RU2009139968A - Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов - Google Patents

Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов Download PDF

Info

Publication number
RU2009139968A
RU2009139968A RU2009139968/04A RU2009139968A RU2009139968A RU 2009139968 A RU2009139968 A RU 2009139968A RU 2009139968/04 A RU2009139968/04 A RU 2009139968/04A RU 2009139968 A RU2009139968 A RU 2009139968A RU 2009139968 A RU2009139968 A RU 2009139968A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
fluoro
hydroxy
phosphorylamino
phenoxy
Prior art date
Application number
RU2009139968/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2651892C3 (ru
RU2478104C2 (ru
Inventor
Майкл Дж. СОФИЯ (US)
Майкл Дж. СОФИЯ
Джинфа ДУ (US)
Джинфа Ду
Пейюянь ВАН (US)
Пейюянь ВАН
Дханапалан НАГАРАТХНАМ (US)
Дханапалан Нагаратхнам
Original Assignee
Фармассет, Инк. (Us)
Фармассет, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39808855&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2009139968(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармассет, Инк. (Us), Фармассет, Инк. filed Critical Фармассет, Инк. (Us)
Publication of RU2009139968A publication Critical patent/RU2009139968A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2478104C2 publication Critical patent/RU2478104C2/ru
Publication of RU2651892C3 publication Critical patent/RU2651892C3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы I или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическая форма: ! ! где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил; или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержат по меньшей мере один заместитель из группы, включающей C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, C1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, C1-10алкил или C1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2); ! (b) R2 представляет собой водород, C1-10алкил, R3a или R3b и R2 совместно представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние атомы N и С, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a и R3b; ! (c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, C1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)c(NR3')2, C1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-индол-3-ил)метила, (1Н-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арил С1-3алкила, при этом указанные арильные группы возможно содержат заместители, выбранные из водорода, C1-10алкила, C1-6алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой C1-6алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f с образованием спиро-кольца; (iv) R3a представляет собой водород, a R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или C1-6алкил, и R3'' представля

Claims (12)

1. Соединение формулы I или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическая форма:
Figure 00000001
где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил; или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержат по меньшей мере один заместитель из группы, включающей C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, C1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, C1-10алкил или C1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2);
(b) R2 представляет собой водород, C1-10алкил, R3a или R3b и R2 совместно представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние атомы N и С, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a и R3b;
(c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, C1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)c(NR3')2, C1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-индол-3-ил)метила, (1Н-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арил С1-3алкила, при этом указанные арильные группы возможно содержат заместители, выбранные из водорода, C1-10алкила, C1-6алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой C1-6алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f с образованием спиро-кольца; (iv) R3a представляет собой водород, a R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или C1-6алкил, и R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2); (vi) R3a представляет собой Н, и R3b представляет собой Н, СН3, CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил; или (viii) R3a представляет собой СН3, -CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, или низший циклоалкил, и R3b представляет собой Н, где R3' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, C1-10алкил, или C1-6алкил, R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2);
(d) R4 представляет собой водород, C1-10алкил, C1-10алкил, возможно содержащий в качестве заместителей низший алкил, алкокси, ди(низший алкил)-амино, или галоген, C1-10галоалкил, C3-10циклоалкил, циклоалкилалкил, циклогетероалкил, аминоацил, арил, такой, как фенил, гетероарил, такой, как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
(e) R5 представляет собой Н, низший алкил, CN, винил, O-(низший алкил), гидроксил-низший алкил, т.е. -(CH2)рОН, где р равно 1-6, включая гидроксилметил(CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(СН3)2, алкин (возможно содержащий заместители) или галоген, включая F, Cl, Br или I, при условии, что когда X представляет собой ОН, основание представляет собой цитозин, и R6 представляет собой Н, a R5 не может представлять собой N3; и когда X представляет собой ОН, R6 представляет собой СН3 или CH2F, и В представляет собой пуриновое основание, a R5 не может представлять собой Н;
(f) R6 представляет собой Н, СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или CN;
(g) X представляет собой H, OH, F, OMe, галоген, NH2 или N3;
(h) Y представляет собой ОН, Н, C1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, винил, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(О)О(C1-4алкил), ОС(O)O(C1-4алкил), ОС(O)O(C2-4алкинил), OC(O)O(C2-4алкенил), OC1-10галоалкил, О(аминоацил), O(C1-10ацил), O(C1-4алкил), O(C2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-18ацил)2, где алкил, алкинил, алкенил и винил возможно содержат в качестве заместителей N3, CN, от одного до трех галогенов (Cl, Br, F, I), NO2, С(O)O(C1-4алкил), C(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C2-4алкинил), С(O)O(C2-4алкенил), O(C1-4ацил), O(C1-4алкил), O(C2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-4ацил)2;
при этом указанное основание представляет собой природное и модифицированное пуриновое или пиримидиновое основание одной из следующих структур:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
где Z представляет собой N или CR12;
R7, R8, R9, R10 и R11 независимо представляют собой H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR' 2, C1-С6низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6низший алкил, С2-С6низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6низший алкенил, С2-С6низший алкинил, такой, как С≡СН, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6низший алкинил, C1-С6низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R',
где R' представляет собой, возможно содержащий заместители алкил, включая, но не ограничиваясь ими, возможно замещенный С1-20алкил, возможно замещенный C-1-10алкил, возможно замещенный низший алкил; возможно замещенный циклоалкил; возможно замещенный С2-С6алкинил, возможно замещенный С2-С6 низший алкенил или возможно замещенный ацил, включая, но не ограничиваясь ими, С(О) алкил, C(O)(C1-20алкил), С(O)(С1-10алкил) или С(O)(низший алкил), или альтернативно в случае NR'2, каждый R' содержит по меньшей мере один атом С, которые объединены с образованием гетероцикла, содержащего по меньшей мере два атома углерода; и
R12 представляет собой Н, галоген (включая F, Cl, Br, I), ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2 C1-С6низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6низший алкил, С2-С6низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6низший алкенил, С2-С6низший алкинил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6низший алкинил, С1-С6низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H или CH=CHCO2R'; при условии, что когда основание имеет структуру с, где R11 представляет собой водород, R12 не представляет собой (i) -С≡С-Н, (ii) -С=CH2 или (iii) -NO2.
2. Соединение, выбранное из группы, включающей:
5 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-ил метокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
6 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагадро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метиловый эфир метил-масляной кислоты;
7 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
8 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
9 N4-(N,N-Диметилформамидинил)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин;
10 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
11 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат (2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
12 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты;
13 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метал-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир уксусной кислоты;
16 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфорил}-метиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты;
19 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
20 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
22 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигадро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
23 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
24 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-втор-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
25 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-этиловый эфир пропионовой кислоты;
28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
31 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
32 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
33 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
35 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
36 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
38 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пентиловый эфир пропионовой кислоты;
39 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
40 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
41 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
43 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир масляной кислоты;
45 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-4-фтор-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
46 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метил-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
48 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
49 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
53 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
54 (S)-2-{(4-Бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-бром-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
57 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
60 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
61 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2-дифтор-этиловый эфир пропионовой кислоты;
62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопропил метиловый эфир пропионовой кислоты;
65 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопентиловый эфир масляной кислоты;
66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-гидрокси-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Диамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклопентиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-азетидин-1-ил-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
71 (S)-2-{[2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-диэтиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
72 (S)-2-{[2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-пропиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклобутиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Амино-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пурин-9-ил]-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси}-фенокси-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
75 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пропиламино)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
76 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклобутиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
77 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
78 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азиридин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
79 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пиперидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат; и
80 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азетидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат
или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическая форма.
3. Композиция для лечения и/или профилактики заболеваний, вызванных вирусными агентами, содержащая фармацевтически приемлемую среду, выбранную из наполнителя, носителя, растворителя и равнозначной среды, и соединение или стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическую форму соединения формулы I:
Figure 00000006
где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержат, по меньшей мере один заместитель из группы, включающей C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, C1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, С1-10алкил или C1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2);
(b) R2 представляет собой водород, С1-10алкил, R3a или R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a и R3b;
(c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, С1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)с(NR3')2, C1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-индол-3-ил)метила, (1H-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арилС1-3алкила, где указанные арильные группы возможно содержат заместители, выбранные из группы, включающей водород, С1-10алкил, C1-6алкокси, галоген, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f так, что образуется спиральное кольцо; (iv) R3a представляет собой водород, и R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или C1-6алкил, a R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2); (vi) R3a представляет собой Н, и R3b представляет собой Н, СН3, CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, СН2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил; или (viii) R3a представляет собой СН3, -CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил, и R3b представляет собой Н, где R3' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, С1-20алкил, С1-10алкил или С1-6алкил, R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2);
(d) R4 представляет собой водород, С1-10алкил, С1-10алкил, возможно содержащий заместители, выбранные из группы, включающей низший алкил, алкокси, ди(низший алкил)-амино, или галоген, С1-10галоалкил, С3-10циклоалкил, циклоалкилалкил, циклогетероалкил, аминоацил, арил, такой, как фенил, гетероарил, такой, как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
(e) R5 представляет собой Н, низший алкил, CN, винил, O-(низший алкил), гидроксил-низший алкил, т.е. -(CH2)рОН, где р равно 1-6, включая гидроксиметил(CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(СН3)2, алкин (возможно содержащий заместители), или галоген, включая F, Cl, Br, или I, при условии, что когда X представляет собой ОН, основание представляет собой цитозин, и R6 представляет собой Н, a R5 не может представлять собой N3, и когда X представляет собой ОН, R6 представляет собой СН3 или CH2F, и В представляет собой пуриновое основание, a R5 не может представлять собой Н;
(f) R6 представляет собой Н, СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или CN;
(g) X представляет собой H, ОН, F, ОМе, галоген, NH2 или N3;
(h) Y представляет собой ОН, Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, винил, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, ОС(O)O(С1-4алкил), ОС(O)O(С1-4алкил), ОС(O)O(С2-4алкинил), OC(O)O(С2-4алкенил), ОС1-10галоалкил, О(аминоацил), O(С1-10ацил), O(С1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-18ацил)2, где алкил, алкинил, алкенил и винил, возможно содержат в качестве заместителей N3, CN, от одного до трех галогенов (Cl, Br, F, I), NO2, С(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C2-4алкинил), С(O)O(С2-4алкенил), O(C1-4ацил), O(C1-4алкил), O(C2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C1-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-4ацил)2;
при этом указанное основание представляет собой природное или модифицированное пуриновое или пиримидиновое основание, представленное одной из следующих структур:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где Z представляет собой N или CR12;
R7, R8, R9, R10, и R11 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR2, C1-С6низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6низший алкинил, такой как С≡СН, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, C1-С6низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R',
где R' представляет собой возможно содержащий заместители алкил, включая, но не ограничиваясь ими, возможно замещенный C1-20алкил, возможно замещенный С1-10алкил, возможно замещенный низший алкил; возможно замещенный циклоалкил; возможно замещенный С2-С6алкинил, возможно замещенный С2-С6 низший алкенил или возможно замещенный ацил, включая, но не ограничиваясь ими, С(О) алкил, C(O)(C1-20алкил), С(O)(С1-10алкил) или С(O)(низший алкил), или альтернативно, в случае NR'2, каждый R' содержит по меньшей мере один атом С, объединенные с образованием гетероцикла, содержащего по меньшей мере два атома углерода; и
R12 представляет собой Н, галоген (включая F, Cl, Br, I), ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2 C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, С1-С6низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H или CH=CHCO2R'; при условии, что когда основание представлено структурой с, где R11 представляет собой водород, R12 не представляет собой (i) -С≡С-Н, (ii) -С=CH2 или (iii) -NO2.
4. Композиция для лечения и/или профилактики заболеваний, вызываемых вирусными агентами, содержащая фармацевтически приемлемую среду, выбранную из наполнителя, носителя или растворителя, или равнозначную среду, и соединение или стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическую форму соединения, выбранного из группы, включающей:
5 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-ил метокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
6 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метиловый эфир метил-масляной кислоты;
7 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
8 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
9 N4-(N,N-Диметилформшиданил)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин;
10 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
11 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат (2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
12 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты;
13 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир уксусной кислоты;
16 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфорил}-метиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты;
19 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
20 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
22 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
23 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
24 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-втор-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
25 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]бутиловый эфир пропионовой кислоты;
27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]этиловый эфир пропионовой кислоты;
28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
31 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
32 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
33 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
35 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
36 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
38 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пентиловый эфир пропионовой кислот;
39 (S)--{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
40 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
41 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
43 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир масляной кислоты;
45 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-4-фтор-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
46 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метил-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
48 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
49 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
53 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
54 (S)-2-{(4-Бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-бром-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
57 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
60 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
61 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2-дифтор-этиловый эфир пропионовой кислоты;
62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопропил метиловый эфир пропионовой кислоты;
65 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопентиловый эфир масляной кислоты;
66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-гидрокси-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Диамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагадро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклопентиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-азетидин-1-ил-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-диэтиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-пропиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклобутиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Амино-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пурин-9-ил]-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси}-фенокси-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
75 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пропиламино)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
76 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклобутиламино)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
77 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклопенталамино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
78 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азиридин-1-ил)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
79 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пиперидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат; и
80 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азетидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат.
5. Применение соединения формулы I для получения лекарственного препарата для лечения любого состояния, обусловленного инфицированием вирусом гепатита С, вирусом лихорадки Западного Нила, вирусом желтой лихорадки, вирусом денге, риновирусом, полиовирусом, вирусом гепатита А, вирусом диареи крупного рогатого скота или вирусом Японского энцефалита,
где указанное соединение или стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическая форма соединения представлено формулой I:
Figure 00000006
где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил; или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержит по меньшей мере один заместитель из группы, включающей C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, C1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, С1-20алкил, С1-10алкил или C1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2);
(b) R2 представляет собой водород, С1-10алкил, R3a или R3b и R2 вместе представляют собой (СН2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a, и R3b;
(c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, С1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)c(NR3')2, С1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1Н-индол-3-ил)метила, (1H-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арилС1-3алкила, где указанные арильные группы возможно содержат заместители, выбранные из гидроксила, С1-10алкила, C1-6алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой С1-6алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f с образованием спиро-кольца; (iv) R3a представляет собой водород, и R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или C1-6алкил, и R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2); (vi) R3a представляет собой Н, и R3b представляет собой Н, СН3, CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил; или (viii) R3a представляет собой СН3, -CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил, и R3b представляет собой Н, где R3' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, С1-20алкил, С1-10алкил или C1-6алкил, R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2);
(d) R4 представляет собой водород, С1-10алкил, С1-10алкил, возможно содержащий заместитель из группы, включающей низший алкил, алкокси, ди(низший алкил)-амино или водород, С1-10галоалкил, С3-10циклоалкил, циклоалкил алкил, циклогетероалкил, аминоацил, арил, такой, как фенил, гетероарил, такой, как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
(e) R5 представляет собой Н, низший алкил, CN, винил, O-(низший алкил), гидроксил-низший алкил, т.е. -(CH2)рОН, где р равно 1-6, включая гидроксилметил(CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(СН3)2, алкин (возможно содержащий заместители), или галоген, включая F, Cl, Br или I, при условии, что когда X представляет собой ОН, основание представляет собой цитозин, и R6 представляет собой Н, a R5 не может представлять собой N3, и когда X представляет собой ОН, R6 представляет собой СН3 или CH2F, и В представляет собой пуриновое основание, a R5 не может представлять собой Н;
(f) R6 представляет собой H, СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или CN;
(g) X представляет собой H, OH, F, ОМе, галоген, NH2 или N3;
(h) Y представляет собой ОН, Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, винил, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4алкил), OC(O)O(C1-4алкил), OC(O)O(C2-4алкинил), OC(O)O(C2-4алкенил), ОС1-10галоалкил, О(аминоацил), O(С1-10ацил), O(C1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-18ацил)2, где алкил, алкинил, алкенил и винил, возможно содержат в качестве заместителей N3, CN, от одного до трех галогенов (Cl, Br, F, I), NO2, С(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C1-4алкил), С(O)O(С2-4алкинил), С(O)O(C2-4алкенил), O(C1-4ацил), O(C1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4 алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-4ацил)2;
при этом указанное основание представляет собой природное или модифицированное пуриновое или пиримидиновое основание, представленное одной из следующих структур:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где Z представляет собой N или CR12;
R7, R8, R9, R10 и R11 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, такой как С≡СН, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, C1-C6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R',
где R' представляет собой, возможно содержащий заместители алкил, включая, но не ограничиваясь ими, возможно замещенный C1-20алкил, возможно замещенный С1-10алкил, возможно замещенный низший алкил; возможно замещенный циклоалкил; возможно замещенный С2-С6алкинил, возможно замещенный С2-С6 низший алкенил или возможно замещенный ацил, включая, но не ограничиваясь ими, С(O)алкил, C(O)(C1-20алкил), С(O)(С1-10алкил) или С(O)(низший алкил), или альтернативно, в случае NR'2, каждый R' содержит по меньшей мере один атом С, объединенные с образованием гетероцикла, содержащего по меньшей мере два атома углерода; и
R12 представляет собой Н, галоген (включая F, Cl, Br, I), ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2 C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, С1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=СНСО2Н или CH=CHCO2R'; при условии, что когда основание представлено структурой с, где R11 представляет собой водород, R12 не представляет собой (i) -С≡С-Н, (ii) -С=CH2 или (iii) -NO2.
6. Применение соединения или стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или кристаллической формы соединения, выбранного из группы, включающей:
5 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-ил метокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
6 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метиловый эфир метил-масляной кислоты;
7 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
8 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
9 N4-(N,N-Диметилформамидинил)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин;
10 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
11 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат (2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
12 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты;
13 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир уксусной кислоты;
16 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфорил}-метиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты;
19 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
20 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
22 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
23 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
24 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-втор-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
25 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-этиловый эфир пропионовой кислоты;
28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
31 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бензиновый эфир пропионовой кислоты;
32 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
33 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин--ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
35 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
36 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
38 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пентиловый эфир пропионовой кислоты;
39 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
40 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
41 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
43 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир масляной кислоты;
45 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-4-фтор-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
46 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метил-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
48 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
49 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
53 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
54 (S)-2-{(4-Бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-теграгидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-бром-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
57 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
60 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
61 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2-дифтор-этиловый эфир пропионовой кислоты;
62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопропил метиловый эфир пропионовой кислоты;
65 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопентиловый эфир масляной кислоты;
66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-гидрокси-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Диамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклопенталамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-азетидин-1-ил-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-диэтиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-пропиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклобутиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Амино-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пурин-9-ил]-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси}-фенокси-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
75 (2S)-метил 2-(((2R,3R,4R,5R))-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пропиламино)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
76 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклобутиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
77 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
78 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азиридин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
79 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пиперидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат; и
80 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азетидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат
для получения лекарственного препарата для лечения любого состояния, обусловленного инфицированием вирусом гепатита С, вирусом лихорадки Западного Нила, вирусом желтой лихорадки, вирусом денге, риновирусом, полиовирусом, вирусом гепатита А, вирусом диареи крупного рогатого скота или вирусом Японского энцефалита.
7. Способ лечения субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий:
введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или кристаллической формы:
Figure 00000006
где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил; или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержит, по меньшей мере один заместитель из группы, включающей C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, С1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, С1-10алкил или С1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2);
(b) R2 представляет собой водород, С1-10алкил, R3a или R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a, и R3b;
(c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, С1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)c(NR3')2, C1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-индол-3-ил)метила, (1Н-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арилС1-3алкила, где указанные арильные группы возможно содержат заместители, выбранные из группы, включающей водород, С1-10алкил, C1-6алкокси, галоген, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой С1-6алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f с образованием спиро-кольца; (iv) R3a представляет собой водород, и R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или C1-6алкил, и R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2); (vi) R3a представляет собой Н, и R3b представляет собой Н, СН3, CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил; или (viii) R3a представляет собой СН3, -CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил, и R3b представляет собой Н, где R3' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, С1-10алкил или C1-6алкил, R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2);
(d) R4 представляет собой водород, С1-10алкил, С1-10алкил, возможно содержащий заместители из группы, включающей низший алкил, алкокси, ди(низший алкил)-амино, или галоген, С1-10галоалкил, С3-10циклоалкил, циклоалкилалкил, циклогетероалкил, аминоацил, арил, такой как фенил, гетероарил, такой как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
(e) R5 представляет собой Н, низший алкил, CN, винил, O-(низший алкил), гидроксил-низший алкил, т.е. -(CH2)рОН, где р равно 1-6, включая гидроксилметил(CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(СН3)2, алкин (возможно содержащий заместители) или галоген, включая F, Cl, Br или I, при условии, что когда X представляет собой ОН, основание представляет собой цитозин, и R6 представляет собой Н, a R5 не может представлять собой N3, и когда X представляет собой ОН, R6 представляет собой СН3 или CH2F, и В представляет собой пуриновое основание, и R5 не может представлять собой Н;
(f) R6 представляет собой Н, СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или CN;
(g) X представляет собой H, ОН, F, ОМе, галоген, NH2 или N3;
(h) Y представляет собой ОН, Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, винил, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4алкил), OC(O)O(C1-4алкил), ОС(O)O(С2-4алкинил), ОС(O)O(С2-4алкенил), ОС1-10галоалкил, О(аминоацил), O(С1-10ацил), O(C1-4алкил), O(C2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-18ацил)2, где алкил, алкинил, алкенил и винил возможно содержат в качестве заместителей N3, CN, от одного до трех галогенов (Cl, Br, F, I), NO2, С(O)O(C1-4алкил), C(O)O(C1-4алкил), С(O)O(С2-4алкинил), С(O)O(C2-4алкенил), O(C1-4ацил), O(C1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(С1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-4ацил)2;
при этом указанное основание представляет собой природное или модифицированное пуриновое или пиримидиновое основание, представленное одной из следующих структур:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где Z представляет собой N или CR12;
R7, R8, R9, R10, и R11 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-C6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, такой как С≡СН, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, С1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R',
где R' представляет собой возможно содержащий заместители алкил, включая, но не ограничиваясь ими, возможно замещенный С1-20алкил, возможно замещенный С1-10алкил, возможно замещенный низший алкил; возможно замещенный циклоалкил; возможно замещенный С2-С6алкинил, возможно замещенный С2-С6 низший алкенил или возможно замещенный ацил, включая, но не ограничиваясь ими, С(O)алкил, С(О)(С1-20алкил), C(O)(C1-10алкил) или С(O)(низший алкил), или альтернативно, в случае NR'2, каждый R' содержит по меньшей мере один атом С, объединенные с образованием гетероцикла, содержащего по меньшей мере два атома углерода; и
R12 представляет собой Н, галоген (включая F, Cl, Br, I), ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2 C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, C1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H или CH=CHCO2R'; при условии, что когда основание представлено структурой с, где R11 представляет собой водород, R12 не представляет собой (i) -С≡С-Н, (ii) -С=CH2 или (iii) -NO2.
8. Способ лечения субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий:
введение терапевтически эффективного количества соединения или стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или кристаллической формы соединения, выбранного из группы, включающей:
5 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-ил метокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
6 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метиловый эфир метил-масляной кислоты;
7 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
8 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
9 N4-(N,N-Диметилформамидинил)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин;
10 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
11 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат (2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бpoм-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагадро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
12 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты;
13 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир уксусной кислоты;
16 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфорил}-метиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты;
19 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
20 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
22 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
23 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
24 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-втор-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
25 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-этиловый эфир пропионовой кислоты;
28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
31 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
32 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
33 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]бутиловый эфир пропионовой кислоты;
35 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
36 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]бензиловый эфир пропионовой кислоты;
38 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пентиловый эфир пропионовой кислоты;
39 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
40 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
41 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
43 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир масляной кислоты;
45 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-4-фтор-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
46 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метил-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
48 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
49 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
53 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
54 (S)-2-{(4-Бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-бром-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
57 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
60 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
61 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2-дифтор-этиловый эфир пропионовой кислоты;
62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопропил метиловый эфир пропионовой кислоты;
65 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопентиловый эфир масляной кислоты;
66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-гидрокси-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Диамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклопентиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-азетидин-1-ил-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-диэтиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-пропиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклобутиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Амино-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пурин-9-ил]-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси}-фенокси-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
75 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пропиламино)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
76 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклобутиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
77 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
78 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азиридин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
79 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пиперидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат; и
80 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азетидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат.
9. Способ получения соединения или стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или кристаллической формы соединения формулы I:
Figure 00000006
где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил; или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержат по меньшей мере один из заместителей, выбранных из группы, включающей С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, C1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, С1-20алкил, С1-10алкил или С1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2);
(b) R2 представляет собой водород, С1-10алкил, R3a или R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a, и R3b;
(c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, С1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)c(NR3')2, С1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1Н-индол-3-ил)метила, (1Н-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арилС1-3алкила, где указанные арильные группы возможно содержат заместитель, выбранный из водорода, С1-10алкила, C1-6алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой C1-6алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f с образованием спиро-кольца; (iv) R3a представляет собой водород, и R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или C1-6алкил, и R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2); (vi) R3a представляет собой Н, и R3b представляет собой Н, СН3, CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил; или (viii) R3a представляет собой СН3, -CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил, и R3b представляет собой Н, где R3' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, С1-10алкил или C1-6алкил, R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2);
(d) R4 представляет собой водород, С1-10алкил, С1-10алкил, возможно, содержащий заместители из группы, включающей низший алкил, алкокси, ди(низший алкил)-амино, или галоген, С1-10галоалкил, С3-10циклоалкил, циклоалкилалкил, циклогетероалкил, аминоацил, арил, такой, как фенил, гетероарил, такой, как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
(e) R5 представляет собой Н, низший алкил, CN, винил, O-(низший алкил), гидроксил-низший алкил, т.е. -(CH2)рОН, где р равно 1-6, включая гидроксилметил(CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(СН3)2, алкин (возможно содержащий заместители) или галоген, включая F, Cl, Br или I, при условии, что когда X представляет собой ОН, основание представляет собой цитозин, и R6 представляет собой Н, a R5 не может представлять собой N3, и когда X представляет собой ОН, R6 представляет собой СН3 или CH2F, и В представляет собой пуриновое основание, a R5 не может представлять собой Н;
(f) R6 представляет собой H, СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или CN;
(g) X представляет собой H, OH, F, ОМе, галоген, NH2 или N3;
(h) Y представляет собой ОН, Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, винил, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(С1-4алкил), OC(O)O(С1-4алкил), OC(O)O(С2-4алкинил), OC(O)O(С2-4алкенил), ОС1-10галоалкил, О(аминоацил), O(С1-10ацил), O(C1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(С2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(С2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(С2-4алкенил), NH(С2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-18ацил)2, где алкил, алкинил, алкенил и винил возможно содержат в качестве заместителей N3, CN, от одного до трех галогенов (Cl, Br, F, I), NO2, С(O)O(C1-4алкил), C(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C2-4алкинил), С(O)O(С2-4алкенил), O(C1-4ацил), O(C1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(С2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(С2-4алкенил), OS(O)2(С1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4 алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(С1-4ацил)2;
при этом указанное основание представляет собой природное или модифицированное пуриновое или пиримидиновое основание, представленное одной из следующих структур:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где Z представляет собой N или CR12;
R7, R8, R9, R10 и R11 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный С2-С6 (F, Cl, Br, I) низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, такой, как С≡СН, галогенированный (F, О, Br, I) С2-С6 низший алкинил, С1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, О, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R',
где R' представляет собой возможно содержащий заместители алкил, включая, но не ограничиваясь ими, возможно замещенный С1-20алкил, возможно замещенный С1-10алкил, возможно замещенный низший алкил; возможно замещенный циклоалкил; возможно замещенный С2-С6алкинил, возможно замещенный С2-С6 низший алкенил или возможно замещенный ацил, включая, но не ограничиваясь ими, С(O)алкил, C(O)(C1-20алкил), С(O)(С1-10алкил) или С(O)(низший алкил), или альтернативно, в случае NR'2, каждый R' содержит по меньшей мере один атом С, объединенные с образованием гетероцикла, содержащего по меньшей мере два атома углерода; и
R12 представляет собой Н, галоген (включая F, Cl, Br, I), ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2 C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, C1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H или CH=CHCO2R'; при условии, что когда основание представлено структурой с, где R11 представляет собой водород, R12 не представляет собой (i) -С≡С-Н, (ii) -С=CH2 или (iii) -NO2;
при этом указанный способ включает:
взаимодействие замещенного фосфохлорированного соединения 4 с нуклеозидным аналогом 5
Figure 00000011
Figure 00000012
.
10. Способ получения соединения или стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или кристаллической формы соединения, выбранного из группы, включающей:
5 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-ил метокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
6 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метиловый эфир метил-масляной кислоты;
7 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
8 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
9 N4-(N,N-Диметалформамидинил)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин;
10 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
11 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат (2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
12 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты;
13 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метал-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир уксусной кислоты;
16 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфорил}-метиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты;
19 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
20 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
22 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
23 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
24 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-втор-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
25 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-этиловый эфир пропионовой кислоты;
28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
31 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R))-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
32 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
33 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
35 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
36 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
38 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пентиловый эфир пропионовой кислоты;
39 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
40 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
41 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
43 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир масляной кислоты;
45 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-4-фтор-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
46 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метил-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
48 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
49 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
53 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
54 (S)-2-{(4-Бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-бром-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
57 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
60 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
61 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2-дифтор-этиловый эфир пропионовой кислоты;
62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопропил метиловый эфир пропионовой кислоты;
65 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопентиловый эфир масляной кислоты;
66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-гидрокси-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Диамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метал-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-металовый эфир пропионовой кислоты;
69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклопентиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-азетидин-1-ил-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-диэтиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-пропиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклобутиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Амино-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пурин-9-ил]-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси}-фенокси-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
75 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пропиламино)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
76 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклобутиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
77 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
78 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азиридин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
79 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пиперидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат; и
80 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азетидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат,
при этом указанный способ включает:
взаимодействие замещенного фосфохлорированного соединения 4 с нуклеозидным аналогом 5
Figure 00000013
Figure 00000014
.
11. Продукт или стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическая форма продукта, полученного по способу, включающему:
взаимодействие замещенного фосфохлорированного соединения 4 с нуклеозидным аналогом 5
Figure 00000015
Figure 00000014
где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил; или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержат, по меньшей мере один из заместителей из группы, включающей C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, C1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, C1-10алкил или C1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2);
(b) R2 представляет собой водород, C1-10алкил, R3a или R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a, и R3b;
(c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, C1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)C(NR3')2, C1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-индол-3-ил)метила, (1Н-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арилС1-3алкила, где указанные арильные группы возможно содержат заместители, выбранные из водорода, С1-6алкила, алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой С1-6алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f с образованием спиро-кольца; (iv) R3a представляет собой водород, и R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или С1-6алкил, и R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2); (vi) R3a представляет собой Н, и R3b представляет собой Н, СН3, CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил; или (viii) R3a представляет собой СН3, -CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил, и R3b представляет собой Н, где R3' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, С1-20алкил, С1-10алкил или С1-6алкил, R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2);
(d) R4 представляет собой водород, С1-10алкил, С1-10алкил возможно содержащий заместитель из группы, включающей низший алкил, алкокси, ди(низший алкил)-амино, или галоген, С1-10галоалкил, С3-10циклоалкил, циклоалкил алкил, циклогетероалкил, аминоацил, арил, такой, как фенил, гетероарил, такой, как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
(e) R5 представляет собой Н, низший алкил, CN, винил, O-(низший алкил), гидроксил-низший алкил, т.е. -(CH2)рОН, где р равно 1-6, включая гидроксилметил(CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(СН3)2, алкин (возможно содержащий заместители), или галоген, включая F, Cl, Br или I, при условии, что когда X представляет собой ОН, основание представляет собой цитозин, и R6 представляет собой Н, a R5 не может представлять собой N3, и когда X представляет собой ОН, R6 представляет собой СН3 или CH2F, и В представляет собой пуриновое основание, a R5 не может представлять собой Н;
(f) R6 представляет собой H, СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или CN;
(g) X представляет собой H, OH, F, ОМе, галоген, NH2 или N3;
(h) Y представляет собой ОН, Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, винил, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(С1-4алкил), OC(O)O(С1-4алкил), OC(O)O(С2-4алкинил), OC(O)O(С2-4алкенил), ОС1-10галоалкил, О(аминоацил), O(С1-10ацил), O(C1-4алкил), O(C2-4алкенил), S(С1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(С2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(С2-4алкинил), SO(С2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(С2-4алкинил), SO2(С2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(С2-4алкенил), NH(С2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-18ацил)2, где алкил, алкинил, алкенил и винил возможно содержат в качестве заместителей N3, CN, от одного до трех галогенов (Cl, Br, F, I), NO2, С(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C2-4алкинил), С(O)O(С2-4алкенил), O(C1-4ацил), O(C1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(С2-4алкинил), SO(С2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(С2-4алкинил), SO2(С2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C1-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C1-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-4ацил)2;
при этом указанное основание представляет собой природное или модифицированное пуриновое или пиримидиновое основание, представленное одной из следующих структур:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где Z представляет собой N или CR12;
R7, R8, R9, R10, и R11 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, такой как С≡СН, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, C1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, СО2Н, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R',
где R' представляет собой возможно содержащий заместители алкил, включая, но не ограничиваясь ими, возможно замещенный C1-20алкил, возможно замещенный С1-10алкил, возможно замещенный низший алкил; возможно замещенный циклоалкил; возможно замещенный С2-С6алкинил, возможно замещенный С2-С6 низший алкенил или возможно замещенный ацил, включая, но не ограничиваясь ими, С(O)алкил, C(O)(C1-20алкил), С(O)(С1-10алкил) или С(O)(низший алкил), или альтернативно, в случае NR'2, каждый R' содержит по меньшей мере один атом С, объединенные с образованием гетероцикла, содержащего по меньшей мере два атома углерода; и
R12 представляет собой Н, галоген (включая F, Cl, Br, I), ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2 C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, C1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R'; при условии, что когда основание представлено структурой с, где R11 представляет собой водород, R12 не представляет собой (i) -С≡С-Н, (ii) -С=CH2 или (iii)-NO2.
и где X' представляет собой уходящую группу, например Cl.
12. Продукт или стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическая форма продукта, полученный по способу, включающему:
взаимодействие замещенного фосфохлорированного 4 с нуклеозидным аналогом 5:
Figure 00000016
Figure 00000014
где указанный продукт включает соединение или стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическую форму указанного соединения, выбранное из группы, включающей:
5 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-ил метокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
6 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метиловый эфир метил-масляной кислоты;
7 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
8 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
9 N4-(N,N-Диметалформамидинил)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин;
10 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3 -амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
11 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат (2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
12 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты;
13 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир уксусной кислоты;
16 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфорил}-метиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты;
19 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
20 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
22 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
23 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
24 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-втор-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
25 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-этиловый эфир пропионовой кислоты;
28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
29 (5)-2-[[(2Я,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
31 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R))-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
32 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
33 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]бутиловый эфир пропионовой кислоты;
35 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
36 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]бензиловый эфир пропионовой кислоты;
38 (S)-2-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пентиловый эфир пропионовой кислоты;
39 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
40 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
41 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
43 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир масляной кислоты;
45 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-4-фтор-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
46 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метил-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
48 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
49 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метал-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
53 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
54 (S)-2-{(4-Бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-бром-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
57 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
60 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
61 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2-дифтор-этиловый эфир пропионовой кислоты;
62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопропил метиловый эфир пропионовой кислоты;
65 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопентиловый эфир масляной кислоты;
66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-гидрокси-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Диамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклопентиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-азетидин-1-ил-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-диэтиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-пропиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклобутиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Амино-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пурин-9-ил]-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси}-фенокси-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
75 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пропиламино)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
76 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклобутиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
77 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
78 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азиридин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
79 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пиперидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат; и
80 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азетидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
где основание Base' является таким, как указано для любого из соединений 5-74; и
где X' представляет собой уходящую группу, такую, как Cl.
RU2009139968A 2007-03-30 2008-03-26 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов RU2651892C3 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90931507P 2007-03-30 2007-03-30
US60/909,315 2007-03-30
US98230907P 2007-10-24 2007-10-24
US60/982,309 2007-10-24
US12/053,015 2008-03-21
US12/053,015 US7964580B2 (en) 2007-03-30 2008-03-21 Nucleoside phosphoramidate prodrugs
PCT/US2008/058183 WO2008121634A2 (en) 2007-03-30 2008-03-26 Nucleoside phosphoramidate prodrugs

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012152811/04A Division RU2012152811A (ru) 2007-03-30 2012-12-07 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2009139968A true RU2009139968A (ru) 2011-05-10
RU2478104C2 RU2478104C2 (ru) 2013-03-27
RU2651892C3 RU2651892C3 (ru) 2020-01-21

Family

ID=39808855

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009139968K RU2651892C2 (ru) 2007-03-30 2008-03-26 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов
RU2009139968A RU2651892C3 (ru) 2007-03-30 2008-03-26 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов
RU2012152811/04A RU2012152811A (ru) 2007-03-30 2012-12-07 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов
RU2018103329A RU2018103329A (ru) 2007-03-30 2018-01-30 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009139968K RU2651892C2 (ru) 2007-03-30 2008-03-26 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012152811/04A RU2012152811A (ru) 2007-03-30 2012-12-07 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов
RU2018103329A RU2018103329A (ru) 2007-03-30 2018-01-30 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов

Country Status (36)

Country Link
US (11) US7964580B2 (ru)
EP (7) EP2826784B1 (ru)
JP (8) JP5318085B2 (ru)
KR (3) KR101432860B1 (ru)
CN (8) CN109456373A (ru)
AR (1) AR066898A1 (ru)
AU (1) AU2008232827C1 (ru)
BR (2) BRPI0823519A2 (ru)
CA (1) CA2682230C (ru)
CL (1) CL2008000902A1 (ru)
CO (1) CO6260023A2 (ru)
CY (2) CY1115488T1 (ru)
DE (1) DE202008018643U1 (ru)
DK (1) DK2203462T3 (ru)
ES (3) ES2492470T3 (ru)
FR (1) FR14C0082I2 (ru)
HK (2) HK1206033A1 (ru)
HR (1) HRP20140667T1 (ru)
HU (1) HUS1400059I1 (ru)
IL (3) IL201239A (ru)
LT (1) LTC2203462I2 (ru)
LU (1) LU92600I2 (ru)
MX (1) MX2009010401A (ru)
MY (1) MY147409A (ru)
NL (1) NL300704I2 (ru)
NO (1) NO2014029I1 (ru)
NZ (2) NZ599206A (ru)
PH (1) PH12014502771A1 (ru)
PL (3) PL2203462T3 (ru)
PT (3) PT2826784T (ru)
RU (4) RU2651892C2 (ru)
SG (2) SG2014011704A (ru)
SI (3) SI2801580T1 (ru)
TW (1) TWI357332B (ru)
WO (1) WO2008121634A2 (ru)
ZA (2) ZA200906647B (ru)

Families Citing this family (249)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
MY134070A (en) 2001-01-22 2007-11-30 Isis Pharmaceuticals Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
HUE033832T2 (en) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation
ES2586668T3 (es) 2003-05-30 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
EP1827460A4 (en) 2004-12-09 2012-03-14 Univ Minnesota NUCLEOSIDE WITH ANTIVIRAL AND ANTI-CANCER EFFECT
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
PT2268642E (pt) 2008-04-23 2015-06-02 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nulceósidos 1¿-substituídos para tratamento antiviral
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010068708A2 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Rfs Pharma, Llc 3'-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
EP2376514A2 (en) * 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
CN102395590A (zh) * 2009-02-06 2012-03-28 Rfs制药公司 用于治疗癌症和病毒感染的嘌呤核苷单磷酸酯前药
JP2012521359A (ja) * 2009-03-20 2012-09-13 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオシドアナログおよびヌクレオチドアナログ
TWI629981B (zh) 2009-05-13 2018-07-21 基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AU2016200676B2 (en) * 2009-05-20 2017-06-01 Gilead Pharmasset Llc N-[(2'R)-2 '-deoxy-2'-fluoro-2'-methyl-p-phenyl-5'-uridylyl] -L-alanine 1-methylethyl ester and process for its production
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
AU2014274548B2 (en) * 2009-05-20 2016-02-04 Gilead Pharmasset Llc N- [ (2 ' R) -2 ' -deoxy-2 ' -fluoro-2 ' -methyl-p-phenyl-5 ' -uridylyl] -L-alanine 1-methylethyl ester and process for its production
US9676797B2 (en) 2015-09-02 2017-06-13 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
CA2773773C (en) 2009-09-21 2019-04-23 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs
BR112012007122A2 (pt) * 2009-09-29 2016-07-12 Janssen Products Lp derivados de fosforamidatos de nucleosídeos
NZ598465A (en) 2009-10-30 2013-10-25 Boehringer Ingelheim Int Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin
WO2011072370A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hcv combination therapy
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
AU2011235112B2 (en) * 2010-03-31 2015-07-09 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
JP5872539B2 (ja) * 2010-03-31 2016-03-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドホスホルアミダート
US9023788B2 (en) 2010-04-20 2015-05-05 New York University Methods compounds and pharmaceutical compositions for treating anxiety and mood disorders
JP5937073B2 (ja) 2010-07-19 2016-06-22 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド ジアステレオマーとして純粋なホスホルアミデートプロドラッグの調製方法
AU2011280910B2 (en) 2010-07-22 2015-07-09 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating Paramyxoviridae virus infections
GEP20156313B (en) 2010-09-22 2015-07-10 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
EP2619215B1 (en) 2010-09-22 2018-09-05 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
AU2011336632B2 (en) 2010-11-30 2015-09-03 Gilead Pharmasset Llc Compounds
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
CA2828326C (en) 2011-03-01 2019-05-07 Nucana Biomed Limited Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer
WO2012125900A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-allene-substituted nucleoside derivatives
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
BR112013026219A2 (pt) 2011-04-13 2016-07-26 Gilead Sciences Inc análogos de n-nucleosídeo 1'-substituída pirimidina para tratamento antiviral
KR20140033446A (ko) * 2011-05-19 2014-03-18 알에프에스 파마 엘엘씨 바이러스 감염 치료용 퓨린 모노포스페이트 프로드럭
US20130018011A1 (en) * 2011-06-10 2013-01-17 Hassan Javanbakht Method of treating dengue fever
CN103987712B (zh) * 2011-07-19 2016-05-04 河南美泰宝生物制药有限公司 2’，3’-二脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-甲基核苷和其前药
WO2013039920A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
NZ623396A (en) 2011-09-16 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hcv
EP2760858B1 (en) 2011-09-30 2018-08-08 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, compositions and methods for treating neurodegenerative disorders
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
CH707029B1 (de) 2011-10-21 2015-03-13 Abbvie Inc Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin, aber nicht Interferon.
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
AU2013201532B2 (en) * 2011-10-21 2014-10-02 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
EP2776024A1 (en) 2011-10-31 2014-09-17 Gilead Pharmasset LLC Methods and compositions for treating hepatitis c virus
WO2013082003A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis c virus
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
MX350809B (es) * 2011-12-20 2017-09-20 Riboscience Llc Derivados nucleósidos con sustitución 2',4'-difluoro-2'-metilo como inhibidores de la replicación del arn del vhc.
KR101687084B1 (ko) * 2011-12-20 2016-12-15 리보사이언스 엘엘씨 Hcv rna 복제의 억제제로서 4'-아지도, 3'-플루오로 치환된 뉴클레오시드 유도체
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
HUE041509T2 (hu) 2011-12-22 2019-05-28 Janssen Biopharma Inc Szubsztituált nukleozidok, nukleotidok és ezek analógjai
EP2907505A3 (en) * 2011-12-29 2015-12-30 Abbvie Inc. Solid compositions comprising an HCV inhibitor
US9303652B2 (en) 2012-01-05 2016-04-05 Archipelago Group Llc Electric blower operable to provide combustion air to a fire
WO2013123138A2 (en) 2012-02-14 2013-08-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro [2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN104321333A (zh) 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013173759A2 (en) * 2012-05-17 2013-11-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic nucleoside phosphoramidate derivatives
AU2013266393B2 (en) * 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
SG11201407336PA (en) 2012-05-25 2015-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
US9206412B2 (en) * 2012-05-31 2015-12-08 Colorado State University Research Foundation Thioxothiazolidine inhibitors
CN104640444B (zh) * 2012-06-16 2016-12-14 河南美泰宝生物制药有限公司 双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药
EP2870169A1 (en) 2012-07-03 2015-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
WO2014047117A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
WO2014052896A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
GEP201706723B (en) * 2012-10-08 2017-08-25 Idenix Pharmaceuticals Llk 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) * 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
MY176133A (en) * 2012-11-16 2020-07-24 Nucana Biomed Ltd Process for preparing nucleoside prodrugs
WO2014099941A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CA2894542C (en) * 2012-12-21 2023-10-31 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
US10034893B2 (en) * 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014137929A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hepatitis c virus
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137926A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
BR112015020472B1 (pt) * 2013-03-08 2021-01-19 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. composto de fosforamidato de nucleosídeo, composição farmacêutica e uso do mesmo
US10138265B2 (en) 2013-03-13 2018-11-27 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160502A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
WO2014165542A1 (en) * 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CN105705511A (zh) 2013-04-12 2016-06-22 艾其林医药公司 用于治疗hcv的氘化核苷前药
AU2014265293B2 (en) * 2013-05-16 2019-07-18 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
WO2014197400A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Gilead Pharmasset Llc Preventing and treating recurrence of hcv infection after liver transplant
EP3004130B1 (en) * 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2014194826A1 (zh) * 2013-06-06 2014-12-11 南京圣和药业有限公司 三环稠杂环类核苷氨基磷酸酯化合物、其制备方法及应用
NZ714415A (en) 2013-06-26 2017-09-29 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
NZ716840A (en) 2013-08-27 2017-06-30 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
UA117375C2 (uk) * 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
WO2015038596A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 Emory University Nucleotide and nucleoside compositions and uses related thereto
US9943604B2 (en) 2013-09-20 2018-04-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
CN104447923B (zh) * 2013-09-23 2018-03-30 中国药科大学 2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途
US8889701B1 (en) 2013-10-11 2014-11-18 Alla Chem, Llc Substituted (S)-(2R,3R,5R)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidate
US9862743B2 (en) 2013-10-11 2018-01-09 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US20160271160A1 (en) 2013-10-17 2016-09-22 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
WO2015061683A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
CN104650171A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 索氟布韦倍半水合物化合物
RU2553996C1 (ru) * 2013-11-27 2015-06-20 Андрей Александрович Иващенко Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты
WO2015081297A1 (en) * 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US20150150897A1 (en) 2013-12-02 2015-06-04 Gilead Pharmasset Llc Methods of treating hepatitis c virus infection in subjects with cirrhosis
TW201609785A (zh) * 2013-12-23 2016-03-16 吉李德製藥公司 固體型之抗病毒化合物
EP3087081A1 (en) 2013-12-23 2016-11-02 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of sofosbuvir
CN104761604A (zh) * 2014-01-02 2015-07-08 江苏豪森药业股份有限公司 尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用
EP3107924A1 (en) 2014-02-20 2016-12-28 ratiopharm GmbH Solid state forms of sofosbuvir
CN103804446A (zh) * 2014-02-27 2014-05-21 苏州东南药业股份有限公司 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134780A1 (en) * 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
CZ307789B6 (cs) 2014-04-15 2019-05-09 Zentiva, K.S. Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
US20170037078A1 (en) * 2014-04-24 2017-02-09 Cocrystal Pharma, Inc. 2' -disubstituted nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
WO2015189386A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Composition with a high drug load of sofosbuvir
WO2015197535A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Modified release pharmaceutical compositions of sofosbuvir and ribavirin
EP2959888A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A novel pharmaceutical composition of sofosbuvir and ribavirin
US20170112867A1 (en) 2014-06-23 2017-04-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of sofosbuvir and ribavirin
CZ2014502A3 (cs) 2014-07-17 2016-01-27 Zentiva, K.S. Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy
CN105315319B (zh) * 2014-07-30 2020-11-20 南京圣和药业股份有限公司 丙型肝炎病毒抑制剂及其应用
AU2015294840A1 (en) 2014-08-01 2017-02-23 Lupin Limited A process for the preparation of nucleoside phosphoramidate
WO2016023522A2 (en) * 2014-08-15 2016-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phosphoramidate compounds and uses thereof
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
WO2016035006A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-10 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel nucleotide analogs, process for the preparation of sofosbuvir and its analogs, novel forms of sofosbuvir and solid dispersion of sofosbuvir
WO2016038542A2 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of sofosbuvir
WO2016042576A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof
US10251903B2 (en) * 2014-10-20 2019-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making nucleoside phosphoramidate compounds
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
EP3212658A4 (en) * 2014-10-31 2018-07-25 Cocrystal Pharma, Inc. 2',2'-dihalo nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
WO2016074596A1 (zh) * 2014-11-10 2016-05-19 南京曼杰生物科技有限公司 核苷氨基磷酸酯衍生物及其应用
RU2567854C1 (ru) * 2014-11-11 2015-11-10 Александр Васильевич Иващенко Нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
CN105294795B (zh) * 2014-11-20 2019-01-15 南京曼杰生物科技有限公司 核苷氨基磷酸酯衍生物及其应用
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
KR20170110591A (ko) * 2014-12-15 2017-10-11 에모리 유니버시티 B형 간염 치료용 포스포르아미테이트
CA2975813A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising ledipasvir and sofosbuvir
ITUB20150109A1 (it) * 2015-03-05 2016-09-05 Hc Pharma Ag Composti utili per il trattamento dell'epatite c
KR102363946B1 (ko) * 2015-03-06 2022-02-17 아테아 파마슈티컬즈, 인크. HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
ITUB20152109A1 (it) * 2015-07-13 2017-01-13 Quim Sintetica S A Nucleosidi fosforamidati utili per il trattamento di infezioni virali e loro preparazione
CN106146588A (zh) * 2015-03-26 2016-11-23 常州制药厂有限公司 一种索非布韦的制备方法
EP3274356A1 (en) * 2015-03-26 2018-01-31 Química Sintética, S.A. Nucleoside phosphoramidates useful for the treatment of viral infections and preparation thereof
CN106188192B (zh) * 2015-04-29 2019-09-10 刘沛 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸/膦酸酯衍生物及其医药用途
CN106188193A (zh) * 2015-05-07 2016-12-07 苏州旺山旺水生物医药有限公司 (2`r)-2`-脱氧-2`-卤代-2`-甲基脲苷衍生物、其制备方法和用途
CN104829672B (zh) * 2015-05-19 2018-03-13 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
WO2016189443A2 (en) * 2015-05-23 2016-12-01 Virupaksha Organics Limited Solid forms of nucleoside phosphoramidate
CA2986812A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Sandoz Ag Selective process for synthesis of nucleoside phosphoramidates
EP3303362B1 (en) 2015-06-03 2022-10-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH Improved processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof
CZ2015443A3 (cs) 2015-06-26 2017-01-04 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace sofosbuviru
WO2017024310A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Chimerix, Inc. Pyrrolopyrimidine nucleosides and analogs thereof useful as antiviral agents
EP3133062A1 (en) 2015-08-19 2017-02-22 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Process for the preparation of a pharmaceutical agent
WO2017029408A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of sofosbuvir
CN105061535A (zh) * 2015-09-02 2015-11-18 江苏科本医药化学有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法
PT3785717T (pt) 2015-09-16 2022-04-14 Gilead Sciences Inc Métodos para o tratamento de infeções por coronaviridae
EP3405463A1 (en) 2015-11-03 2018-11-28 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of sofosbuvir
CN106674318B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种ns5b聚合酶抑制剂
CN106674320B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种hcv的治疗药物
CN106674319B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种治疗丙肝的化合物
AU2016355429B2 (en) 2015-11-16 2021-05-06 Cerecor, Inc. Nucleic acid prodrugs
WO2017093973A1 (en) * 2015-12-02 2017-06-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of pure sofosbuvir
ITUB20161079A1 (it) 2016-02-25 2017-08-25 Hc Pharma Ag Procedimento per la preparazione di sofosbuvir
WO2017158624A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of sofosbuvir
US10745434B2 (en) * 2016-03-25 2020-08-18 Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co., Ltd. Uridine phosphoramide prodrug, preparation method therefor, and medicinal uses thereof
WO2017184670A2 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating zika virus infections
US11192914B2 (en) 2016-04-28 2021-12-07 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US20210220331A1 (en) 2016-05-03 2021-07-22 The Regents Of The University Of California Inhibitors of ires-mediated protein synthesis
CZ2016257A3 (cs) 2016-05-05 2017-11-15 Zentiva, K.S. Amorfní forma sofosbuviru, způsob její přípravy a její stabilizace
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
US11738013B2 (en) 2016-05-27 2023-08-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hepatitis B virus infections using NS5A, NS5B or NS3 inhibitors
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
CN107501247A (zh) * 2016-06-14 2017-12-22 安徽贝克联合制药有限公司 一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法
US20190192548A1 (en) * 2016-06-20 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of cyclic phosphate substituted nucleoside derivativesfor the treatment of viral diseases
BR112018076913A2 (pt) 2016-06-24 2019-04-02 Emory University fosforamidatos para o tratamento do vírus da hepatite b
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
US10239910B2 (en) * 2016-07-20 2019-03-26 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of sofosbuvir
US20180030080A1 (en) * 2016-07-28 2018-02-01 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Phosphoramidate nucleoside prodrug for treating viral diseases and cancer, processes for their preparation and their use
MX2019002017A (es) * 2016-08-19 2019-06-06 Sandoz Ag Derivados de sofosbuvir para el tratamiento de la hepatitis c.
KR20190043602A (ko) 2016-09-07 2019-04-26 아테아 파마슈티컬즈, 인크. Rna 바이러스 치료를 위한 2'-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
WO2018078536A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Lupin Limited Stable solid dispersion of sofosbuvir and process for preparation thereof
KR20190100250A (ko) 2016-12-22 2019-08-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 테노포비르의 항바이러스 지방족 에스테르 전구약물
WO2018134343A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Sandoz Ag Synthesis of phosphoramidates
CA3050255A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor
GEP20237457B (en) 2017-02-01 2023-01-10 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for treatment of hepatitis c virus
RU2659388C1 (ru) 2017-02-28 2018-07-02 Васильевич Иващенко Александр Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение
RU2644156C1 (ru) * 2017-02-28 2018-02-08 Александр Васильевич Иващенко Пролекарство ингибитора NS5B HCV полимеразы, способ его получения и применения
RU2650610C1 (ru) * 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
ES2961460T3 (es) 2017-03-14 2024-03-12 Gilead Sciences Inc Métodos para tratar las infecciones por coronavirus felinas
AR111490A1 (es) 2017-05-01 2019-07-17 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de propanoato de (s)-2-etilbutil 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)
RU2656228C9 (ru) * 2017-06-13 2019-04-16 Олег Ростиславович Михайлов Слабозакристаллизованная β-модификация (S)-изопропил 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-(фенокси)фосфориламино)пропаноата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
WO2019025600A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Sandoz Ag SOFOSBUVIR HYDRATE
GB201715011D0 (en) 2017-09-18 2017-11-01 Nucana Biomed Ltd Floxuridine synthesis
WO2019060692A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Chimerix, Inc. MORPHIC FORMS OF 4-AMINO-7- (3,4-DIHYDROXY-5- (HYDROXYMETHYL) -ETRAHYDROFURAN-2-YL) -2-METHYL-7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE AND THEIR USES
CN111194217B (zh) 2017-09-21 2024-01-12 里伯赛恩斯有限责任公司 作为hcv rna复制抑制剂的4’-氟-2’-甲基取代的核苷衍生物
JP2021509899A (ja) * 2018-01-05 2021-04-08 セレコー，インコーポレーテッド ヌクレオチドプロドラッグ
TW202012001A (zh) 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療
NL2021049B1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 Academisch Ziekenhuis Leiden Use of 6'-fluoro-neplanocin a derivatives against chikungunya virus
EP3813841A4 (en) 2018-06-29 2022-03-09 The Regents Of The University Of California NEW MOLECULAR FORCEPS AGAINST NEUROLOGICAL DISORDERS AND VIRAL INFECTION
AU2019310595B2 (en) 2018-07-27 2022-11-24 1200 Pharma Llc CDK inhibitors and uses thereof
CA3106855A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Yungjin Pharm. Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
CA3134779A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
MX2021014177A (es) 2019-05-20 2022-04-25 California Inst Of Techn Inhibidores de kras con la mutacion de glicina a cisteina en el codon 12 (g12c) y usos de los mismos.
CA3163424A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
AU2021234308C1 (en) 2020-03-12 2024-02-22 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
AU2021244195A1 (en) 2020-03-22 2022-09-15 Inspirmed Corp. Composition of antiviral agent for use in prophylactic or post-exposure treatment of infectious or respiratory diseases
WO2021202669A2 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Reyoung Corporation Nucleoside and nucleotide conjugate compounds and uses thereof
CN115362004A (zh) 2020-04-06 2022-11-18 吉利德科学公司 1’-氰基取代的碳核苷类似物的吸入制剂
CN111467363A (zh) * 2020-04-07 2020-07-31 中国科学院深圳先进技术研究院 索非布韦在制备预防和治疗冠状病毒的药物中的应用
JP2023528810A (ja) 2020-05-29 2023-07-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド レムデシビル治療方法
EP4172160A2 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
WO2021263072A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating disease
EP4180423A1 (en) 2020-07-07 2023-05-17 ILAb Co., Ltd. Novel tnf activity inhibitor compound, and pharmaceutically acceptable salt thereof
CA3191163A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
EP4192811A1 (en) 2020-08-10 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035805A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
TW202233204A (zh) 2020-08-27 2022-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之化合物及方法
EP4225282A1 (en) * 2020-10-09 2023-08-16 ATEA Pharmaceuticals, Inc. Niran interfering drugs for sars-cov-2 mutant therapy
US20230399304A1 (en) 2020-10-23 2023-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
US20240058344A1 (en) 2020-12-18 2024-02-22 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
US11571481B2 (en) 2020-12-21 2023-02-07 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
WO2022150574A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
EP4337316A1 (en) 2021-05-11 2024-03-20 Awakn Ls Europe Holdings Limited Therapeutic aminoindane compounds and compositions
WO2022248621A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Awakn Ls Europe Holdings Limited Ketamine the treatment of behavioural addictions
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
WO2023139163A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Awakn Ls Europe Holdings Limited 1,3-benzodioxole esters and their therapeutic use
WO2023156565A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Awakn Ls Europe Holdings Limited Bridged ring compounds and their therapeutic use as cns agents
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (303)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2007275A (en) 1933-01-09 1935-07-09 Elizabeth Q Kendall Ingot stripper
US2759300A (en) 1954-08-11 1956-08-21 Pest Control Ltd Method and means for introducing a predetermined amount of a poisonous material beneath the surface of the soil
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
US3852267A (en) 1972-08-04 1974-12-03 Icn Pharmaceuticals Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides
JPS5116273A (ja) 1974-07-31 1976-02-09 Hitachi Ltd Datsushosochiniokeru nh3 chunyuryono seigyoho
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
AU2526188A (en) 1987-09-22 1989-04-18 Regents Of The University Of California, The Liposomal nucleoside analogues for treating aids
IL91664A (en) * 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US6132763A (en) 1988-10-20 2000-10-17 Polymasc Pharmaceuticals Plc Liposomes
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5411947A (en) * 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) * 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) * 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
WO1991015516A2 (en) 1990-04-06 1991-10-17 Genelabs Incorporated Hepatitis c virus epitopes
WO1991016920A1 (en) 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
WO1991018914A1 (en) 1990-05-29 1991-12-12 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
JP3347723B2 (ja) 1990-06-13 2002-11-20 グラツィエル，アーノルド 含リンプロドラッグ
US6060080A (en) * 1990-07-16 2000-05-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Liposomal products
JP2599492B2 (ja) 1990-08-21 1997-04-09 第一製薬株式会社 リポソーム製剤の製造法
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5543390A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5149794A (en) * 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
AU668873B2 (en) 1991-07-12 1996-05-23 Chimerix, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (ru) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5405598A (en) * 1992-02-24 1995-04-11 Schinazi; Raymond F. Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy
JP3102945B2 (ja) 1992-02-27 2000-10-23 財団法人野田産業科学研究所 肝炎治療剤
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
IL106075A (en) 1992-06-22 2000-12-06 Lilly Co Eli Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halo-2-deoxy-2,2-difluoro-alpha-D-erythropentofuranose derivatives
US5426183A (en) 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256798A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5301508A (en) 1992-08-14 1994-04-12 Rubbermaid Incorporated Thermoelectric portable container
CA2105112C (en) * 1992-09-01 2005-08-02 Thomas C. Britton A process for anomerizing nucleosides
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
DE69419244T2 (de) * 1993-02-24 1999-10-14 Jui H Wang Zusammensetzungen und methoden zur anwendung von reaktiven antiviralen polymeren
US6180134B1 (en) * 1993-03-23 2001-01-30 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced ciruclation effector composition and method
JPH08510236A (ja) 1993-05-12 1996-10-29 カール ワイ． ホステトラー 局所使用のためのアシクロビル誘導体
EP0773029A4 (en) 1993-07-19 1997-09-03 Tokyo Tanabe Co HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US7375198B2 (en) * 1993-10-26 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Modified nucleic acid probes
ES2174915T3 (es) 1993-11-10 2002-11-16 Enzon Inc Productos de conjugacion mejorados de un interferon con un polimero.
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
AU6550394A (en) 1994-03-11 1995-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrimidine nucleosides
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
JPH10501809A (ja) * 1994-06-22 1998-02-17 ネクスター ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 分子内求核置換による公知および新規２′−ヌクレオシドの新規製造方法
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US6391859B1 (en) * 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
DK0806956T3 (da) 1995-02-01 2003-01-06 Resprotect Gmbh Anvendelse af 5-substituerede nucleosider til hæmning af resistensdannelse ved cytostatikabehandling
GB9505025D0 (en) * 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
DE19514523A1 (de) 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
WO1997012033A1 (en) 1995-09-27 1997-04-03 Emory University Recombinant hepatitis c virus rna replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5767097A (en) * 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
GB9602028D0 (en) * 1996-02-01 1996-04-03 Amersham Int Plc Nucleoside analogues
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
WO1997032018A2 (en) 1996-02-29 1997-09-04 Immusol, Inc. Hepatitis c virus ribozymes
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
ATE271063T1 (de) * 1996-10-16 2004-07-15 Icn Pharmaceuticals Purin-l-nukleoside, deren analoga und verwendungen
US6455690B1 (en) * 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
HUP0001107A3 (en) * 1996-10-16 2003-01-28 Icn Pharmaceuticals Inc Costa Monocyclic l-nucleosides, analogs and pharmaceutical compositions thereof
PL194025B1 (pl) 1996-10-18 2007-04-30 Vertex Pharma Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
CZ293248B6 (cs) 1997-06-30 2004-03-17 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-Aminocyklohexanový derivát a farmaceutická kompozice na jeho bázi
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
EP1136075B1 (en) 1997-09-21 2003-01-15 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
US6703374B1 (en) * 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
ES2172303T3 (es) 1998-01-23 2002-09-16 Newbiotics Inc Agentes terapeuticos obtenidos por catalisis enzimatica.
US7462605B2 (en) 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
EA008609B1 (ru) 1998-02-25 2007-06-29 Эмори Юниверсити 2'-фторнуклеозиды
US6787305B1 (en) 1998-03-13 2004-09-07 Invitrogen Corporation Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules
WO1999049873A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JP4690545B2 (ja) * 1998-03-31 2011-06-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
MY129244A (en) 1998-05-15 2007-03-30 Schering Corp Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis c infection.
SI1087778T1 (sl) 1998-06-08 2006-02-28 Hoffmann La Roche Uporaba peg-ifn-alfa in ribavirina za zdravljenje kronicnega hepatitisa c
WO2000006529A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
ES2579903T3 (es) 1998-08-10 2016-08-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Beta-L-2'-desoxi-nucleósidos para el tratamiento de la hepatitis B
AR021876A1 (es) 1998-12-18 2002-08-07 Schering Corp Terapia de combinacion para vhc por induccion de ribavirina - interferon alfa pegilado
JP4982019B2 (ja) 1999-07-22 2012-07-25 セルメド オンコロジー （ユーエスエイ）， インコーポレイテッド 酵素によって触媒される治療活性化
CA2380644A1 (en) 1999-07-30 2001-02-08 Basf Aktiengesellschaft 2-pyrazolin-5-ones
WO2001032153A2 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
TR200601784T2 (tr) * 1999-11-12 2007-01-22 Pharmasset Ltd. 2'-deoksi-L-nükleositlerin sentezi
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
NZ521210A (en) 2000-02-18 2004-11-26 Shire Biochem Inc Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
CN100457118C (zh) 2000-04-13 2009-02-04 法玛塞特有限公司 用于治疗肝炎病毒感染的3′-或2′-羟甲基取代的核苷衍生物
WO2001081359A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
MXPA02011641A (es) 2000-05-26 2004-07-30 Idenix Cayman Ltd Metodos para tatar infecciones por viurs de hepatitis delta con beta-l-2'-desoxi-nucleosidos.
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
FR2810322B1 (fr) * 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) * 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
WO2002008251A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
KR100767432B1 (ko) 2000-07-21 2007-10-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체의 전구 약물과 그것의 선택 및 제조 방법
BR0112666A (pt) 2000-07-21 2003-06-10 Schering Corp Peptìdeos como inibidores de ns3-serina protease de vìrus da hepatite c
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR039558A1 (es) * 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US6897201B2 (en) * 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
MXPA03003456A (es) 2000-10-18 2003-07-14 Schering Corp Terapia de combinacion de ribavirina e interferon alfa pegilado contra el hcv.
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
US6555677B2 (en) 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
JP3889708B2 (ja) 2000-11-20 2007-03-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤
US6911428B2 (en) 2000-12-12 2005-06-28 Schering Corporation Diaryl peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AU2002230764A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
WO2002048165A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
MY134070A (en) 2001-01-22 2007-11-30 Isis Pharmaceuticals Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP1404694A1 (en) 2001-06-21 2004-04-07 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
CN100402549C (zh) 2001-07-11 2008-07-16 沃泰克斯药物股份有限公司 桥连二环的丝氨酸蛋白酶抑制剂
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US6962991B2 (en) * 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
US7227019B2 (en) 2001-09-13 2007-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
JP2005504087A (ja) 2001-09-28 2005-02-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
US7259163B2 (en) 2001-11-02 2007-08-21 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as HCV inhibitors
GB0129945D0 (en) 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
BR0214944A (pt) 2001-12-14 2005-06-07 Pharmasset Ltd Nucleosìdeos de n4-acilcitosina para o tratamento de infecções virais
AU2002353165A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
AU2002364216A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza l-nucleosides
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
JP2005527499A (ja) * 2002-02-13 2005-09-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法
WO2003073989A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
WO2003072757A2 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
WO2003100017A2 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
AU2003240488A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
JP4902958B2 (ja) 2002-06-07 2012-03-21 ユニバーシテール・メディッシュ・セントラム・ユトレヒト ｃＡＭＰによって直接活性化される交換タンパク質（Ｅｐａｃ）の活性をモジュレートするための新規な化合物
AU2003248708A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
AU2003251524A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as RNA-antivirals
EP1551421A2 (en) 2002-06-21 2005-07-13 Merck & Co. Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CN1761677A (zh) * 2002-06-28 2006-04-19 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2'和3'－核苷前药
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
WO2004003000A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 1’-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
EP1536804A4 (en) 2002-06-28 2007-10-31 Idenix Cayman Ltd 2'-C-METHYL-3'-O-L-VALINESTER-RIBOFURANOSYLCYTIDINE FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE INFECTIONS
EP2799442A1 (en) 2002-06-28 2014-11-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Modified 2' and 3' -nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections
US6973905B2 (en) 2002-07-01 2005-12-13 Cinetic Automation Corporation Valve lash adjustment apparatus and method
BR0305426A (pt) 2002-07-01 2004-08-24 Upjohn Co Compostos inibidores de ns5b polimerase de hcv, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
CA2491156A1 (en) 2002-07-01 2004-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Llc Inhibitors of hcv ns5b polymerase
EP1556399A4 (en) 2002-07-16 2007-09-26 Merck & Co Inc NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS RNA-DEPENDENT VIRAL RNA POLYMERASE INHIBITORS
AU2003256619A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
AU2003261237A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Ptc Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
JP2005538096A (ja) * 2002-07-25 2005-12-15 マイジェニックス インコーポレイテッド 抗ウイルス７−デアザｄ−ヌクレオシドおよびその使用方法
AU2003261434A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
ES2547002T3 (es) * 2002-09-13 2015-09-30 Novartis Ag Beta-L-2' desoxinucleósidos para el tratamiento de cepas de VHB resistentes
JP2006505571A (ja) 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2004041201A2 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Viropharma Incorporated Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
HUE033832T2 (en) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
MXPA05006230A (es) * 2002-12-12 2005-09-20 Idenix Cayman Ltd Proceso para la produccion de nucleosidos ramificados-2'.
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
CN101415719A (zh) 2003-03-20 2009-04-22 微生物化学及药品有限公司 生产2’-脱氧-β-L-核苷的方法
ES2386161T3 (es) 2003-04-16 2012-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
AU2004233989A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
EA200501676A1 (ru) 2003-04-25 2006-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты)
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
WO2004096210A1 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acylated indoline and tetrahydroquinoline derivatives as hcv inhibitors
WO2005020884A2 (en) 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
ES2586668T3 (es) 2003-05-30 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
WO2005007810A2 (en) 2003-06-16 2005-01-27 Grinstaff Mark W Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery
RU2243972C1 (ru) 2003-06-26 2005-01-10 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Фосфорамидаты нуклеозидных аналогов - ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека
WO2005003374A2 (en) 2003-06-30 2005-01-13 Idenix (Cayman) Limited SYNTHESIS OF β-L-2-DEOXY NUCLEOSIDES
GB0317009D0 (en) * 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
AU2004258750A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Centre National De La Recherche Scientifique -Cnrs Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis C
KR20060123707A (ko) 2003-08-27 2006-12-04 바이오타, 인코포레이티드 치료제로서의 신규 트리시클릭 뉴클레오시드 또는뉴클레오티드
AU2004274468B2 (en) 2003-09-18 2009-07-23 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US7348389B2 (en) 2003-09-22 2008-03-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for achieving recoat adhesion over a fluorinated topcoat
US20050148534A1 (en) * 2003-09-22 2005-07-07 Castellino Angelo J. Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
PL1680137T3 (pl) 2003-10-14 2013-04-30 F Hoffmann La Roche Ltd Makrocykliczny kwas karboksylowy i związek acylosulfonamidowy jako inhibitor replikacji HCV
US7157434B2 (en) * 2003-10-27 2007-01-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7026339B2 (en) * 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
TW200528459A (en) 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
JP2007519734A (ja) 2004-01-28 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アミノシクロペンチルピリドピラジノン系ケモカイン受容体活性調節剤
WO2005082144A1 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer Methylation inhibitor compounds
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
WO2005095403A2 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
GB0408995D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005123087A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20060040944A1 (en) * 2004-06-23 2006-02-23 Gilles Gosselin 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
US7217523B2 (en) * 2004-07-02 2007-05-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleoside phosphoramidates and nucleoside phosphoramidases
KR101235548B1 (ko) 2004-07-21 2013-02-21 길리어드 파마셋 엘엘씨 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-Ｃ-메틸-β-Ｄ-리보퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조 방법
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP1778251B1 (en) * 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
US7348425B2 (en) * 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
DE602005015466D1 (de) * 2004-08-23 2009-08-27 Hoffmann La Roche Antivirale 4'-azidonucleoside
EP1786807B1 (en) * 2004-08-23 2009-07-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2006029081A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Neopharm, Inc. Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof
MX2007003085A (es) * 2004-09-14 2007-08-02 Pharmasset Inc Preparacion de 2'-fluoro-2'-alquilo sustituido u otras ribofuranosil pirimidinas y purinas opcionalmente sustituidas y sus derivados.
EP1804811A4 (en) 2004-09-24 2011-04-27 Idenix Cayman Ltd METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF FLAVIVERS, PESTIVERS AND HEPACIVIRES
BRPI0516751A (pt) 2004-09-30 2008-09-16 Tibotec Pharm Ltd pirimidinas bicìclicas que inibem hcv
US20080280842A1 (en) 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
JP5089395B2 (ja) 2004-10-29 2012-12-05 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療用フロピリミジンおよびチエノピリミジン
US20060116557A1 (en) 2004-11-30 2006-06-01 Alere Medical Incorporated Methods and systems for evaluating patient data
EP1827460A4 (en) 2004-12-09 2012-03-14 Univ Minnesota NUCLEOSIDE WITH ANTIVIRAL AND ANTI-CANCER EFFECT
EP1828217A2 (en) 2004-12-16 2007-09-05 Febit Biotech GmbH Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
WO2006065590A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Xtl Biopharmaceuticals Inc. Pyridine and pyrimidine antiviral compositions
EP1674104A1 (en) 2004-12-24 2006-06-28 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Uridine derivatives as antiviral drugs against a flaviviridae, especially HCV
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
WO2006093987A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections
US20060199738A1 (en) 2005-03-04 2006-09-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Herbicidal composition
BRPI0609650A2 (pt) 2005-03-25 2010-04-20 Tibotec Pharm Ltd inibidores heterobicìlicos de hvc
WO2006116557A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
AR054122A1 (es) 2005-05-12 2007-06-06 Tibotec Pharm Ltd Pirido[2,3-d]pirimidas utiles como inhibidores de hcv, y metodos para la preparacion de las mismas
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US20060293752A1 (en) 2005-06-27 2006-12-28 Missoum Moumene Intervertebral disc prosthesis and associated methods
EP2305696A3 (en) 2005-07-25 2011-10-12 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
DK1912997T3 (da) 2005-07-29 2012-01-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocycliske inhibitorer af hepatitis C virus
PL1919904T3 (pl) 2005-07-29 2014-06-30 Janssen R&D Ireland Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
DK1919898T3 (da) 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
MY144895A (en) 2005-07-29 2011-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
JP2009504704A (ja) * 2005-08-15 2009-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗ウイルス４′−置換プロヌクレオチドホスホルアミダート
GB0519488D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0519478D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
MY150667A (en) * 2005-12-09 2014-02-28 Gilead Pharmasset Llc Antiviral nucleosides
US7629340B2 (en) 2005-12-12 2009-12-08 Smithkline Beecham Corporation N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
ATE541844T1 (de) 2005-12-21 2012-02-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
GB0602046D0 (en) 2006-02-01 2006-03-15 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2007092000A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication
JP2009526850A (ja) 2006-02-14 2009-07-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアリールホスホルアミデート
ES2374455T3 (es) 2006-02-17 2012-02-16 Pfizer Limited Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7.
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
US7456167B2 (en) 2006-05-25 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
EA020489B1 (ru) 2006-07-07 2014-11-28 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств
EP1881001A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
AU2007307057B2 (en) 2006-10-10 2011-09-15 F. Hoffmann La-Roche Ag Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
PL216525B1 (pl) * 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
AU2007338899A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AU2007342367B2 (en) 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
WO2008104408A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 K. U. Leuven Research & Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN101108870A (zh) 2007-08-03 2008-01-23 冷一欣 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
JP5238939B2 (ja) 2007-11-07 2013-07-17 三菱化学株式会社 長繊維強化複合樹脂組成物および成形品
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
US20110269814A1 (en) 2008-03-26 2011-11-03 Alnylam Pharamaceuticals, Inc. 2'-f modified rna interference agents
CA2722308C (en) 2008-04-15 2024-02-27 Rfs Pharma, Llc. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US20110111434A1 (en) 2008-07-15 2011-05-12 Huang Emina H Colon stem cells associated with colitisand colorectal cancer and methods of use
TWI480272B (zh) 2008-10-09 2015-04-11 Anadys Pharmaceuticals Inc 藉由５，６－二氫－１ｈ－吡啶－２－酮與一或多種其他抗病毒化合物的組合物抑制ｃ型肝炎病毒的方法
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
EP2376514A2 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
RU2011127079A (ru) 2009-01-07 2013-02-20 Сайнексис, Инк. Комбинация производного циклоспорина и нуклеозидов для лечения инфекции вирусом гепатита с
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
AU2011235112B2 (en) 2010-03-31 2015-07-09 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US20120107278A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Pharmasset, Inc. Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype
US20130109647A1 (en) 2011-10-31 2013-05-02 Gilead Pharmasset Llc Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus

Also Published As

Publication number Publication date
LTPA2014040I1 (lt) 2021-08-10
ES2963716T3 (es) 2024-04-01
DK2203462T3 (da) 2014-08-11
LU92600I2 (fr) 2015-11-24
IL201239A (en) 2013-03-24
KR101432860B1 (ko) 2014-08-26
US20140288020A1 (en) 2014-09-25
FR14C0082I2 (fr) 2015-11-13
HK1206034A1 (en) 2015-12-31
CN109970818A (zh) 2019-07-05
CN109456373A (zh) 2019-03-12
JP2010532747A (ja) 2010-10-14
CN109776637B (zh) 2023-04-18
SI2826784T1 (sl) 2019-10-30
EP2792680A1 (en) 2014-10-22
US20110257122A1 (en) 2011-10-20
US20150231166A1 (en) 2015-08-20
IL217228A (en) 2013-08-29
DE202008018643U1 (de) 2017-03-16
EP2801580A1 (en) 2014-11-12
PL2826784T3 (pl) 2019-11-29
LTC2203462I2 (lt) 2021-08-25
JP6377781B2 (ja) 2018-08-22
TW200904453A (en) 2009-02-01
EP2826784B1 (en) 2019-06-26
HK1206033A1 (en) 2015-12-31
JP2012121903A (ja) 2012-06-28
ES2492470T3 (es) 2014-09-09
US20140045783A1 (en) 2014-02-13
US8735372B2 (en) 2014-05-27
US9085573B2 (en) 2015-07-21
EP2801580B1 (en) 2023-09-13
MY147409A (en) 2012-11-30
CY2014047I2 (el) 2017-07-12
AR066898A1 (es) 2009-09-23
KR101525293B1 (ko) 2015-06-03
US20210196741A1 (en) 2021-07-01
NZ599206A (en) 2013-08-30
CN116731099A (zh) 2023-09-12
KR20120034801A (ko) 2012-04-12
PT2203462E (pt) 2014-08-29
CA2682230A1 (en) 2008-10-09
JP2020100617A (ja) 2020-07-02
CN109970830A (zh) 2019-07-05
AU2008232827A1 (en) 2008-10-09
IL201239A0 (en) 2010-05-31
KR20150008929A (ko) 2015-01-23
PL2203462T3 (pl) 2015-01-30
EP4282482A2 (en) 2023-11-29
EP2203462A2 (en) 2010-07-07
ES2745462T3 (es) 2020-03-02
ZA201200310B (en) 2013-05-29
JP5774749B2 (ja) 2015-09-09
FR14C0082I1 (ru) 2014-12-26
NL300704I1 (ru) 2015-12-29
NO2014029I1 (no) 2014-12-01
WO2008121634A3 (en) 2010-05-20
EP2933260A1 (en) 2015-10-21
AU2008232827B2 (en) 2012-08-16
KR101527701B1 (ko) 2015-06-09
US8957046B2 (en) 2015-02-17
EP2203462B1 (en) 2014-05-21
US8906880B2 (en) 2014-12-09
MX2009010401A (es) 2009-11-10
RU2651892C3 (ru) 2020-01-21
CY1115488T1 (el) 2017-01-04
JP2015024998A (ja) 2015-02-05
RU2018103329A (ru) 2019-08-05
US20100016251A1 (en) 2010-01-21
CN101918425B (zh) 2023-05-02
US20140187511A1 (en) 2014-07-03
AU2008232827C1 (en) 2015-04-09
US20130029929A1 (en) 2013-01-31
PT2826784T (pt) 2019-09-12
PL2801580T3 (pl) 2024-02-12
EP2826784A1 (en) 2015-01-21
SG2014011704A (en) 2014-05-29
US11642361B2 (en) 2023-05-09
JP5539419B2 (ja) 2014-07-02
SI2801580T1 (sl) 2024-01-31
CN116731098A (zh) 2023-09-12
SI2203462T1 (sl) 2014-09-30
US20180000855A1 (en) 2018-01-04
SG179445A1 (en) 2012-04-27
NL300704I2 (ru) 2015-12-29
JP2017132754A (ja) 2017-08-03
BRPI0823519A2 (pt) 2015-10-27
KR20100016041A (ko) 2010-02-12
US9585906B2 (en) 2017-03-07
EP2824109A1 (en) 2015-01-14
JP2018197245A (ja) 2018-12-13
US7964580B2 (en) 2011-06-21
JP2016023187A (ja) 2016-02-08
CL2008000902A1 (es) 2008-11-07
CA2682230C (en) 2014-04-22
TWI357332B (en) 2012-02-01
HUS1400059I1 (hu) 2017-07-28
US10183037B2 (en) 2019-01-22
PT2801580T (pt) 2023-12-06
RU2012152811A (ru) 2014-06-20
NZ579880A (en) 2012-05-25
PH12014502771A1 (en) 2015-10-26
RU2651892C2 (ru) 2018-04-24
CN109776637A (zh) 2019-05-21
CN104402955A (zh) 2015-03-11
IL217228A0 (en) 2012-01-31
RU2018103329A3 (ru) 2021-05-24
BRPI0809654A2 (pt) 2015-04-22
CO6260023A2 (es) 2011-03-22
NO2014029I2 (no) 2014-11-18
US8580765B2 (en) 2013-11-12
JP2014196305A (ja) 2014-10-16
US20140315852A1 (en) 2014-10-23
WO2008121634A2 (en) 2008-10-09
HRP20140667T1 (hr) 2014-10-10
CY2014047I1 (el) 2017-07-12
US8334270B2 (en) 2012-12-18
EP4282482A3 (en) 2024-01-17
US20240139227A1 (en) 2024-05-02
ZA200906647B (en) 2013-06-26
CN101918425A (zh) 2010-12-15
JP5318085B2 (ja) 2013-10-16
RU2478104C2 (ru) 2013-03-27
IL222810A0 (en) 2012-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009139968A (ru) Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов
ES2242965T3 (es) Derivados de aril-ester fosforamidato de 2', 3'-didehidronucleosidos.
AU2011349278B2 (en) Cyclic nucleotide analogs
JP4959900B2 (ja) 抗ウイルスピリミジンヌクレオシド類
RU2005119633A (ru) Антивирусные нуклеозидные производные
JP2006524711A5 (ru)
RU2004110725A (ru) Гетероциклические производные арилзамещенных пиридинов, использование их в качестве блокаторов натриевых каналов, фармацевтическая композиция
RU2007102281A (ru) 5-аза-7-деазапуриновые производные для лечения заболеваний, связанных с flaviviridae
RU2006112593A (ru) Производные 2, 4-ди(гетеро)ариламинопиримидина в качестве ингибиторов zap-70 и/или syk
RU2002109228A (ru) Фармацевтические композиции, содержащие агонист или антагонист аденозинового рецептора
RU2002119708A (ru) Новые бисамидатные фосфонатные пролекарства
JP2003519154A5 (ru)
PE20020213A1 (es) DERIVADOS DE PURINA COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A2a
RU96124383A (ru) Новые липидные сложные эфиры нуклеозидмонофосфатов и их применение в качестве иммунодепрессивных лекарственных средств
RU2003120798A (ru) Новые производные n-(фенилсульфонил) глицина и их применение в терапии
RU2011127467A (ru) Са-ix специфические радиофармпрепараты для лечения и визуализации злокачественных опухолей
RU2008131324A (ru) Борсодержащие малые молекулы
CA2409613A1 (en) Methods and compositions for treating hepatitis c virus
RU2000120162A (ru) Арил- и гетероарилзамещенные гетероциклические производные мочевины, способ лечения заболевания, опосредованного киназой raf, фармацевтическая композиция
Abiru et al. Nucleosides and nucleotides. 107. 2-(cycloalkylalkynyl) adenosines: adenosine A2 receptor agonists with potent antihypertensive effects
AR052439A1 (es) Medicamentos para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
JP2004531523A5 (ru)
WO2021098379A1 (zh) 苯丙氨酸酰胺化的核苷酸衍生物及其制备方法与应用
CA2555213A1 (en) Nucleoside phosphonate derivatives useful in the treatment of hiv infections
RU2013156939A (ru) Способ лечения лихорадки денге

Legal Events

Date Code Title Description
HE4A Change of address of a patent owner
RZ4A Other changes in the information about an invention
RZ4A Other changes in the information about an invention
NG4A New patent issued after partial invalidation of earlier patent

Ref document number: 2651892

Country of ref document: RU

Effective date: 20180521