CN109761908A - 一种2,4-取代嘧啶的制备方法 - Google Patents

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沙薇
刘洋
李婷
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Abstract

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种2,4‑取代嘧啶的制备方法。该方法包括以下步骤：1）将2‑取代嘧啶溶于四氢呋喃中，在‑60—‑78℃下滴加TMP.MgCl.LiCl，滴加1h后加入无水氯化锌，升温至室温，滴加卤素，2h后加入盐酸溶液淬灭反应；2）反应的反应液以乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩，柱层析纯化即得产品。本发明与现有技术相比，以2‑取代嘧啶为原料时能特异性的选择4位取代，同时不产生5位取代的副产物，具有选择性好、产物单一、易于提纯的特点，具有反应条件温和、反应速率快等优点。

Description

一种2,4-取代嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种2,4-取代嘧啶的制备方法。
背景技术
嘧啶类衍生物作为有机化学中的一类基础中间体，近年来广泛应用于合成医药、农药、染料等领域。2-取代嘧啶具有4位和5位两个反应位点，并且较长时间以来，因其5位取代易行且5位取代原料廉价易得，较多的嘧啶类中间体合成路线均集中在2位与5位取代反应上，如2-氰基-5-溴嘧啶的合成方法在US20090253708、WO2009134392A1等专利中均有报道。由于2-取代嘧啶的5位较4位更易取代，因此4位取代嘧啶的种类较少，例如2-氰基-4-溴嘧啶的合成方法则鲜有报道。但随着原料药的细化发展，4位取代嘧啶成为许多原料药必不可少的中间体。
如何克服在2-取代嘧啶作为原料时4位较5位难于优先取代的难题，同时没有5位取代副产物是将来的一个趋势。
发明内容
本发明提供一种以2-取代嘧啶为原料制备2,4-取代嘧啶的方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种2,4-取代嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
1）将2-取代嘧啶溶于四氢呋喃中，在-60—-78℃下滴加TMP.MgCl.LiCl，滴加1h后加入无水氯化锌，升温至室温，滴加卤素，2h后加入盐酸溶液至pH为7淬灭反应；
2）反应的反应液用乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩，柱层析纯化即得产品；
2-取代嘧啶的结构为，2,4-取代嘧啶的结构为，其中R为氰基、甲基或 甲氧基，R1为卤素。
原料的用量比例如下：TMP.MgCl.LiCl与2-取代嘧啶的质量比为1-1.3:1，无水氯化锌与2-取代嘧啶的摩尔比为1-1.3:1，卤素与2-取代嘧啶的摩尔比为1-1.3:1。
TMP.MgCl.LiCl的配制方法为：将镁(8g,0.33mol)和无水氯化锂(15g,0.33mol)置于干燥的三口瓶中，加入2-氯丙烷 (28.5g,0.3mol) 的四氢呋喃(200ml)溶液，滴加完毕后，室温搅拌2小时，加入2,2,6,6-四甲基哌啶(60g.0.36mol)，搅拌过夜，得到棕色溶液TMP.MgCl.LiCl备用。
本发明的合成路线如下：
，由于嘧啶环上氮原子 的电负性较大，对环上电子云密度分布有很大影响，使π电子云向氮原子上偏移，在氮原子 周围电子云密度高，而环的其他部分电子云密度降低，尤其是4位上降低显著，易于该试剂 交换反应的进行。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：（1）以2-取代嘧啶为原料时能特异性的选择4位取代，同时不产生5位取代的副产物，具有选择性好、产物单一、易于提纯的特点；（2）本方法以TMP.MgCl.LiCl为碱，具有反应条件温和、反应速率快等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细的说明
实施例1：R为氰基，R1为溴
配制TMP.MgCl.LiCl：将镁(8g,0.33mol)和无水氯化锂(15g,0.33mol)置于干燥的三口瓶中，加入2-氯丙烷 (28.5g,0.3mol) 的四氢呋喃(200ml)溶液，滴加完毕后，室温搅拌2小时，加入2,2,6,6-四甲基哌啶(60g.0.36mol)，搅拌过夜，得到棕色溶液TMP.MgCl.LiCl备用；
将2-氰基嘧啶(27g,0.26mol)溶于四氢呋喃(200ml), 在-60℃下，滴加已制好的TMP.MgCl.LiCl溶液，滴加完毕后，搅拌1小时，加入无水氯化锌 (39g,0.28mol) ，缓慢升至室温，滴加溴素(45g,0.28mol)，2小时后，加入1mol/L 盐酸水溶液至pH为7淬灭反应；用乙酸乙酯(200ml*3次)萃取分离除去水层，合并有机层干燥浓缩，以柱层析纯化(PE:EA=10:1)即得产品（）6g(产率:12.5%)。产品的HNMR数据：(DMSO,400M)δ7.70 (d, 1H),8.55(d, 1H)。
实施例2：R为氰基，R1为溴
TMP.MgCl.LiCl的配制过程同实施例1。
将2-氰基嘧啶(27g,0.26mol)溶于四氢呋喃(200ml), 在-70℃下，滴加已制好的TMP.MgCl.LiCl溶液，滴加完毕后，搅拌1小时，加入无水氯化锌 (39g,0.28mol) ，缓慢升至室温，滴加溴素(45g,0.28mol)，2小时后，加入1mol/L 盐酸水溶液至pH为7淬灭反应；用乙酸乙酯(200ml*3次)萃取分离除去水层，合并有机层干燥浓缩，以柱层析纯化(PE:EA=10:1)即得产品（）6g(产率:12.5%)。产品HNMR数据： (DMSO,400M)δ7.70 (d, 1H),8.55(d, 1H)。
实施例3：R为氰基，R1为溴
TMP.MgCl.LiCl的配制过程同实施例1。
将2-氰基嘧啶(27g,0.26mol)溶于四氢呋喃(200ml), 在-78℃下，滴加已制好的TMP.MgCl.LiCl溶液，滴加完毕后，搅拌1小时，加入无水氯化锌 (39g,0.28mol) ，缓慢升至室温，滴加溴素(45g,0.28mol)，2小时后，加入1mol/L 盐酸水溶液至pH为7淬灭反应；用乙酸乙酯(200ml*3次)萃取分离除去水层，合并有机层干燥浓缩，以柱层析纯化(PE:EA=10:1)即得产品6.2g(产率:12.9%)。产品HNMR数据： (DMSO,400M)δ7.70 (d, 1H), 8.55(d, 1H)。
从以上三个实施例中得出在-60℃—-78℃范围内，对反应的进行，纯化以及收率影响不大，因-60℃方便实施，优选温度可定为-60℃。
实施例4：R为氰基，R1为碘
TMP.MgCl.LiCl的配制过程同实施例1。
将2-氰基嘧啶(27g,0.26mol)溶于四氢呋喃(200ml), 在-60℃下，滴加已制好的TMP.MgCl.LiCl溶液，滴加完毕后，搅拌1小时，加入无水氯化锌 (39g,0.28mol) ，缓慢升至室温，滴加碘(70g,0.28mol)的四氢呋喃溶液，2小时后，加入1mol/L 盐酸水溶液至pH为7淬灭反应；用乙酸乙酯(200ml*3次)萃取分离除去水层，合并有机层，硫代硫酸钠溶液洗涤两次，硫酸镁干燥，减压浓缩，以柱层析纯化(PE:EA=10:1)即得产品（）7.9g(产率:16%)。产品的HNMR数据：(DMSO,400M)δ7.35 (d, 1H), 7.78(d, 1H)。
实施例5：R为甲基，R1为溴
TMP.MgCl.LiCl的配制过程同实施例1。
将2-甲基嘧啶(24g,0.26mol)溶于四氢呋喃(200ml), 在-60℃下，滴加已制好的TMP.MgCl.LiCl溶液，滴加完毕后，搅拌1小时，加入无水氯化锌 (39g,0.28mol) ，缓慢升至室温，滴加溴素(45g,0.28mol)，2小时后，加入1mol/L 盐酸水溶液至pH为7淬灭反应；用乙酸乙酯(200ml*3次)萃取分离除去水层，合并有机层干燥浓缩，以柱层析纯化(PE:EA=10:1)即得产品（）9g(产率:18.8%)。产品的HNMR数据：(DMSO,400M)δ2.24（s,3H），7.35(d, 1H), 8.30(d, 1H)。
实施例6：R为甲氧基，R1为溴
TMP.MgCl.LiCl的配制过程同实施例1。
将2-甲氧基嘧啶(28g,0.26mol)溶于四氢呋喃(200ml), 在-60℃下，滴加已制好的TMP.MgCl.LiCl溶液，滴加完毕后，搅拌1小时，加入无水氯化锌 (39g,0.28mol) ，缓慢升至室温，滴加溴素(45g,0.28mol)，2小时后，加入1mol/L 盐酸水溶液至pH为7淬灭反应；用乙酸乙酯(200ml*3次)萃取分离除去水层，合并有机层干燥浓缩，以柱层析纯化(PE:EA=10:1)即得产品（）8.3g(产率:17%)。产品的HNMR数据：(DMSO,400M)δ3.79（s,3H），7.37 (d, 1H), 8.73(d, 1H)。

Claims (2)

1.一种2,4-取代嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将2-取代嘧啶溶于四氢呋喃中，在-60—-78℃下滴加TMP.MgCl.LiCl，滴加1h后加入无水氯化锌，升温至室温，滴加卤素，2h后加入盐酸溶液淬灭反应；
2）反应的反应液用乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩，柱层析纯化即得产品；
2-取代嘧啶的结构为，2,4-取代嘧啶的结构为，其中R为氰基、甲基或 甲氧基，R1为卤素。
2.如权利要求1所述的2,4-取代嘧啶的制备方法，其特征在于，原料的用量比例如下：TMP.MgCl.LiCl与2-取代嘧啶的质量比为1-1.3:1，无水氯化锌与2-取代嘧啶的摩尔比为1-1.3:1，卤素与2-取代嘧啶的摩尔比为1-1.3:1。
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