ES2963716T3 - Profármacos de nucleósido fosforamidato - Google Patents

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Jinfa Du
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Abstract

En el presente documento se describen profármacos de fosforamidato de derivados de nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales en mamíferos, que es un compuesto o su estereoisómero, representado por la siguiente estructura: También se describen usos y procesos para preparar el compuesto representado por la fórmula I. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Profármacos de nucleósido fosforamidato
Campo de la invención
[0001]La presente invención se refiere a fosforamidatos nucleósidos y su uso como agentes para el tratamiento de enfermedades víricas. Estos compuestos son inhibidores de la replicación viral del ARN dependiente de ARN y son útiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del HCV, como inhibidores de la replicación del HCV y para el tratamiento de la infección por hepatitis C en mamíferos. La invención proporciona nuevos compuestos químicos, y el uso de estos compuestos solos o en combinación con otros agentes antivirales para el tratamiento de la infección por HCV.
Fondo
[0002]La infección por el virus de la hepatitis C (HCV) es un importante problema de salud que provoca enfermedades hepáticas crónicas, como cirrosis y carcinoma hepatocelular, en un número considerable de individuos infectados, que se estima entre el 2 y el 15% de la población mundial. Se calcula que sólo en Estados Unidos hay 4,5 millones de personas infectadas, según el Centro de Control de Enfermedades de EE.UU.. Según la Organización Mundial de la Salud, hay más de 200 millones de personas infectadas en todo el mundo, y cada año se infectan al menos entre 3 y 4 millones de personas. Una vez infectadas, alrededor del 20% de las personas eliminan el virus, pero el resto puede albergar el HCV el resto de su vida. Entre el 10% y el 20% de los infectados crónicos acaban desarrollando una cirrosis o un cáncer que destruye el hígado. La enfermedad vírica se transmite por vía parenteral a través de sangre y hemoderivados contaminados, agujas contaminadas, o por vía sexual y vertical de madres infectadas o portadoras a su descendencia. Los tratamientos actuales para la infección por el HCV, que se limitan a la inmunoterapia con interferón-a recombinante solo o en combinación con el análogo de nucleósido ribavirina, tienen un beneficio clínico limitado. Además, no existe una vacuna establecida contra el HCV. En consecuencia, existe una necesidad urgente de mejorar los agentes terapéuticos que combaten eficazmente la infección crónica por el HCV.
[0003]El virión del HCV es un virus de ARN de cadena positiva envuelto con una única secuencia genómica de oligorribonucleótidos de aproximadamente 9600 bases que codifica una poliproteína de aproximadamente 3.010 aminoácidos. Los productos proteínicos del gen del HCV consisten en las proteínas estructurales C, E1 y E2, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A y NS4B, y NS5A y NS5B. Se cree que las proteínas no estructurales (NS) proporcionan la maquinaria catalítica para la replicación viral. La proteasa NS3 libera NS5B, la ARN polimerasa dependiente de ARN de la cadena poliproteica. La polimerasa NS5B del HCV es necesaria para la síntesis de un ARN de doble cadena a partir de un ARN viral de cadena simple que sirve de molde en el ciclo de replicación del HCV. Por lo tanto, se considera que la polimerasa NS5B es un componente esencial en el complejo de replicación del HCV (K. Ishi, et al, Heptology, 1999, 29: 1227-1235; V. Lohmann, et al., Virology, 1998, 249: 108-118). La inhibición de la polimerasa NS5B del<h>C<v>impide la formación del ARN bicatenario del HCV y, por lo tanto, constituye un enfoque atractivo para el desarrollo de terapias antivirales específicas contra el HCV.
[0004]El HCV pertenece a una familia mucho mayor de virus que comparten muchas características comunes.
Virus Flaviviridae
[0005]La familia de virus Flaviviridae comprende al menos tres géneros distintos: lospestivirus,que causan enfermedades en el ganado vacuno y porcino; losflavivirus,que son la causa principal de enfermedades como el dengue y la fiebre amarilla; y loshepacivirus,cuyo único miembro es el HCV. El género flavivirus incluye más de<6 8>miembros separados en grupos sobre la base del parentesco serológico (Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993,70,37-43). Los síntomas clínicos varían e incluyen fiebre, encefalitis y fiebre hemorrágica (Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., y Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, PA, 1996, Capítulo 31, 931-959). Entre los flavivirus de interés mundial asociados a enfermedades humanas figuran los virus del dengue hemorrágico (DHF), de la fiebre amarilla, del síndrome de choque y de la encefalitis japonesa (Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984,<6>, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med, 1988, 319, 64 1-643).
[0006]El género de los pestivirus incluye el virus de la diarrea vírica bovina (BVDV), el virus de la peste porcina clásica (CSFV, también llamado virus del cólera porcino) y el virus de la enfermedad de frontera (BDV) de las ovejas (Moennig, V. et al. Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). Las infecciones por pestivirus del ganado doméstico (vacuno, porcino y ovino) causan importantes pérdidas económicas en todo el mundo. El BVDV causa enfermedades de las mucosas en el ganado vacuno y tiene una gran importancia económica para la industria ganadera (Meyers, G. y Thiel, H.J., Advances in Virus Research, 1996, 47, S3-11$; Moennig V., et al, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). Los pestivirus humanos no se han caracterizado tan ampliamente como los pestivirus animales. Sin embargo, los estudios serológicos indican una exposición considerable al pestivirus en los seres humanos.
[0007]Los pestivirus y los hepacivirus son grupos de virus estrechamente relacionados dentro de la familia Flaviviridae. Otros virus estrechamente relacionados de esta familia son el virus GB A, los agentes similares al virus GB A, el virus GB-B y el virus GB-C (también llamado virus de la hepatitis G, HGV). El grupo de los hepacivirus (virus de la hepatitis C; HCV) está formado por una serie de virus estrechamente relacionados pero genotípicamente diferenciables que infectan al ser humano. Existen al menos<6>genotipos del HCV y más de 50 subtipos. Debido a las similitudes entre los pestivirus y los hepacivirus, combinadas con la escasa capacidad de los hepacivirus para crecer eficazmente en cultivo celular, el virus de la diarrea vírica bovina (BVDV) se utiliza a menudo como sustituto para estudiar el virus HCV.
[0008]La organización genética de los pestivirus y los hepacivirus es muy similar. Estos virus de ARN de cadena positiva poseen una única fase abierta de lectura (ORF) de gran tamaño que codifica todas las proteínas víricas necesarias para la replicación del virus. Estas proteínas se expresan como una poliproteína que es procesada co- y post-traduccionalmente por proteinasas celulares y codificadas por el virus para producir las proteínas virales maduras. Las proteínas víricas responsables de la replicación del ARN del genoma vírico se encuentran aproximadamente en el carboxi-terminal. Dos tercios de las ORF se denominan proteínas no estructurales (NS). La organización genética y el procesamiento poliproteico de la porción de proteína no estructural de la ORF de los pestivirus y los hepacivirus son muy similares. Tanto para los pestivirus como para los hepacivirus, las proteínas no estructurales (NS) maduras, en orden secuencial desde el amino-terminal de la región codificante de la proteína no estructural hasta el carboxi-terminal de la ORF, consisten en p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.
[0009]Las proteínas NS de los pestivirus y hepacivirus comparten dominios de secuencia que son característicos de funciones proteicas específicas. Por ejemplo, las proteínas NS3 de los virus de ambos grupos poseen motivos de secuencia de aminoácidos característicos de las proteinasas de serina y de las helicasas (Gorbalenya et al., Nature, 1988, 333, 22; Bazan y Fletterick Virology, 1989,171,637-639; Gorbalenya et al., Nucleic Acid Res., 1989, 17, 3889-3897). Del mismo modo, las proteínas NS5B de los pestivirus y hepacivirus tienen los motivos característicos de las ARN polimerasas dirigidas por ARN (Koonin, E.V. y Dolja, V.V., Crir. Rev. Biochem. Molec. Biol. 1993, 28, 375-430).
[0010]Los papeles y funciones reales de las proteínas NS de los pestivirus y hepacivirus en el ciclo de vida de los virus son directamente análogos. En ambos casos, la serina proteinasa NS3 es responsable de todo el procesamiento proteolítico de los precursores de la poliproteína aguas abajo de su posición en la ORF (Wiskerchen y Collett, Virology, 1991, 184, 341-350; Bartenschlager et al., J. Virol. 1993, 67, 3835-3844; Eckart et al. Biochem. Biophys. Res. Comm.
1993,192, 399-406; Grakoui et al., J. Virol. 1993, 67, 2832-2843; Grakoui et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 1993, 90, 10583 10587; Hijikata et al., J. Virol. 1993, 67, 4665-4675; Tome et al., J. Virol., 1993, 67, 4017-4026). La proteína NS4A, en ambos casos, actúa como cofactor con la serina proteasa NS3 (Bartenschlager et al., J. Virol. 1994,<6 8>, 5045-5055; Failla et al., J. Virol. 1994,<6 8>, 3753-3760; Xu et al., J. ViroL, 1997, 71:53 12-5322). La proteína NS3 de ambos virus también funciona como una helicasa (Kim et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1995, 215, 160-166; Jin and Peterson, Arch. Biochem. Biophys., 1995, 323, 47-53; Warrener and Collett, J. Virol. 1995, 69,1720-1726). Por último, las proteínas NS5B de los pestivirus y hepacivirus tienen la actividad prevista de las ARN polimerasas dirigidas por ARN (Behrens et al., EMBO, 1996, 15, 12-22; Lechmann et al., J. Virol., 1997, 71, 8416-8428; Yuan et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.
1997, 232, 231-235; Hagsdorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al, J. Virol., 1998, 72, 9365-9369).
[0011]En la actualidad, las opciones de tratamiento para las personas infectadas por el virus de la hepatitis C son limitadas. La opción terapéutica aprobada actualmente es el uso de inmunoterapia con interferón-a recombinante solo o en combinación con el análogo nucleósido ribavirina. Esta terapia tiene una eficacia clínica limitada y sólo el 50% de los pacientes tratados responden al tratamiento. Por lo tanto, existe una necesidad significativa de terapias más eficaces y novedosas para hacer frente a las necesidades médicas no cubiertas que plantea la infección por el HCV.
[0012]Se han identificado varias dianas moleculares potenciales para el desarrollo de fármacos antivirales de acción directa como terapias contra el HCV, entre las que se incluyen la autoproteasa NS2-NS3, la proteasa N3, la helicasa N3 y la polimerasa NS5B. La ARN polimerasa dependiente de ARN es absolutamente esencial para la replicación del genoma de ARN monocatenario de sentido positivo, y esta enzima ha suscitado un gran interés entre los químicos medicinales.
[0013]Se han revisado los inhibidores del NS5B del HCV como terapias potenciales para la infección por HCV: Tan, S.-L., et al., Nature Rev. Drug Discov., 2002, 1, 867-881; Walker, M.P. et al., Exp. Opin. Investigational Drugs, 2003, 12, 1269-1280; Ni, Z-J., et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2004, 7, 446-459; Beaulieu, P. L., et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2004, 5, 838-850; Wu, J., et al., Current Drug Targets-Infectious Disorders, 2003, 3, 207-219; Griffith, R.C., et al, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2004, 39, 223-237; Carrol, S., et al., Infectious Disorders-Drug Targets, 2006,<6>, 17-29. La posibilidad de que aparezcan cepas del HCV resistentes y la necesidad de identificar agentes con una amplia cobertura de genotipos respaldan la necesidad de seguir esforzándose por identificar nucleósidos nuevos y más eficaces como inhibidores del NS5B del HCV.
[0014]Los inhibidores nucleosídicos de la NS5B polimerasa pueden actuar como un sustrato no natural que provoca la terminación de la cadena o como un inhibidor competitivo que compite con la unión del nucleótido a la polimerasa. Para funcionar como terminador de cadena, el análogo nucleósido debe ser captado por la célula y convertidoin vivoen trifosfato para competir por el sitio de unión del nucleótido de la polimerasa. Esta conversión a trifosfato suele estar mediada por quinasas celulares, lo que impone requisitos estructurales adicionales a un posible inhibidor nucleosídico de la polimerasa. Por desgracia, esto limita la evaluación directa de los nucleósidos como inhibidores de la replicación del HCV a ensayos celulares capaces de realizar la fosforilaciónin situ.
[0015]En algunos casos, la actividad biológica de un nucleósido se ve obstaculizada por sus pobres características de sustrato para una o más de las quinasas necesarias para convertirlo en la forma trifosfato activa. La formación del monofosfato por una nucleósido cinasa se considera generalmente como la etapa que limita la velocidad de los tres eventos de fosforilación. Para evitar la necesidad de la etapa inicial de fosforilación en el metabolismo de un nucleósido al análogo trifosfato activo, se ha descrito la preparación de profármacos de fosfato estables. Se ha demostrado que los profármacos de nucleósido fosforamidato son precursores del nucleósido trifosfato activo e inhiben la replicación vírica cuando se administran a células enteras infectadas víricamente (McGuigan, C., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748 1753; Valette, G., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1981-1990; Balzarini, J., et al., Proc. National Acad Sci USA, 1996, 93, 7295-7299; Siddiqui, A. Q., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 4122-4128; Eisenberg, E. J., et al., Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2001,20, 1091-1098; Lee, W.A., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, 49, 1898); US 2006/0241064; y WO 2007/095269.
[0016] También limita la utilidad de los nucleósidos como agentes terapéuticos viables sus propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas, a veces deficientes. Estas propiedades deficientes pueden limitar la absorción intestinal de un agente y limitar la captación en el tejido o célula diana. Para mejorar sus propiedades se han empleado profármacos de nucleósidos. Se ha demostrado que la preparación de fosforamidatos de nucleósido mejora la absorción sistémica de un nucleósido y, además, la fracción de fosforamidato de estos "pronucleótidos" se enmascara con grupos lipofílicos neutros para obtener un coeficiente de partición adecuado que optimice la captación y el transporte en la célula, aumentando drásticamente la concentración intracelular del análogo del nucleósido monofosfato en relación con la administración del nucleósido original solo. La hidrólisis mediada por enzimas de la fracción de éster de fosfato produce un nucleósido monofosfato en el que no es necesaria la fosforilación inicial que limita la velocidad.
[0017] El documento WO 2005/003147 divulga composiciones y métodos para tratar una infecciónpor Flaviviridae,incluyendo el virus de la hepatitis C.
[0018] J. Med. Chem., 2005, 48, 5504-5508, Clark et al, divulga la 2l-deoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina como inhibidor del virus de la hepatitis C.
[0019] Biorg. & Med. Chem. Lett., 2006, 16(6), 1712-1715, Clark et al, divulga 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil nucleósidos de purina como inhibidores del virus de la hepatitis C.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0020] La presente invención se describe en las reivindicaciones. La descripción que sigue está sujeta a esta limitación. Cualquier divulgación que quede fuera del alcance de dichas reivindicaciones sólo tiene fines ilustrativos y comparativos, y no forma parte de la invención.
[0021] La presente divulgación se dirige a nuevos profármacos de fosforamidato de derivados de nucleósido para el tratamiento de infecciones víricas en mamíferos, que es un compuesto, sus estereoisómeros, sales (sales de adición ácida o básica), hidratos, solvatos o formas cristalinas del mismo, representado por la siguiente estructura:
Donde
(a) R1 es hidrógeno, n-alquilo; alquilo ramificado; cicloalquilo; o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente sustituidos con al menos uno de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6, alcoxi C<1-6>, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, haloalquilo C<1-6>, -N(R1')<2>, acilamino C<1-6>, -NHSO<2>C<1-6>alquilo, -s 02N(R1')2, COR1", y -SO<2>C<1-6>alquilo; (R1' es independientemente hidrógeno o alquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo C<1-20>, alquilo C<1-10>, o alquilo C<1-6>, R1" es -OR' o -N(R1')<2>);
(b) R2 es hidrógeno, alquilo C<1>-<10>, R3a o R3b y R2 juntos son (CH<2>)n de modo que forman un anillo cíclico que incluye los átomos N y C contiguos, C(O)CR3aR3bNHR1, donde n es 2 a 4 y R1, R3a, y R3b;
(c) R3ay R3b son (i) seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C i-io, cicloalquilo, -(CH<2>)c(NR3')<2>, hidroxialquilo C<1-6>, -CH<2>SH, -(CH<2>)<2>S(O)dMe, - (CH<2>)<3>NHC(=NH)NH<2>, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo, - (CH<2>)eCOR3", arilo y arilo C<1-3>alquilo, dichos grupos arilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre hidroxilo, alquilo Cmo, alcoxi C<1-6>, halógeno, nitro y ciano; (ii) R3a y R3b son ambos alquilo C ^ ; (iii) R3a y R3b juntos son (CH<2>)f de manera que forman un espiroanillo; (iv) R3a es hidrógeno y R3b y R2 juntos son (CH<2>)n para formar un anillo cíclico que incluye los átomos N y C contiguos v) R3b es hidrógeno y R3a y R2 juntos son (CH<2>)n para formar un anillo cíclico que incluye los átomos N y C contiguos, donde c es de 1 a<6>, d es de 0 a 2, e es de 0 a 3, f es de 2 a 5, n es de 2 a 4, y donde R3' es independientemente hidrógeno o alquilo C<1-6>y R3" es -OR' o -N(R3')<2>); (vi) R3a es H y R3b es H, CH<3>, CH<2>CH<3>, CH(CH3)2,<0>-hCH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH<2>Ph, CH2-indol-<3>-il, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH<2>CH<2>CH<2>NHC(NH)NH<2>, CH2-imidazol-<4>-il, CH<2>OH, CH(OH)CH<3>, CH2((<4>'-OH)-Ph), CH<2>SH, o cicloalquilo inferior; o (viii) R3a es CH<3>, -CH<2>CH<3>, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH<2>Ph, CH2-indol-<3>-il, -CH<2>CH<2>SCH<3>, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-<4>-il, CH<2>OH, CH(OH)CH<3>, CH2((<4>'-OH)-Ph), CH<2>SH, o cicloalquilo inferior y R3b es H, donde R3' es independientemente hidrógeno o alquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo C<1-20>, alquilo C<1-10>, o alquilo C<1-6>, R3" es -OR' o -N(R3')<2>);
(d) R4 es hidrógeno, alquilo C<1>-<1>o, alquilo Cmo opcionalmente sustituido con un alquilo inferior, alcoxi, di(alquilo inferior)-amino, o halógeno, haloalquilo C<1>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, alquilo cicloalquilo, cicloheteroalquilo, aminoacil, arilo, como fenilo, heteroarilo, como piridinilo, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido;
(e) R5 es H, un alquilo inferior, CN, vinilo, O-(alquilo inferior), hidroxilo alquilo inferior, es decir -(CH<2>)pOH, donde p es 1 -6, incluyendo hidroxilo metilo (CH<2>OH), CH<2>F, N<3>, CH<2>CN, CH<2>NH<2>, CH<2>NHCH<3>, CH<2>N(CH<3>)<2>, alquino (opcionalmente sustituido), o halógeno, incluyendo F, Cl, Br, o I, con las salvedades de que cuando X es OH, la base es citosina y R<6>es H, R<5>no puede ser N<3>y cuando X es OH, R<6>es CH<3>o CH<2>F y B es una base purina, R5 no puede ser H;
(f) R6 es H, CH<3>, CH<2>F, CHF<2>, CF<3>, F, o CN;
(g) X es H, OH, F, OMe, halógeno, NH<2>, o N<3>;
(h) Y es OH, H, alquilo C^<4>, alquenilo C<2>-<4>, alquinilo C<2>-<4>, vinilo, N<3>, CN, Cl, Br, F, 1, NO<2>, OC(O)O(alquilo C ^), OC(O)O(alquilo C<1>-<4>), OC(O)O(alquinilo C<2>-<4>), OC(O)O(alquenilo C<2>-<4>), haloalquilo OC<1>-<1>o, O(aminoacilo), O(acilo C<1>-<10>), O(alquilo C<1>-<4>), O(alquenilo C<2>-<4>), S(acilo C<1>-<4>), S(alquilo C<1>-<4>), S(alquinilo C<2>-<4>), S(alquenilo C<2>-<4>), SO(acilo C<1>-<4>), SO(alquilo C<1>-<4>), SO(alquinilo C<2>-<4>), SO(alquenilo C<2>-<4>), SO<2>(acilo C<1>-<4>), SO<2>(alquilo C<1>-<4>), SO<2>(alquinilo C<2>-<4>), SO<2>(alquenilo C<2>-<4>), OS(O)<2>(acilo C<1>-<4>), OS(O)<2>(alquilo C<1>-<4>), OS(O)<2>(alquenilo C<2>-<4>), NH<2>, NH(alquilo C<1>-<4>), NH(alquenilo C<2>-<4>), NH(alquinilo C<2>-<4>), NH(acilo C<1>-<4>), N(alquilo C<1>-<4>)<2>, N(acilo C<1>-<18>)<2>, donde alquilo, alquinilo, alquenilo y vinilo están opcionalmente sustituidos por N<3>, CN, de uno a tres halógenos (Cl, Br, F, I), NO<2>, C(O)O(alquilo C1-4), C(O)O(alquilo C1-4), C(O)O(alquinilo C<2>-<4>), C(O)O(alquenilo C<2>-<4>), O(acilo C<1>-<4>), O(alquilo C1-4), O(alquenilo C<2>-<4>), S(acilo C<1>-<4>), S(alquilo C ^ ), S(alquinilo C<2>-<4>), S(alquenilo C<2>-<4>), SO(acilo C1-4), SO(alquilo C1-4), SO(alquinilo C<2>-<4>), SO(alquenilo C<2>-<4>), SO<2>(acilo C<1>-<4>), SO<2>(alquilo C<1>-<4>), SO<2>(alquinilo C<2>-<4>), SO<2>(alquenilo C<2>-<4>), Os(O)<2>(acilo C1-4), OS(O)<2>(alquilo C1-4), OS(O)<2>(alquenilo C<2>-<4>), NH<2>, NH(alquilo C<1>-<4>), NH(alquenilo C<2>-<4>), NH(alquinilo C<2>-<4>), NH(acilo C1-4), N(alquilo ^<4>)<2>, N(acilo C<1>-<4>)<2>;
la base es una base purínica o pirimidínica natural o modificada representada por las siguientes estructuras:
Donde
Z es N o CR12;
R7, R8,R9, R10, y R11 son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH<2>, NHR', NR'<2>, alquilo inferior de C<1>-C<6>, alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C<1>-C<6>, alquenilo inferior de C<2>-C<6>, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C<2>-C<6>, alquino inferior de C<2>-C<6>tal como C=Ch , alquino inferior halogenado (F, Cl, Br, 1) de C<2>-C<6>, alcoxi inferior de C<1>-C<6>, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C<1>-C<6>, CO<2>H, CO<2>R', CONH<2>, CONHR', CONR'<2>, CH=CHCO<2>H, o CH=CHCO<2>R',
donde R' es un alquilo opcionalmente sustituido, que incluye, pero no se limita a, un alquilo C<1-20>opcionalmente sustituido, un alquilo C<1-10>opcionalmente sustituido, un alquilo inferior opcionalmente sustituido; un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un alquino opcionalmente sustituido de C<2>-C<6>, un alquenilo inferior opcionalmente sustituido de C<2>-C<6>, o un acilo opcionalmente sustituido, que incluye pero no se limita a C(O) alquilo, C(O)(alquilo C<1-20>), C(O)(alquilo C<1-10>), o C(O)(alquilo inferior) o alternativamente, en el caso de NR'<2>, cada R' comprende al menos un átomo de C que se unen para formar un heterociclo que comprende al menos dos átomos de carbono; y
R12 es H, halógeno (incluyendo F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH<2>, NHR', NR'<2>, NO<2>alquilo inferior de C<1>-C<6>, alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C<1>-C<6>, alquenilo inferior de C<2>-C<6>, alquenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, 1) de C<2>-C<6>, alquino inferior de C<2>-C<6>, alquino inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C<2>-C<6>, alcoxi inferior de C<1>-Ca, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C<1>-C<6>, CO<2>H, CO<2>R', CONH<2>, CONHR', CONR'<2>, CH=CHCO<2>H, o CH=CHCO<2>R'; con la salvedad de que cuando la base está representada por la estructura c siendo R11 hidrógeno, R12 no es un: (i) -C<e>C-H, (ii) -C=CH<2>, o (iii) -NO<2>.
DEFINICIONES
[0022]La frase "una" o "un" entidad, tal como se utiliza aquí, se refiere a una o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos a un compuesto. Como tales, los términos "un" (o "una"), "uno 0 más" y "al menos uno" pueden utilizarse indistintamente en el presente documento.
[0023]La frase "tal como se define en el presente documento" se refiere a la primera definición proporcionada en el Resumen de la invención.
[0024]Los términos "opcional" u "opcionalmente" utilizados en el presente documento significan que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede o no estar presente, y que la descripción incluye enlaces simples, dobles o triples.
[0025]El término "independientemente" se utiliza aquí para indicar que una variable se aplica en cualquier caso sin tener en cuenta la presencia o ausencia de una variable que tenga esa misma definición o una diferente dentro del mismo compuesto. Así, en un compuesto en el que R aparece dos veces y se define como "independientemente carbono o nitrógeno", ambos R pueden ser carbono, ambos R pueden ser nitrógeno, o un R' puede ser carbono y el otro nitrógeno.
[0026]El término "alquenilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada no sustituido que tiene de 2 a 10 átomos de carbono con uno o dos dobles enlaces olefínicos, preferentemente un doble enlace olefínico. El término "alquenilo C<2>-<n>" se refiere a un alquenilo que comprende de 2 a N átomos de carbono, donde N es un número entero que tiene los siguientes valores: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10. El término "alquenilo C<2-10>" se refiere a un alquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono. El término "alquenilo C<2-4>" se refiere a un alquenilo que comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) o 2-butenilo (crotilo).
[0027]El término "alquenilo halogenado" se refiere a un alquenilo que comprende al menos uno de los siguientes elementos: F, Cl, Br, y 1.
[0028]El término "alquilo" se refiere a un residuo de hidrocarburo monovalente, saturado, de cadena ramificada o no ramificada, que contiene de 1 a 30 átomos de carbono. El término "alquilo C<1>-M" se refiere a un alquilo que comprende de 1 a M átomos de carbono, donde M es un número entero con los siguientes valores: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30. El término "alquilo C<1-4>" se refiere a un alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" denota un residuo hidrocarbonado de cadena recta o ramificada que comprende de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo C<1-20>", tal como se utiliza aquí, se refiere a un alquilo que comprende de 1 a 20 átomos de carbono. "Alquilo C<1-10>", tal como se utiliza aquí, se refiere a un alquilo que comprende de 1 a 10 carbonos. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, /-propilo, n-butilo, /'-butilo, f-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. Los términos (ar)alquilo o (heteroarilo)alquilo indican que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por un grupo arilo o heteroarilo, respectivamente.
[0029]El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo no sustituido o sustituido, en el que el carbociclo contiene de 3 a 10 átomos de carbono; preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono; más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono (es decir, cicloalquilos inferiores). Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
[0030] El término "alquilo cicloalquilo" se refiere a un alquilo adicional no sustituido o sustituido por un cicloalquilo inferior. Ejemplos de alquilos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, ibutilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo que esté sustituido con ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
[0031] El término "cicloheteroalquilo" se refiere a un heterociclo no sustituido o sustituido, en el que el heterociclo contiene de 2 a 9 átomos de carbono; preferiblemente de 2 a 7 átomos de carbono; más preferiblemente de 2 a 5 átomos de carbono. Ejemplos de cicloheteroalquilos incluyen, pero no se limitan a, aziridin-2-il, N-C1-3-alquil-aziridin-2-il, azetidinil, N-C<1>-<3>-alquil-azetidin-m'-il, pirrolidin-m'-il, N-Ci-<3>-alquil-pirrolidin-m'-il, piperidin-m'-il, y N-Ci-<3>-alquil-piperidin-m'-il, donde m' es 2, 3, o 4 dependiendo del cicloheteroalquilo. Ejemplos específicos de N-Ci-<3>-alquil-cicloheteroalquilos incluyen, pero no se limitan a, N-metil-aziridin-2-il, N-metil-azetidin-3-il, N-metil-pirrolidin-3-il, N-metil-pirrolidin-4-il, N-metil-piperidin-2-il, N-metil-piperidin-3-il, y N-metil-piperidin-4-il. En el caso de R4, el punto de unión entre el carbono del anillo cicloheteroalquilo y el oxígeno se produce en cualquiera de m'
[0032]El término "heterociclo" se refiere a un heterociclo no sustituido o sustituido que contiene carbono, hidrógeno y al menos uno de N, Q y S, donde el C y el N pueden ser trivalentes o tetravalentes, es decir, hibridados sp2 o sp3 Ejemplos de heterociclos son, entre otros, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, imidazol, oxazol, piperazina, etc. En el caso de la piperazina, en relación con R10 para NR'<2>, el correspondiente átomo de nitrógeno opuesto del piperazinilo está sustituido por un alquilo inferior representado por la siguiente estructura:
Preferiblemente, el nitrógeno opuesto del piperazinilo está sustituido por un grupo metilo.
[0033]El término "alquilo halogenado" (o "haloalquilo") se refiere a un alquilo de cadena ramificada o no ramificada que comprende al menos uno de los siguientes elementos: F, Cl, Br y 1. El término "haloalquilo C<i>-<m>" se refiere a un alquilo que comprende de 1 a M átomos de carbono que comprende al menos uno de F, Cl, Br y 1, donde M es un número entero que tiene los siguientes valores: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30. El término "haloalquilo C<1-3>" se refiere a un haloalquilo que comprende de 1 a 3 átomos de carbono y al menos uno de F, Cl, Br e I. El término "alquilo inferior halogenado" (o "haloalquilo inferior") se refiere a un haloalquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y al menos uno de F, Cl, Br e I. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, yodometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, diyodoometilo y triyodo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fluorometil, clorometil, bromometil, yodometil, difluorometil, diclorometil, dibromometil, diiodometil, trifluorometil, triclorometil, tribromometil, triiodometil, 1-fluoroetil, 1-cloroetil, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2-dibromometilo, 2-2-diyodoetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 3-bromopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo.
[0034]El término "alquinilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada no ramificada o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono, y que tiene un enlace triple. El término "alquinilo C<2>-N" se refiere a un alquinilo que comprende de 2 a N átomos de carbono, donde N es un número entero con los siguientes valores: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10. El término "alquinilo C<2>-<4>" se refiere a un alquinilo que comprende de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquinilo C<2>-<10>" se refiere a un alquinilo que comprende de 2 a 10 carbonos. Algunos ejemplos son, entre otros, el etileno, el 1-propinilo, el 2-propinilo, el 1-butileno, el 2-butileno o el 3-butileno.
[0035]El término "alquinilo halogenado" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada no ramificada o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono, y que tiene un enlace triple y al menos uno de F, Cl, Br y 1.
[0036]El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico saturado que comprende de 3 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. El término "cicloalquilo C<3>-<7>", tal como se utiliza aquí, se refiere a un cicloalquilo que comprende de 3 a 7 carbonos en el anillo carbocíclico.
[0037]El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo o a un grupo -O-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo son como se han definido anteriormente. Los ejemplos de grupos -0-alquilo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, npropiloxi, /-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi. Por "alcoxi inferior" se entiende un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" como se ha definido anteriormente. "Alcoxi C<1>-<10>" se refiere a un-O-alquilo en el que el alquilo es C<1>-<10>. Ejemplos de grupos -O-cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, -O-c-propilo, -O-c-butilo, -O-c-pentilo y-O-c-hex/lo.
[0038]El término "alcoxi halogenado" se refiere a un grupo -O-alquilo en el que el grupo alquilo comprende al menos uno de F, Cl, Br, e I.
[0039]El término "alcoxi inferior halogenado" se refiere a un grupo -O-(alquilo inferior) en el que el grupo alquilo inferior comprende al menos uno de F, Cl, Br e I.
[0040]El término "aminoácido" incluye los aminoácidos a, p y o<8>naturales y sintéticos, e incluye, entre otros, los aminoácidos que se encuentran en las proteínas, es decir. glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En una realización preferida, el aminoácido está en la configuración L. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptófanoilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaroilo, lisinilo, argininilo, histidinilo, palanilo, p-valinilo, p-leucinilo, p-isoleucinilo, p-prolinilo, p-fenilalaninilo, p-triptofanilo, P-metioninilo, p-glicinilo, p-serinilo, p-treoninilo, p-cisteinilo, p-tirosinilo, p-asparaginilo, p-glutaminilo, p-aspartoilo, p-glutaroil, p-lisinilo, p-argininilo o phistidinilo. Cuando se utiliza el término aminoácido, se considera una divulgación específica e independiente de cada uno de los ésteres de a, p y o<8>glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina en las configuraciones D y L.
[0041]El término "aminoacil" incluye derivados N,N-no sustituidos, N,N-monosustituidos y N,N-disustituidos de a, p<y>o<8>aminoacils naturales y sintéticos, donde los aminoacils se derivan de aminoácidos. El amino-nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando el amino-nitrógeno está sustituido, el nitrógeno está mono- o di-sustituido, donde el sustituyente unido al amino-nitrógeno es un alquilo inferior o un alcarilo. En el caso de su uso para Y, se utiliza la expresión "O(aminoacil)". Se entiende que el carbono G3' de la ribosa está unido al oxígeno "O", que a su vez está unido al carbono carbonilo del aminoacil.
[0042]Los términos "alquilamino" o "arilamino" se refieren a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente.
[0043]El término "protegido", tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se defina de otro modo, se refiere a un grupo que se añade a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo para impedir su reacción posterior o para otros fines. Los expertos en la materia de la síntesis orgánica conocen una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen: C(O)-alquilo, C(O)Ph, C(O)arilo,<ch3>, cH<2>-alquilo, cH<2>-alquenilo, CH2Ph, CH2-arilo, CH2O-alquilo, CH2O-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo,terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililoy 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno).
[0044]El término "arilo", tal como se utiliza aquí, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a fenilo (Ph), bifenilo o naftilo sustituido o no sustituido, preferiblemente el término arilo se refiere a fenilo sustituido o no sustituido. El grupo arilo puede sustituirse con una o más moléculas seleccionadas entre hidroxilo, F, Cl, Br, 1, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato y fosfonato, ya sea sin protección o protegidas según sea necesario, como es conocido por los expertos en la materia, por ejemplo, como se enseña en T.W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., John Wiley & Sons, 1999.
[0045]Los términos "alcarilo" o "alquilarilo" se refieren a un grupo alquilo con un sustituyente arilo, como el bencilo. Los términos "aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a un grupo arilo con un sustituyente alquilo.
[0046]El término "di(alquilo inferior)amino-alquilo inferior" se refiere a un alquilo inferior sustituido por un grupo amino que a su vez está sustituido por dos grupos alquilo inferior. Los ejemplos incluyen, entre otros,(CH<3>)<2>NCH<2>, (CH<3>)<2>NCH<2>CH<2>, (CH<3>)<2>NCH<2>CH<2>CH<2>, etc. Los ejemplos anteriores muestran alquilos inferiores sustituidos en el átomo de carbono terminal con un sustituyente N,N-dimetil-amino. Éstos son sólo ejemplos y no pretenden limitar el significado del término "di(alquilo inferior)amino-alquilo inferior" de forma que se requiera el mismo. Se contempla que la cadena de alquilo inferior puede sustituirse con un N,N-di(alquilo inferior)-amino en cualquier punto a lo largo de la cadena, por ejemplo, CH<3>CH(N-(alquilo inferior)2)CH2CH2.
[0047]El término "halo", tal como se utiliza aquí, incluye cloro, bromo, yodo y fluoro.
[0048]El término "acilo" se refiere a un sustituyente que contiene una fracción carbonílica y una fracción no carbonílica. La fracción carbonílica contiene un doble enlace entre el carbono carbonílico y un heteroátomo, donde el heteroátomo se selecciona entre O, N y S. Cuando el heteroátomo es N, el N está sustituido por un alquilo inferior. La fracción no carbonílica se selecciona de alquilo recto, ramificado y cíclico, que incluye, pero no se limita a, alquilo recto, ramificado o cíclico C<1-20>, alquilo C<1-10>o alquilo inferior; alcoxialquilo, incluyendo metoximetilo; aralquilo, incluyendo bencilo; ariloxialquilo, tal como fenoximetilo; o arilo, incluido el fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, alquilo C<1>a C<4>, o alcoxi C<1>a C<4>, ésteres sulfonados, tales como alquil o aralquilsulfonilo, incluido el metanosulfonilo, el éster mono, di o trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (por ej., dimetil-t-butilsililo) o difenilmetilsililo. Cuando al menos un grupo arilo está presente en la fracción no carbonílica, se prefiere que el grupo arilo comprenda un grupo fenilo.
[0049]El término "acilo inferior" se refiere a un grupo acilo en el que la fracción no carbonilo es un alquilo inferior.
[0050]El término "purina" o "pirimidina" incluye, pero no se limita a, adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas(en las que el acilo es C(O)(alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo), N6-bencilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, N6-purina acetilénica, N6-purina acílica, N6-purina hidroxialquil, N6-alilaminopurina, N6-tioalilpurina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-<6>-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina,<6>-azapirimidina, incluida la<6>-azacitosina, 2- y/o 4-mercaptopirmidina, uracilo, 5-halouracilo, incluido el 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas, C3-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, C5-pirimidina acetilénica, C5-pirimidina acílica, C5-hidroxialquil purina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-yodopirimidina, C6-yodopirimidina, C5-Br-vinil-pirimidina, C6-Br-vinil-pirimidina, C5-nitropirimidina, C5-amino-pirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-<6>-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo y pirazolopirimidinilo. Las bases de purina incluyen, entre otras, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina y<6>-cloropurina. Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno de la base pueden protegerse según sea necesario o se desee. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia, e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo, f-butildimetilsililo y f-butildifenilsililo, trialquilo, grupos alquilo y grupos acilo como acetilo y propionilo, metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo.
[0051]Los términos "tautomería" y "tautómeros" tienen sus significados simples aceptados.
[0052]El término "P*" significa que el átomo de fósforo es quiral y que tiene una designación Cahn-Ingold-Prelog correspondiente de "R" o "S", que tienen sus significados simples aceptados. Se contempla que los compuestos de la fórmula I sean racémicos porque la quiralidad en el fósforo. Los solicitantes contemplan el uso del racemato y/o los enantiómeros resueltos. En algunos casos, no aparece un asterisco junto al átomo de fósforo del fosforoamidato. En estos casos, se entiende que el átomo de fósforo es quiral y que un experto en la materia entiende que esto es así a menos que los sustituyentes unidos al fósforo excluyan la posibilidad de quiralidad en el fósforo, como en P(O)Cl<3>.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0053]La presente invención se expone en las cláusulas siguientes:
1. Un compuesto representado por la fórmula
para su uso en el tratamiento de una infección vírica.
2. El compuesto para uso según la cláusula 1, en el que la infección es una infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla, el virus del dengue, el rinovirus, el virus de la poliomielitis, el virus de la hepatitis A, el virus de la diarrea vírica bovina o el virus de la encefalitis japonesa.
3. El compuesto para uso según la cláusula 2, en el que la infección es una infección por el virus de la hepatitis C.
4. El compuesto para uso según la cláusula 2 o la cláusula 3, en el que el compuesto representado por la fórmula
se administra simultáneamente con otro agente antivírico seleccionado del grupo formado por interferón-a, interferón-ft, interferón-a pegilado, ribavirina, levovirina y viramidina.
5. Utilización de un compuesto representado por la fórmula
para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla, el virus del dengue, el rinovirus, el virus de la poliomielitis, el virus de la hepatitis A, el virus de la diarrea vírica bovina o el virus de la encefalitis japonesa.
<6>. El uso según la cláusula 5, en el que la infección es una infección por el virus de la hepatitis C.
7. Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula
Dicho proceso comprende:
hacer reaccionar un compuesto4"con un análogo de nucleósido5'
donde X' es un grupo saliente.
[0054]Las siguientes tablas contienen identificadores numéricos asociados con diversos designadores de sustituyentes que deben considerarse a la luz de la estructura adjunta. Estas estructuras son especies contempladas de los varios aspectos de las realizaciones divulgadas y no se piensan para ser limitantes en la amplitud completa del compuesto contemplado representado por la estructura de la fórmulaI. Sin embargo, se contempla que cualquiera de las bases nucleósidas ejemplificadas puede usarse en combinación con cualquiera de las especies contempladas que especifican una combinación particular de R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X e Y. En cada una de las tablas presentadas, el sustituyente fosforamidato que contiene los sustituyentes R3a y R3b se representa sin referencia a la estructura estereoquímica. Se contempla que los compuestos recitados abajo encarnan compuestos en los cuales R3a proyecta hacia el espectador mientras que R3b proyecta lejos del espectador. Por otra parte, se contempla que los compuestos recitados abajo también encarnan compuestos en los cuales R3a proyecta lejos del espectador mientras que R3b proyecta hacia el espectador. Sin pretender ser limitativo, sin embargo, se contempla que los compuestos preferidos son aquellos en los que R3a se proyecta hacia el observador y R3b se proyecta lejos del observador de tal forma que se presenta la configuración (S) natural del L-aminoácido. Además, los inventores reconocen que el átomo de fósforo de la fracción de fosforamidato es otra fuente de quiralidad. Aunque las estructuras a continuación no representan específicamente la quiralidad en el fósforo, los inventores reconocen que son posibles configuraciones estereoquímicas tales que en una estructura de línea escalonada (o en zigzag) el sustituyente oxo se proyecta hacia el observador mientras que el sustituyente OR<1>se proyecta lejos del observador, y viceversa, es decir, donde la designación estereoquímica Cahn-Ingold-Prelog del fósforo es R o S. Por lo tanto, las estructuras a continuación incluyen todas las posibles configuraciones estereoquímicas posibles para el fósforo.
Tabla IX-4.
TablaIX-5.
TablaIX-S
Tabla IX-7.
T l IX- .
Tabla IX-9.
Tabla IX-10.
Tabla IX-11
Tabla IX '12.
Tabla IX' 13.
Tabla IX '14.
Tabla IX '15.
T l IX-1
Tabla IX-17.
Tabla IX-18.
Tabla IX-19.
Tabla IX-20
Tabla IX-21
Tabla IX-22.
Tabla IX-23.
Tabla IX-24
Tabla IX-25
Tabla LX-26
Tabla IX-Z7
T l IX-.2.
Tabla IX-29.
Tabla IX-30.
Tabla IX-31
T l LX-2
T l IX-
Tabla IX-34
Tabla IX-35
Tabla IX-38
Tabla IX-37.
Tabla IX-3S.
Tabla IX-39
Tabla IX-40.
Tabla IX-41
Tabla\X-42
Tabla IX-43.
T l IX-44.
Tabla IX-4S
Tabla IX-46.
Tabla IX-47.
Tabla IX-4S.
Tabla IX-49.
Tabla IX-50.
DOSIFICACION, ADMINISTRACION Y USO
[0055] Otro aspecto de la presente divulgación se dirige a una composición para el tratamiento de cualquiera de los agentes virales divulgados en el presente documento dicha composición que comprende un medio farmacéuticamente aceptable seleccionado entre un excipiente, portador, diluyente y medio equivalente y un compuesto, que se pretende incluir sus sales (sales de adición ácida o básica), hidratos, solvatos, y se pueden obtener formas cristalinas, representado por la fórmula I.
[0056] Se contempla que la formulación según este aspecto de la presente divulgación puede contener cualquiera de los compuestos contemplados en cualquier otro aspecto de la presente divulgación o aquellos específicamente recitados en las tablas anteriores o ejemplificados aquí, ya sea solos o en combinación con otro compuesto de la presente invención.
[0057] Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas farmacéuticas y portadores de administración oral. La administración oral puede realizarse en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por vía supositoria, entre otras vías de administración. La forma de administración más conveniente suele ser por vía oral, con una cómoda pauta de dosificación diaria que puede ajustarse en función de la gravedad de la enfermedad y de la respuesta del paciente a la medicación antivírica.
[0058] Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más excipientes, portadores o diluyentes convencionales, pueden colocarse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas unitarias pueden estar compuestas por ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos adicionales, y las formas farmacéuticas unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo acorde con el intervalo de dosificación diaria que se pretende emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse como sólidos, como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos como suspensiones, emulsiones o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal. Un preparado típico contendrá entre un 5% y un 95% aproximadamente de compuesto o compuestos activos (p/p). El término "preparación" o "forma farmacéutica" pretende incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo y un experto en la materia apreciará que un principio activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo de la dosis deseada y de los parámetros farmacocinéticos.
[0059] El término "excipiente", tal como se utiliza aquí, se refiere a un compuesto que se utiliza para preparar una composición farmacéutica, y es generalmente seguro, no tóxico y ni biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano. Los compuestos de esta invención pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticos, diluyentes o portadores adecuados, seleccionados teniendo en cuenta la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica habitual.
[0060] Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un principio activo también puede conferir inicialmente una propiedad farmacocinética deseable al principio activo que estaba ausente en la forma sin sal, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinámica del principio activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto, tal como se utiliza aquí, significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares o formadas con ácidos orgánicos como el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido láctico, el ácido malónico, el ácido málico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, el ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforesulfónico, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido salicílico, ácido mucónico, y similares o (<2>) sales básicas de adición formadas con las bases conjugadas de cualquiera de los ácidos inorgánicos enumerados anteriormente, donde las bases conjugadas comprenden un componente catiónico seleccionado entre Na+, K+, Mg2+, Ca2+, and NHgR'Yg , en el que Rm es un alquilo C<1-3>y g es un número seleccionado entre 0, 1, 2, 3, o 4. Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos), tal como se definen en el presente documento, de la misma sal de adición de ácido.
[0061] Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegradores de comprimidos o un material encapsulante. En los polvos, el portador suele ser un sólido finamente dividido que se mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla generalmente con el soporte que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los portadores adecuados incluyen, entre otros, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. Los preparados en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
[0062] Las formulaciones líquidas también son adecuadas para la administración oral e incluyen emulsiones, jarabes, elixires y suspensiones acuosas. Entre ellos se incluyen los preparados en forma sólida destinados a convertirse en preparados en forma líquida poco antes de su uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol, o pueden contener agentes emulsionantes como lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
[0063] Los compuestos de la presente invención pueden formularse para su administración como supositorios. Primero se funde una cera de baja fusión, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, mediante agitación. A continuación, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y se solidifica.
[0064] Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contengan, además del principio activo, los portadores conocidos en la técnica.
[0065]Las formulaciones adecuadas junto con los soportes farmacéuticos, diluyentes y expcipientes se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pensilvania. Los compuestos de la presente invención también pueden encapsularse en liposomas, como los divulgados en Patentes de EE.UU. N°. 6,180,134,5,192,549,5,376,380,6,060,080,6,132,763. Un experto en formulación puede modificar las formulaciones según las enseñanzas de la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una vía de administración particular sin hacer que las composiciones de la presente invención sean inestables o comprometer su actividad terapéutica.
[0066]La modificación de los presentes compuestos para hacerlos más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, puede lograrse fácilmente mediante modificaciones menores (por ejemplo, formulación de sales), que están bien dentro de la habilidad ordinaria en la materia. También está dentro de la habilidad ordinaria en la materia modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto particular con el fin de manejar la farmacocinética de los presentes compuestos para obtener el máximo efecto beneficioso en los pacientes.
[0067]Otro aspecto de la presente invención se dirige a un uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier afección que sea el resultado de una infección por cualquiera de los siguientes agentes víricos: virus de la hepatitis C, virus del Nilo Occidental, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, rinovirus, virus de la poliomielitis, virus de la hepatitis A, virus de la diarrea vírica bovina y virus de la encefalitis japonesa.
[0068]El término "medicamento" significa una sustancia utilizada en un método de tratamiento y/o profilaxis de un sujeto que lo necesita, en el que la sustancia incluye, pero no se limita a, una composición, una formulación, una forma farmacéutica y similares, que comprenden los compuestos de la presente invención. Se contempla que el uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones antivirales aquí divulgadas puede ser cualquiera de los compuestos contemplados en cualquiera de los aspectos de la invención o aquellos específicamente recitados en las tablas anteriores o ejemplificados aquí, ya sea solos o en combinación con otro compuesto de la presente invención. Un medicamento incluye, pero no se limita a, cualquiera de las composiciones contempladas en la presente divulgación.
[0069]La presente invención también se dirige a un compuesto de la presente invención para su uso en un método de tratamiento y/o profilaxis en un sujeto que lo necesite en el que dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto al sujeto.
[0070]Un aspecto está dirigido a un compuesto de la presente invención para su uso en un método de tratamiento y/o profilaxis en un sujeto que lo necesite en el que dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos dos o más compuestos diferentes de la presente invención.
[0071]Otro aspecto está dirigido a un compuesto de la presente invención para su uso en un método de tratamiento y/o profilaxis en un sujeto que lo necesite en el que dicho método comprende administrar de forma alternativa o concurrente un compuesto terapéuticamente eficaz de al menos dos compuestos de la presente invención al sujeto.
[0072]Se pretende que un sujeto que lo necesite sea aquel que tenga alguna afección que sea el resultado de una infección por cualquiera de los agentes víricos divulgados en el presente documento, que incluye, entre otros, el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla, el virus del dengue rinovirus, virus de la poliomielitis, virus de la hepatitis A, virus de la diarrea vírica bovina o virus de la encefalitis japonesa, virus flaviviridae o pestivirus o hepacivirus o un agente vírico que cause síntomas equivalentes o comparables a cualquiera de los virus enumerados anteriormente.
[0073]El término "sujeto" significa un mamífero, que incluye, pero no se limita a, ganado vacuno, cerdos, ovejas, pollos, pavos, búfalos, llamas, avestruces, perros, gatos y humanos, preferiblemente el sujeto es un humano.
[0074]El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza aquí, significa una cantidad necesaria para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis se ajustará a las necesidades individuales de cada caso. Dicha dosis puede variar dentro de amplios límites en función de numerosos factores, como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos con los que se esté tratando al paciente, la vía y forma de administración y las preferencias y experiencia del facultativo implicado. Para la administración oral, una dosis diaria de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 g, incluidos todos los valores intermedios, como 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9 y 9,5, por día debería ser adecuada en monoterapia y/o en terapia combinada. Una dosis diaria preferida está entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 7,5 g al día, más preferida 1,5 y aproximadamente 6,0 g al día. Por lo general, el tratamiento se inicia con una gran "dosis de ataque" inicial para reducir o eliminar rápidamente el virus, tras lo cual se disminuye la dosis hasta un nivel suficiente para evitar el resurgimiento de la infección. Un experto en el tratamiento de las enfermedades descritas en el presente documento será capaz, sin experimentación indebida y basándose en sus conocimientos personales, su experiencia y las divulgaciones de esta solicitud, de determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y un paciente determinados.
[0075]La eficacia terapéutica puede determinarse a partir de pruebas de la función hepática, incluidos, entre otros, los niveles de proteínas como las proteínas séricas (por ejemplo, albúmina, factores de coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo, alanina transaminasa, aspartato transaminasa), 5'-nucleosidasa, yglutaminiltranspeptidasa, etc.), la síntesis de bilirrubina, la síntesis de colesterol y la síntesis de ácidos biliares; una función metabólica hepática, que incluya, entre otros, el metabolismo de los hidratos de carbono y el metabolismo de los aminoácidos y el amoníaco. Alternativamente, la eficacia terapéutica puede controlarse midiendo el ARN del HCV. Los resultados de estas pruebas permitirán optimizar la dosis.
[0076]Otro aspecto se dirige a un compuesto de la presente invención para su uso en un método de tratamiento y/o profilaxis en un sujeto que lo necesite en el que dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente antiviral; en el que la administración es concurrente o alternativa. Se entiende que el tiempo entre administraciones alternativas puede oscilar entre 1-24 horas, lo que incluye cualquier sub-intervalo intermedio, incluyendo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 2 l, 22 y 23 horas. Ejemplos de "otros agentes antivirales" incluyen, pero no se limitan a: Inhibidores de la proteasa NS3 del H<c>V (véanse los documentos WO 200$010921, WO 2008010921 , EP 1881001 , WO 2007015824 , WO 2007014925 , WO 2007014926 , WO 2007014921 , WO 2007014920 , WO 2007014922 , US 2005267018 , WO 2005095403 , WO 2005037214 , WO 2004094452 , US 2003187018 , WO 200364456 , WO 2005028502 , y WO 2003006490); Inhibidores NS5B del HCV (véanse US 2007275947 , US20072759300 , WO2007095269 , WO 2007092000 , WO 2007076034 , WO 200702602 , US 2005-98125 , WO 2006093801 , US 2006166964 , WO 2006065590 , WO 2006065335 , US 2006040927 , US 2006040890 , WO 2006020082 , WO 2006012078 , WO 2005123087 , US 2005154056 , US 2004229840 , WO 2004065367 , WO 2004003138 , WO 2004002977 , WO 2004002944 , WO 2004002940 , WO 2004000858 , WO 2003105770 , WO 2003010141 , WO 2002057425 , WO 2002057287 , WO 2005021568 , WO 2004041201 , US 20060293306 , US 20060194749 , US 20060241064 , US 6784166 , WO 2007088148 , WO 2007039142 , WO 2005103045 , WO 2007039145 , WO 2004096210 , y WO 2003037895); Inhibidores del NS4 del HCV (véanse los documentos WO 2007070556 y WO 2005067900); inhibidores del NS5a del HCV (véanse los documentos US 2006276511 , WO 2006120252 , WO 2006120251 , WO 2006100310 , WO 2006035061); agonistas del receptor tipo Toll (véase el documento WO 2007093901); y otros inhibidores (véanse los documentos WO 2004035571 , WO 2004014852 , WO 2004014313 , WO 2004009020 , WO 2003101993 , WO 2000006529).
[0077]Otro aspecto se dirige a un compuesto de la presente invención para su uso en un método de tratamiento en un sujeto que lo necesite en el que dicho método comprende administrar alternativa o simultáneamente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y otro agente antiviral al sujeto. Se entiende que el tiempo entre administraciones alternativas puede oscilar entre 1-24 horas, lo que incluye cualquier sub-intervalo intermedio, incluyendo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 y 23 horas.
[0078]Otro aspecto se dirige a un compuesto de la presente invención para su uso en un método de tratamiento y/o profilaxis en un sujeto que lo necesite en el que dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la presente invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente antiviral; en el que la administración es concurrente o alternativa. Se entiende que el tiempo entre administraciones alternativas puede oscilar entre 1-24 horas, lo que incluye cualquier sub-intervalo intermedio, incluyendo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 y 23 horas.
[0079]Otro aspecto se dirige a un compuesto de la presente invención para su uso en un método de tratamiento en un sujeto que lo necesite, en el que dicho método comprende la administración alternativa o concurrente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la presente invención y otro agente antiviral al sujeto. Se entiende que el tiempo entre administraciones alternativas puede oscilar entre 1-24 horas, lo que incluye cualquier sub-intervalo intermedio, incluyendo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 y 23 horas.
[0080]Se contempla que el otro agente antiviral incluya, entre otros, interferón-a , interferón-p, interferón-a pegilado, ribavirina, levovirina, viramidina, otro inhibidor nucleósido de la polimerasa del HCV, un inhibidor no nucleósido de la polimerasa del HCV, un inhibidor de la proteasa del HCV, un inhibidor de la helicasa del HCV o un inhibidor de la fusión del HCV. Cuando el compuesto activo o su derivado o sal se administran en combinación con otro agente antiviral, la actividad puede aumentar con respecto al compuesto original. Cuando el tratamiento es una terapia combinada, dicha administración puede ser concurrente o secuencial con respecto a la de los derivados nucleosídicos. La "administración simultánea" aquí utilizada incluye la administración de los agentes al mismo tiempo o en momentos diferentes. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede lograrse mediante una única formulación que contenga dos o más principios activos o mediante la administración sustancialmente simultánea de dos o más formas farmacéuticas con un único agente activo.
[0081]Se entenderá que las referencias aquí contenidas al tratamiento se extienden tanto a la profilaxis como al tratamiento de afecciones existentes. Además, el término "tratamiento" de una infección por el HCV, tal como se utiliza en el presente documento, también incluye el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección asociada a la infección por el HCV o mediada por ella, o de los síntomas clínicos de la misma.
PROCESO DE PREPARACIÓN
[0082]Un aspecto de la presente invención se dirige a un proceso para preparar un compuesto de la presente invención, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fosfocloridato4convenientemente sustituido con un análogo de nucleósido5
en el que los sustituyentes R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, X, Y, R6, y base tienen sus significados como se divulga en la Descripción Detallada de la Invención y X' es un grupo saliente, tal como Cl, Br, I, tosilato, mesilato, trifluoroacetato, trifluorosulfonato, pentafluorofenoxido, p-NO<2>-fenoxido, u otros grupos salientes comúnmente utilizados como se divulga en Química Orgánica Avanzada por March, Cuarta Edición. En los documentos US 20060142238 y WO 2007095269 se pueden encontrar grupos salientes y métodos que pueden utilizarse para efectuar la formación de un conjugado nucleósido fosforamidato. Preferentemente, el grupo saliente es Cl.
[0083]Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico anhidro como tetrahidrofurano, dioxano, o ambos tetrahidrofurano y dioxano, o cualquier equivalente funcional de los mismos, siendo el tetrahidrofurano el disolvente preferido. La reacción se inicia normalmente a una temperatura comprendida entre -78°C y 40°C, siendo la temperatura de reacción preferida la comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente. El nucleósido se agita primero con una base (de 5 a 12 equivalentes), como N-metilimidazol, colidina, piridina, 2,6-lutidina, 2, 6-*Bu-piridina, etc., una base de amina terciaria, como trietilamina, diisopropiletilamina, etc., o un reactivo de Grignard alquilo, como tBuMgCl, tBuMgBr, MeMgCl, MeMgBr, etc. El fosforocloridato (3-10 equivalentes) se disuelve en el disolvente de reacción y se añade a la mezcla del nucleósido y la base. A continuación, se deja agitar la reacción durante un período de tiempo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 40°C durante un período de 30 min a 24 h, siendo la temperatura de reacción preferida la temperatura ambiente y el tiempo 24 h. Se elimina el disolvente de la mezcla de reacción y el producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice.
[0084]Un aspecto de la presente invención se dirige a un producto obtenido por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fosfocloridato4convenientemente sustituido con un análogo de nucleósido5
en el que los sustituyentes R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, X, Y, R6, X', y base tienen el significado descrito en la Descripción Detallada.
[0085]Esta reacción puede realizarse en un disolvente aprótico anhidro u otro disolvente adecuado, como tetrahidrofurano, dioxano o una mezcla de tetrahidrofurano y dioxano, siendo el tetrahidrofurano el disolvente preferido. La reacción se inicia normalmente a una temperatura comprendida entre -78°C y 40°C, siendo la temperatura de reacción preferida la comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente. El nucleósido se agita primero con una base (de 5 a 12 equivalentes), como N-metilimidazol, una base de amina terciaria o cloruro de t-butilmagnesio. Se disuelve un fosforocloridato (3-10 equivalentes (o un "fosforo-(grupo saliente)-dato" adecuado) en el disolvente de reacción y se añade a la mezcla del nucleósido y la base. A continuación, se deja agitar la reacción durante un período de tiempo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 40°C durante un período de 30 min a 24 h, siendo la temperatura de reacción preferida la temperatura ambiente y el tiempo 24 h. Se elimina el disolvente de la mezcla de reacción y el producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice.
Compuestos y Preparación
[0086]Los compuestos de fosforamidato de la presente invención pueden prepararse por condensación de un análogo de nucleósido5con un compuesto de fosforocloridato4convenientemente sustituido (Esquema 1). El análogo de nucleósido se fabrica por procedimientos convencionales descritos en cualquiera de las Solicitudes de EE.UU Publicadas N.° 2005/0009737; 2006/0199783; 2006/0122146; y 2007/0197463.
[0087]Los valores 1H-NMR revelados se registraron en un instrumento Varian AS-400. Los datos espectrales de masas se obtuvieron utilizando un Micromass-Quattromicro API o un Waters Acquity.
[0088]Así, sólo a modo de ejemplo, un fenol convenientemente sustituido puede hacerse reaccionar con oxicloruro de fósforo (1) para obtener un ariloxifosforodicloridato2(véase el Ejemplo 1), que posteriormente se trata con una sal de adición ácida de un éster de a-aminoácido en presencia de TEA para obtener un ariloxifosforodoridato4.El fosforodicloridato4se trata con una sal de adición ácida de un éster de a-aminoácido en presencia de TEA.Este fosforamidato de arilalcoxi-aminoácido se hace reaccionar con el análogo de nucleósido para proporcionar el producto I (para el procedimiento véase, por ejemplo, C. McGuigan et al. Antiviral Res. 1992 17:311-321; D. Gurley et al. Antiviral Res. 1990 14:345-356; McGuigan et al. Antiviral Chem. Chemother 1990 1(2):107-113).
[0089]La preparación de fosforamidatos de nucleósidos requiere hacer reaccionar un fosforocloridato adecuadamente sustituido con un nucleósido que contenga una fracción libre de 5'-hidroxilo. En los casos en los que sólo está presente un grupo hidroxilo, la preparación del fosforamidato suele proceder sin problemas cuando el fosfocloridato se hace reaccionar con el nucleósido deseado. En los casos en los que el nucleósido contenga más de un grupo hidroxilo libre, puede ser necesaria la preparación del nucleósido adecuadamente protegido. El sililo, el acetónido u otros grupos protectores del alcohol conocidos en la técnica podrían estar justificados para la protección de la fracción de azúcar. Para la protección de la base nucleósida, la protección de un grupo amino libre puede requerir una estrategia de protección con amidina.
[0090]La condensación del fosfocloridato puede llevarse a cabo en el nucleósido desprotegido. Dado que el grupo 5'-OH de un nucleósido está mucho menos obstaculizado que el grupo 3'-OH, la fosforamidación selectiva es posible en condiciones cuidadosamente controladas. Tras la condensación para formar un nucleósido de fosforamidato protegido, la desprotección para obtener el nucleósido de fosforamidato libre puede llevarse a cabo utilizando protocolos estándar para la química de ácidos nucleicos. En muchos casos, el producto deseado se separa fácilmente del material de partida mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. El esquema sintético se resume en el Esquema 1.
[0091]Una mayor comprensión de las realizaciones divulgadas se apreciará mediante la consideración de los siguientes ejemplos, que sólo pretenden ser ilustrativos. Cualquier ejemplo que quede fuera del ámbito de las reivindicaciones no forma parte de la invención y sólo tiene fines ilustrativos y comparativos.
EJEMPLO 1
Procedimiento general para la preparación de fosforodicloridatos
[0092]
[0093]Una solución del fenol apropiadoR1-OH(1 eq.) y trietilamina (1 eq.) en éter anhidro se añadió gota a gota a una solución agitada de tricloruro de fosforilo1(1 eq.) a 0 °C durante un periodo de 3 horas bajo nitrógeno. Después se calentó a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante toda la noche. La sal de trietilamina se eliminó rápidamente mediante filtración por succión y el filtrado se concentróen vacíohasta sequedad para obtener2como un aceite que se utilizó sin más purificación.
EJEMPLO 2
Procedimiento general para la preparación de fosforocloridatos
[0094]
[0095]Se añadió gota a gota una solución de trietilamina (2 eq) en diclorometano anhidro a una solución de ariloxifosfodicloridato2 (1eq) y el aminoéster apropiado3 (1 eq) en diclorometano anhidro con agitación vigorosa a -78 °C durante un periodo de 30 a 120 minutos. A continuación, se dejó que la reacción se calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se eliminó el disolvente. El residuo se lavó con éter etílico y se filtró, el filtrado se secó a presión reducida para dar4.
EJEMPLO 3
Procedimientos Generales para derivados fosforamidados de nucleósidos
[0096]
[0097]Se añadió una solución del fosforocloridato4apropiado (6,5 equivalentes) en tetrahidrofurano (THF) anhidro a una mezcla de nucleósido5 (1equivalente) y N-metilimidazol (8 equivalentes) en THF anhidro con agitación vigorosa a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El disolvente se eliminóal vacíoy el crudo se purificó mediante cromatografía en columna y/o cromatografía en capa fina preparativa para darI.
EJEMPLO 4
Preparación de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metNuridma
[0098]
[0099]2-Deoxi-2-fluoro-2l-C-metNdtidina (1,0g, 1 eq) (Clark, J., et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 5504-5508) se disolvió en 10 ml de piridina anhidra y se concentró al vacío hasta sequedad. El jarabe resultante se disolvió en 20 ml de piridina anhidra bajo nitrógeno y se enfrió a 0°C con agitación. La solución marrón se trató con cloruro de benzoilo (1,63 g, 3 eq) gota a gota durante 10 min. Se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 1,5 h, hasta que la cromatografía en capa fina (TLC) mostró que no quedaba material de partida. La mezcla se extinguió añadiendo agua (0,5 ml) y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en 50 mL de diclorometano (DCM) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO<3>y H<2>O. La fase orgánica se secó sobre NaSO<4>y se filtró, concentrándose hasta sequedad para dar N<4>,3',5'-tribenzoil-2'-Deoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina (2,0 g, Rendimiento: 91%).
[0100]N4, 3',5'-tribenzoil-2'-Deoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina (2,0g, 1 eq) se sometió a reflujo en AcOH acuoso al 80% durante la noche. Tras enfriar y dejar reposar a temperatura ambiente (15 °C), la mayor parte del producto precipitó y se filtró a través de un embudo sinterizado. El precipitado blanco se lavó con agua y se coevaporó con tolueno para dar un sólido blanco. El filtrado se concentró y coevaporó con tolueno para dar producto adicional que se lavó con agua para dar un sólido blanco. Combinando los dos lotes de sólido blanco se obtuvieron 1,50 g de 3',5'-dibenzoil-2'-Deoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (Rendimiento: 91%).
[0101]A una solución de 3',5'-dibenzoil-2'-Deoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (1,5 g, 1eq) en MeOH (10 mL) se añadió una solución de amoníaco saturado en MeOH (20mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y, a continuación, se calentó lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción durante otras 18 horas, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto puro 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (500 mg, Rendimiento: 60 %).
EJEMPLO 5
Preparación de 2'-Deoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina 5'-(fenil metoxi-alanil fosfato)
[0102]
[0103]El fosforocloridato de fenil metoxialaninilo (1 g, 6,5 eq) disuelto en 3 mL de THF se añadió a una mezcla de 2'-Deoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (0,15 g,1 eq) y N-metilimidazol (0,3 g,<8>eq) en 3 mL de THF con agitación vigorosa a temperatura ambiente, después la reacción se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto resultante se disolvió en metanol y se purificó por HPLC prep. en una columna YMC 25x30X2 mm utilizando una fase móvil de elución gradiente agua / acetonitrilo. El acetonitrilo y el agua se eliminaron a presión reducida para dar el producto deseado (50,1 mg, 15,6%). 1H NMR (DMSO-d<6>)<6>1.20-1.27 (m,<6>H), 3.58 (d,J= 16.0 Hz, 3H), 3.75-3.92 (m, 2H), 4.015-4.379 (m, 2H), 5.54 (t,J= 10.2 Hz, 1H), 5.83-5.91 (m, 1H), 6.00-6.16 (m, 1H), 7.18 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.35 (t,J =4.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 11.52 (s, 1H); MS,m/e502 (M+1)+.
EJEMPLO 6
Preparación de 2'-Deoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina 5'-(fenil metoxi valil fosfato)
[0105] Se añadió fosforocloridato de fenil metoxi-valilo (0,6 g, 3,6 eq) disuelto en 3 mL de THF a una mezcla de 2'-Deoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (0,15 g, 1 eq) y N-metilimidazol (0,44 g, 9 eq) en 3 mL de THF con agitación vigorosa a temperatura ambiente, después se agitó la reacción durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto resultante se disolvió en metanol y se purificó por HPLC prep. en una columna YMC 25x30X2 mm utilizando una fase móvil de elución gradiente agua / acetonitrilo. El acetonitrilo y el agua se eliminaron a presión reducida para dar el producto deseado (60 mg, 20%). 1H NMR (DMSO-d a)<6>0.74-0.847 (m,<6>H), 1.20-1.28 (m, 3H), 1.89-1.92 (m, 1H), 3.50 3.54 (m, 1H), 3.58 (d,J= 10.4Hz, 3H), 3.72-3.95 (m, 1H), 4.03-4.05 (m, 1H), 4.23-4.43 (m, 2H), 5.56 (t,J= 16.0 Hz, 1H), 5.85-5.92 (m, 1H), 6.01-6.07 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.37 (t,J=<8>Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 11.52 (s, 1H); MS,m/e530 (M+1)+.
EJEMPLO 7
Preparación de 2'-Deoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina 5'-(4-bromofenil metoxi-valil fosfato)
[0106]
[0107]Se añadió fosforocloridato de 4-bromofenil metoxi-valilo (1 g, 3,4 eq) disuelto en 3 mL de THF a una mezcla de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina (0,2 g,1 eq) y N-metilimidazol (0,35 g,<6>eq) en 3 mL de THF con agitación vigorosa a temperatura ambiente, después se agitó la reacción durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto resultante se disolvió en metanol y se purificó por HPLC prep. en una columna YMC 25x30X2 mm utilizando una fase móvil de elución gradiente agua / acetonitrilo. El acetonitrilo y el agua se eliminaron a presión reducida para dar el producto deseado (120 mg, 26%). 1H NMR (DMSO-d<6>)<6>0.72-0.82 (m,<6>H), 1.19-1.26 (m, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 3.48 3.50 (m, 1H), 3.56 (d,J= 12.0 Hz, 3H), 3.72-3.89 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.22-4.37 (m, 2H), 5.54-5.60 (m, 1H), 5.85 5.91 (m, 1H), 5.98-6.13 (m, 1H), 7.15 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.56 (m, 3H), 11.53 (s, 1H); MS,m/e608 (M+1)+.
EJEMPLO 8
Preparación de 2'-Deoxi-2'-fluoro-2'-C-metiluridina 5'-(4-bromofenil metoxi-alanil fosfato)
[0109]Se añadió fosforocloridato de 4-bromofenil metoxi-alanilo (0,6 g, 5 eq) disuelto en 3 mL de THF a una mezcla de 2l-desoxi-2'-fluoro-2l-C-metiluridina (0,15 g,1 eq)y N-metilimidazol (0,3 g, 7,8 eq) en 3 mL de THF con agitación enérgica a temperatura ambiente, después se agitó la reacción durante toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto resultante se disolvió en metanol y se purificó por HPLC prep. en una columna YMC 25x30X2 mm utilizando una fase móvil de elución gradiente agua / acetonitrilo. El acetonitrilo y el agua se eliminaron a presión reducida para dar el producto deseado (40 mg, 12 %); 1H NMR (DMSO-d a)<6>1.20-1.26 (m,<6>H), 3.57 (d,J= 2.8 Hz, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 2H), 5.54-5.60 (m, 1H), 5.83-5.89 (m, 1H), 5.98-6.19 (m, 1H), 7.16 (t,J= 10.2 Hz, 2H), 7.52-7.57 (m, 3H), 11.52 (s, 1 H); MS,m/e580(M+1)+.
EJEMPLO 9
Preparación de N4-(W,W-dimetilformamidmN)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidma
[0110]
[0111]La 2'-Deoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina (500 mg, 1,9 mmol) se agitó con dimetilacetal de dimetilformamida en DMF (10 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras eliminar el disolvente, el producto bruto se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
EJEMPLO 10
Preparación de 2'-Deoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina 5'-(fenil metoxi-alanil fosfato)
[0112]
[0113]Se añadió fosforocloridato de fenil metoxialaninilo (0,6 g,<6>eq) disuelto en 3 mL de THF a una mezcla de N<4>-(N,N-dimetilformamidinil)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina (0.15 g, 1 eq) y N-metilimidazol (0,3 g, 7,8 eq) en 3 mL de THF con agitación vigorosa a temperatura ambiente, después se agitó la reacción durante toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto resultante se disolvió en metanol y se purificó por HPLC prep. en una columna YMC 25x30X2 mm utilizando una fase móvil de elución gradiente agua / acetonitrilo. El acetonitrilo y el agua se eliminaron a presión reducida para dar el producto deseado (62 mg, 20,6%). 1H NMR (DMSO-d<6>)<6>1.16 (d,J =23.2 Hz, 3H), 1.22 (d,J= 7.2 Hz, 3H), 3.56 (S, 3H), 3.69-3.75 (d,J= 25.6 Hz, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 1H), 4.21-4.34 (m, 2H), 5.68 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 5.75-5.77 (m, 1H), 6.07-6.16 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7.2 (d,J= 9.2 Hz, 2H), 7.39 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d,J= 9.2 Hz, 1H); MS,m/e501(M+1)+.
EJEMPLO 11
Preparación de 2'-Deoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina 5'-(4-bromofenil metoxi-valil fosfato)
[0114]
[0115]Se añadió fosforocloridato de 4-bromofenil metoxi-valilo (1,0 g, 3,4 eq.) disuelto en 3 mL de THF a una mezcla de N<4>-(N,N-dimetilformamidinil)-2|-desoxi-2|-fluoro-2|-C-metilcitidina (0.2 g, 1 eq.) y N-metilimidazol (0,35 g,<6>eq.) en 3 mL de THF con agitación vigorosa a temperatura ambiente, después se agitó la reacción durante toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo resultante se disolvió en metanol y se purificó por HPLC prep. en una columna YMC 25x30x2 mm utilizando una fase móvil de elución gradiente agua 1 acetonitrilo. El acetonitrilo y el agua se eliminaron a presión reducida para dar el producto deseado en forma de sólido blanco (59 mg, 13%); 1H NMR (DMSO-de)<6>0.74-0.83 (m,<6>H), 1.12-1.20 (m, 3H), 1.89-1.92 (m, 1H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.72 .383 (m, 1H), 4.21-4.39 (m, 2H), 5.70-5.72 (m, 1H), 5.76-5.83 (m, 1H), 6.04-6.16 (m, 1H), 7.15 (d,J= 13.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.56 (d,J= 4.4 Hz, 2H) ; MS,m/e607 (M+1)+.
EJEMPLO 12
Preparación de 2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metNcitidma 5'-(fenil metoxi-valil fosfato)
[0116]
[0117]Se añadió fosforocloridato de fenil metoxi-valilo (0,6 g,<6>eq) disuelto en 3 mL de THF a una mezcla de N<4>-(N/N-dimetilformamidinil)-2l-desoxi-2l-fluoro-2l-C-metilcitidina (0.15 g, 1 eq) y N-metilimidazol (0,3 g, 7,8 eq) en 3 mL de THF con agitación vigorosa a temperatura ambiente, después se agitó la reacción durante toda la noche. El producto bruto resultante se disolvió en metanol y se purificó por HPLC prep. en una columna YMC 25x30x2 mm utilizando una fase móvil de elución gradiente agua/acetonitrilo. El acetonitrilo y el agua se eliminaron a presión reducida para dar el producto deseado como sólido blanco<( 86>mg, 42,9 %). 1H NMR (DMSO-d<6>)<6>0.72-0.80 (m,<6>H), 1.09-1.18 (m, 3H), 1.87-1.92 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.97 (t,J= 11.2 Hz, 1H), 4.22-4.37 (m, 2H), 5.70 (d,J= 8.0 Hz,1H), 5.76-5.84 (m, 1H), 6.01-6.15 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.27 (s, 2H), 7.34 (d,J= 4.0 Hz, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H); MS,m/e529 (M+1)+.
EJEMPLOS
[0118]Los ejemplos números13-54y56-66se preparan utilizando procedimientos similares a los descritos para los ejemplos5-8.A excepción del ejemplo número 25, todos los demás números de ejemplo son ejemplos de referencia.
[0119]El número de ejemplo, la identificación del compuesto y los detalles de NMR/MS se muestran a continuación:
Ph H H Me Et 1H NMR(DMSC-d6)S 1.12-1.18 (m, 3H), 1.20-1_23(m,eHl),
3.70-3.90 (m, 2H)r 4.00-4.00 (m, 3H}, 4.10-1.45 (m, 2H),5.52- 5.53 (m, 1H}, 5.35-5.93 (m, 1H}, 3.00-6.20 (ínr 2H).
7.18-7.23 (ifl.3H]r 7.37-7.40(rh, 2H), 7.54-7.60(ID, 1H), 11.54 (S.1HK MS, mte 516.1 (M 1J+
1- H H Me Bn<1>H NMR (DMSO-ds)5 1.1S-1.30 (m, 0HJ, 3.73-4.10 (m. 3H>, Napth 4.33- 4.49 (m, 2H)r 4.99-5.11 (m, 2H), 5.28-5.40 (m, 1H),
5.35- 6.10 (m, 2H}, 0.30-6.41 (m,<1>H}, 7.23-7.32 (m, 5H), 7.41-7.00 |m, SH}, 7.73-7.76(m, 1H), 7.94-8.11(m,1H}, 6.13- 8.15(iri,1H}r 11.5Ü(S.1HI); MSr rtlfe 623.4 (M+1J+ Ph H H H M&<1>H NMR (DMSO-úfe)<6>1.22 (d. J=22.4 Hz, 3H), 3.59(s, 3H).
3.63-3.09 (m, 2H}, 3.74-3.S(mr lH),4.02(d. J=1 1.2 Hz, 1H>, 4.23-4.23(111,<1>H).4.40-4.43 (m, 1 H>, 5.57-5.60 (m,<1>H), 5.39 (d, J=0.3 Hz. 1H>. 6.00-6.06(mr 2H)r 7.1 5-7.23 (m, 3H>, 7.35- 7.39 (m, 2H) ,7-52(d, J=B Hzr<1>H),<1>1.52(s, lH );M S.m te
437.97 (M+<1>)+
2,4-CI- H H Me Me<1>H NMR (DMSO-d6)<6>1.22-1.23 (m,<6>H), 3.57-3.60 (m, 3H J, Ph 3.34- 3.92 (H<1>.2H)r4.00-4.04 (m, 1H), 4.31-4.44 (m, 2H},
5.54-5.01 (m, 1H}, 5.35-6.10 (m, 2H), 6.32-6.43 (ihr 1H), 7.44- 7.54 (H<1>.3H)( 7.72-7.75 (m, 1H), 11.54 (S.1H}; MS, mfe
570.2 (M+<1>)+
1- H H Me Me<1>H NMR(DMSO-d6)51.15-1.27 (m ,<6>H), 3.51-3.55 <d, 3H), Napth 3.85-3.96 (m. 2H)r 4.00-4.10(m.<1>H).4.30-4.43 (m.2H),
531-539 (m, 1 H)r 5.89-6.05 (m, 2H). 0.22-0.34 (m, 1 H)_ 7.44- 7.00 (m, SHK 7.73-7.77 (m,<1>H), 7.93-7.96 (m, 1H}, 3.12-3.14 (m, 1 H<} ,11>-50[a.1 H>- MS. m/e 552.1 (M+1)+ Ph " H " Me 1 H NMR (DMSO-ds) 5 1.19 (d, J=22.S Hz, 3H), 1.69-1.34 (m,
3 H), 1.99-2.04 (m, 1H),316-3.21 (m, 2H }r 3.53 (s, 3H), 3.63-3.3 (m, 1H). 4.00 (mr lH )r4.Ü1-4.13 [m,<1>H), 4.22-4.25 <m, 1 H), 45 (d, J = 11.2 Hz.<1>H)r 5.54 (drJ = 8.0 Hzr 1H).5.38 (a. 1H), 5.6 (d. J = 19.0 Hz. 1H)r 7.15-7.2 (m, 3H). 7.34 (tr J = 3.0 Hz.
2H)r 7.51 (dr J = 3.0 Hz,<1>H>,<1>1.33 (<3>, 1H): MS, iTi/e 527.93
(M<+ 1>}+
Ph H H Me n-Bu<1>H NMR (DMSO-d6)<6>0.30-0.90 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, SH),
1.43-1.55 (m, 2H}, 3.76-3.83 (m,2H), 3.95-1.03 (ni, 3H).
4.22- 4.45 (m.2H}, S.55-5.57(tr 1 H), 5.65-0.18 (m, 3H).
7.14- 7.23 (un, 3H), 7.35-7.40{m, 2H).7.51 -7.00 (d, 1 H)r11.50 (3-1H); MS, mle 544.2 (M+1J+
Ph H H Me Bn<1>H NMR (DMSO-dg) 5 1.20-1.30 (m,<6>H), 3.72-4.05 (m, 3HJ,
4.23- 1.27 (m, 1H)r 4.32-4.45 (m, 1H), 5.07-5.10(1, 2HJ,5.52- 5.56{t, 1H},
Ex. R1Rí<Ria R¿b>R* NMRÍMS
5.86-6.10 (m, 2H), 6.13-6.21 (m,1H), 7.15-7.21 (mr 3H), 7.29-7.40 (m, 7H), 7.51-7.56 (d, 1H), 11.50 (<3.1>H) ; MS. míe
S7S.2 (M+1J+
<1>4-F- H H Me Me 1H NMR (DMSO-dB)<6>1.26-1.34 (m,<6>H).3.65(d, J - 4 Hz, 3H), Ph 3.85-3.96 (m. 2H). 4.06-4.12 (m, 1H), 4.30-4.34 (iíi.1 H).
4.40-4.47 [m, 1H>, 5.62-5.67 [m, 1 H), 5.94-6.01(m, 1H), 6.09 (d, J=1B.B Hz. 1 H).6.17-6.26 (m, 1H), 7.27-7.33<m.4H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz. 1H), 11.61 (s. 1H): MS. míe 519.94(M+1)+<2>4 -0 - H H Me Me 1H NMR (DMSO-dg) ñ 1.22-1.26 (m,<6>H), 3.5S (d,2H), Ph 3.70-3.95(m.2H), 3.95-4.08 (m,1H) 4.23-4.45 (m, 2H).
5.55-5.61 (1,1H), 5.85-6.10 (m, 2H}, 6.15-6.23(m,1 H).7.20-7.26 (m. 2H), 7.43-7.46 (m, 2H). 7.54-7.57 (d, 1H). 11.50 (s.1H); MS. míe 536.1 (M 1)+
3 3,4-0- H H Me Me 1H NMR (DMSO-dg) S 1. 13 (m,<6>H), 3.49 {<3>, 3H). 3.61-3.85 Ph (m. 2H), 3.90-3.93 (m, 1H).4.16-4.22 (m, 1H), 4.27-4.31 (m,
1H>, 5.47-5.52 (m, 1H), 5.62 (d, J = 11<6>Hz. 1H), 5.93(drJ = 19.2 Hz. 1H), 6.15-6.25 (m, 1 H}, 7.13 (t, J =9.6 Hz, 1H). 7.43 (d, J « 12Hz.2H). 7.57 [d, J - 6.0 Hz. 1H), 11.43(3, 1H ) ; MS. míe 569.85 (M+1)
4 Ph H H Me<2>-Bu 1H NMR (DMSO-dg) S 0.63 fd . J -<6 . 8>Hz.<6>H). 1.20-1.26 (m.
<6>H), 1.79-1.66 (m, 1H), 3.73-3.90 (m.4H). 4.01 (t, J = 11.2 Hz, 1H>,4.21 -4.26 [m, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 5.54 (1, J - 7.6 Hz, 1H), 5.65-5.92 (m. 1H), 5.99-6.13 (m, 2H), 7.19 (t, J -<8>Hz.
3H>, 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 76 Hlz. 1H), 11.52 (s.
1H>; MS. míe 544.00 (M H )t
5 Ph H H Me i-Pr 1H NMR (DMSO-cfg)ñ1.13-1.25(m. 12H), 3.74-3.81 (m,2H),
3.95-1.03 {m,1H), 4.20-4.45 (m, 2H), 4.83-4.87 (m, 1H). 552-556 (m, 1H).5.94-6.15 (m. 3H}, 7.17-7.23 (iti, 3H), 7.35-7.39 [m, 2H), 7.54-7.57 [m, 1H). 11.50 (s.1 H ) ; MS. míe
530.2 (M+1J+
54- H H Me n-Bu 1HNMR (400MHz, DMSO-dB): S =0.7R-0.82 (m.3H), 1.29-1.47 MeO- (m,<8>H), 1.49-1.54 (m, 2H}. 3.66-3.87 (m, 5H), 3.96-4.02 (m. Ph 3H}, 4.21-4.39 (m, 2H). 5.57 (t. J= 12.0Hz. 1H). 5.84-6.05 (m,
3H>. 6.90 (dd, J1 =6.0Hz. J2=4.0Hz, 2H), 7.09-7.14 (dd, J1=16.0Hz J2=4.0Hz 2H), 7.55 (d, J=8.0Hz, 1H), 11.48-11.62
(3,1H)
74-F- H H Me Et 1H NMR (DMSO-dg) ñ 1.12-1.26 (m. 9H), 3.72-3.94{m,2H), Ph 3.98-4.10 (m.3H).4.21-4.42(m.2H), 5.55-5.61 (t, 1H), 5.85-6.20
[m, 3H), 7.18-7.25 (m.4H), 7.55-7.58 (d, 1H). 11.50 (s.1H) ; MS, míe 533.90 (M+1)+
3 4-F- H H Me i-Pr 1H NMR (DMSO-dB) S 1.13-1.30 (m, 12H}, 3.74-3.85(m,2H).
Ph 3.98-4.06 (m,1H), 4.23-4.4 1 (m,2H), 4.63-4.87 (m, 1H),
5.55- 5.61 (t, 1H). 5.85-6.12 (m, 3H). 7.18-7.24 (m.4H}, 7.55- 7.56 (d. 1H), 11.50 (s.1H); MS. míe 547.91 (M+1)+ 9 4-F- H H Me En 1H NMR [DMSO-í/b> S 1.10-1.23 (m,<6>H), 3.65-3.89(iti,3H).
Ph 4.10-4.30 (m.2H).4.96-5.00(m.2H).5.46- 5.5D (t, 1H), 5.75-5.96
(m, 2H}, 6.04-6.12(m, 1H), 7.05-7.11 (m,4H).7.20-7.24 (d, 5H), 7.42-7.45<d.1H). 11.50<3.1>H); MS, míe 595.94 (M 1)+ 0 4- H H Me i-Pr 1HNMR (400MHz, DMSO-Gk): 6=1.15-1.27(m. 12H), 3.71-3.89 MeO- [m. 5H), 3.98-4.02 (m, 1H}.4.22-4.25 (m, 1H), 4.33-4.39 (m. Ph 1H>, 4.64-4.87 (m. 1H). 5.57 (t, J= 12.0Hz, 1H) 5.91-6.03 [m.
3H>, 6.90 (d, J= 6.0Hz, 2H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.55 (d, J " 8.0Hz, 1H). 11.51 (S, 1H)
Ph 4.27-4.40 (m.2 H).5.0(1 J=7.2 Hz,2 H).5.53(m r1 H).5.80-6.0
(m, 2 H), 6.30(m, 1H}, 7.15 (d, J= 24 Hz,<1>H). 7.27 (m, &HJ, 7.51 (h, 3 H). 11.5 (&. 1 m/e S79.87(M+1)+ Z596.78
(M+18)+
2 2 ,4-0- H H Me n-Bu<1>HNMR(DMSO-d6> 5=0.02 (m. 3 H},1.23{m,<8>H), 1.47 (m.
Ph 2 H), 3.86 (mr 2 H).3.04 (m, 3 H).4.27-4.43 (m.2H), 5.5 (¡n, 1
H}, 6.02 (m .2 H).<6>.<3 5>(m,<1>H>.<7 .4 4>(mr 3 Hl).<7 .7 7>(m, 1 H), 11.5 (s. 1 H ) ; MS, m/e Él 1$7(M+1)+
3 4-Me- H H Me i-Pr<1>H NMR (DMSO-dg) 51.14-127 (m, 12H), 2.17-2.26 (m.3H>, Ph 3.73-3.82 (m, 1H}, 3.99-4.02 (m,<1>K). 4.23-4.26 (m. 1H>,
4.37-4.40 (m, 1H), 4.82-4.88 (m,<1>H), 5.52-5.56 (m. 1 H>, 5.65-6.07 (m. 3H)r 7.01-7.20 (m, 4H). 7.55 (d, J = 16Hz ,<1>H), 11.51 (s,<1>H ) ; MS, in/e 543.96 (M+1J+; 1106.66 (2M+23J+ 4 44= ■ H H Me n-Bu 1 H NMR (DMSO-dg) 60.82-0.89 (mr3 l 1), 1.20-1.31 (m.SH), Ph 1.48-1.53 (m.2H), 3.77-3.90 (m,2H) .<3>.<9 5>-<4 . 1 0>(m,3H},
4.21 -4.45(m,2H), 5.56-5.61 (tr 1 H}, 5.B3-6.20 (ID, 3H).
7,16-726 (m,4H), 7.55-7.58 (d. 1 H>, 11.50 (s<.1>H); MS, nVe
584.1 (M+23J+
5 3,4- H H Me El<1>H NMR (DMSO-ds) 31.12-1.31 (m, 9HJ, 3.77-3.92 (m,2H). diCI- 3.95-4.06 (m.3H), 4.2<1>-4.45( m,2 H).5.56-5.62 (L 1H ), 5.80-6.11 Ph (m, 2H>.6.1&-6.33(m,1 H)h 7.18-7.25 (m,1 H),7.49-7.56 (d, 2H).
7.62-7.67[in,1H> 1<1>.50 (s<.1>H); MS, uve606.1 (M+23>+ 6 2-CI- H H Me i-Pr<1>HNMR (400MHz, OMSO-dg):<6>=1.12-116 (m,<6>H), 1.21-1.27 Ph (m,<6>H}, 3.79-3.85 (m, 2H ),4.00-4.07 |m, 1H).4.26-4.32 (m,
1HJ.<4>.<3>B-<4 .4 3>(m, 1H). 4.83-4.87 (m, 1 H),<5 .5 6>(dd, J1 =<1>6.0Hz. J2-8.0HZ, 1H), 5.65-6.12 (m. 2H>, 6.20-6.33 (m,<1>H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.33(t, J= 16.0Hz. 1H), 7.48-7.55 (m.3H).
11.55 (s.<1>H)
7 4- H H Me Bn<1>HNMR(40OMHz, DMSO-dg): 6=1.19-1.26 (m,<6>H), 3.69-3.70 MeO- (s. 3H), 3.87 (m, 2H), 3.99 (m, 1 H}, 4.20-4.21 (m, 1H). 4.35 Ph (mr 1H), 5.07-5.09 (m, 2H), 5.54 (t, J =16.0Hz, 1H), 5.85-5.92
(m,<1>H), 6.04-6.10 (m. 2H>,<6 .8 6>(d, J=6.0Hz,2H), 7.09 (dd. J 1=16.0Hz, J2=4.0Hzr 2H). 7.30-7.34 (m, 5H). 7.53 (s. 1 H>, 11.52 (Sr 1H)
8 Ph H H Me n-Pen<1>H NMR (DMSO-d6) 50.79-0.81 (m,3H), 1.17-1.23 (m., 10H).
3.74-3.8 1 (mr 2H), 3.94-3.96 (m. 3H}, 4.19-4.36 (m, 2H),<5>.<4 9>-<5 .5 4>(m, 1H).<5>.<8 7>-<6 .0 8>(m.3H). 7.14-7.33 (m, 3H), 7.31-7.35 (m. 2H},7.51 (d. J =<6>Hz,<1>H), 11.51 (s, 1 H ); MS, m/e 557.9 (M 1>+; 11.36.68 (2M+23J+
3 4-CI- H H Me i-Pr<1>HNMR(DMSO-d<6>)S<1>04-1.19 (m, 12H), 3.76-3.80 (m.2 H).
Ph 3.98-4.06 (m, 1H},4.42-4.42 (m, 2H),<4>.<6 2>-<4 .8 5>(m, 1H),
5.55-5.60 (m, 1H), 5.80-6.20 (m,3H).7.<2 0>-<7 . 2>5(m, 2H),<7 .4 3>(d ,J =<6>.<8>Hz, 1H), 7.54 (d. J =<8>H<2>, 1H), 11.51 (&, 1H);MS, m/e 563.86 (M+<1>J+; 1146.73 (2M+23J+
0 4-CI- H H Me n-Bu<1>H NMR(DMSO-ds)5 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.33 (m.
Ph<8>H), 1.45-1.5.3 (m.2 H), 3.80-3.67 (m, 2H). 3.96-4.04 (m, 3H),
4.24-4.27<(IT1,>1H},4.35-4.39 (m,<1>H), 5.56-5.61 (ni. 1H}, 5.82-6.11 (m. 2H)r 6.15-6.18 [m,<1>H), 7.20-7.56 (m.4H>, 7.51-7.57 (m.1H), 11.54 (s<. 1>H); MS, m/e577.95(M+iy+ Ex. Ri f t i R ^ R »R*NMRMS
1 4-CI- H H Et 1H NMR (DMSO-djj)<6>1.14 (t, J = 7.0Hz, 3H)r 1.20-1.25 (m,
Ph 6 H).3.77-3.83 (m, 2H), 3.99^.97 (m. 3H}r 4.24-4.23 (m, 1H),
4.34-4.43 (m, 1H)r 5.56-5.61 (m,<1>H), 5.86-6.13 (m. 2H), 6.15-6.24 (m, 1 H), 7.29-7.26 (m.2H), 7.44 (dr 1 - 7.6Hz. 2 H ), 7.55 (d,J= 7.6Hz,<1>H), 11.5S(s,<1>H); MS. m/e549.1<1>(M<1>)+ 2 4-Me- H H Me n-Bu 1 H NMR (DMSO-dg<) 6>9.79-9.33 (m, 3H), 1.17-1.28 (m. SH).
Ph 1.45-1.47 (m, 2H), 2.22 (d, 7 =2.8Hz. 1 H).3.79-3.90 (m.2H),
3.95-3.98
(m, 3H), 4.10-4.40 (m, 2H), 5.51 (t. 1 H>, 5.30-5.90 (m,<1>Hl). 5.95- 6.95 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H)r 7.51 (t,J =4.2Hz.4H), 7.51 (d, lH>r 11.51 (s, 1H): MS, m/e 5S7.99(M+1)+; 1136.54
(2M+23J+
3 4-Me- H H Me Bn<1>H NMR (DMSO-d6) 5 1.16-1.24 (m,<6>H), 2.22 (s .3H}, Phe 3.65-4.63 (m,3H), 4.11-4.38 (mr 2H), 5.64-5.05 (m,2H),
5.46-5.50 (m, 1H)r 5.77-5.67 (m,1H),5.00-6..11 (m, 2H)r6.96- 7.10 (m,4H)r 7.28-7.32 (m, 5H), 7.50(1,11-1). 1148(3,<1>H ); MS. m/e 592.00 (M+<1>)+.
4- Ph H H Et Me<1>H NMR (DMSO-d<s } 6>0.70-0.60 (m, 3H), 1.11-1.26 (m,3H),
1.42-1.61 (m, 2H)r 3.50-3.54 (m, 3H), 3.56-3.80 (m. 2H), 3.91-4.02 (m, 1H},4.12-4.33 (m, 2H), 5.47-5.52 (m.lH), 5.90-6.0.3 (m, 2H), 7.03-7.16 (m. 3H), 7.26-7.35 (m, 2H),7.48 (t,1 H), 1<1>.45 (s. 11d) ; MS, m/e 515.95 (M+<1>)+; 1052.32
(2M+23J+
5 Ph H H Me 4-F-Bn <HNMR(400MHz,DMSO-d6):<6>1.20-1.26 (mr<6>H), 3.60-3.9.3 (m, 2H), 3.93 (S, 1H), 4.25-4.26 (itl, 1HJ, 4.36-4.37 (m, 1H), 5.07 (3.2H), 5.52-5.55 (m,<1>H), 5.86-5.87(in, lH )r 5.93-6.04 (m,<1>H), 6.14-6.17(m,<1>H), 7.15-7.20 (m. 5H}. 7.36 (dd,J =20.9,8.0 Hz, 4H), 7.54 (S, 1H), 11.55 (S. 1H)
6 4-CI- H H Me n-Bu <HNMR (400MHz, DMSÜ-c%): S 1.21-1.23 (m,<6>H), 3.71-3.83 Ph (m,<1>H), 3.91-3.95 (m,<1>H), 4.00^.91 (m, 1H), 4.23-4.27 (m,
<1>H), 4.35-4.38 (m,<1>H). 5.98 (d, J =4.01-lzr 2H), 5.57 (dd. J= 12.9, 3.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.0 Hz,<1>H),6.01 (d. J= 3.9 Hz,<1>H). 6.22-6.24 (m, lH )r 7.17-7.23 (m, 2H)r 7.31-7.49 (m.7H), 7.53 (a.<1>H), 11.59 (s,<1>H)
7 Ph H H Me 3-Me-<1>-Bu *H NMR (DMSO-dg.) 59.80-9.82 (m.<6>H). 1.13-1.40 (m .<6>H).
I. 59-1.56 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 3H), 3.97-3.4.01 (m. 3H}, 4.21-4.40 (m, 2H), S.30(t, J= 3.6 Hzr 1H), 5.81-6.19 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 2H).7.48 (d, J = 3.4 Hz.<1>H), I I . 33 (<3>r<1>H); MS. m/e 557.98 ( M * ir ;<11>.36.83 [2M+23)*6 3,4- H H Me Bn <H NMR (DMSO-ds)<6>1.05-1.37 (m,<6>H), 3.71-3.82 (m, lH )r diCI- 3.87-4.92 (m, 2H)r4.26-4.29 (m, lH),4.36-4.38 (m, 1HJ.5.04 Ph (d, J = 5.2Hz, 2H), 5.55-5.64 (m, 1H). 5.35-5.94 (m,<1>H),
6.00-6.95 (m, 1H)r 6.29-6.49 (m. lH),7.17-7.24 (m, 1H), 7.39-7.41 (m. 5H), 7.45-7.53 (m,2H)r 7.6l (d, J = 4.0Hz,<1>H).
11.53 (ar<1>H); MSr m/e545.89(M+1}+;
6 Ph H H Me e-Hex 'H NMR (DMSO-ds)S 1.16-1.41 ( ir , 12H), 1.59-1.67 (¡n.4H),
3.74-13.69 (m,<1>H), 3.96-4.92 (m. 1 H)r 4.19-4.26 (m,<1>H), 4.31-4.39 (m, 1H),4.60 (<3>,<1>H). 5.52(1. J= 7.8 Hz,<1>H).
5.80-6.99 (m, 3H), 7.15-7.29 (mr 3H)r 7.32-7.36 (m, 2H), 7.52 (d, J =<8>Hz,<1>H),<1 1>.59 (s,<1>H ); MS, m/e 569.98 (M+1)” ; 592.14
(M+23)*
0 Ph H Me H n-Bu 1H NMR (DMSO-d&)S 0.76 (t, J = 7.2Hz. 3H}, 1.10-1.22 (m,
BU), 1.3B-1.43 (m, 2H>, 3.72-3.75 (m. 2H>, 387-3.93 (m, 3H), 4.14-4.21 <m, 1H),4.23-4.33 (m, 1H), 5.46-5.54 (ni, 1H), 5.84-<6>.11 (im. 3H)r 7.09-7.14 (m,2H), 7.27-7.32 (m, 2H}, 7.34-7.51 (m, 1H), 1147 (s, 1H); MS, mte543.98(M+1)+ 1 Ph H Me H i-Pr 1H NMR (DMSO-d&) 3 1.39 (d. J = 7.2Hz,<6>H), 1.19-1.29 (m.
<6>H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.95-4.05 (ffl, 1H), 4.20-4.22 (m, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H},4.79-4.82 (m, 1H}, 5.48-5.57 (m, 1H), 5.84-5.91 (im, 1H), 5.96-6.07 (m,2H), 7.12-7.35 (m, SH}, 7.44-7.54 (m<1>H}, 11.49(s. 1H); MS. m/e529.96 (M<+ 1>>+ 2 Ph H Me H Bn *H NMR (DMSO-dg) 5 1.18-1:28 (m,<6>H>, 3.70-3.83(m,<1>H),
3.87-3.94 (m, 1H), 3.99-4.01 (m, 1H}, 4.23-4.26 (m, 1H), 4.33-4.37 (m.
1H), 5.03-5 12 (m, 2H>, 5.51 -5.59 (m, 1H), 5.87-5.90 (m, 1H), 5.95-6.07 (m, 1H}, 6.10-6.27 (m,<1>H), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.31 -7.38 (m. 7H}, 7.47-7.56 (m, 1H), 11.50 (3. 1H); MS. m/e577.99 (M+1J+
3 2-CI- H H Me n-Bu ’HNMR (400MHz. DMSO-cfe): & 0.81-0.86 (m, 3H)r 1.21-1.31 Ph (m,<8>H), 1.46-1.52 (m, 2H), 3.84-3.90 <m. 2H). 3.97-4.04 (m,
3H), 4.27-4.41 (m, 2H),<5>.<5 3>-<5 . 5 8>(m, 1H), 5.82-5.95 (m, 1H), 5.96-6.10 (m, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H)r 7.19-7.22 (m, 1 H>, 734 (dd, J - 6.0.4.0 Hz.<1>H), 7.47-7.55 (m, 3H>,<1>1.55 (s. 1H> 4 4-Br- H H Me i-Pr 1HNMR (400MHz, DMSO-t^): & 1.10-1.14 (m ,<6>H)r 1.20-1.27 Ph (m,<6>H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.99-4.01 (m, 1H).4.21-4.25 (m,
<1>H), 4.37-4.38 (m, 1H), 4.B1-4.85(m,<1>H), 5.58 (dd,J =8.0.
4.0 Hz, 1H), 5.82-5.95 (m, 1H), 5.96-609(111. 1H), 6.10-6.13 (m,<1>H), 7.18 (dd, J = 12.0. 8.0 Hz. 2H), 7.53-7.57 (m, 3H},
11.52 (S, 1H)
5 4-F- H H Me c-Hex 1H NMR (DMSO-da)<6>1.20-1.44 (m, 12H). 1.60-1.71 (m,4H>, Ph 3.75-4.02 (m. 2H}, 3.94-4.02 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 2H),
4.59-4.61 (m,<1>H), 5.57 (t. J = 8.4 Hz, 1H), 5.85-6.06 (m,3H), 7.17-7.23 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.50 (S, 1H ); MS, mre 587.92 (M i)+
6 4-Br- H H Me c-Hex 1HNMR (400MHz, DMSO-d6):<6>=<1>. IB -1.46 (ffl, 12H), Ph<1>.61 -1.69 (m, 4H), 3.75-3.82 (m, 2H}, 3.95-408 (m, 1IH>,
4.25-4.28 (m, 1H), 4.38 (S. 1H), 4.60-4.62 (m, 1H), 5.56-5.60 (m,<1>H), 5.82-5.95 (m,<1>H), 6.02-6.20 (m. 2H). 7.09-7.20 (m, 2 H), 7.53-7.57 (m, 3H), 11.52 (s, 1H)MS,míe650.0 (M 3r 7 Ph H H Et i-Pr 1HN M R (400M Hz.0 M SO-d6): S =0.75-0.82 (m, 3H>, 1.12-1.26
(m, 9H), 1.52-1.59 (m, 2 H), 3.55-3.65 |m, 1H). 3.72-3.85 (m,<1>H), 3.95-4.08 (m,<1>H>, 4.l8-4.2B(m,<1>H>, 4.32-4.41 (m, 1 H>, 4.83-4.86 <m,<1>H}, 5.55 (m,J -7.6Hz,<1>H), 5.99-6.04 (m, 2H), 6.05-6.10 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.52-7.54 (m. 1H),<1 1>.<5 3>(<5>. 1H): MS, m/e566.07(M+23)4' 3 Ph H H Et e-Hex 1HNMR (400MHz. DMSO-t^): & 0.75-0.88 (m, 3H), 1.26-1.46
(m,9H), 1.52-1.69 (m.611), 3.60-3.6.3 (m, 1H), 3.72-3.90 (m;<1>H), 4.02-4.03 (m,<1>H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.37-4.38 [m, 1H>, 4.63-4.65 (m. 1H}, 5.55 (dd, J =8.0Hz, 4.4Hz, 1H), 5.60-5.95 (m, 1H), 6.00-6.07 ( ir . 2H), 7.15-7.22 [m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.54 (d, J = B.0Hz, 1H), 11.55 (s, 1H); MS.mfe5B4.01
(M 1)+ .606.17 (M+23)+
Ex. R7 R* Rk> R » R4 NUR/MS
59 4-F- H H El 0-Hs K ’H NMR <DMSO-iJe} a 0.75*0.84 (m. 3H).1.24 (d. J= 22.6Hz, Ptl 3H), 1.29-1.47 (m.6H). 1.51-1.70 (m.6H), 3.59-3.66 (m, 1H),
3.77-3.34 (m. 1H). 3.9B4.04 (oí, 1H), 4.21-4.27 (rr, 1 ht).
4.344.41 (m. 111), 4.60-4.65 (rtl, 1H). 5.56-5.60 (m, 1H),
5.84-5.90 (01. 1H). 6.00-6.08 (m.2H). 7.20-7.24 (Di.4H), 7.56 (d, J - 8.0Hz 1H), 11.49 (S.1H); MS. m/e 6<J200 fM ir
60 Ptl H H Me F- ’H NMR (DMSO-ds) ü 1.18-l.25(m. 6H). 3.71-3.30 (m. 2H>,
CH2-CHr 3.92-3.99 (m. 1H), 4.19-4.27 (m, 4H), 4.434.61 (m, 2H),
3.94-3.98 (m. 2H) 4.11-4.23 (oí.4H). 5.47-5.52 (rr, 1R).
6.01-6.11 (Ol. 1H). 5.90-6.14 (m, 2H). 7.15-7.21 (IT. 3H).
7.32-7.36 (m. 2H). 7.46-7.57 (m. 1H). 11.49 (9.IR ); MS. míe 533.86 <M+ip
61 Ptl H H Me FjCH-CHj- ’H NMR (DM50-d6) 3 1.17-1.24 (m. 6H:), 3.67-3.81 (m, 1H),
389 393(01. 2H 1.4.214.36(01. 4H). 5.4B-5.53(m. 1H).
5.82-6.05(m. 2H). 6.18-6.22 (m, 2H). 7.15-7.20 (m. 3H),
732-736(m 2H). 751 (6. 1H).11 50 (S, 1H): M S.m íe55l92 (Mr-1)+(
62 Ptl H H Me (CFjfe-CH- 1H NMR (DM50 dg) i 1.13-1.29 (rr. 6H), 3.67-3.81 (m.1H),
3.944.32 (m .4H).5.47 (t.J = 0Hz 1H). 5.82-601 (01, 2H), 6.33-6.36 (01. 1H). 6.70-6.78 (rfl. 1H).7.09-7.15 (01.3H),
7.26-7.32 (oí „ 2H).7.43-7.46 (m. iH ) .n .44 (&. iH); MS. míe
<B7.90{M+1>»
63 Ptl H H Me (CHjFJj ’H NMR (DMSO-dé)JS 1.20-1.29 (rr. 6H;y, 3.70*3.90 (m. 1H),
-CH- 3 914 12 (m. 2H). 4.20-4.33 (m, 1H), 4.354.48 (rr, 1H).
4.524.55 4.63-4.67 (m, 2H).5.29-5.35 (ir, 1H), 5.56 (t. J = 8.4 Hz. 1H), 5.80-5.95 (m, 1H>, 5.95*6.10 (m, 1H),
6.18-6.21 írn.1H).7.18-7.23 (rtl. 3H). 7.35-7.39(m .2H), 7.54 (6, 1H).11.55 (6.1H ); MS. míe SS5-9S (M+1)+
64 Ptl H H Me c-Pr-GH2- ’H NMR (DMSO-dg) JS 0.20-0_24(m.2H). 047-0.4fl(rr, 2H),
0.76-0.84( m, 3 H), 1.03-1.05(m, 1H), 1,23(dd. > 22.4 8.5 H z 3H), 1.55-1.60(01, 2H), 3.61-3.68(m. 1H), 3.61-3.89 (m.3H), 3.984.03(01, 1H).4.234.29(01, 1H), 4.354.41(01. 1H).
5.56-6.00(01.1H). 5.88-5.01(01, 1H).6.04-6 I0(m. 2H>,
7.20-7.24(m.4H). 7.55(d, J= 7.6H z 1H),11.53 (S.1 H>: MS.m i *573.17 (M*1j*
65 Ptl H H El c-Per ’H NMR (DMSU-dfe) á 0.75-0.83 (m. 3H). 1.20-1.28 (¡n.3H).
149-1 63 (Ol.8H). 1.76-1.80 (di, 2H), 3.58-3.60 (m. 1H).
3.70-3.82 (01. 1H).3.98-4.05 (m. 1H>, 4.244.26 (rtl, 1H),
4,37-4.42 [Ifl. 1H], 5.03 (3, 1H). 5.54-5 S7 ((n. 1H), 5.90-600 (m.lH), 6.02-6-07 <m.2HJ, 7.15-7.22 <m. 3H), 7.35-7.39 |m.
2HJ7.55 (d, J * 8.0 Hz, 1H), 11.55(3. 1H ); MS. míe 570.03
■ft2y R3& junios son -(01-12)3- como se deriva de L-pcciina
El procedimiento de purificación por HPLC Prep.:
[0120]Los productos brutos se disolvieron en metanol. Los volúmenes de inyección de estas soluciones fueron de 5 mL.
[0121]El sistema HPLC preparativo incluye 2 juegos de bombas Gilson 306, un detector Gilson 156 UV/Vis, un inyector y colector de fracciones Gilson 215, con software de control Unipoint. Se utilizó una columna Ymc 25*30*2 mm. La fase móvil fue agua de grado HPLC (A), y acetonitrilo de grado HPLC (B). Las fracciones se recogieron en tubos de vidrio de 100*15mm.
[0122]El gradiente de HPLC se muestra en la Tabla 1. Una vez seleccionado el gradiente, se inyectó la solución de acetonitrilo en el sistema HPLC y, a continuación, se recogieron las fracciones según los picos UV. Tras la separación, cada uno de los tubos de vidrio se sometió a la prueba MS para recoger los compuestos deseados. Las fracciones con MS objetivo se combinaron en un matraz bien pesado. La mayor parte del acetonitrilo se eliminó a presión reducida y la solución restante se liofilizó para obtener el compuesto deseado.
Preparación del Ejemplo 66
[0123]
Preparación del Compuesto (b)
[0124]A una disolución del compuestoa(1 g, 2,69 mmol) en THF anhidro (30 mL) se añadió gota a gota una disolución 1 M de LiAl(OBu-f)<3>H en THF (2,69 mL, 2. 69 mmol) a -20 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2-3 h a la misma temperatura. Se añadió EtOAc (100 mL) seguido de solución saturada de NH<4>Cl (10 mL) y la mezcla de reacción se llevó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con 1N HCl y agua. La fase orgánica combinada se evaporó para dar<0 , 8>g de compuestobcrudo como aceite transparente, que se utilizó directamente para la siguiente reacción.
Preparación del Compuesto (d)
[0125]A una solución de compuestob(0,8 g, 2,1 mmol), compuestoc(0,45 g, 2,5 mmol) y Ph<3>P (0,56 g, 2,1 mmol) en THF anhidro (20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió DEAD (1,8 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en capa preparativa (hexanos:EtOAc = 3:1) para dar el compuestodcrudo (0,8 g). El compuestodcrudo se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación del Compuesto (e)
[0126]El compuestod(0,8 g, 1,57 mmol) se disolvió en THF (2 mL) y a continuación se añadió THF saturado de amoniaco (5 mL) a esta disolución. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. Tras 18 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente mediante agua helada, después se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó mediante columna para dar el compuestoe(0,75 g) para la etapa siguiente.
Preparación del Compuesto (f)
[0127]El compuestoe(0,5 g, 1,01 mmol) se disolvió en metanol (2 mL) y a esta solución se añadió metanol saturado con amoniaco (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras 18 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por columna para dar el compuestofcrudo (0,15 g) para la etapa siguiente.
Preparación del Compuesto (i)
[0128]Se añadió gota a gota una solución de trietilamina (1,07 g, 10,6 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL) a una solución de compuestog(1,16 g, 5,3 mmol) y compuestoh(1,31 g, 5,3 mmol) en diclorometano (10 mL) con agitación vigorosa a -78 °C durante un periodo de 2 horas. Una vez completada la adición, se dejó que la temperatura de la reacción aumentara gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después se eliminó el disolvente al vacío y se añadieron 20 mL de éter anhidro; la sal precipitada se filtró y el precipitado se lavó con éter. La fase orgánica combinada se concentró para dar el aceite incoloro del compuestoi(<1 ,0>g).
Preparación del Compuesto 66
[0129]A una solución del compuestoj(0,1 g, 0,35 mmol) disuelto en 10 mL de THF anhidro, se agitó y se añadieron 0,4 g de NMI hasta que la solución se aclaró, se añadió el compuesto i (0,8 g, 2,89 mmol) en 10 mL de THF gota a gota, se agitó a t.r. durante la noche. La pureza e identificación del compuesto se confirmó mediante LCMS. El disolvente se evaporó y se purificó por HPLC Prep. para obtener66.(25 mg, Rendimiento: 13,6%). 1H NMR (DMSO-d<6>)<6>1.08 (d,J= 22.8 Hz, 3H), 1.17-1.24 (m, 3H), 3.50-3.52 (m, 3H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 4.24-4.44 (m, 2H), 5.85-5.92 (m, 1H), 6.01-6.11 (m,1H), 6.2.-6.27 (m, 1H), 7.08-7.19 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H); MS,m/e525 (M+1)+.
Los ejemplos67-74,identificados a continuación, se prepararon utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo66,más arriba.
[0130]Los ejemplos 75-80 se preparan utilizando procedimientos similares a los descritos para el ejemplo66,más arriba.
EJEMPLO 81
[0131]Ciertos compuestos ejemplificados se obtuvieron como mezcla de diastereómeros debido a la quiralidad en el fósforo. Los diastereómeros se separaron en una columna Chiralpak-AS-H (2 X 25 cm) en condiciones de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) utilizando metanol al 20% en dióxido de carbono como disolvente. No se determinó la estereoquímica absoluta del centro P-chiral de los diastererómeros. Sin embargo, la resolución cromatográfica de estos dos diastereómeros proporciona isómeros que se caracterizan como isómeros de elución rápida e isómeros de elución lenta. A continuación, se muestran algunos ejemplos.
EJEMPLO 82
[0132] Ensayo de replicón del HCV.Las células Huh7 que contenían ARN replicón del HCV (células clon A; Apath, LLC, St. Louis, Mo.) se mantuvieron en crecimiento exponencial en medio Eagle modificado de Dulbecco (con alto contenido en glucosa) que contenía un 10% de suero bovino fetal, 4 mM de L-glutamina y 1 mM de piruvato sódico, 1* aminoácidos no esenciales y G418 (1.000 pg/ml). Los ensayos antivirales se realizaron en el mismo medio sin G418. Las células se sembraron en una placa de 96 pocillos a 1.500 células por pocillo, y los compuestos de ensayo se añadieron inmediatamente después de la siembra. Tiempo de incubación 4 días. Al final de la etapa de incubación, se aisló el ARN celular total (kit RNeasy 96; Qiagen). El ARN de replicón y un control interno (reactivos de control ARNr TaqMan; Applied Biosystems) se amplificaron en un protocolo de RT-PCR multiplex de una sola etapa según las recomendaciones del fabricante. Los cebadores y la sonda del HCV se diseñaron con el software Primer Express (Applied Biosystems) y cubrían secuencias altamente conservadas de la región 5'no traducida (UTR) (sentido, 5'-AGCCATGGCGTTAGTA(T)GAGTGT-3', y antisentido, 5'-TTCCGCAGACCACTATGGG-3'; sonda, 5'-FAM-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-TAMRA-3').
[0133]Para expresar la eficacia antiviral de un compuesto, el ciclo umbral de RT-PCR del compuesto de prueba se restó del ciclo umbral medio de RT-PCR del control sin fármaco (ACtHov). Un ACt de 3,3 equivale a una reducción de 1 log 10 (igual a la concentración efectiva del 90% [EC<90>]) en los niveles de ARN replicón. La citotoxicidad del compuesto de ensayo también podía expresarse calculando los valores de ACtARNr. A continuación, podría introducirse el parámetro de especificidad AACt (ACtHov - ACtARNr), en el que los niveles de ARN del HCV se normalizan para los niveles de ARNr y se calibran con respecto al control sin fármaco. Los siguientes ejemplos números 5-8, 10-12, 15, 27, 28, 36, 39, 49, 53-55, 69 y 70 son ejemplos de referencia.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula
    para su uso en el tratamiento de una infección vírica.
  2. 2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en el que la infección es una infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla, el virus del dengue, el rinovirus, el virus de la poliomielitis virus de la hepatitis A, el virus de la diarrea vírica bovina o el virus de la encefalitis japonesa.
  3. 3. El compuesto para uso según la reivindicación 2, en el que la infección es una infección por el virus de la hepatitis C.
  4. 4. El compuesto para uso según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que el compuesto representado por la fórmula
    se administra simultáneamente con otro agente antivírico seleccionado del grupo que consiste en interferón-a, interferónp, interferón-a pegilado, ribavirina, levovirina y viramidina.
  5. 5. Utilización de un compuesto representado por la fórmula
  6. para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla, el virus del dengue, el rinovirus, el virus de la poliomielitis, el virus de la hepatitis A, el virus de la diarrea vírica bovina o el virus de la encefalitis japonesa. <6>. El uso según la reivindicación 5, en el que la infección es una infección por el virus de la hepatitis C.
  7. 7. Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula
    Dicho proceso comprende: hacer reaccionar un compuesto 4" con un análogo de nucleósido 5<1>
    donde X’ es un grupo saliente.
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