CN105085434B - 硫乙拉嗪或其中间体的制备方法 - Google Patents

硫乙拉嗪或其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及硫乙拉嗪(Thiethylperazine)或其中间体的制备方法。本发明所述制备方法的原料如丙氯拉嗪和2‑氯吩噻嗪等均价廉易得；且通过价廉易得的丙氯拉嗪和2‑氯吩噻嗪等原料经一步或两步反应就可得到硫乙拉嗪和其中间体2‑乙硫基吩噻嗪，简化了工艺，大大提高了反应收率。

Description

硫乙拉嗪或其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种止吐药物硫乙拉嗪(Thiethylperazine)或其中间体的制备方法。
背景技术
硫乙拉嗪是一种吩噻嗪类的止吐剂，通过抑制催吐化学敏感区而产生镇吐作用，临床用于治疗全身麻醉或眩晕所致的恶心和呕吐，对化疗或放疗所致的呕吐亦有效，其化学名为2-乙硫基-10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-吩噻嗪，结构如下：
已有的合成路线包括两种：(1)2-乙硫基吩噻嗪先与1-溴-3-氯丙烷反应生成中间体2-乙硫基-10-(3-氯丙基)-吩噻嗪，再与N-甲基哌嗪反应，如反应式1-A表示；(2)2-乙硫基吩噻嗪直接与1-甲基-4-(3-氯丙基)哌嗪反应，如反应式1-B表示。其中，2-乙硫基吩噻嗪由3-乙硫基苯胺与邻氯苯甲酸钾盐反应生成N-(3-乙硫基苯基)邻氨基苯甲酸，经加热脱羧得到N-(3-乙硫基苯基)苯胺，N-(3-乙硫基苯基)苯胺与硫在碘催化下约160℃反应生成，如反应式1-C表示：
上述路线中，原料3-乙硫基苯胺基本没有商业化产品，价格昂贵，且反应路线较长。
为了解决已有生产方法中存在的工艺路线长、成本高等缺陷，急需提供一条原料价廉易得、路线简短、操作简便的硫乙拉嗪或其中间体的合成路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫乙拉嗪或其中间体的制备方法，所述方法由化合物II与硫化试剂经取代反应一步生成化合物I，如反应式2所示；
其中，R为H、-(CH2)3NH2或R优选H或X为氟、氯、溴或碘，X优选氯；
所述硫化试剂为乙硫醇、乙硫醇钾或乙硫醇钠；优选乙硫醇或乙硫醇钠；当硫化试剂为乙硫醇时，反应需要在碱存在下进行，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、三乙胺、乙二胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；优选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；所述乙硫醇与碱的投料量的摩尔比为1：1～1：5，优选1：1～1：3；
化合物II与硫化试剂投料量的摩尔比为1：1～1：15，优选1：1～1：10，最优选1：1～1：5；
所述取代反应可以在有或无催化剂存在下进行，所述催化剂选自四(三苯基膦)钯、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化膦、碘化亚酮、溴化亚酮、氯化亚酮、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯和氧化铜中的一种或多种；优选自四(三苯基膦)钯、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化膦、碘化亚酮和溴化亚酮中的一种或多种。
所述取代反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；优选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种；
所述取代反应的温度选自20～139℃，反应时间为0.5～36小时；优选的反应温度为70～139℃，反应时间为0.5～10小时；
本发明还提供了一种硫乙拉嗪或其中间体的制备方法，其包括以下步骤：(1)化合物II与硫化试剂反应生成化合物III或其盐；(2)化合物III或其盐再与乙基化试剂经取代反应得到化合物I，如反应式3所示：
其中，R和X的定义同上；步骤(1)反应结束后，在后处理过程中加入酸，如盐酸或硫酸等，调pH值至酸性，则得到的产物为化合物III；在后处理过程中不加入酸，则得到的产物为化合物III的盐；化合物III的盐形式可选自钠盐、钾盐、锂盐或铯盐等，优选为钠盐、钾盐或锂盐。视情况需要，化合物III或其盐可以分离也可不经分离直接用于下步反应；
所述硫化试剂选自硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾、乙二硫醇、丙二硫醇、甲硫醇、甲硫醇钾、甲硫醇钠、乙硫醇、乙硫醇钾、乙硫醇钠、正丙硫醇、正丙硫醇钠、异丙硫醇、正丁硫醇、叔丁硫醇、异丙硫醇钠、正丁硫醇钠或叔丁硫醇钠；优选自硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾、甲硫醇、甲硫醇钾、甲硫醇钠、乙硫醇、乙硫醇钾、乙硫醇钠、正丙硫醇、正丙硫醇钠、异丙硫醇、正丁硫醇、叔丁硫醇、异丙硫醇钠、正丁硫醇钠或叔丁硫醇钠；
当硫化试剂为乙二硫醇、丙二硫醇、甲硫醇、乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、正丁硫醇或叔丁硫醇时，反应需要在碱存在下进行，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、三乙胺、乙二胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；优选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种。
所述乙二硫醇、丙二硫醇、甲硫醇、乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、正丁硫醇或叔丁硫醇与碱的投料量的摩尔比为1：1～1：5，优选1：1～1：3；
所述步骤(1)和步骤(2)的反应可以在有或无催化剂存在下进行，所述催化剂选自四(三苯基膦)钯、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化膦、碘化亚酮、溴化亚酮、氯化亚酮、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯和氧化铜中的一种或多种；优选自四(三苯基膦)钯、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化膦、碘化亚酮和溴化亚酮的一种或多种。
所述步骤(1)和步骤(2)的反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；优选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种；
化合物II与硫化试剂投料量的摩尔比为1：1～1：15，优选1:2～1：10，最优选1:2～1：5；
所述步骤(1)的反应温度为140℃～210℃，优选150℃～210℃；所述步骤(1)的反应时间为0.5～36小时，优选0.5～10小时；
所述乙基化试剂为碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷、碳酸二乙酯或硫酸二乙酯，优选碘乙烷、溴乙烷或硫酸二乙酯。
化合物III或其盐与乙基化试剂投料量的摩尔比为1：1～1：5，优选1:1～1：3。
当步骤(2)的反应原料为化合物III时，所述反应需要在碱存在下进行，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、三乙胺、乙二胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；优选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种。
化合物III与碱投料量的摩尔比为1：1～1：5，优选1:1～1：3。
所述步骤(2)的反应温度为0℃～120℃，优选20℃～100℃；所述反应时间为0.5～36小时，优选0.5～18小时；
本发明提供了通过“一锅法”制备硫乙拉嗪或其中间体，所述“一锅法”为化合物II与硫化试剂反应生成化合物III的盐，直接在反应液中加入乙基化试剂反应生成化合物I，如反应式4所示：
其中，R为H、-(CH2)3NH2或R优选H或X为氟、氯、溴或碘，X优选氯；M为钾(K)、钠(Na)或锂(Li)，，优选为钾或钠；
所述硫化试剂为硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾、乙二硫醇、丙二硫醇、甲硫醇、甲硫醇钾、甲硫醇钠、乙硫醇、乙硫醇钾、乙硫醇钠、正丙硫醇、正丙硫醇钠、异丙硫醇、正丁硫醇、叔丁硫醇、异丙硫醇钠、正丁硫醇钠或叔丁硫醇钠；优选自硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾、甲硫醇、甲硫醇钾、甲硫醇钠、乙硫醇、乙硫醇钾、乙硫醇钠、正丙硫醇、正丙硫醇钠、异丙硫醇、正丁硫醇、叔丁硫醇、异丙硫醇钠、正丁硫醇钠或叔丁硫醇钠；
当硫化试剂为乙二硫醇、丙二硫醇、甲硫醇、乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、正丁硫醇或叔丁硫醇时，反应需要在碱存在下进行，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；优选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种。
所述乙二硫醇、丙二硫醇、甲硫醇、乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、正丁硫醇或叔丁硫醇与碱的投料量的摩尔比为1：1～1：5，优选1：1～1：3；
所述乙基化试剂为碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷、碳酸二乙酯或硫酸二乙酯，优选碘乙烷、溴乙烷或硫酸二乙酯。
所述反应可以在有或无催化剂存在下进行，所述催化剂选自四(三苯基膦)钯、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化膦、碘化亚酮、溴化亚酮、氯化亚酮、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯和氧化铜中的一种或多种；优选自四(三苯基膦)钯、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化膦、碘化亚酮和溴化亚酮的一种或多种。
所述反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；优选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种；
化合物II与硫化试剂投料量的摩尔比为1：1～1：15，优选1:2～1：10，最优选1:2～1：5；
化合物II与乙基化试剂投料量的摩尔比为1：1～1：15，优选1:1～1：10，最优选1:1～1：5。
所述化合物II与硫化试剂的反应温度为140℃～210℃，优选150℃～210℃；反应时间为0.5～36小时，优选0.5～10小时；所述化合物III的盐与乙基化试剂的反应温度为0℃～120℃，优选20℃～100℃；所述反应时间为0.5～36小时，优选0.5～18小时。
有益效果
(1)本发明方法的原料如丙氯拉嗪和2-氯吩噻嗪等价廉易得；
(2)通过价廉易得的丙氯拉嗪和2-氯吩噻嗪等原料经一步或两步反应就可得到硫乙拉嗪和其中间体2-乙硫基吩噻嗪，简化了工艺，大大提高了反应收率。
总之，本发明的方法具有操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、安全、不对人体健康与环境产生危害、生产成本低、产物收率高、纯度好等优点，可以经济、方便地用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明加以进一步说明，以下实施方式只以举例的方式描述本发明。但这些实施例并不意味着对本发明加以任何限制。很明显，本领域普通技术人员可在本发明的范围和实质内，对本发明进行各种变通和修改。需要了解的是，本发明意欲涵盖在所附权利要求书中包括的变通和修改。
实施例12-乙硫基吩噻嗪的制备
将2-氯吩噻嗪(50g,0.21mol)和乙硫醇钠(60g,0.71mol)加入到N-甲基吡咯烷酮(250ml)中，氮气保护下升温到130℃反应3小时，将反应液冷却到室温，倒入冷水中，用甲基叔丁基醚(400ml×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后浓缩干得到淡黄色固体，50℃真空干燥后，用乙醇(100ml)和水(100ml)的混合溶剂重结晶，得到类白色产品35g，收率63％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63(s,1H),6.99(t,1H,J＝7.6Hz),6.92(d,1H,J＝7.6Hz),6.86(d,1H,J＝7.6Hz),6.75(t,1H,J＝7.6Hz),6.70(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝2Hz),6.65(d,1H,J＝2Hz),2.90(q,2H,J＝7.2Hz),1.23(t,3H,J＝7.2Hz).MS:[M+H]+＝259.0。
实施例22-乙硫基吩噻嗪的制备
将2-氯吩噻嗪(10g,0.04mol)和乙硫醇钠(12g,0.14mol)加入到二甲亚砜(50ml)中，氮气保护下升温到180℃反应2小时，将反应液冷却到0～10℃，将溴乙烷(14g,0.13mol)缓慢滴入到反应液中，滴加完毕后维持在0～10℃搅拌反应18小时，将反应液倒入冷水中，析出淡黄色固体，抽滤，固体在50℃真空干燥后，用乙醇(30ml)和水(30ml)的混合溶剂重结晶，得到类白色产品8g，收率72％。
氢谱数据同实施例1。
实施例32-乙硫基吩噻嗪的制备
将2-氯吩噻嗪(10g,0.04mol)和甲硫醇钠(5.6g,0.08mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，氮气保护下升温到140℃反应36小时，将反应液冷却到0～10℃，将碘乙烷(6.25g,0.04mol)缓慢滴入到反应液中，滴加完毕后升温至70℃反应5小时。将反应液倒入冷水中，析出淡黄色固体，抽滤，将固体在50℃真空干燥后，用乙醇(30ml)重结晶，得到类白色产品5g，收率45％。氢谱数据同实施例1。
实施例42-乙硫基吩噻嗪的制备
将2-氯吩噻嗪(10g,0.04mol)、碳酸钾(11.2g,0.08mol)、乙硫醇(3.4g,0.04mol)和碘化亚铜(2.5g)加入到二氧六环(50ml)中，氮气保护下升温到70℃反应24小时，将反应液冷却到冷却到室温，倒入冷水中，用甲基叔丁基醚(200ml×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后浓缩干得到淡黄色固体，50℃真空干燥后，用甲苯重结晶，得到类白色产品3.5g，收率31％。
氢谱数据同实施例1。
实施例52-乙硫基吩噻嗪的制备
将2-氯吩噻嗪(50g,0.21mol)和硫化钠(82g,1.05mol)加入到1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(250ml)中，氮气保护下升温到210℃反应1小时，将反应液冷却到0～10℃，将溴乙烷(114g,1.05mol)缓慢滴入到反应液中，滴加完毕后在室温反应10小时，将反应液倒入冷水中，析出淡黄色固体，抽滤，固体在50℃真空干燥后，用乙醇(150ml)和水(150ml)的混合溶剂重结晶，得到类白色产品48g，收率87％。
氢谱数据同实施例1。
实施例62-乙硫基吩噻嗪的制备
将氢氧化钾(33.6g,0.6mol)加入到N,N-二乙基甲酰胺(50ml)中，滴加正丙硫醇(15.2g,0.2mol)，滴加完毕后室温搅拌1小时。再加入2-氯吩噻嗪(5g,0.02mol)，氮气保护下升温到170～180℃反应10小时，将反应液冷却到0～10℃，将硫酸二乙酯(30.8g,0.2mol)缓慢滴入到反应液中，滴加完毕后升温至110～120℃搅拌反应1小时，将反应液倒入冷水中，析出淡黄色固体，抽滤，固体在50℃真空干燥后，得到类白色产品4.4g，收率79％。
实施例72-乙硫基吩噻嗪的制备
将叔丁醇钾(11.2g,0.1mol)加入到六甲基磷酰胺(50ml)中，滴加乙硫醇(6.2g,0.1mol),滴加完毕后室温搅拌1小时。再加入2-氯吩噻嗪(5g,0.02mol)，氮气保护下升温到190～200℃反应5小时，将反应液冷却到0～10℃，将溴乙烷(10g,0.1mol)缓慢滴入到反应液中，滴加完毕后升温至80～90℃搅拌反应2小时，将反应液倒入冷水中，析出淡黄色固体，抽滤，固体在50℃真空干燥后，得到类白色产品4.6g，收率83％。
实施例82-乙硫基吩噻嗪的制备
将2-氯吩噻嗪(10g,0.04mol)和乙硫醇钠(24g,0.28mol)加入到N-甲基吡咯烷酮(50ml)中，氮气保护下在150～160℃℃反应24小时，将反应液冷却到0～10℃，将溴乙烷(28g,0.26mol)缓慢滴入到反应液中，滴加完毕后升温至50℃搅拌反应6小时。将反应液倒入冷水中，析出淡黄色固体，抽滤，将固体在50℃真空干燥后，用乙醇(30ml)重结晶，得到类白色产品8g，收率72％。氢谱数据同实施例1。
实施例9硫乙拉嗪的制备
将丙氯拉嗪(5g,0.013mol)、乙硫醇钠(6g,0.07mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中，氮气保护下升温到120℃反应10小时，将反应液冷却到室温，倒入冷水中，用甲苯(50ml×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后浓缩干得到淡黄色固体，用丙酮重结晶，得到类白色产品3g，收率56％。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.12(m,2H),7.03(d,1H,J＝8.1Hz),6.95-6.82(m,4H),3.90(t,2H,J＝6.6Hz),2.90(q,2H,J＝7.2Hz),2.60-2.30(br,10H),2.26(s,3H),1.94(m,2H),1.29(t,3H,J＝7.2Hz).MS:[M+H]+＝400。
实施例10硫乙拉嗪的制备
将丙氯拉嗪(5g,0.013mol)、乙硫醇钠(12g,0.14mol)加入到N-甲基吡咯烷酮(25ml)中，氮气保护下升温到200～210℃反应10小时，将反应液冷却到室温，将溴乙烷(15g,0.14mol)缓慢滴入到反应液中，滴加完毕后继续搅拌0.5小时，倒入冷水中，析出固体，抽滤，固体在50℃真空干燥，得到类白色产品4.3g，收率80％。氢谱数据同实施例9。
实施例112-巯基吩噻嗪的制备
将氢氧化钠(4g,0.1mol)溶于水(10ml)中，与二甲亚砜(50ml)混合，滴加乙硫醇(6.2g,0.1mol)，滴加完毕后室温搅拌1小时。再加入2-氯吩噻嗪(5g,0.02mol)和四丁基溴化铵(0.3g)，氮气保护下升温到180℃反应6小时，将反应液冷至室温，加入水(100ml)，用10％盐酸调pH值至2～3，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体4g，收率82％。
实施例122-乙硫基吩噻嗪的制备
将2-乙巯基吩噻嗪(4g,0.017mol)，溴乙烷(2.2g,0.02mol)，碳酸钠(5g,0.047mol)和乙腈(30ml)混合，80～85℃回流反应3小时，反应液倒入冰水中，析出固体，抽滤，用水洗涤，固体在50℃真空干燥后，得到类白色产品4.2g，收率92％。氢谱数据同实施例1。

Claims (17)

1.一种硫乙拉嗪或其中间体的制备方法，其特征在于，所述方法由化合物II与硫化试剂经取代反应一步生成化合物I，如反应式2所示；
其中，
R为H或
X为氯；
所述硫化试剂为乙硫醇钾或乙硫醇钠。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述取代反应在溶剂中进行，所述溶剂为苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、喹啉中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述取代反应的反应温度为20℃～139℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述取代反应的反应温度为70℃～139℃。
6.一种硫乙拉嗪或其中间体的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：(1)化合物II与硫化试剂反应生成化合物III或其盐；(2)化合物III或其盐再与乙基化试剂经取代反应得到化合物I，如反应式3所示：
其中，
R为H或
X为氯；
所述硫化试剂为硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾、乙二硫醇、丙二硫醇、甲硫醇、甲硫醇钾、甲硫醇钠、乙硫醇、乙硫醇钾、乙硫醇钠、正丙硫醇、正丙硫醇钠、异丙硫醇、正丁硫醇、叔丁硫醇、异丙硫醇钠、正丁硫醇钠或叔丁硫醇钠；
所述硫化试剂为乙二硫醇、丙二硫醇、甲硫醇、乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、正丁硫醇或叔丁硫醇时，反应在碱存在下进行；
步骤(2)的反应物为化合物III时，反应在碱存在下进行；
所述乙基化试剂为碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷、碳酸二乙酯或硫酸二乙酯。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
R为H或
X为氯；
所述硫化试剂为硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾、甲硫醇、甲硫醇钾、甲硫醇钠、乙硫醇、乙硫醇钾、乙硫醇钠、正丙硫醇、正丙硫醇钠、异丙硫醇、正丁硫醇、叔丁硫醇、异丙硫醇钠、正丁硫醇钠或叔丁硫醇钠；
所述硫化试剂为甲硫醇、乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、正丁硫醇或叔丁硫醇时，反应在碱存在下进行；
所述乙基化试剂为碘乙烷、溴乙烷或硫酸二乙酯。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述碱独立的选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、三乙胺、乙二胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)和步骤(2)的反应在溶剂中进行，所述溶剂为苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、喹啉中的一种或多种。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种。
12.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为140℃～210℃；步骤(2)的反应温度为0℃～120℃。
13.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为150℃～210℃；步骤(2)的反应温度为20℃～100℃。
14.“一锅法”制备硫乙拉嗪或其中间体的方法，其特征在于：化合物II与硫化试剂反应生成化合物III的盐，直接在反应液中加入乙基化试剂反应生成化合物I，如反应式4所示：
其中，
R为H或
X为氯；
M为钾、钠或锂；
硫化试剂为硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾、乙二硫醇、丙二硫醇、甲硫醇、甲硫醇钾、甲硫醇钠、乙硫醇、乙硫醇钾、乙硫醇钠、正丙硫醇、正丙硫醇钠、异丙硫醇、正丁硫醇、叔丁硫醇、异丙硫醇钠、正丁硫醇钠或叔丁硫醇钠；当硫化试剂为乙二硫醇、丙二硫醇、甲硫醇、乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、正丁硫醇或叔丁硫醇时，生成化合物III的盐的反应需要在碱存在下进行，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；
乙基化试剂为碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷、碳酸二乙酯或硫酸二乙酯。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于：
R为H或
X为氯；
M为钾或钠；
硫化试剂为硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾、甲硫醇、甲硫醇钾、甲硫醇钠、乙硫醇、乙硫醇钾、乙硫醇钠、正丙硫醇、正丙硫醇钠、异丙硫醇、正丁硫醇、叔丁硫醇、异丙硫醇钠、正丁硫醇钠或叔丁硫醇钠；当硫化试剂为甲硫醇、乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、正丁硫醇或叔丁硫醇时，生成化合物III的盐的反应需要在碱存在下进行，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；
乙基化试剂为为碘乙烷、溴乙烷或硫酸二乙酯。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于：反应溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；
化合物II与硫化试剂的反应温度为140℃～210℃；
化合物III的盐与乙基化试剂的反应温度为0℃～120℃。
17.如如权利要求15所述的方法，其特征在于：反应溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种；
化合物II与硫化试剂的反应温度为150℃～210℃；
化合物III的盐与乙基化试剂的反应温度为20℃～100℃。
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