JP2009502885A - C型肝炎ウイルスの大環状阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、各点線(−−−−−で表される)は場合により存在しうる二重結合を表し;XはN、CHであり、そしてXが二重結合を保有する場合にはそれはCであり;R1は−OR6、−NH−SO2R7であり;R2は水素であり、そしてXがCもしくはCHである場合には、R2はまたC1〜6アルキルであることもでき;R3は水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルもしくはC3〜7シクロアルキルであり;nは3、4、5もしくは6であり;R4およびR5は相互から独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、アジド、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、ポリハロC1〜6アルキル、アリールもしくはHetであり;WはアリールもしくはHetであり;R6は水素;アリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;R7はアリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;アリールは各々場合により1〜3個の置換基で置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルであり;Hetは、N、OもしくはSから各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しそして場合により1〜3個の置換基で置換されていてもよい5もしくは6員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の複素環である]
のHCV複製の阻害剤およびそのN−オキシド、塩もしくは立体異性体;化合物(I)を含有する製薬学的組成物および化合物(I)を製造する方法。リトナビルと式(I)のHCVの阻害剤との生物学的に利用可能な組み合わせもまた提供される。
Description
イルス学的著効をもたらす。HCV1型への限られた効能に加えて、この併用療法は重大な副作用を有し、そして多数の患者において十分に耐容されない。主要な副作用には、インフルエンザ様症状、血液学的異常および神経精神症状が包含される。従って、より有効な都合のよいそしてよりよく耐容される処置の必要性がある。
臨床候補として注目を集めている。多数の同様のHCVプロテアーゼ阻害剤もまた、学術および特許文献に開示されている。BILN−2061もしくはVX−950の持続投与は、それぞれの薬剤に耐性であるHCV突然変異体、いわゆる薬剤エスケープ突然変異体を選択することはすでに明らかになっている。これらの薬剤エスケープ突然変異体は、HCVプロテアーゼゲノムにおける特徴的な突然変異、特にD168V、D168Aおよび/もしくはA156Sを有する。従って、うまくいかない患者に処置の選択肢を提供するために異なる耐性パターンを有する追加の薬剤が必要とされ、そして多数の薬剤での併用療法は将来、一次処置にさえ標準となる可能性が高い。
各点線(−−−−−で表される)は場合により存在しうる二重結合を表し;
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を保有する場合にはそれはCであり;
R1は−OR6、−NH−SO2R7であり;
R2は水素であり、そしてXがCもしくはCHである場合には、R2はまたC1〜6アルキルであることもでき;
R3は水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルもしくはC3〜7シクロアルキルであり;
nは3、4、5もしくは6であり;
R4およびR5は相互から独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、アジド、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、ポリハロC1〜6アルキル、アリールもしくはHetであり;
WはアリールもしくはHetであり;
R6は水素;アリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R7はアリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
基もしくは基の一部としてのアリールはフェニルもしくはナフチルであり、その各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1〜6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1〜6アルキル−ピペラジニル、4−C1〜6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1個のもしくは2個のC1〜6アルキル基で置換されていてもよく;
基もしくは基の一部としてのHetは、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しそして場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜6アルキル
アミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1〜6アルキル−ピペラジニル、4−C1〜6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい5もしくは6員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の複素環であり;ここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1個のもしくは2個のC1〜6アルキル基で置換されていてもよい]
により表すことができるHCV複製の阻害剤ならびにそのN−オキシド、塩および立体異性体に関する。
4−ポリハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキルによりその4位において置換される。
純粋形態のもしくは相互との混合物の両方の本発明の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
Pharmacological Basis of Therapeutics,8thed,McGraw−Hill,Int.Ed.1992,“Biotransformation of Drugs”,p13−15)は、本明細書に組み込まれる。プロドラッグは好ましくは優れた水溶性、増加した生物学的利用能を有し、そしてインビボで活性阻害剤に容易に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグは、改変が親化合物に所定の操作によりもしくはインビボにおいて切断されるように化合物に存在する官能基を
改変することにより製造することができる。
ウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン(hydrabamine)塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。
(a)R2が水素である;
(b)Xが窒素である;
(c)二重結合が炭素原子7と8の間に存在する。
(a)R2が水素である;
(b)XがCHである;
(c)二重結合が炭素原子7と8の間に存在する。
は式(I)の化合物の任意の亜群においてプロパンジイルに対応する。nが4である場合、「n」により括弧で囲んだ部分−CH2−は式(I)の化合物においてもしくは式(I)の化合物の任意の亜群においてブタンジイルに対応する。nが5である場合、「n」により括弧で囲んだ部分−CH2−は式(I)の化合物においてもしくは式(I)の化合物の任意の亜群においてペンタンジイルに対応する。nが6である場合、「n」により括弧で囲んだ部分−CH2−は式(I)の化合物においてもしくは式(I)の化合物の任意の亜群においてヘキサンジイルに対応する。式(I)の化合物の特定の亜群は、nが4もしくは5である化合物である。
(a)R1が−OR6であり、特にここで、R6がメチル、エチルもしくはtert−ブチルのようなC1〜6アルキルであり、そして最も好ましくはここで、R6が水素である;
(b)R1が−NHS(=O)2R7であり;特にここで、R7がC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルもしくはアリールである、例えばここで、R7がメチル、シクロプロピルもしくはフェニルである;または
(c)R1が−NHS(=O)2R7であり;特にここで、R7がC1〜6アルキルで置換されたC3〜7シクロアルキルであり、好ましくはここで、R7がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり、そのいずれかはC1〜4アルキルで、すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルもしくはイソブチルで置換される
式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
(a)R2が水素である;
(b)R2がC1〜6アルキル、好ましくはメチルである
式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
(a)XがN、C(Xは二重結合を介して連結される)もしくはCH(Xは単結合を介して連結される)であり、そしてR2が水素である;
(b)XがC(Xは二重結合を介して連結される)であり、そしてR2がC1〜6アルキル、好ましくはメチルである
式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
(a)R3が水素である;
(b)R3がC1〜6アルキルである;
(c)R3がC1〜6アルコキシC1〜6アルキルもしくはC3〜7シクロアルキルである
式(I)の化合物もしくは式(I)の化合物の亜群のいずれかである。
である。
えることができる。
ウンデク−7−エン(DBU)の存在下で行われる。中間体(2a)はまた活性化型、例えば一般式G−CO−Z(式中、Zはハロもしくは活性エステルの残りを表し、例えば、Zはフェノキシ、p.ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどのようなアリールオキシ基であり;またはZは混合無水物の残りであることができる)の活性化型に転化することもできる。1つの態様において、G−CO−Zは酸塩化物(G−CO−Cl)もしくは混合酸無水物(G−CO−O−CO−RもしくはG−CO−O−CO−OR、後者におけるRは例えばメチル、エチル、プロピル、i.プロピル、ブチル、t.ブチル、i.ブチルもしくはベンジルのようなC1〜4アルキルである)である。活性化型G−CO−Zをスルホンアミド(2b)と反応させる。
のアザラクトン中間体への内部環化反応をもたらすことができる。中間体(2a−1)は通常の方法論を用いて反応混合物から単離することができ、そして単離された中間体(2a−1)を次に(2b)と反応させ、もしくは(2a−1)を含有する反応混合物を(2a−1)の単離なしに(2b)とさらに反応させることができる。1つの態様において、カップリング剤との反応が水非混和性溶媒において行われる場合、全ての水溶性副生成物を除くために(2a−1)を含有する反応混合物を水でもしくはわずかに塩基性の水で洗浄することができる。このようにして得られる洗浄溶液を次にさらなる精製段階なしに(2b)と反応させることができる。一方、中間体(2a−1)の単離は、任意のさらなる精製後に、単離された生成物を(2b)と反応させ、より少ない副生成物および反応のより容易な処理(work−up)をもたらす点においてある種の利点を提供することができる。
ことができる溶媒は、THFのようなエーテル;ジクロロメタン、CH2Cl2のようなハロゲン化炭化水素;トルエンのような炭化水素;DMF、DMSO、DMAのような極性非プロトン性溶媒;および同様の溶媒を含んでなる。
1を連結する前もしくは後に;P3構成単位をP1に連結する前もしくは後に;または閉環の前もしくは後にP1構成単位に結合することができる。
1)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニルのようなアシル基;
2)ベンジルオキシカルボニル(CbzもしくはZ)および置換されたベンジルオキシカルボニル、ならびに9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)のような芳香族カルバメート基;
3)tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニルおよびアリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート基;4)シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカルバメート基;
5)トリフェニルメチル、ベンジルもしくは4−メトキシベンジルのような置換されたベンジルのようなアルキル基;
6)トリメチルシリルもしくはt.Buジメチルシリルのようなトリアルキルシリル;ならびに
7)フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルのようなチオール含有基
のような様々なN−保護基により保護することができる。興味深いアミノ保護基は、BocおよびFmocである。
る。例えば、ヒドロキシル基はベンジルもしくは置換されたベンジルエーテル、例えば4−メトキシベンジルエーテル、ベンゾイルもしくは置換されたベンゾイルエステル、例えば4−ニトロベンゾイルエステルとして、またはトリアルキルシリル基(例えばトリメチルシリルもしくはtert−ブチルジメチルシリル)で保護することができる。
カリ金属水酸化物での処理により取り除くことができ、この場合、PG1は例えばt.ブチルもしくはベンジルである。あるいはまた、PG2は弱酸性条件下で除去可能なt.ブチルエステルであることができ、またはPG1は強酸でもしくは接触水素化により除去可能なベンジルエステルであることができ、後者の2つの場合、PG1は例えば4−ニトロ安息香酸エステルのような安息香酸エステルである。
P1およびP2構成単位は、上記の方法に従ってアミド形成反応を用いて連結される。P1構成単位はカルボキシル保護基PG2を有することができ((12b)におけるように)、もしくはP1’基にすでに結合していることができる((12c)におけるように)。L2は上記に特定したようにN−保護基(PG)もしくは基(b)である。L3は上記に特定したようにヒドロキシ、−OPG1もしくは基−O−R8である。以下の反応スキームのいずれかにおいてL3がヒドロキシである場合、各反応段階の前に、それを基−OPG1として保護し、そして所望に応じて、次に遊離のヒドロキシ官能基に脱保護して戻すことができる。同様に上記のように、ヒドロキシ官能基を基−O−R8に転化することができる。
(12g)を得ることができ、それらは上記に特定したとおりの中間体(5a)および(6a)を包含する:
を保有する炭素が単結合により連結される場合(P2はシクロペンタン部分である)、PG2aおよびL3は一緒になって結合を形成し、そしてP2構成単位は式:
ピロリジン部分を有するP2構成単位では、P3とP2もしくはP3とP2−P1構成単位は、(5b)と(5a)とのカップリングの上記の方法に従って尿素形成反応を用いて連結される。ピロリジン部分を有するP2単位を連結する一般的な方法は以下の反応スキームにおいて表され、ここで、L3は上記に特定したとおりであり、そしてL4は基−O−PG4、基
P2構成単位は、基−O−R8で置換されたピロリジン、シクロペンタンもしくはシクロペンテン部分のいずれかを含有する。
6a)とのカップリングに対応する。その後の上記のような−O−R8−置換基の導入、続いて酸保護基PG2の除去により中間体(8a−1)を生成せしめ、それは中間体(7a)のサブクラスもしくは中間体(16a)の一部である。PG2除去の反応生成物をP3構成単位にさらに連結することができる。1つの態様において、(17d)におけるPG2は酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸で取り除くことができるt.ブチルである。
てヒドロキシ、カルボキシル保護基−OPG2もしくは−OPG2aを表し、またはL5はまた上記に特定したとおりの基(d)もしくは(e)のようなP1基を表すこともでき、またはL5aはまた上記に特定したとおりの基(b)のようなP3基を表すこともできる。基PG2およびPG2aは、上記に特定したとおりである。基L5およびL5aがPG2もしくはPG2aである場合、それらは各基がもう一方に対して選択的に切断可能であるように選択される。例えば、L5およびL5aの一方はメチルもしくはエチル基、そしてもう一方はベンジルもしくはt.ブチル基であることができる。
ocであり、そしてPG2は低級アルキルエステル、特にメチルもしくはエチルエステルである。酸への後者のエステルの加水分解は標準的な方法、例えばメタノールにおける塩酸での酸加水分解によりもしくはNaOHのようなアルカリ金属水酸化物で、特にLiOHで行うことができる。別の態様において、ヒドロキシ置換されたシクロペンタンもしくはシクロペンテンアナログ(21d)を(21e)に転化し、L5およびL5aが−OPG2もしくは−OPG2aである場合には、基PG2の除去によりそれを対応する酸(21f)に転化することができる。(21e−1)におけるPG2aの除去は、同様の中間体をもたらす。
P1フラグメントの製造において使用するシクロプロパンアミノ酸は市販されているか、もしくは当該技術分野で既知の方法を用いて製造することができる。
P3構成単位は市販されているか、もしくは当業者に既知である方法論に従って製造することができる。これらの方法論の1つは以下のスキームにおいて示され、そしてトリフルオロアセトアミドもしくはBocで保護されたアミンのようなモノアシル化アミンを使用する。
くはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり;適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばtert−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば2−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および/もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。
としてHCV RNAもしくは連結されるレポーター酵素濃度の減少を引き起こすものからHCV機能を特異的に妨げる化合物を区別することは重要であることが理解される。例えばレザズリンのような蛍光性レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞毒性の評価の分野においてアッセイは既知である。さらに、細胞カウンタースクリーニングは、ホタルルシフェラーゼのような連結されたレポーター遺伝子活性の非選択的阻害の評価のために存在する。適切な細胞タイプは、その発現が構成的に活性の遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子での安定なトランスフェクションにより用意することができ、そしてそのような細胞は非選択的阻害剤を除くためにカウンタースクリーニングとして用いることができる。
WO00/056331(Vertex);WO98/22496(Roche);WO99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO2005/073216、WO2005073195(Medivir)に開示されるものおよび構造的に同様の薬剤である。
E1E2/MF59などのような予防および治療ワクチンが包含されるがこれらに限定されるものではない。
ましくは0.1mg/kg〜50mg/kg体重であると考えられる。1日を通して適切な間隔で1、2、3、4もしくはそれ以上の(サブ)用量として必要とされる用量を投与することは適切であり得る。該(サブ)用量は、例えば単位投与形態物当たり1〜1000mg、そして特に5〜200mgの有効成分を含有する単位投与形態物として調合することができる。
よる感染を処置するために組成物を使用できることを示すラベルを含んでなる包装材料が提供され;ここで、該組成物は式(I)の化合物もしくはその任意の亜群、または本明細書に記述したとおりの組み合わせを含んでなる。
min−1)。方法F:2.5分にわたってA中30〜80%B(0.9ml min−1)。方法G:2.5分にわたってA中40〜80%B(0.9ml min−1)。方法H:2.5分にわたってA中50〜90%B(0.9ml min−1)。カラム:方法A〜D:Phenomonex,Synergi MAX RP−80Aカラム(5.0cm、4.6mm φ、4μm)。方法E〜H:Phenomonex,Synergi MAX RP−80Aカラム(3.0cm、3.0mm φ、4μm)。
でN2雰囲気下で1h攪拌した。LC/MS分析は完全な転化を示し、そして反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM(100ml)および0.1M HCl(水性)に再溶解し、そして層を分離した。有機相をNaHCO3(水性)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。真空中での溶媒の除去により目的化合物3(1.6g、99%)を生成せしめた。LC/MS(方法A):tR=2.46分、>95%、m/z(ESI+)=294(MH+)。
濃縮した。残留物を酢酸エチル(100ml)に再溶解し、そして有機層を0.1M HCl(水性)、K2CO3(水性)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。真空中での溶媒の蒸発により油を生成せしめ、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/メタノール)により精製して目的化合物6(1.65g、74%)を生成せしめた。TLC(シリカ):メタノール/酢酸エチル 5:95、Rf=0.5;LC/MS(方法A):tR=3.44分、>95%、m/z(ESI+)=407(MH+)。
[実施例6−1](2−ピペリジン−1−イルフェニル)カルバミン酸3−(1−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−4−(ヘキシ−5−エニルメチルカルバモイル)シクロペンチルエステル(10)の合成で例示する、カルバメート形成のための方法A
にトルエン中のホスゲン(1.93M、430μl、0.8mmol)を加え、そして混合物を2h強く攪拌してクロロホルメート9を生成せしめた。LC/MS(方法G):tR=2.65分、>95%、m/z(ESI+)=544(MH+)。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をDCMで3回共蒸発させてあらゆる残留するホスゲンを除いた。得られるクロロホルメート9を次にDCM(1ml)に再溶解し、そして2−ピペリジン−1−イルアニリン(12mg、68μmol)を加えた。混合物を周囲温度で2h攪拌させ、この期間の後にLC/MSは完全な転化を示した。次にDCM(1ml)を加え、そして得られる溶液を2回1M HCl(水性)、NaHCO3(水性)およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。真空中での溶媒の蒸発により粗物質(crude)を生成せしめ、それを分取LC/MSによりさらに精製して化合物10(23.3mg、85%)を生成せしめた;LC/MS(方法G):tR=1.49分、>95%、m/z(ESI+)=684(MH+)。
プロピルカルバモイル)−4−(ヘキシ−5−エニルメチル−カルバモイル)シクロペンチルエステル(18)の製造
し、次に酢酸エチル(5ml)を加え、そして層を分離した。次に有機層を1M HCl(水性)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。真空中での溶媒の蒸発により粗物質を生成せしめ、それを分取LC/MSによりさらに精製して化合物19(66mg、97%)を生成せしめた;LC/MS(方法D):tR=2.88分、>90%、m/z(ESI+)=677(MH+)。
−メチル−1H−ピラゾールに部分的に転位する。TLC(シリカ;ヘキサン/酢酸エチル、4:1):Rf=0.4;LC/MS(方法F):tR=2.50分、>95%、m/z(ESI+)=272(MH+)。
303(MH+)。
5mg、30%)を生成せしめた。LC/MS(方法I):tR=2.17分、>95%、m/z(ESI+)=259(MH+)。
フラッシュクロマトグラフィー(シリカ;酢酸エチル/ヘプタン)により精製して表題化合物(60mg、55%)を生成せしめた。LC/MS(方法I):tR=2.68分、>95%、m/z(ESI+)=301(MH+)。
分、>90%、m/z(ESI+)=219(MH+)。
カルバモイル)−シクロペンチルエステル(78)の合成で例示する、カルバメート形成のための方法D
0℃でジクロロメタン(20ml)中のアルコール(3)(1.91g、4.70mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(2.46ml、14.1mmol)の攪拌溶液にクロロメチルエチルエーテル(0.65ml、7.05mmol)を加えた。rtで一晩攪拌した後に反応混合物を0℃に冷却し、そして追加のN−エチルジイソプロピルアミン(0.82ml、4.7mmol)およびクロロメチルエチルエーテル(0.22ml、2.4mmol)を加え、次にrtでさらに16h攪拌した。次に、反応混合物をシリカゲルカラム上に直接加え、そして段階的勾配溶出(ヘキサン中の酢酸エチル50〜100%)を用いて溶出した。適切な画分の濃縮により表題化合物をわずかに黄色のシロップ(1.83g、84%)として生成せしめた。LR−MS:C25H41N2O6の計算値:465。実測値:465[M+H]。
ジクロロエタン(1.8L、使用前に4Å分子ふるい上で保存する)中のジアルケン(114)(1.83g、3.93mmol)の脱気溶液にホベイダ−グラブス第一世代触媒(0.165g、0.27mmol)を加え、次に軽く脱気し、そして約85℃の浴温度で一晩攪拌した(LC−MSによりモニターする)。次に反応混合物をいくらか冷却させ、その後に固相触媒スカベンジャー(1.3g、MP−TMT、Argonaut Technologies)を加え、そしてさらに1.5h攪拌し、次に濾過し、そして濃縮した。段階的勾配溶出(ヘキサン中の酢酸エチル、50〜100%)を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィー(YMC−GELシリカ)および適切な画分の濃縮により表題化合物を褐色のシロップとして生成せしめ、それは静置すると結晶化した(1.33g、77%、純度約90%)。この物質を4:1の酢酸エチル(40ml)から結晶化させ、褐色の固体(0.79g、1.8mmol)を生成せしめ、そして母液のクロマトグラフィーにより追加の生成物(0.36g、0.81mmol)を生成せしめた。LR−MS:C23H37N2O6の計算値:437。実測値:437[M+H]。
1:1:1のTHF−メタノール−aq.1M LiOH(102ml)中のエステル(115)(1.48g、3.39mmol)の溶液を60℃で、次に室温で一晩攪拌した。次に反応混合物を約1/3の容量に濃縮し、水(30ml)で希釈し、そしてaq.10%クエン酸(60ml)を用いて約pH4に酸性化し、次に酢酸エチル(3x50ml)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(1x100ml)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。溶離剤として9:1の酢酸エチル−メタノールを用いる残留物のカラムクロマトグラフィーにより表題化合物をわずかに黄色(前の段階からの着色はワークアップおよびクロマトグラフィー中に除かれた)として生成せしめた。収量:1.35g、97%。LR−MS:C21H31N2O6の計算値:407。実測値:407[M+H]。
室温でジクロロメタン(20ml)中のカルボン酸(116)(1.31g、3.20mmol)の溶液にN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドxHCl(0.74g、3.85mmol)を加え、次に2.5h攪拌し、その後にTLC(9:1 酢酸エチル−メタノール、aq.10%硫酸中のモリブデン酸アンモニウム−硫酸セリウムを用いて染色する)およびLC−MSは、生成物への酸の完全な転化を示した。次に反応混合物をジクロロメタン(20ml)で希釈し、水(3x20ml)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして泡状シロップ(1.26g、定量的)に濃縮し、それを次の段階においてすぐに使用した。
ジクロロメタン(10ml)中の実施例27において製造したオキサゾリノン(0.85g、2.18mmol)の攪拌溶液にシクロプロピルスルホンアミド(0.29g、2.39mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(0.49ml、3.3mmol)を加え、次に室温で一晩攪拌した。反応混合物をTLC(9:1 酢酸エチル−メタノール)によりモニターし、次にジクロロメタン(25ml)で希釈し、aq.10%クエン酸(3x25ml)およびブライン(1x25ml)で逐次洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして泡状物(foam)に濃縮した。段階的勾配溶出(トルエン中の酢酸エチル60〜100%)を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィー、続いて適切な画分の濃縮および乾燥により表題化合物を無色のフォーム(0.90g、81%)として生成せしめた。LR−MS:C24H38N3O7Sの計算値:512。実測値:512[M+H]。
ジクロロメタン(5ml)中のオキサゾリノン(0.395g、1.01mmol)の攪拌溶液にシクロプロピルメチルスルホンアミド(0.15g、1.1mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(0.23ml、1.5mmol)を加え、次にrtで一晩攪拌した。次にTLC(9:1 酢酸エチル−メタノール)はいくらかの出発物質が残留することを示し、そして追加のシクロプロピルメチルスルホンアミド(0.055g、0.4mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(0.075ml、0.5mmol)を加え、次に室温でもう一晩攪拌した。上記の実施例28に記述したようなワークアップおよびクロマトグラフィーにより表題化合物を無色のフォーム(0.40g、75%)として生成せしめた。LR−MS:C25H38N3O7Sの計算値:524。実測値:524[M−H]。
−カルボニル)−アミド(120)
rtで1:1:1のTHF−メタノール−水中のアセタール(118)(0.099g、0.19mmol)の攪拌溶液に濃塩酸(0.325ml)を加えた。反応混合物をTLC(9:1 酢酸エチル−メタノール)によりモニターし、そして3h後に;追加の塩酸(0.2ml)を加えた。さらに2時間後に反応混合物を炭酸水素ナトリウム(s)(約0.5g)を用いて中和した。反応混合物を1/2の容量に濃縮し、次にaq.10%クエン酸(10ml)とジクロロメタン(5ml)との間で分配した。水層をジクロロメタン(4x5ml)で洗浄し、そして合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。段階的勾配溶出(酢酸エチル中のメタノール5〜10%)を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィー、続いて適切な画分の濃縮および乾燥により無色のフォーム(0.068g、77%)を生成せしめた。
1:1:1のTHF−メタノール−H2O(6ml)中のシクロプロピルメチル誘導体(119)(0.38g、0.72mmol)の攪拌溶液に濃塩酸(0.89ml)を加え、次にrtで6.5h攪拌した。次に反応混合物を炭酸水素ナトリウム(約0.9gの固体)を用いて中和し、そして約半分の容量に濃縮した。残留物をaq.10%クエン酸(40ml)とジクロロメタン(10ml)との間で分配した。水層をジクロロメタン(3x10ml)で洗浄し、そして合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、そして濃縮した。段階的勾配溶出(酢酸エチル中のメタノール5〜10%)を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより適切な画分の濃縮後に表題化合物を無色のフォーム(0.315g、93%)として生成せしめた。LR−MS:C22H34N3O6Sの計算値:468。実測値:468[M+H]。
Bocで保護された4−ヒドロキシプロリン(4g、17.3mmol)、HATU(6.9g、18.2mmol)およびWO03/099274に記述されるように製造した1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(3.5g、18.3mmol)をDMF(60ml)に溶解し、そして氷浴上で0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(6ml)を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を周囲温度で一晩放置した。次にジクロロメタン(〜80ml)を加え、そして有機相を水性炭酸水素ナトリウム、クエン酸、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(エーテル→エーテル中7%のメタノール)により精製して純粋な表題化合物(6.13g、96%)を生成せしめた。
化合物122(10.5g、28.4mmol)をDCM(70ml)に溶解し、そして0℃に冷却し、TFA(35ml)を加えた。約1h後に溶液を蒸発させ、そして水性炭酸ナトリウムで中和し、そしてシリカ上で蒸発させた。シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM:15/85)による粗生成物の精製により9.7gのまだ不純な化合物の表題化合物を生成せしめた。この物質を次の段階において使用した。
化合物123(6.5g)およびイミダゾール(3.4g、50mmol)をDCM(100ml)に溶解し、TBDMSCl(3.9g、26mmol)を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌したままにした。反応混合物を水性クエン酸およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン:50/50〜100/0)により精製して表題化合物(4.26g、56%)を生成せしめた。
化合物124(5.88g、15.4mmol)をTHF(200ml)に溶解し、NaHCO3(s)(約10ml)、続いてホスゲン溶液(トルエン中20%、15.9ml、30.7mmol)を加えた。反応混合物を1h強く攪拌し、そして次に濾過し、蒸発させ、そしてDCM(200ml)に再溶解した。NaHCO3(s)(約10ml)、続いてヘプト−6−エニル−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(5.58g、23.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、そしてシリカ上で蒸発させた。粗生成物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン:25/75〜50/50)により精製して表題化合物(4.9g、50%)を生成せしめた。
ジエン(125)(1g、1.6mmol)を脱気したDCE(1000ml)に溶解し、ホベイダ−グラブス第二世代(100mg、0.16mmol)を加え、そして反応混合物をアルゴンの雰囲気下で一晩還流させた。反応混合物をシリカ上で蒸発させ、そしてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中30%のEtOAc→ヘプタン中50%のEtOAc)により精製して表題化合物(470mg、0.767mmol、48%)を生成せしめた。M+H=614。
化合物126(450mg、0.734mmol)をTHF/MeOH/H2O(2:1:1)に溶解した。LiOH、1M(7.4ml、7.4mmol)を加え、そして反応混合物をRTで一晩攪拌させた。酸性化(5%クエン酸)、続いてクロロホルムでの抽出により表題化合物(321mg、75%)を生成せしめた。M+H=586。
乾式THF(40mL)中の酸127(275mg、0.472mmol)およびCDI(153mg、0.944mmol)の混合物をアルゴン下で2h還流させた。シクロプロピルスルホンアミド(172mg、1.416mmol)およびDBU(162μl、1.086mmol)を加え、そして反応混合物を55℃で一晩攪拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、水と混合し、5%クエン酸で酸性化し、そしてEtOAcに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(220mg、68%)を生成せしめた。M+H=689。
THF(1mL)中のシリルエーテル38(0.050g、0.073mmol)の攪拌溶液にTHF中1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF、80μl、0.08mmol)を加えた。50分後に、追加のTBAF(0.8ml)を加え、そしてさらに1時間後に、反応混合物をシリカ上に濃縮した。段階的勾配溶出(ジクロロメタン中のメタノール2〜10%)を用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより黄色がかった白色のフォーム(0.035g、84%)を生成せしめた。LR−MS:C28H39N4O7Sの計算値:575。実測値:575[M+H]。
化合物122(実施例32から)(11.8g、32.0mmol)およびピリジン(27ml、305mmol)をDCM(200ml)に溶解し、そして0℃に冷却し、4−ニトロベンゾイルクロリド(6.6g、35.6mmol)を加え、そして溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をNaHCO3(aq)、水性クエン酸およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そしてシリカ上で蒸発させた。粗生成物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン:50/50)により精製して11.84g、72%の表題化合物を生成せしめた。
DCM(100ml)に溶解したTFA(30ml)において化合物130(11.84g、22.9mmol)を脱保護し、そして次に化学技術分野において既知である方法により進めて表題化合物(9.37g、98%)を生成せしめた。
化合物131(4.68g、11.2mmol)をTHF(100ml)に溶解し、NaHCO3(s)(約5ml)、続いてホスゲン溶液(トルエン中20%、11.6ml、22.5mmol)を加えた。反応混合物を1h強く攪拌し、そして次に濾過し、蒸発させ、そしてDCM(100ml)に再溶解した。NaHCO3(s)(約5ml)、続いてヘプト−6−エニル−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(3.92g、16.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、そしてシリカ上で蒸発させた。粗生成物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン:25/75)により精製して表題化合物(6.9g、91%)を生成せしめた。
化合物132(406mg、0.6mmol)をDCE(250ml)に溶解し、そして脱気した。ホベイダ−グラブス触媒第二世代(26mg、0.042mmol)を加え、そして溶液を加熱還流させた。3h後に溶液を蒸発させ、そして次の段階において直接使用した。
粗化合物133(445mg)をTHF(20ml)、MeOH(10ml)および水(10ml)に溶解した。0℃に冷却した後に1M LiOH(2ml)を加えた。1.5h後に加水分解は完了し、そしてHOAc(1ml)を加え、そして溶液を約10mlまで蒸発させた。水を加え、そして混合物をDCM(2x30ml)で抽出した。プールした有機相をNaHCO3(aq)、水、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:100/0〜80/20)により精製して表題化合物(201mg、67%)を生成せしめた。
0℃でジクロロメタン(15ml)中のアルコール134(1.35g、2.70mmol、75%の純度)およびN−エチルジイソプロピルアミン(1.42ml、8.1mmol)の攪拌溶液にクロロメチルエチルエーテル(0.5ml、5.4mmol)を加えた。rtで一晩(on)攪拌した後に反応混合物を0℃に冷却し、そして追加のN−エチルジイソプロピルアミン(1ml、5.7mmol)およびクロロメチルエチルエーテル(0.3ml、3.2mmol)を加え、次にrtでさらに16h攪拌した。次に、反応混合物をシリカゲルカラム上に直接加え、そして段階的勾配溶出(ヘキサン中の酢酸エチル50〜80%)を用いて溶出した。適切な画分の濃縮により表題化合物をわずかに褐色のシロップとして生成せしめ、それは静置すると結晶化した(0.8g、53%)。LR−MS:C30H44N3O7の計算値:558。実測値:558[M+H]。
1:1:1のTHF−メタノール−aq.1M LiOH(36ml)中のエステル135(0.775g、1.39mmol)の溶液をrtで3.5h攪拌し、その後にTLC(95:5および9:1のジクロロメタン−メタノール)およびLC−MSは、カルボ
ン酸への完全な転化を示した。次に反応混合物を約1/3の容量に濃縮し、次に水(10ml)で希釈し、そしてaq.10%クエン酸(60ml)を用いて約pH4に酸性化し、その際に沈殿物が生じた。混合物を酢酸エチル(3x25ml)で洗浄し、そして合わせた有機層をブライン(2x50ml)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をトルエン(3x10ml)から濃縮し、それにより粗表題化合物を黄色がかった白色のフォーム(0.75g、定量的)として生成せしめた。LR−MS:C28H40N3O7の計算値:530。実測値:530[M−H]。
rtでジクロロメタン(10ml)中のカルボン酸136(約1.39mmol)の溶液にN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドxHCl(0.32g、1.67mmol)を加え、次に一晩攪拌し、その後にLC−MSは生成物への酸の完全な転化を示した。次に、反応混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(3x10ml)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして無色の固体(粗収量:0.7g)に濃縮し、それを次の段階においてすぐに使用した。LR−MS:C28H38N3O6の計算値:512。実測値:512[M+H]。
ジクロロメタン(4ml)中の粗オキサゾリノン137(0.328g、0.64mmol)の攪拌溶液にシクロプロピルスルホンアミド(0.117g、0.96mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(0.19ml、1.3mmol)を加え、次にrtで一晩攪拌した。反応混合物をLC−MSによりモニターし、次にジクロロメタン(20ml)で希釈し、aq.10%クエン酸(3x15ml)およびブライン(1x15ml)で逐次洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして黄色がかった白色のフォームに濃縮した。段階的勾配溶出(トルエン中の酢酸エチル60〜100%)を用いる残留物のカラムクロマトグラフィー、続いて適切な画分の濃縮および乾燥により表題化合物を無色のフォーム(0.27g、3段階を通して66%)として生成せしめた。
H),1.80(m,1H),1.90(m,1H),2.0−2.2(m,3H),2.25(m,1H),2.95(m,1H),3.05(m,1H),3.3−3.4(m,2H),3.50(q,2H),3.7−3.8(m,4H),3.97(d,1H),4.3−4.4(m,2H),4.55(d,1H,4.63(m,2H),5.12(m,1H),5.70(m,1H),6.88(d,2H),7.19(d,2H),8.12(s,1H)。LR−MS:C31H45N4O8Sの計算値:633。実測値:633[M+H]。
ジクロロメタン(4ml)中のオキサゾリノン(0.372g、0.73mmol)の攪拌溶液にシクロプロピルメチルスルホンアミド(0.147g、1.09mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(0.22ml、1.45mmol)を加え、次にrtで一晩攪拌した。上記のようなワークアップおよびクロマトグラフィーにより所望の生成物を無色のシロップとして生成せしめ、それは静置すると結晶化し始めた(0.31g、3段階を通して65%)。
1:1:1のTHF−メタノール−2M aq.塩酸(1.5ml)中のアセタール139(0.038g、0.06mmol)の溶液をrtで30分間攪拌し、次に追加の濃
塩酸(0.1ml)を加え、そして次にrtで一晩攪拌した。次に反応混合物をaq.飽和炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、次にシリカ上に濃縮した。9:1の酢酸エチル−メタノールを用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより無色のフォーム(0.020g、73%)を生成せしめた。LR−MS:C20H29N4O6Sの計算値:453。実測値:453[M−H]。
上記の物質(0.301g、0.465mmol)を2:1:0.1のジクロロメタン−トリフルオロ酢酸−H2O(6.2ml)を用いてrtで4h脱保護し、
次にシリカ上に濃縮し、そして9:1の酢酸エチル−メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を無色のフォーム(0.065g、30%)として生成せしめた。LR−MS:C21H33N4O6Sの計算値:469。実測値:469[M+H]。好ましくは、この物質は対応するシクロペンタン誘導体について記述した方法を用いて脱保護されなければならない。
2,4−ジブロモチアゾール(2.4g、9.8mmol)を無水THF(50ml)に溶解し、そして得られる溶液を−78℃でアルゴン下で攪拌した。BuLi(4.2ml、6mmol、ヘキサン中2.5M)の溶液を加え、そして攪拌を1h続け、その後にTHF(5ml)中の硫酸ジメチル(2.7ml)の溶液を滴下して加えた。−78℃で4h攪拌した後に、反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(50ml)で希釈した。水層をジエチルエーテルに抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして回転蒸発により濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を黄色の油(0.956g、55%)として生成せしめた。
−78℃で無水THF(40mL)中の4−ブロモ−2−メチルチアゾール(950mg、5.3mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(2.7mL、ヘキサン中1.6M)を滴下して加えた。溶液を−78℃で1h攪拌し、次に塩化トリブチルスズ(2.2g、6.8mmol)を加え、そして混合物を室温まで温めておいた。水(90mL)を反応混合物に注ぎ込み、そして相を分離した。水層をジエチルエーテル(4x30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で除いた。得られる油を分別クーゲルロール蒸留により精製して表題化合物(2.3g)を生成せしめた。生成物をさらに精製せずに使用した。
−78℃で無水THF(250mL)中の2−ブロモ−6−ピコリン(28.4g、165mmol)にn−ブチルリチウム(110mL、178mmol、ヘキサン中1.6M)を滴下して加えた。溶液を−78℃で90分間攪拌し、次に塩化トリブチルスズ(53.6mL、198mmol)を加え、そして混合物を室温まで温めておいた。水(90mL)を反応混合物に注ぎ込み、そして相を分離した。水層をジエチルエーテル(4x200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で除いた。得られる油を分別クーゲルロール蒸留により精製した。収率50%。
させ、そして濾過し、そして溶媒を真空中で除いた。残留物をカラムクロマトグラフィー(20gのYMCシリカ、EtOAc:石油エーテル)により精製し、それにより所望のアニリン誘導体を生成せしめた。
上記の置換されたアニリンの製造の一般的方法[B]に従って2−トリブチルスタンナニル−チアゾール(600mg、1.6mmol)を2−ブロモアニリン(200mg、1.2mmol)と反応させ、それにより表題化合物(51mg、25%)を生成せしめた。[M+1]177。
上記の置換されたアニリンの製造の一般的方法[B]に従って2−トリブチルスタンナニル−チアゾール(600mg、1.6mmol)を2−ブロモ−4−フルオロアニリン(220mg、1.2mmol)と反応させ、それにより表題化合物(18mg、8%)を生成せしめた。[M+1]195。
上記の置換されたアニリンの製造の一般的方法[B]に従って2−トリブチルスタンナニル−チアゾール(600mg、1.6mmol)を2−ブロモ−4−メチルアニリン(220mg、1.2mmol)と反応させ、それにより表題化合物(17mg、8%)を生成せしめた。[M+1]191。
上記の置換されたアニリンの製造の一般的方法[A]に従って2−トリブチルスタンナニル−チアゾール(600mg、1.6mmol)を2−ブロモ−5−フルオロアニリン(209mg、1.1mmol)と反応させ、それにより表題化合物(140mg、51%)を生成せしめた。[M+1]195。
上記の置換されたアニリンの製造の一般的方法[B]に従って2−(トリ−n−ブチルスタンニル)オキサゾール(500mg、1.4mmol)を2−ブロモ−4−メチルアニリン(200mg、1.1mmol)と反応させ、それにより表題化合物(90mg、48%)を生成せしめた。[M+1]175。
4−ヨード−3−ニトロトルエン(2g、7.6mmol)を20mlの無水THFに溶解し、フラスコをアルゴンでフラッシュし、そして−70℃に冷却した。塩化フェニルマグネシウム(4.2ml、8.4mmol、2M溶液)を−64℃でゆっくりと加え(15分の間)、そして反応混合物を約10分間攪拌した。次にトリメチルボロン酸エステルを反応混合物に滴下して加え、それを次に−60℃〜−68℃の間の温度で1h攪拌したままにした。1M HClの溶液を加え(−20℃未満の温度)、そして反応混合物を室温で一晩攪拌したままにした。反応混合物をジエチルエーテルと1M HClとの間で分配した。水相をエーテルに2回抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過して分離し、そして得られる溶液を回転蒸発により濃縮して褐色の油を生成せしめ、それを高真空上で一晩乾燥させた。沈殿物が形成され、それを濾過により集め、そしてジエチルエーテルで洗浄して表題化合物(962mg、69%)を白色の粉末として生成せしめた。M+190。
4−ヨード−3−ニトロアニソール(2g、7.2mmol)を20mlの無水THFに溶解し、フラスコをアルゴンでフラッシュし、そして−70℃に冷却した。塩化フェニルマグネシウム(4ml、8mmol、2M溶液)を−60℃未満の温度でゆっくりと加え(15分の間)、そして反応混合物を約10分間攪拌した。次にトリメチルボロン酸エステル(1.4g、13.5mmol)を滴下して加え、そして反応混合物を約−60℃の温度で1h攪拌したままにした。1M HClの溶液を加え(−20℃未満の温度)、そして反応混合物を室温で一晩攪拌したままにした。反応混合物をジエチルエーテルと1M HClとの間で分配した。水相をエーテルに2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過して分離し、そして得られる溶液を回転蒸発により濃縮して褐色の油を生成せしめ、それを高真空上で一晩乾燥させた。沈殿物が形成され、濾過により集め、そしてジエチルエーテルで洗浄して表題化合物(767mg、54%)をベージュ色の粉末として生成せしめた。
h乾燥させ、濾過し、そして回転蒸発により濃縮した。得られる残留物をシリカゲル(30g、EtOAc/石油エーテル 1:9〜1:4)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、それにより次に置換されたニトロ誘導体を生成せしめた。
上記の置換されたアニリンの製造の一般的方法[C]に従って4−メチル−2−ニトロpベンゼンボロン酸(250mg、1.4mmol)を2−ブロモ−6−メチルピリジン(172mg、1mmol)と反応させ、それにより表題化合物(103mg、52%)を生成せしめた。MS[M+1]199。
上記の一般的方法[C]に従って4−メチル−2−ニトロpベンゼンボロン酸(106mg、0.6mmol)を2−ブロモ−5−メチルピリジン(70mg、0.4mmol)と反応させ、それにより表題化合物(50mg、63%)を生成せしめた。[M+1]199。
上記の置換されたアニリンの製造の一般的方法[C]に従って4−メトキシ−2−ニトロpベンゼンボロン酸(161mg、0.8mmol)を2−ブロモ−5−メチルピリジン(105mg、0.61mmol)と反応させ、それにより表題化合物(44mg、34%)を生成せしめた。[M+1]215。
アルコール(30〜60mg)を乾式DCEに溶解し、そして重炭酸ナトリウム(20〜30mg)、続いて2mlのトルエン中のホスゲン溶液(20%)を加えた。反応混合物を室温で2〜3h攪拌した(LC−MSによればクロロイミデートへの完全な転化)。次に反応混合物を回転蒸発により濃縮し、そして高真空において過剰のホスゲンから乾燥させた(1.5h)。乾燥反応混合物を「マイクロ波」バイアル(2〜5ml)に移し、乾式DCE(3〜4ml)、アニリン(2eq)、炭酸カリウム(9mg、1.5eq)、微粉化分子ふるい(4Å、5〜10mg)と混合し、そしてマイクロ波により100℃で45分間加熱した。反応混合物をシリカの短いパッドに通した(溶離剤DCM、次にDCM中10%のメタノール)。所望のカルバメートを含有する得られる画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、そしてYMCシリカ(15g、過剰のアニリンを除くために酢酸エチル/石油エーテル 1:3、続いてジクロロメタン、そして次にジクロロメタン中2%のメタノール)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を粉末として生成せしめた。収率40〜70%。
アルコール121(実施例31、19mg、0.04mmol)および5−メチル−2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミン(20mg、0.1mmol)を用いて、上記のカルバメートの合成の一般的方法に従い、それにより最終化合物(16mg、57%)を生成せしめた。[M+1]692。
アルコール121(実施例31、35mg、0.075mmol)および5−メチル−2−オキサゾール−2−イル−フェニルアミン(30mg、0.17mmol)を用いて、上記のカルバメートの合成の一般的方法に従い、それにより最終化合物(21mg、42%)を生成せしめた。[M+1]668。
アルコール120(実施例30、30mg、0.066mmol)および5−メトキシ
−2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミン(44mg、0.2mmol)を用いて、上記のカルバメートの合成の一般的方法に従い、それにより最終化合物(20mg、44%)を生成せしめた。[M+1]694。
アルコール120(実施例30、30mg、0.066mmol)および2−(6−エチル−ピリジン−2−イル)−5−メチル−フェニルアミン(30mg、0.1mmol)を用いて、上記のカルバメートの合成の一般的方法に従い、それにより最終化合物(20mg、44%)を生成せしめた。[M+1]692。
アルコール121(実施例31、31mg、0.66mmol)および2−(6−エチル−ピリジン−2−イル)−5−メチル−フェニルアミン(20mg、0.095mmol)を用いて、上記のカルバメートの合成の一般的方法に従い、それにより最終化合物(24mg、52%)を生成せしめた。[M+1]706。
4−フルオロ−3−ニトロ−トルエン(346mg、2.2mmol)およびイミダゾール(299mg、4.4mmol)をDMF(5mL)に溶解し、そして反応物を90℃に16h加熱した。溶媒を真空中で除き、そして残留物を酢酸エチルと1M HCl(aq.)との間で分配した。水層を分離し、そしてNaOH(s)で塩基性化し、そしてDCMで抽出した。DCMを真空中で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc:ヘプタン)により精製して表題化合物(337mg、75%)を生成せしめた。LC/MS(A中00〜60%B):tR=1.69分、>90%、m/z(ESI+)=204(MH+)。
化合物56(実施例14−2、214mg、1.09mmol)をジオキサン(15mL)および1M HCl(aq)(50μL)に溶解した。この溶液に2,2−ジメトキシ−4−ブロモ−プロパン(220mg、1.2mmol)を加え、そして反応物を密封し、そしてマイクロ波において150℃で15分間加熱した。溶媒を真空中で除き、そして残留物をDCMとNaHCO3(aq)との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(NaSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して残留物を生成せしめ、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc:ヘキサン)によりさらに精製して表題化合物(183mg、72%)を生成せしめた。LC/MS(A中50〜90%B):tR=0.96分、>90%、m/z(ESI+)=235(MH+)。
化合物160(337mg、1.66mmol)を100mLのフラスコにおいてEtOH(40mL)に溶解した。2スパチュラの炭素上20%PdOHおよび攪拌子を加え、続いて繰り返しN2(g)でパージし、そしてフラスコを排気した。次にH2(g)をバルーンによりフラスコに導入し、そして反応物をH2雰囲気下で2.5h室温で攪拌した。次にH2(g)注入口を閉じ、そしてフラスコを排気し、そして3回N2(g)でパージした。LC/MS分析は完全な水素化を示し、そして混合物をセライトのプラグを通して濾過し、その後に溶媒を真空中で除いてアニリン7(定量的)を生成せしめた。LC/MS(A中00〜60%B):tR=1.73分、>95%、m/z(ESI+)=174(MH+)。
4−クロロメチル−2−メチル−チアゾールHCl(184mg、1mmol)をDMF(5mL)に溶解した。この溶液にK2CO3(s)(276mg、2mmol)および3−メトキシアニリン(123mg、1mmol)を加えた。反応物を100℃に19h加熱した。溶媒を真空中で除き、そして残留物を酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(NaSO4)、濾過し、そして濃縮し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Si、酢酸エチル:ヘキサン)により精製して表題化合物(78mg、33%)を生成せしめた。LC/MS(A中20〜80%B):tR=1.07分、90%、m/z(ESI+)=235(MH+)。
表題化合物は、1−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾールの代わりに4−メチル−2−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−チアゾールを使用したことを除いて、実施例72に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=0.71分、95%、m/z(ESI+)=205(MH+)。
表題化合物は、2−(5−エチル−チアゾール−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに2−チアゾール−2−イル−フェニルアミンを使用したことを除いて、実施例17−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=2.11分、>90%、m/z(ESI+)=684(MH+)。
表題化合物は、2−(5−エチル−チアゾール−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに4−フルオロ−2−チアゾール−2−イル−フェニルアミンを使用したことを除いて、実施例17−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=2.14分、>90%、m/z(ESI+)=702(MH+)。
表題化合物は、2−(5−エチル−チアゾール−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに4−メチル−2−チアゾール−2−イル−フェニルアミンを使用したことを除いて、実施例17−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=2.30分、>90%、m/z(ESI+)=698(MH+)。
表題化合物は、2−(5−エチル−チアゾール−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに5−フルオロ−2−チアゾール−2−イル−フェニルアミンを使用したことを除いて、実施例17−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=2.26分、>90%、m/z(ESI+)=702(MH+)。
表題化合物は、2−(5−エチル−チアゾール−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに5−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−フェニルアミンを使用したことを除いて、実施例17−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=2.56分、>90%、m/z(ESI+)=712(MH+)。
表題化合物は、2−(5−エチル−チアゾール−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに5−メチル−2−オキサル−2−イル−フェニルアミンを使用したことを除いて、実施例17−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=2.12分、>90%、m/z(ESI+)=682(MH+)。
表題化合物は、2−(5−エチル−チアゾール−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに5−メチル−2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミンを使用したことを除いて、実施例17−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中20〜80%B):tR=2.21分、>90%、m/z(ESI+)=706(MH+)。
表題化合物は、2−(5−エチル−チアゾール−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに(3−メトキシフェニル)−(2−メチルチアゾール−4−イル−メチル)−アミンを使用したことを除いて、実施例17−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=1.33分、>90%、m/z(ESI+)=742(MH+)。
表題化合物は、化合物10の代わりに化合物165を使用したことを除いて、実施例9−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=1.64分、>90%、m/z(ESI+)=656(MH+)。
表題化合物は、化合物10の代わりに化合物166を使用したことを除いて、実施例9−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=1.73分、95%、m/z(ESI+)=674(MH+)。
表題化合物は、化合物10の代わりに化合物167を使用したことを除いて、実施例9−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=1.86分、>95%、m/z(ESI+)=670(MH+)。
表題化合物は、化合物10の代わりに化合物168を使用したことを除いて、実施例9−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=1.82分、>95%、m/z(ESI+)=674(MH+)。
表題化合物は、化合物10の代わりに化合物169を使用したことを除いて、実施例9−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=2.13分、>95%、m/z(ESI+)=684(MH+)。
表題化合物は、化合物10の代わりに化合物170を使用したことを除いて、実施例9−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜90%B):tR=1.79分、>90%、m/z(ESI+)=654(MH+)。
表題化合物は、化合物10の代わりに化合物171を使用したことを除いて、実施例9−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中20〜80%B):tR=2.03分、>95%、m/z(ESI+)=678(MH+)。
表題化合物は、化合物10の代わりに化合物172を使用したことを除いて、実施例9−1に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中20〜80%B):tR=2.49分、>95%、m/z(ESI+)=714(MH+)。
化合物8(150mg、310umol)をDCE(分子ふるい上で乾燥させ、N2供給する)(150mL)に溶解し、そしてホベイダ−グラブス第二世代触媒(29.5mg、47umol)を加えた。フラスコをN2(g)でパージし、そして反応物をN2(g)雰囲気下で3時間還流させた。溶媒を真空中で除き、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;DCM:MeOH)により精製して表題化合物(108mg、77%)を生成せしめた。LC/MS(A中20〜80%B):tR=1.79分、>95%、m/z(ESI+)=454(MH+)。
化合物120(25mg、55umol)を乾燥したDCE(1.5mL)に溶解した。この溶液に固体NaHCO3(14mg、165umol)およびホスゲン(トルエン中1.9M、435uL、825umol)を加えた。混合物を3h強く攪拌して中間体クロロホルメートを生成せしめた。LC/MS(方法F):tR=2.32分、m/z(ESI+)=516(MH+)。溶媒を真空中で除き、そして残留物をDCMで共蒸発させてあらゆる残留するホスゲンを除いた。得られるクロロホルメートを次に乾燥したDCE(2ml)に再溶解し、そして7(19mg、110μmol)を加え、続いて固体K2CO3(20mg、149μmol)および粉末4Å分子ふるい(1スパチュラ)を加えた。混合物を100℃に45分間加熱し、この期間の後にLC/MS分析は残留するクロロホルメートがないことを示した。反応物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して粗物質を生成せしめ、それを分取LC/MSにより精製して表題化合物を生成せしめた。LC/MS(A中30〜80%B):tR=1.82分、>90%、m/z(ESI+)=653(MH+)。
実施例6−1に記述した方法に従って5−メチル−2−(6−メチルピリジン−2−イ
ル)−フェニルアミンを化合物120に連結し、それにより表題化合物を生成せしめた。LC/MS(A中20〜80%B):tR=2.05分、95%、m/z(ESI+)=678(MH+)。
化合物140(実施例50、25mg、55μmol)を乾燥したDCM(2mL)に溶解した。この溶液に固体NaHCO3(14mg、165μmol)およびホスゲン(トルエン中1.9M、868μL、1.65mmol)を加えた。混合物を48h攪拌して中間体クロロホルメートを生成せしめた。LC/MS(方法F):tR=2.32分、m/z(ESI+)=516(MH+)。溶媒を真空中で除き、そして残留物をDCMで共蒸発させてあらゆる残留するホスゲンを除いた。得られるクロロホルメートを次に乾燥したDCE(2ml)に再溶解し、そして5−メチル−2−(6−メチルピリジン−2−イル)−フェニルアミン(16mg、83μmol)を加え、続いて固体K2CO3(15mg、110μmol)および粉末4Å分子ふるい(1スパチュラ)を加えた。混合物を100℃に45分間加熱し、この期間の後にLC/MS分析は残留するクロロホルメートがないことを示した。反応物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して粗物質を生成せしめ、それを分取LC/MSにより精製して表題化合物を生成せしめた。LC/MS(A中20〜80%B):tR=2.02分、>95%、m/z(ESI+)=679(MH+)。
表題化合物は、化合物140の代わりに化合物141を使用し、そして5−メチル−2−(6−メチルピリジン−2−イル)−フェニルアミンの代わりに2−(5−エチル−チアゾール−2−イル)−5−メチル−フェニルアミンを使用したことを除いて、実施例94に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜100%B):tR=2.17分、95%、m/z(ESI+)=713(MH+)。
表題化合物は、化合物140の代わりに化合物141を使用し、そして5−メチル−2−(6−メチルピリジン−2−イル)−フェニルアミンの代わりに2−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−5−メチル−フェニルアミンを使用したことを除いて、実施例94に記述した方法に従って製造した。LC/MS(A中50〜100%B):tR=2.09分、95%、m/z(ESI+)=713(MH+)。
トルエン/酢酸エチル勾配15:1、9:1、6:1、4:1、2:1)により精製し、それにより表題化合物(124mg、51%)を白色の結晶として生成せしめた。1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ1.45(s,9H),1.90(d,J=11.0Hz,1H),2.10−2.19(m,3H),2.76−2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s,1H);13C−NMR(75.5MHz,CD3OD)δ27.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1,81.6,172.0,177.7。
化合物186の製造の代替法:
レプリコンアッセイ
式(I)の化合物を細胞アッセイにおいてHCV RNA複製の阻害における活性について調べた。アッセイは、式(I)の化合物が細胞培養において機能性のHCVレプリコンに対して活性を示すことを明らかにした。細胞アッセイは、複数標的スクリーニング戦略における、Krieger et al.(2001)Journal of Virology 75:4614−4624により記述される改変を有するLohmann et al.(1999)Science vol.285 pp.110−113により記述されるような2シストロン性発現構築物に基づいた。本質的に、方法は下記のとおりであった。
の存在下でのレプリコン細胞の継続培養は、HCV RNAの複製に依存する。とりわけルシフェラーゼをコードする、自律的にそして高レベルに複製するHCV RNAを発現する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞は、抗ウイルス化合物をスクリーニングするために用いられる。
このインビトロアッセイの目的は、本発明の化合物によるHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。このアッセイは、本発明の化合物がHCV
NS3/4Aタンパク質分解活性を阻害することにおいてどのくらい有効であるかの指標を与える。
Claims (12)
- 式
各点線(−−−−−で表される)は場合により存在しうる二重結合を表し;
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を保有する場合にはそれはCであり;
R1は−OR6、−NH−SO2R7であり;
R2は水素であり、そしてXがCもしくはCHである場合には、R2はまたC1〜6アルキルであることもでき;
R3は水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルもしくはC3〜7シクロアルキルであり;
nは3、4、5もしくは6であり;
R4およびR5は相互から独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、アジド、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、ポリハロC1〜6アルキル、アリールもしくはHetであり;
WはアリールもしくはHetであり;
R6は水素;アリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R7はアリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
基もしくは基の一部としてのアリールはフェニルもしくはナフチルであり、その各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1〜6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1〜6アルキル−ピペラジニル、4−C1〜6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1個のもしくは2個のC1〜6アルキル基で置換されていてもよく;
基もしくは基の一部としてのHetは、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しそして場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6
アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1〜6アルキル−ピペラジニル、4−C1〜6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい5もしくは6員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の複素環であり;ここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1個のもしくは2個のC1〜6アルキル基で置換されていてもよい]
を有する化合物、そのN−オキシド、塩もしくは立体異性体。 - Wが全て場合によりC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルコキシカルボニルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい;フェニル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、ピロール−1−イル、3−ピリジル、ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−2−イル、6−オキソ−ピリダジン−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、チアゾール
−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、フラン−2−イル、チエン−3−イル、モルホリン−4−イルである請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。 - R4およびR5が相互から独立して水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、tert−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、tert−ブチルチオ、トリフルオロメチルもしくはシアノである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)R1が−OR6であり、ここで、R6がC1〜6アルキルもしくは水素であるか;
(b)R1が−NHS(=O)2R7であり、ここで、R7がメチル、シクロプロピルもしくはフェニルであるか;または
(c)R1が−NHS(=O)2R7であり、ここで、R7が1−メチルシクロプロピルである
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - N−オキシドもしくは塩以外の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- (a)請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩;および
(b)リトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩
を含んでなる組み合わせ。 - 担体および有効成分として請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物もしくは請求項7に記載の組み合わせの抗ウイルス的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物もしくは請求項7に記載の組み合わせ。
- HCV複製を阻害する薬剤の製造のための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物もしくは請求項7に記載の組み合わせの使用。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の有効量もしくは請求項7に記載の組み合わせの各成分の有効量を投与することを含んでなる、温血動物におけるHCV複製の阻害方法。
- (a)以下の反応スキームにおいて概説されるように大員環への環化と同時に、特にオレフィンメタセシス反応によって、C7とC8の間に二重結合を形成せしめることにより、式(I−i)の化合物である、C7とC8の間の結合が二重結合である式(I)の化合物を製造すること:
(b)式(I−j)の化合物におけるC7−C8二重結合の還元により、式(I−i)の化合物を大員環におけるC7とC8の間の結合が単結合である式(I)の化合物、すなわち、式(I−j):
(c)Gが基:
(g)式(I)の化合物の遊離形態を酸もしくは塩基と反応させることにより塩形態を製造すること
を含んでなる請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の製造方法。
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