CN106008491B - 一种利伐沙班的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：S01，将(s)‑5‑氨甲基‑2‑噁唑烷酮溶于卤代烃中，加入碱，搅拌均匀，滴加5‑氯‑2‑酰氯噻吩，进行缩合反应，经后处理得到中间体：5‑氯‑N‑((5S)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑啉‑5‑基)甲基)噻吩‑2‑甲酰胺；S02，取中间体和4‑(4‑溴苯基)吗啉‑3‑酮，加入溶剂和催化剂反应制备得到最终产品利伐沙班。本发明提供的一种利伐沙班的制备方法，所采用的原料和溶剂均是廉价易得的，反应步骤短，经济性好，反应条件温和，产品分离容易且纯度高、收率高，三废少，污染小，利于产业化生产。

Description

一种利伐沙班的制备方法
技术领域
本发明涉及一种利伐沙班的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
目前的利伐沙班的制备方法一般存在反应步骤多，操作复杂，溶剂不易回收，污染大，收率低，反应成本高等问题，不适用于利伐沙班的工业化生产。
发明内容
本发明解决的技术问题是，提供一种步骤简单、适于工业化生产的利伐沙班的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S01，将(s)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮溶于卤代烃中，加入碱，搅拌均匀，滴加5-氯-2-酰氯噻吩，进行缩合反应，经后处理得到中间体：5-氯-N-((5S)-2-氧代-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
S02，取中间体和4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮，加入溶剂和催化剂反应制备得到最终产品利伐沙班。
本发明反应的化学反应方程式如下：
所述卤代烃选自C1～C4的卤代烃中的一种或多种。
(s)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮与卤代烃的质量比1:(5～10)，进一步优选为1：(6～8)。
(s)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮与5-氯-2-酰氯噻吩的摩尔比为1:(1.2～1.5)，进一步优选的摩尔比为1:(1.3～1.4)。
所述碱包括有机碱和/或无机碱；所述有机碱包括三乙胺、吡啶或哌啶；所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
(s)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮与碱的摩尔比为1:(2～4)，进一步优选为1:(2.5～3)。
所述缩合反应的反应温度为0～60℃，反应时间为4～10小时；进一步优选缩合反应的反应温度为20～40℃，反应时间为6～8小时。
所述溶剂包括1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种；所述催化剂包括碘化亚铜-磷酸二氢钾催化剂体系或溴化亚铜-磷酸氢二钾催化剂体系。
所述中间体与溶剂的质量比为1:(4～8)，进一步优选为1:(5～6)；所述中间体与4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮的摩尔比为1:(1.5～2.5)，进一步优选为1:(2～2.2)；所述中间体：碘化亚铜：磷酸二氢钾或者中间体：溴化亚铜：磷酸氢二钾的摩尔比为1：(0.1～0.3)：(0.2～0.4)，进一步优选1:0.2:0.25。
S02的反应温度为80～120℃，反应时间为12～24小时；进一步优选S02的反应温度为100～110℃，反应时间为16～18小时。
本发明具有如下优点：
(1)反应步骤短，两步缩合反应。
(2)溶剂类型常见，溶剂均可回收。
(3)反应条件相对温和，反应适合批量生产。
(4)反应转化率75％以上，总收率60％以上。
总之，本发明需所采用的原料和溶剂均是廉价易得的，反应步骤短，经济性好，反应条件温和，产品分离容易且纯度高、收率高，三废少，污染小，利于产业化生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，以下实例仅是说明性的，本发明的保护内容不局限于此。
实施例1：
一种利伐沙班的制备方法，包括以下步骤：在2000ml的四口烧瓶中，加入固体(s)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0.86mol)，三乙胺217g(2.15mol)，二氯甲烷800g，缓慢滴加5-氯-2-酰氯噻吩202.7g(1.12mol)。搅拌升温至40℃，回流反应6小时后反应完全。反应液直接加入冰水中，有机层经水洗，干燥，浓缩得到中间体:5-氯-N-((5S)-2-氧代-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，浅黄色固体181.6g，收率81％。
将上一步得到的中间体181.6g(0.7mol)，加入1000ml的四口烧瓶中，投4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮358g(1.4mol)，碘化亚铜26.7g(0.14mol)，磷酸二氢钾23.8g(0.175mol)和1,4-二氧六环910g。搅拌升温至105℃开始保温，保持温度在105℃左右反应16小时后结束反应。反应液降温抽滤，滤液加入1kg冷水，搅拌析出固体。经洗涤，干燥后得到利伐沙班240g，收率82％。
实施例2：
一种利伐沙班的制备方法，包括以下步骤：在2000ml的四口烧瓶中，加入固体(s)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0.86mol)，吡啶204g(2.58mol)，二氯甲烷800g，缓慢滴加5-氯-2-酰氯噻吩202.7g(1.12mol)。搅拌升温至40℃，回流反应6小时后反应完全。反应液直接加入冰水中，有机层经水洗，干燥，浓缩得到中间体:5-氯-N-((5S)-2-氧代-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，浅黄色固体185g，收率82.5％。
将上一步得到的中间体185g(0.71mol)，加入1000ml的四口烧瓶中，投4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮400g(1.56mol)，碘化亚铜27.4g(0.144mol)，磷酸二氢钾24g(0.177mol)和DMF910g。搅拌升温至110℃开始保温，保持温度在110℃左右反应18小时后结束反应。反应液降温抽滤，滤液加入1kg冷水，搅拌析出固体。经洗涤，干燥后得到利伐沙班236g，收率80％。
实施例3：
一种利伐沙班的制备方法，包括以下步骤：在2000ml的四口烧瓶中，加入固体(s)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0.86mol)，碳酸钾356g(2.58mol)，二氯乙烷800g，缓慢滴加5-氯-2-酰氯噻吩202.7g(1.12mol)。搅拌升温至60℃，回流反应6小时后反应完全。反应液直接加入冰水中，有机层经水洗，干燥，浓缩得到中间体:5-氯-N-((5S)-2-氧代-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，浅黄色固体179g，收率80％。
将上一步得到的中间体179g(0.69mol)，加入1000ml的四口烧瓶中，投4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮441.6g(1.725mol)，溴化亚铜19.8g(0.138mol)，磷酸氢二钾39.5g(0.173mol)和DMF910g。搅拌升温至110℃开始保温，保持温度在110℃左右反应18小时后结束反应。反应液降温抽滤，滤液加入1kg冷水，搅拌析出固体。经洗涤，干燥后得到利伐沙班244g，收率84％。
实施例4：
一种利伐沙班的制备方法，包括以下步骤：在2000ml的四口烧瓶中，加入固体(s)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0.86mol)，碳酸铯699g(2.15mol)，二氯甲烷800g，缓慢滴加5-氯-2-酰氯噻吩218g(1.2mol)。搅拌升温至40℃，回流反应8小时后反应完全。反应液直接加入冰水中，有机层经水洗，干燥，浓缩得到中间体:5-氯-N-((5S)-2-氧代-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，浅黄色固体193g，收率86％。
将上一步得到的中间体193g(0.74mol)，加入1000ml的四口烧瓶中，投4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮435.9g(1.702mol)，溴化亚铜21.23g(0.148mol)，磷酸氢二钾42g(0.185mol)和DMSO910g。搅拌升温至120℃开始保温，保持温度在120℃左右反应20小时后结束反应。反应液降温抽滤，滤液加入1kg冷水，搅拌析出固体。经洗涤，干燥后得到利伐沙班250g，收率80％。
实施例5：
一种利伐沙班的制备方法，包括以下步骤：在2000ml的四口烧瓶中，加入固体(s)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0.86mol)，哌啶146.2g(1.72mol)，二氯乙烷600g，缓慢滴加5-氯-2-酰氯噻吩184.6g(1.02mol)。搅拌升温至20℃，回流反应4小时后反应完全。反应液直接加入冰水中，有机层经水洗，干燥，浓缩得到中间体:5-氯-N-((5S)-2-氧代-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，浅黄色固体174.5g，收率78％。
将上一步得到的中间体174.5g(0.67mol)，加入1000ml的四口烧瓶中，投4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮257.4g(1.005mol)，溴化亚铜9.6g(0.067mol)，磷酸氢二钾30.6g(0.134mol)和DMF1047g。搅拌升温至80℃开始保温，保持温度在80℃左右反应24小时后结束反应。反应液降温抽滤，滤液加入1kg冷水，搅拌析出固体。经洗涤，干燥后得到利伐沙班219g，收率75％。
实施例6：
一种利伐沙班的制备方法，包括以下步骤：在2000ml的四口烧瓶中，加入固体(s)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0.86mol)，哌啶292.4g(3.44mol)，二氯乙烷500g，缓慢滴加5-氯-2-酰氯噻吩233.5g(1.29mol)。保持在至0℃搅拌，回流反应10小时后反应完全。反应液直接加入冰水中，有机层经水洗，干燥，浓缩得到中间体:5-氯-N-((5S)-2-氧代-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，浅黄色固体172.6g，收率77％。
将上一步得到的中间体172.6g(0.66mol)，加入1000ml的四口烧瓶中，投4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮422.6g(1.65mol)，溴化亚铜28.4g(0.198mol)，磷酸氢二钾60.3g(0.264mol)和DMF690g。搅拌升温至100℃开始保温，保持温度在100℃左右反应12小时后结束反应。反应液降温抽滤，滤液加入1kg冷水，搅拌析出固体。经洗涤，干燥后得到利伐沙班227.3g，收率79％。
实施例7：
一种利伐沙班的制备方法，包括以下步骤：在2000ml的四口烧瓶中，加入固体(s)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0.86mol)，哌啶292.4g(3.44mol)，二氯乙烷1000g，缓慢滴加5-氯-2-酰氯噻吩233.5g(1.29mol)。保持在至0℃搅拌，回流反应10小时后反应完全。反应液直接加入冰水中，有机层经水洗，干燥，浓缩得到中间体:5-氯-N-((5S)-2-氧代-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，浅黄色固体181.6g，收率81％。
将上一步得到的中间体181.6g(0.7mol)，加入1000ml的四口烧瓶中，投4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮448.2g(1.75mol)，溴化亚铜30.1g(0.21mol)，磷酸氢二钾63.9g(0.28mol)和DMF1453g。搅拌升温至100℃开始保温，保持温度在100℃左右反应12小时后结束反应。反应液降温抽滤，滤液加入1kg冷水，搅拌析出固体。经洗涤，干燥后得到利伐沙班239.5g，收率78.5％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S01，将(S)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮溶于卤代烃中，加入碱，搅拌均匀，滴加5-氯-2-酰氯噻吩，进行缩合反应，经后处理得到中间体：5-氯-N-((5S)-2-氧代-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
S02，取中间体和4-（4-溴苯基）吗啉-3-酮，加入溶剂和催化剂反应制备得到最终产品利伐沙班；
所述缩合反应的反应温度为0~60℃，反应时间为4~10小时；
S02的反应温度为80~120℃，反应时间为12~24小时。
2.根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述卤代烃选自C1~C4的卤代烃中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：(S)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮与卤代烃的质量比1:（5~10）。
4.根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：(S)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮与5-氯-2-酰氯噻吩的摩尔比为1:（1.2~1.5）。
5.根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述碱包括有机碱和/或无机碱；所述有机碱包括三乙胺、吡啶或哌啶；所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
6.根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：(S)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮与碱的摩尔比为1:（2~4）。
7.根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种；所述催化剂包括碘化亚铜-磷酸二氢钾催化剂体系或溴化亚铜-磷酸氢二钾催化剂体系。
8.根据权利要求7所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述中间体与溶剂的质量比为1:（4~8）；所述中间体与4-（4-溴苯基）吗啉-3-酮的摩尔比为1:（1.5~2.5）；所述中间体：碘化亚铜：磷酸二氢钾或者中间体：溴化亚铜：磷酸氢二钾的摩尔比为1：（0.1~0.3）：（0.2~0.4）。
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