸馏干乙腈，加入800g乙醇，加热回流一小时，趁热抽滤，滤液冷却到0-10℃析晶，75-85℃干燥后得96g CST-03，收率94.2％。
CST-B的合成：
反应瓶中加入95g CST-02、950g乙腈，控温25-35℃搅拌下分批加入380g硝酸铈铵，加完后继续反应16-18小时，将反应液加入到2000g水中，用500ml甲基叔丁基醚提取，重复三次，合并有机层，加入30g无水硫酸钠干燥三小时，抽滤，减压浓缩干，加入1000g异丙醇，加热回流一小时，趁热抽滤，滤液冷却到0-10℃析晶，55-65℃干燥后得63g CST-03，收率80.8％。
氢溴酸常山酮顺式异构体的合成：
反应瓶中加入60g CST-03、360g乙醇、36g氢溴酸，控温35-45℃搅拌反应3小时。冷却到5℃，抽滤，烘干得70g氢溴酸常山酮顺式异构体，收率97.6％。
实施例2
CST-A的合成：
反应瓶中加入100.0g反式氢溴酸常山酮、750g叔丁醇、120g碳酸钾和50g溴苄，控温73-83℃搅拌反应13-15小时，抽滤，滤液减压蒸馏干，加入800g乙醇，加热回流一小时，趁热抽滤，滤液冷却到0-10℃析晶，75-85℃干燥后得90g CST-03，收率88.4％。
CST-B的合成：
反应瓶中加入85g CST-02、950g四氢呋喃，控温25-35℃搅拌下分批加入400g硝酸铈铵，加完后继续反应20-22小时，将反应液加入到2000g水中，用500ml甲基叔丁基醚提取，重复三次，合并有机层，加入30g无水硫酸钠干燥三小时，抽滤，减压浓缩干，加入1000g异丙醇，加热回流一小时，趁热抽滤，滤液冷却到0-10℃析晶，55-65℃干燥后得52.5g CST-03，收率75.2％。
氢溴酸常山酮顺式异构体的合成：
反应瓶中加入50g CST-03、300g甲醇、30g氢溴酸，控温45-55℃搅拌反应2.5小时。冷却到5℃，抽滤，烘干得56g氢溴酸常山酮顺式异构体，收率93.7％。
上文中已用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可对之作一些修改或改进，在不偏离本发明精神的基础，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (16)
1.一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于，包括下述步骤：
步骤(a)：将氢溴酸常山酮(反式)与溶剂A、碳酸钾、溴苄混合，保温反应一定时间；反应完毕后，抽滤，滤液浓缩至干，浓缩物在溶剂B中加热至全溶后，降温析晶，过滤，滤饼烘干得CST-A。
步骤(b)：将第一步产物(CST-A)与溶剂C混合，分批加入硝酸铈铵，保温反应一定时间；反应完毕后，加水充分混合，再用甲基叔丁基醚萃取，提取液浓缩至干，浓缩物在溶剂D中加热至全溶后，降温析晶，过滤，滤饼，烘干得CST-B。
步骤(c)：将第二步产物(CST-B)与溶剂E混合，加入氢溴酸，保温反应一定时间；反应完毕后，冷却析晶，抽滤，滤饼烘干得氢溴酸常山酮顺式异构体(cis-CSTHBr)。
2.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中氢溴酸常山酮、溶剂A、碳酸钾和溴苄的质量比为1:(6～10):(0.56～1.12):(0.35～0.7)。
3.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、丁酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二甲苯等。
4.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于所述步骤(a)中反应温度为60～90℃。
5.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于所述步骤(a)中反应时间为10～15小时。
6.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于所述步骤(a)中溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等。
7.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于所述步骤(b)中第一步产物(CST-A)、溶剂C和硝酸铈铵的质量比为1:(8～12):(2.65～5.3)。
8.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于所述步骤(b)中溶剂C指乙腈、丙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等。
9.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于所述步骤(b)中反应温度为20～50℃。
10.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于所述步骤(b)中反应时间为16～24小时。
11.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于所述步骤(b)中溶剂D为乙醇，异丙醇，叔丁醇等。
12.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于所述步骤(c)中所述第二步产物(CST-B)、溶剂及氢溴酸的质量比为1:(5～10):(0.4～1.0)。
13.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于所述步骤(c)中反应温度为20～60℃。
14.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于所述步骤(c)中反应时间为2～5小时。
15.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于所述步骤(c)中冷却析晶温度为0～10℃。
16.根据权利要求1所述一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法，其特征在于所述步骤(c)中溶剂E为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃等。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210142222.1A CN114478557A (zh) | 2022-02-17 | 2022-02-17 | 一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210142222.1A CN114478557A (zh) | 2022-02-17 | 2022-02-17 | 一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114478557A true CN114478557A (zh) | 2022-05-13 |
Family
ID=81480799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210142222.1A Withdrawn CN114478557A (zh) | 2022-02-17 | 2022-02-17 | 一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114478557A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101987843A (zh) * | 2010-08-20 | 2011-03-23 | 南开大学 | 常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法 |
| CN103275063A (zh) * | 2013-06-19 | 2013-09-04 | 重庆威鹏药业有限公司 | 一种氢溴酸常山酮的制备方法 |
| CN110452158A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-11-15 | 广州市朗启医药科技有限责任公司 | 具有光学活性的常山酮及其中间体的合成方法 |
| CN110590743A (zh) * | 2019-10-21 | 2019-12-20 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 一种反式常山酮氢溴酸盐及其中间体的制备方法 |
| CN113512024A (zh) * | 2021-08-27 | 2021-10-19 | 山西美西林药业有限公司 | 一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的新合成工艺 |
-
2022
- 2022-02-17 CN CN202210142222.1A patent/CN114478557A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101987843A (zh) * | 2010-08-20 | 2011-03-23 | 南开大学 | 常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法 |
| CN103275063A (zh) * | 2013-06-19 | 2013-09-04 | 重庆威鹏药业有限公司 | 一种氢溴酸常山酮的制备方法 |
| CN110452158A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-11-15 | 广州市朗启医药科技有限责任公司 | 具有光学活性的常山酮及其中间体的合成方法 |
| CN110590743A (zh) * | 2019-10-21 | 2019-12-20 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 一种反式常山酮氢溴酸盐及其中间体的制备方法 |
| CN113512024A (zh) * | 2021-08-27 | 2021-10-19 | 山西美西林药业有限公司 | 一种制备兽用原料药氢溴酸常山酮的新合成工艺 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MADIDEN, T.M.M，等: "A convergent strategy towards febrifugine and related compounds", ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, vol. 16, no. 22, pages 4159 - 4169, XP055954690, DOI: 10.1039/C8OB00935J * |
| SHAUN SMULLEN，等: "An asymmetric synthesis of febrifugine，halofuginone and their hemiketal isomers", TETRAHEDRON, vol. 73, pages 5493 - 5499, XP085161181, DOI: 10.1016/j.tet.2017.07.041 * |
| 沈昌茂;汪世新;王杰;张潜;王华顺;程金国;魏铸;: "禽兔抗球虫药――常山酮的合成研究 Ⅱ.中间体(3―甲氧基―2―(口辰)啶基)―丙酮的制备", 扬州大学学报(农业与生命科学版), no. 04, pages 17 - 20 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111153818B (zh) | 一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物i的方法 | |
| US20100099897A1 (en) | Stable anhydrous crystalline docetaxel and method for the preparation thereof | |
| EP3100735B1 (en) | Crystalline fosaprepitant dicyclohexylamine salt and its preparation | |
| CN106317114A (zh) | 一种磷酸特地唑胺的制备方法 | |
| CN114478557A (zh) | 一种氢溴酸常山酮顺式异构体的合成方法 | |
| CN109734656B (zh) | 一种尼群地平的制备方法 | |
| CN110551144B (zh) | 一种阿莫西林的制备方法 | |
| KR100713610B1 (ko) | 티에나마이신 파라-니트로벤질에스터의 제조 방법 | |
| CN114213337A (zh) | 一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺 | |
| CN109456192B (zh) | 奥拉西坦中间体4-氯乙酰乙酸乙酯的合成方法 | |
| CN112409272A (zh) | 一种6-氯-7-溴-4（3h）-喹唑啉酮的制备方法和应用 | |
| CN111233871B (zh) | 一种替莫唑胺的制备方法 | |
| CN110759848A (zh) | 一种乙磺酸尼达尼布杂质及其制备方法和应用 | |
| CN115108933B (zh) | 一种拉科酰胺的合成方法 | |
| CN112142635B (zh) | 一种烯酸杂质的制备方法 | |
| CN111072730B (zh) | 一种泰拉霉素中间体盐的制备方法及应用 | |
| CN109535211B (zh) | 一种合成纯化泰拉霉素杂质c的方法 | |
| CN113214321B (zh) | 一种米诺膦酸e晶型的制备方法 | |
| CN114401957B (zh) | 一种喹唑啉衍生物的制备方法及其结晶 | |
| CN111747902B (zh) | 一种坎地沙坦酯中间体及其应用 | |
| AU2008298402B2 (en) | Method for producing N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline | |
| WO2022097017A1 (en) | An improved process for the preparation of trigonelline or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CN115197223A (zh) | 一种甲氨蝶呤晶型a化合物及其制备方法 | |
| CN115894472A (zh) | 一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法 | |
| JP2021181407A (ja) | アミドアルコール化合物の水和物及びその製造方法、並びに、及びラクトン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20220513 |