JP2002536446A5

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Publication number: JP2002536446A5
Application number: JP2000598498A
Authority: JP
Filing date: 1999-08-11
Publication date: 2006-08-03

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】式Ｉ：
【化１】

［式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^７（ここで、Ｒ^７は、水素、アルキル、アルアルキル、ヒドロキシ(Ｃ_２−４)アルキルまたはアルコキシ(Ｃ_２−４)アルキルである。）であり；
Ｙは、直接共有結合、ＣＨ_２またはＮＨであり；
Ｚは、ＮＲ^５Ｒ^６、水素またはアルキルであり（ただし、Ｚが水素またはアルキルである時はいつでも、ＹがＮＨである。）；
Ｒ^１は、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキルまたは−ＣＨ_２Ｒ（ここで、Ｒは、ヒドロキシアミノまたはＣ_１−３アルコキシである。）であり；
Ｒ^２およびＲ^３は独立して、
ｉ．水素；
ii．ハロゲン；
iii．ヒドロキシ；
iv．ニトロ；
ｖ．シアノ；
vi．アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアルアルキルアミノ、ジアルアルキルアミノ、モノアルキルモノアルアルキルアミノ、モノヘテロ環アミノ、ジヘテロ環アミノ、モノアルキルモノヘテロ環アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アルアルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ジ(アルアルキルスルホニル)アミノ、ジ(アルアルケニルスルホニル)アミノ、ジ(アリールスルホニル)アミノ、またはジ(ヘテロアリールスルホニル)アミノ、ホルミルアミノ、アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、アルキノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアルアルカノイルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−またはチオアシルアミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがあり得、そしてヘテロ環を含む基はいずれも、場合により環置換されていることがあり得る。）；
vii．アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アシル、アミノアシル、モノアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルまたはモノアルキルモノアリールアミノカルボニル；
viii．アミノチオカルボニル、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、チオアシルまたはアミノチオアシル；
ix．アミノカルボニルアミノ、モノおよびジアルキルアミノカルボニルアミノ、モノおよびジアリールアミノカルボニルアミノ、またはモノおよびジアルアルキルアミノカルボニルアミノ；
ｘ．アミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノおよびジアリールアミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルアルキルアミノカルボニルオキシ；
xi．アミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、モノおよびジアリールアミノスルホニル、またはモノおよびジアルアルキルアミノスルホニル；
xii．アルコキシまたはアルキルチオ（ここで、各々の基のアルキル部分は、場合により置換されていてもよい。）；
xiii．アルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルアルキルチオ、アリールチオまたはヘテロアリールチオ（ここで、各々の基のアリール部分は、場合により置換されていることがあり得る。）；
xiv．アルキルスルホニル（ここで、そのアルキル部分は、場合により置換されていることがあり得る。）；
xv．アルアルキルスルホニル、アルアルケニルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニル（ここで、各々の基のアリール部分は、場合により置換されていることがあり得る。）；
xvi．アルケニルまたはアルキニル；
xvii．場合により置換されていることのあるアリール；
xviii．場合により置換されていることのあるアルキル；
xix．場合により置換されていることのあるアルアルキル；
xx．場合により置換されていることのあるヘテロ環；または
xxi．場合により置換されていることのあるシクロアルキル；
であり；そして
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ_２−１０)アルキル、ジアルキルアミノ(Ｃ_２−１０)アルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ、アルコキシ、またはヒドロキシ、または−ＣＯ_２Ｒ^ｗ（ここで、Ｒ^ｗは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【化２】

または
【化３】

（式中、
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはフェニルであり；
Ｒ^fは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはフェニルであり；
Ｒ^ｇは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはフェニルであり；そして
Ｒ^ｈは、アルアルキルまたはＣ_１−６アルキルである。）
である。）である。］
（ただし、Ｒ^２またはＲ^３の少なくとも１つは、
（ａ）場合により置換されていることのあるアルキル基；
（ｂ）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオまたはアリールチオ（これらはいずれも、場合により置換されていることがある。）；
（ｃ）場合により置換されていることのあるＣ_６−Ｃ_１４アリール、または場合により置換されていることのあるアルアルキル（Ｒ^１およびＲ^２が両方とも水素またはメチルである場合、Ｒ^３がニトロフェニルまたはアミノフェニルではないことを除く。）；
（ｄ）場合により置換されていることのあるヘテロ環；および
（ｅ）場合により置換されていることのあるシクロアルキル；
よりなる群から選択される。）
の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】Ｘが硫黄である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｙが共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ^１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が全て水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ^３がメチルチオまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ^２のアリール部分が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０アリールメトキシ、Ｃ_１−６アミノアルキル、カルボキシ、３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、アミノ、モノ(Ｃ_１−６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６)アルキルアミノ、モノ(Ｃ_６−１０)アリールアミノ、ジ(Ｃ_６−１０)アリールアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１０アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−８アシルアミノ、Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、Ｃ_６−１４アロイルアミノ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、チエニルおよびテトラゾールよりなる群から選択される１−４つの置換基で場合により置換されていることがある、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】該Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０アリールメトキシのいずれもがさらに、クロロ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシまたはアミノの１つまたは２つで置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】該任意の置換基が、クロロ、アミノ、メチル、メトキシまたはヒドロキシでさらに置換されているチエニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１０アル(Ｃ_１−６)アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１０アル(Ｃ_２−６)アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１０アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ジ(Ｃ_６−１０アル(Ｃ_１−６)アルキルスルホニル)アミノ、ジ(Ｃ_６−１０アル(Ｃ_２−６)アルケニルスルホニル)アミノ、ジ(Ｃ_６−１０アリールスルホニル)アミノまたはジ(ヘテロアリールスルホニル)アミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ^２が、Ｃ_６−１０アリールスルホニルアミノ、ジ(Ｃ_６−１０アリールスルホニル)アミノ、Ｃ_６−１０アル(Ｃ_１−３)アルキルスルホニルアミノ、ジ(Ｃ_６−１０アル(Ｃ_１−３)アルキルスルホニル)アミノまたはチエニルスルホニルアミノ（ここで、アリールまたはチエニルを含む基のいずれもがさらに、場合により置換されていることがある。）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ^２が、ビフェニルスルホニルアミノ、ビス(ビフェニルスルホニル)アミノ、ナフト−２−イルスルホニルアミノ、ジ(ナフト−２−イルスルホニル)アミノ、６−ブロモナフト−２−イルスルホニルアミノ、ジ(６−ブロモナフト−２−イルスルホニル)アミノ、ナフト−１−イルスルホニルアミノ、ジ(ナフト−１−イルスルホニル)アミノ、２−メチルフェニルスルホニルアミノ、ジ(２−メチルフェニルスルホニル)アミノ、３−メチルフェニルスルホニルアミノ、ジ(３−メチルフェニルスルホニル)アミノ、４−メチルフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−メチルフェニルスルホニル)アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、４−メトキシフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−メトキシフェニルスルホニル)アミノ、４−ヨードフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−ヨードフェニルスルホニル)アミノ、３,４−ジメトキシフェニルスルホニルアミノ、ビス(３,４−ジメトキシフェニルスルホニル)アミノ、２−クロロフェニルスルホニルアミノ、ジ(２−クロロフェニルスルホニル)アミノ、３−クロロフェニルスルホニルアミノ、ジ(３−クロロフェニルスルホニル)アミノ、４−クロロフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−クロロフェニルスルホニル)アミノ、フェニルスルホニルアミノ、ジ(フェニルスルホニル)アミノ、４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ、ジ(４−tert−ブチルフェニルスルホニル)アミノ、２−フェニルエテニルスルホニルアミノまたは４−(フェニルスルホニル)チエン−２−イルスルホニルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ^２が、アミノ、モノ(Ｃ_１−６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−６)アルキルアミノ、モノ(Ｃ_６−１０)アリールアミノ、ジ(Ｃ_６−１０)アリールアミノ、モノ(Ｃ_１−６)アルキルモノ(Ｃ_６−１０)アリールアミノ、モノアル(Ｃ_１−６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ_６−１０)アル(Ｃ_１−６)アルキルアミノ、モノ(Ｃ_１−６)アルキルモノ(Ｃ_６−１０)アル(Ｃ_１−６)アルキルアミノ、モノヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、モノ(Ｃ_１−６)アルキルモノヘテロアリールアミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ^２が、モノ(Ｃ_６−１０)アリールアミノ、モノ(Ｃ_１−６)アルキルモノ(Ｃ_６−１０)アリールアミノ、モノ(Ｃ_６−１０)アル(Ｃ_１−３)アルキルアミノ、モノ(Ｃ_１−６)アルキルモノ(Ｃ_６−１０)アル(Ｃ_１−３)アルキルアミノ、モノヘテロアリールアミノまたはモノ(Ｃ_１−６)アルキルモノヘテロアリールアミノである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ^２が、１,３−チアゾール−２−イルアミノ、イミダゾール−４−イルアミノ、キノリン−２−イルアミノまたはキノリン−６−イルアミノである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ^２が、アニリノ、ナフタ−２−イルアミノ、ナフト−１−イルアミノ、４−(ビフェニル)チアゾール−２−イルアミノ、４−(フェニル)チアゾール−２−イルアミノ、４−フェニル−５−メチルチアゾール−２−イルアミノ、４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イルアミノ、３−フェニルフェニルアミノ、ピリミジン−２−イルアミノ、４−イソプロピルフェニルアミノ、３−イソプロピルフェニルアミノ、４−フェニルフェニルアミノ、３−フルオロ−４−フェニルフェニルアミノ、３,４−メチレンジオキシフェニルアミノ、n−ブチルフェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルフェニル)アミノ、３−ニトロフェニルアミノ、４−メトキシフェニルアミノ、３−メトキシフェニルアミノ、２−メトキシフェニルアミノ、２−メチルフェニルアミノ、３−メチルフェニルアミノ、３,４−ジメチルフェニルアミノ、３−クロロフェニルアミノ、４−クロロフェニルアミノ、４−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ、４−(インダン−５−イル)アミノ、ベンジルアミノ、インダニルメチルアミノ、２,３−ジヒドロベンゾフラニルメチルアミノ、２−フェニルイミダゾール−５−イルアミノ、３−ヒドロキシベンジルアミノ、３−フェノキシフェニルアミノ、４−フェノキシフェニルアミノ、３−ベンジルオキシフェニルアミノ、４−ベンジルオキシフェニルアミノ、キノリン−６−イルアミノ、キノリン−３−イルアミノ、４−(フェニルアミノ)フェニルアミノ、４−(４−エチルフェニル)フェニルアミノ、４−(ジメチルアミノ)フェニルアミノ、４−シクロヘキシルフェニルアミノ、４−(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ、４−(t−ブチル)フェニルアミノまたは４−メチルチオフェニルアミノである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】Ｒ^２が、アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイルアミノ、ヘテロアロイルアミノまたはヘテロアリールアルカノイルアミノ（これらはいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】Ｒ^２が、(Ｃ_６−１０)アリールカルボニルアミノ、Ｃ_６−１０アル(Ｃ_１−３)アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_６−１０アル(Ｃ_２−３)アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ_６−１０アリールオキシ(Ｃ_１−３)アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノまたはヘテロアリールカルボニルアミノである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】Ｒ^２がフラニルカルボニルアミノおよびキノリニルカルボニルアミノである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】Ｒ^２が、３−ヒドロキシフェニルカルボニルアミノ、２−フェニルエテニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、４−メチル−３−ニトロフェニルカルボニルアミノ、フラン−２−イルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、５−(３,５−ジクロロフェノキシ)フラン−２−イルカルボニルアミノ、ナフト−１−イルカルボニルアミノ、キノリン−２−イルカルボニルアミノ、４−エトキシフェニルカルボニルアミノ、フェノキシメチルカルボニルアミノまたは３−メチルフェニルカルボニルアミノである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】Ｒ^２が、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０アル(Ｃ_１−６)アルコキシ、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_６−１０アル(Ｃ_１−６)アルキルスルホニルまたはＣ_６−１０アル(Ｃ_２−６)アルケニルスルホニル（これらはいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】Ｒ^２がＣ_６−１０アリールオキシまたはＣ_６−１０アリールスルホニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】Ｒ^２が、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルスルホニルまたはナフチルスルホニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル；
４−[(アミノチオキソメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル；
５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２−イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−メチル−３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル；
４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチル−４−(フェニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(２−ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[ビス(２−ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[ビス(ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[ベンジルスルホニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミジン；または
５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジン；
の１つである、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】式Ｉ：
【化４】

［式中、
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、共有結合またはＮＨであり；
Ｚは、ＮＲ^５Ｒ^６であり；
Ｒ^１は、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
Ｒ^２は、
アルキルスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アルアルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ジ(アルアルキルスルホニル)アミノ、ジ(アルアルケニルスルホニル)アミノ、ジ(アリールスルホニル)アミノまたはジ(ヘテロアリールスルホニル)アミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）；または
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアルアルキルアミノ、ジアルアルキルアミノ、モノアルキルモノアルアルキルアミノ、モノヘテロ環アミノ、ジヘテロ環アミノ、モノアルキルモノヘテロ環アミノ（ここで、アリールまたはヘテロ環を含む基はいずれも、場合により置換されていることがある。）；または
アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、アルキノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールアルカノイルアミノ（これらはいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）；または
アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アリールスルホニル、アルアルキルスルホニル、アルアルケニルスルホニル（これらはいずれも、場合により置換されていることがある。）；または
アルコキシカルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ（ここで、アリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがある。）；または
ホルミルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−、またはチオアシルアミノ；
であり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはＯＨ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、アミノカルボニルもしくはＣ_１−６アルコキシで場合により置換されていることがあるＣ_１−６アルキルである。］
の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項２６】請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得るエステル、塩もしくはエーテル、および薬学的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】該化合物が０.０１−１００ミリグラムの間の量で存在する、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】白血球の好中球エラスターゼ、キモトリプシン、トリプシン、膵臓のエラスターゼ、カテプシンＧ、トロンビン、ウロキナーゼ、Ｘa因子、プラスミン、サーモライシン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンベルターゼ、アクロシン、トロンビン、カリクレインおよびペプシンよりなる群から選択されるプロテアーゼを阻害する方法であって、該プロテアーゼを請求項２５に記載の化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項２９】該プロテアーゼが、トリプシン、キモトリプシン、プラスミンまたはウロキナーゼである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】成人呼吸窮迫症候群、創傷治癒、痛風、慢性関節リウマチ、再潅流損傷、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、組織異常増殖、転移、気腫、アルツハイマー病、膵炎、良性前立腺肥大症、前立腺癌、乾癬またはパーキンソン病を処置するための医薬の製造における、請求項２５に記載の化合物の使用。
【請求項３１】５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル；
４−[(アミノチオキソメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル；
５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２−イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−メチル-３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル；
４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチル−４−(フェニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(２−ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[ビス(２−ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−[(ナフチルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン；
４−[ビス(ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−{ビス[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−{[ベンジルスルホニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミジン；
５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジン；
の１つである、請求項２５に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。

好ましい態様の詳細な説明
本発明は、セリンプロテアーゼを、一般式Ｉ：

［式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^７（ここで、Ｒ^７は、水素、アルキル、アルアルキル、ヒドロキシ(Ｃ_２−４)アルキルまたはアルコキシ(Ｃ_２−４)アルキルである。）であり；
Ｙは、直接共有結合、ＣＨ_２またはＮＨであり；
Ｚは、ＮＲ^５Ｒ^６、水素またはアルキルであり（ただし、Ｚが水素またはアルキルである時はいつでも、ＹがＮＨである。）；
Ｒ^１は、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキルまたは−ＣＨ_２Ｒ（ここで、Ｒは、ヒドロキシアミノまたはＣ_１−３アルコキシである。）であり；
Ｒ^２およびＲ^３は独立して、
ｉ．水素；
ii．ハロゲン；
iii．ヒドロキシ；
iv．ニトロ；
ｖ．シアノ；
vi．アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアルアルキルアミノ、ジアルアルキルアミノ、モノアルキルモノアルアルキルアミノ、モノヘテロ環アミノ、ジヘテロ環アミノ、モノアルキルモノヘテロ環アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルアルキルスルホニルアミノ、アルアルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ジ(アルアルキルスルホニル)アミノ、ジ(アルアルケニルスルホニル)アミノ、ジ(アリールスルホニル)アミノ、またはジ(ヘテロアリールスルホニル)アミノ、ホルミルアミノ、アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、アルキノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、アルアルケノイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアルアルカノイルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−、またはチオアシルアミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリールを含む基はいずれも、その芳香族環が場合により置換されていることがあり得、そしてヘテロ環を含む基はいずれも、場合により環置換されていることがあり得る。）；
vii．アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アシル、アミノアシル、モノアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルまたはモノアルキルモノアリールアミノカルボニル；
viii．アミノチオカルボニル、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、チオアシルまたはアミノチオアシル；
ix．アミノカルボニルアミノ、モノおよびジアルキルアミノカルボニルアミノ、モノおよびジアリールアミノカルボニルアミノ、またはモノおよびジアルアルキルアミノカルボニルアミノ；
ｘ．アミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノおよびジアリールアミノカルボニルオキシ、モノおよびジアルアルキルアミノカルボニルオキシ；
xi．アミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、モノおよびジアリールアミノスルホニル、またはモノおよびジアルアルキルアミノスルホニル；
xii．アルコキシまたはアルキルチオ（ここで、各々の基のアルキル部分は、場合により置換されていてもよい。）；
xiii．アルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルアルキルチオ、アリールチオまたはヘテロアリールチオ（ここで、各々の基のアリール部分は、場合により置換されていることがあり得る。）；
xiv．アルキルスルホニル（ここで、そのアルキル部分は、場合により置換されていることがあり得る。）；
xv．アルアルキルスルホニル、アルアルケニルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニル（ここで、各々の基のアリール部分は、場合により置換されていることがあり得る。）；
xvi．アルケニルまたはアルキニル；
xvii．場合により置換されていることのあるアリール；
xviii．場合により置換されていることのあるアルキル；
xix．場合により置換されていることのあるアルアルキル；
xx．場合により置換されていることのあるヘテロ環；または
xxi．場合により置換されていることのあるシクロアルキル；
であり；そして
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ_２−１０)アルキル、ジアルキルアミノ(Ｃ_２−１０)アルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ、アルコキシ、またはヒドロキシ、または−ＣＯ_２Ｒ^ｗ（ここで、Ｒ^ｗは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、

または

（式中、
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはフェニルであり；
Ｒfは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはフェニルであり；
Ｒ^ｇは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはフェニルであり；そして
Ｒ^ｈは、アルアルキルまたはＣ_１−６アルキルである。）
である。）である。］
の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容され得る塩と接触させることにより、プロテアーゼ、特にセリンプロテアーゼを阻害する方法に広く関する。

本発明の医薬組成物は、それらの意図する目的を達成する全ての手段により投与することができる。例えば、投与は、非経腸、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬側または眼内経路によるものであり得る。代わりに、または並行して、投与は、経口経路によるものであり得る。投与する投薬量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、もしあれば、並行処置の種類、処置の頻度、並びに所望の効果の性質に依存する。

そしてまた、Ｗ＝ＮＨ_２である場合、３は、試薬Ｚ(ＣＮＲ^４)Ｌ（ここで、Ｒ^４＝Ｈであり、そしてＺ＝ＮＲ^５Ｒ^６であり、そして、Ｌは、ピラゾール、メチルピラゾール、ＳＯ_３Ｈ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、トリフルオロメタンスルホネート(ＯＴf)、またはトリフルオロメタンスルホンアミド(ＮＨＴf)、好ましくは、ピラゾール、ＳＯ_３Ｈ、またはトリフルオロメタンスルホンアミド(ＮＨＴf)といったような脱離基である。）で処理することができる。これらの試薬の例には、アミノイミノスルホン酸（Ｍiller，Ａ. Ｅ.およびＢischoff，Ｊ. Ｊ.，Ｓynthesis，７７７（１９８６））および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（Ｂernatowicz，Ｍ. Ｓ.ら，Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. ５７：２４９７（１９９２））が含まれる。そのような処理は、グアニジン１３６を直接提供する（Ｙ＝ＮＨであり、Ｚ＝ＮＲ^５Ｒ^６である、式Ｉ)。あるいはまた、試薬Ｚ(ＣＮＰ^１)Ｌ（ここで、Ｚ＝ＮＨＰ_２であり、そしてＬは再び、ピラゾール、メチルピラゾール、ＳＯ_３Ｈ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、トリフルオロメタンスルホネート(ＯＴf)、またはトリフルオロメタンスルホンアミド(ＮＨＴf)といったような脱離基である。）を使用して、保護されているグアニジン（Ｐ^１、Ｐ_２＝アルコキシルカルボニル、アルアルコキシカルボニル、または以下にスキーム４ａで記載するものと類似のポリマーに結合したアルコキシルカルボニル）もまた提供し得、ここで、次いで、その保護基Ｐ^１およびＰ_２を除去して、置換されていない１３６（Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６＝Ｈ）を与えることができる。保護されているグアニジンは、保護されていないグアニジンが安定ではないグアニジン官能性の導入後、さらなる転換が必要とされる場合に有利である。これらの保護されている試薬の例には、Ｎ,Ｎ'−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−Ｓ−メチルチオ尿素（Ｂergeron，Ｒ. Ｊ.およびＭcＭanis，Ｊ. Ｓ，Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. ５２：１７００（１９８７））、Ｎ,Ｎ'−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン、またはＮ,Ｎ'−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（Ｂernatowicz，Ｍ. Ｓ.ら，Ｔetrahedron Ｌetters ３４：３３８９（１９９３））、Ｎ,Ｎ'−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ''−トリフルオロメタンスルホニルグアニジン、およびＮ,Ｎ'−ビス(ビス(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ''−トリフルオロメタンスルホニルグアニジン（Ｆeichtinger，Ｋ.ら，Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. ６３：３８０４（１９９８））といったような試薬が含まれる。これらの保護基の詳細な記載および例、並びにそれらのアミジン保護としての使用をさらに、スキーム４ａ、４ｂ、および５に概説する。

３がＲ^１にアミノ基を含む場合、それを、適当な溶媒中でのニトロソ化剤での処理により、その後の窒素の欠失を伴うジアゾ化をして、Ｒ^１＝Ｈである３を得ることができる。ニトロソ化剤には、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム、亜硝酸、またはより好ましくは、亜硝酸tert−ブチルのようなアルキル亜硝酸エステルが含まれる。適当な溶媒は、ニトロソ化剤に安定である溶媒、好ましくはＤＭＦ、ベンゼン、またはトルエンである。

スキーム２ｂ

実施例３２
４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
ａ)４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド(３００mg、１.７mmol)を無水ＣＨ_３ＣＮ(４mL)に溶解した。磁気撹拌機で十分撹拌しながら、その反応混合物にトリメチルシリルジアゾメタン(４mL、ヘキサン中の２Ｍ溶液、８mmol)を滴下した。その結果得られた黄色の溶液を室温で２時間撹拌し、この時点で、その混合物を氷浴で冷却した。その冷溶液に、酢酸(２mL)中の３０％ＨＢrを、激しくガスを発生させながら滴加した。この溶液を１時間撹拌すると、この時間の間に、２−ブロモ−１−(２−クロロ(３−ピリジル))エタン−１−オンが沈殿した。この固形物質を濾過により集めて、減圧下に乾燥させた。その乾燥固形物質(１４２mg、０.６mmol)をアセトン(１０ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボキサミド(１００mg、０.４mmol、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を加えて、還流温度で５時間加熱した。この時点で、沈殿した固体を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧下に乾燥させて、４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル１１０mg(７１％)を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl_３；３００ＭＨz)δ２.７０(ｓ，３Ｈ)，３.９２(ｓ，３Ｈ)，７.３９(dd，Ｊ＝４.７および７.７Ｈz，１Ｈ)，８.１１(ｓ，１Ｈ)，８.２２(ｓ，１Ｈ)，８.３８(dd，Ｊ＝１.９および４.７Ｈz，１Ｈ)，８.６２(dd，Ｊ＝１.９および７.７Ｈz，１Ｈ)。

実施例３３
４−(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
ａ)４−(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：塩化シクロヘキサンカルボニル(３００mg、２.０mmol)を実施例３２の方法と同様に処理して、２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタン−１−オンを得た。乾燥固形物質(１２５mg)をアセトン(１０ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボキサミド(１００mg、０.４mmol、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を加えて、還流温度で５時間加熱した。この時点で、沈殿した固形物質を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧下に乾燥させて、４−(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル１００mg(７０％)を得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。

ｂ)５−メチルチオ−４−(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル：５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボキサミド(１００mg、０.４mmol、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)をアセトン(２０ml)に溶解した。この溶液に、先の段階で製造した４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１１２mg)を加えて、還流温度で３時間加熱した。この時点で、沈殿した固形物質を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥させて、５−メチルチオ−４−(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル８２mg(６５％)を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl_３；３００ＭＨz)δ２.６７(ｓ，３Ｈ)，３.９１(ｓ，３Ｈ)，７.４４−７.４９(ｍ，３Ｈ)，７.６１(ｓ，１Ｈ)，８.０３−８.０６(ｍ，２Ｈ)，８.２８(ｓ，１Ｈ)。

実施例３６
４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
ａ)４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２−クロロピリジン−４−カルボニルクロリド(３００mg、１.７mmol)を無水ＣＨ_３ＣＮ(４mL)に溶解した。磁気撹拌機で十分撹拌しながら、トリメチルシリルジアゾメタン(４mL、８mmol、ヘキサン中の２Ｍ溶液)を反応混合物に滴下した。得られた黄色溶液を２時間、室温で撹拌し、この間混合物を氷浴で冷却した。冷却した溶液に、酢酸(２mL)中の３０％ＨＢrを滴下し、激しいガスの発生を伴った。この溶液を１時間撹拌し、その間２−ブロモ−１−(２−クロロ(４−ピリジル))エタン−１−オンが沈殿した。この固体を濾過により回収し、真空で乾燥させた。乾燥固体(１４２mg、０.６mmol)をアセトン(１０ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボキサミド(１００mg、０.４mmol、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃompany，Ｃornwall，ＵＫ)を添加し、５時間加熱還流した。この時点で沈殿した固体を濾取し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて１００mgの４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ_３ＯＤ；３００ＭＨz)δ２.７３(ｓ，３Ｈ)，３.９４(ｓ，３Ｈ，重複Ｈ_２Ｏピーク)，７.９２−７.９９(ｍ，２Ｈ)，８.０５(ｓ，１Ｈ)，８.２４(ｓ，２Ｈ)，８.４８(ｍ，１Ｈ)。

実施例３８
ヒドラジノ[５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))(２−チエニル)]メタンイミン
ａ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミド：液体アンモニア(５mL)を冷(−７８℃)テフロン裏付スチールボンベに圧縮して入れた。実施例１０、段階(ａ)のように製造した５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(０.６ｇ、１.７mmol)を一度に入れ、ボンベをシールし、油浴中、８０℃で４８時間加熱した。ボンベを−７８℃に冷却し、開け、アンモニアを室温で蒸発させた。残余固体を回収し、真空下で乾燥させて０.５ｇ(８８％)の５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミドを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ_６；３００ＭＨz)δ２.７５(ｓ，３Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)，７.４０−７.５１(ｍ，２Ｈ)，８.０４−８.１８(ｍ，２Ｈ)，８.１９(ｓ，１Ｈ)，８.２０(ｓ，１Ｈ)。

ｂ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボニトリル：ジクロロエタン(１３mL)中のＰ_２Ｏ_５(２.７ｇ、１９mmol)およびヘキサメチルジシロキサン(６.７mL)のスラリーをＮ_２雰囲気下で撹拌しながら９０℃に加熱した。２時間撹拌後、得られた透明溶液を４０℃に冷却した。先の段階のように製造した５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミド(０.９ｇ、２.７mmol)をこの溶液に添加し、混合物を７５℃で５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水性ＮaＣl(６Ｍ、１００mL)と１０分撹拌した。水溶液を添加するにつれ、黄色固体が沈殿した。１０分後、この固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させて(０.５ｇ、５９％)の５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボニトリルを黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ_６；３００ＭＨz)δ２.７６(ｓ，３Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)，７.４８(ｍ，２Ｈ)，８.０７(ｍ，２Ｈ)，８.２２(ｓ，１Ｈ)，８.５１(ｓ，１Ｈ)。

ｃ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサミド：実施例１と同様の方法で４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを処理することにより製造した４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(２ｇ、５.８mmol)を無水ＤＭＦ(１０mL)に溶解した。この溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(１.３８ｇ、６.３mmol)およびＤＩＥＡ(２mL、１１.５mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１.８ｇ(７０％)の(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサミドを油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ_６；３００ＭＨz)δ１.５８(ｓ，９Ｈ)，２.８１(ｓ，３Ｈ)，６.８１(ｍ，１Ｈ)，７.２８(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ)，７.４９−７.５２(ｍ，２Ｈ)，８.０９(ｓ，１Ｈ)，８.７１(ｓ，１Ｈ)。

ｄ)２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチル：先の段階のように製造した(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサミド(２３mg、０.０５mmol)を無水ＤＭＦ(１mL)に溶解した。この溶液に、２−ブロモ酢酸tert−ブチル(２０mg、０.１mmol)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(３３.５mg、０.１mmol)およびＫＩ(５mg)を添加し、混合物を７０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下除去し、残留物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、１２mg(４２％)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチルを得、それを次の段階に使用した。

実施例４１
２−{２−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸
ａ)２−{２−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチル：実施例１９６、段階(ｂ)のように製造した４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(１００mg、０.２９mmol)を実施例４０段階(ｃ)の記載と同様にして処理し、１００mg(０.２２mmol、７７％)の(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサミドを得た。この化合物を実施例４０、段階(ｄ)の記載と同様にして処理し、６３mg(５０％)の２−{２−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチルを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl_３；３００ＭＨz)δ１.５５(ｓ，９Ｈ)，１.５６(ｓ，９Ｈ)，２.６９(ｓ，３Ｈ)，４.６６(ｓ，２Ｈ)，６.８８(dd，Ｊ＝０.８および８.３Ｈz，１Ｈ)，７.１４(ｄｔ，Ｊ＝１.０および７.６Ｈz，１Ｈ)，７.３０(ｍ，１Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)，８.４８(dd，Ｊ＝１.８および７.８Ｈz，１Ｈ)，８.５１(ｓ，１Ｈ)。

実施例４４
５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン
ａ)５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル：２−フェニルチオ塩化アセチル(１.０ｇ、５.４mmol)を実施例３２、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２−ブロモ−１−フェニルチオメチルエタン−１−オンを得た。乾燥固体(１.３ｇ、５.３mmol)をアセトン(２５ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボキサミド(１.３２ｇ、５.３mmol、Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo.)を添加し、５時間加熱還流した。この時点で沈殿した固体を濾取し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて１.５ｇ(７１％)の５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチルを得、それを更に精製することなく次段階に使用した。

実施例４５
４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
ａ)４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２−クロロ−４,５−ジメトキシ安息香酸(０.５ｇ、２.３mmol)およびＰＣl_５(０.５４ｇ、２.６mmol)を還流コンデンサーを備えた丸底フラスコに入れた。混合物を油浴中、１２０℃で７０分間加熱した。混合物を冷却し、形成したオキシ塩化リンを真空下で除去し、０.５２ｇ(９６％)の２−クロロ−４,５−ジメトキシベンゾイルクロリドを固体として得た。２−クロロ−４,５−ジメトキシベンゾイルクロリド(０.５２ｇ、２.２mmol)を実施例３２、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２−ブロモ−１−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)エタン−１−オンを得た。乾燥固体(０.６５ｇ、２.２mmol)をアセトン(２５ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボキサミド(０.５５ｇ、２.２mmol)を添加し、５時間加熱還流した。この時点で沈殿した固体を濾取し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて０.５３ｇ(５４％)の４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ_６；３００ＭＨz)δ２.７３(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，３.８４(ｓ，３Ｈ)，３.８５(ｓ，３Ｈ)，７.１３(ｓ，１Ｈ)，７.６９(ｓ，１Ｈ)，８.１３(ｓ，１Ｈ)，８.１７(ｓ，１Ｈ)。

実施例４７
２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチルトリフルオロアセテート
２mLの無水Ｎ'Ｎ'−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中の実施例４０、段階(ｃ)と同様の方法で製造した４２mg(０.０９４mmol)の(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサミドに、ヨウ化カリウム(０.００６mmol、１mg、Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)、炭酸セシウム(０.１８７mmol、６１mg、Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)およびブロモ酢酸メチル(０.１８７mmol、１８μL、Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)を添加し、６０℃で一晩加熱した。反応溶液を濃縮し、１mmのシリカ分取プレート上で精製し、３％メタノール／ＣＨ_２Ｃl_２で溶出して１１mg(収率２３％)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチルを得、それを次いで５０％トリフルオロ酢酸／ＣＨ_２Ｃl_２の溶液に１時間付し、次いで濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、乾燥させて７mg(収率７７％)の２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチルトリフルオロアセテートを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ_３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５１(ｓ，１Ｈ)，７.９２(ｓ，１Ｈ)，７.６６(ｍ，２Ｈ)，７.３４−７.３９(ｔ，１Ｈ)，６.９３(ｍ，１Ｈ)，４.８(ｓ，２Ｈ)３.８０(ｓ，３Ｈ)，２.７８(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＬＣ−ＱＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_３の計算値：４１９.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２０.３。

実施例５４
４−[４−(３−{[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバモイル]メトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５１mg(０.１０１mmol)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＮ−(２−アミノエチル)(tert−ブトキシ)カルボキサミド(０.２０２mmol；３２mg)と実施例４８、段階(ｂ)と同様の方法で製造させ、８０mg(収率８０％)の４−(４−{３−[(Ｎ−{２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]エチル}カルバモイル)メトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得、それを次いでジオキサン中の４ＮＨＣlで脱保護し、３６mg(収率６８％)の４−[４−(３−{[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバモイル]メトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ_３ＯＤ)；３００ＭＨz)δ８.５５(ｓ，１Ｈ)，７.９５(ｓ，１Ｈ)，７.７３(ｍ，２Ｈ)７.４１(ｔ，１Ｈ)，７.０５(ｍ，１Ｈ)，４.８０(ｓ，２Ｈ)，３.５１(ｍ，２Ｈ)，３.１３−３.３１(ｍ，２Ｈ)，２.８３(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_３の計算値：４４７.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４４８.２。

実施例５５
４−(４−{３−[２−(４−アセチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５２mg(０.１０３mmol)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＤＭＦ中の１−アセチルピペラジン(０.１５４mmol、２０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ))(０.１５４mmol、２１mg)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１５４mmol、５８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２５８mmol、４４μL)と反応させ、粗製の生成物を得、それを次いで１mmのシリカ分取プレートで３％メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、２８mg(収率５３％)のＮ−{[４−(４−{３−[２−(４−アセチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ(２−チエニル)]イミノメチル}(tert−ブトキシ)カルボキサミドを得た。これを続いてトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(４７.５％：４７.５％：２.５％)の溶液と１時間反応させ、濃縮し、シリカＳＰＥカラムで１５％メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、２０mg(収率８０％)の４−(４−{３−[２−(４−アセチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ_３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.４８(ｓ，１Ｈ)，７.９１(ｓ，１Ｈ)，７.６９(ｍ，２Ｈ)７.３８(ｔ，１Ｈ)，６.９９(dd，Ｊ＝２Ｈzおよび８.１Ｈz，１Ｈ)，４.９３(ｓ，２Ｈ)，３.５２−３.６７(ｍ，８Ｈ)，２.７８(ｓ，３Ｈ)，２.１２(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ_３の計算値：５１５.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５１６.２。

実施例５６
４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５４mg(０.１０７mmol)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＤＭＦ中のＮ−メチルピペラジン(０.１２８mmol、１４μL)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.１２８mmol、１７mg)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１２８mmol、４９mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２６８mmol、５６μL)と反応させ、粗製の生成物を得、それを次いで塩化メチレンと１ＮＮaＯＨに分配し、洗浄した。有機相を得、同様に１０％クエン酸および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、黄色油状物に濃縮した。その油状物を次いで１mmのシリカ分取プレートで５％メタノール／塩化メチレンで精製して精製し、(tert−ブトキシ)−Ｎ−{イミノ[４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ(２−チエニル)]メチル}カルボキサミドを得た。これを続けてトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(４７.５％：４７.５％：２.５％)の溶液と１時間反応させ、濃縮し、シリカＳＰＥカラムで１０−１５％メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、１７mg(収率３３％)の４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ_３ＯＤ)；３００ＭＨz)δ８.５２(ｓ，１Ｈ)，７.９１(ｓ，１Ｈ)，７.６９(ｍ，２Ｈ)７.３８(ｔ，１Ｈ)，６.９８(dd，Ｊ＝２.０Ｈzおよび８.１Ｈz，１Ｈ)，４.９０(ｓ，２Ｈ)，３.６６(ｔ，４Ｈ)，２.７８(ｓ，３Ｈ)，２.４９−２.５７(ｍ，４Ｈ)，２.３５(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_３の計算値：４８７.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８８.２。

実施例５７
５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペラジニル]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５４mg(０.１０７mmol)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＤＭＦ中のＮ−ベンジルピペラジン(０.１２８mmol、２２μL)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.１２８mmol、１７mg)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１２８mmol、４８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２６７mmol、５０μL)と反応させ、粗製の生成物を得、それを次いで塩化メチレンと１ＮＮaＯＨに分配し、洗浄した。有機相を得、同様に１０％クエン酸および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、黄色油状物に濃縮した。その油状物を次いで１mmのシリカ分取プレートで５％メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、(tert−ブトキシ)−Ｎ−(イミノ{５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペラジニル]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)](２−チエニル)}メチル)カルボキサミドを得た。これを続いてトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(４７.５％：４７.５％：２.５％)の溶液と１時間反応させ、濃縮し、シリカ５ｇのＳＰＥカラムで１０−１５％メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、３６mg(収率６０％)の５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペラジニル]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ_３ＯＤ)；３００ＭＨz)δ８.５４(ｓ，１Ｈ)，７.９３(ｓ，１Ｈ)，７.７１(ｍ，２Ｈ)，７.５０(ｓ，５Ｈ)７.３９(ｔ，１Ｈ)，６.９９(dd，Ｊ＝２Ｈzおよび８.１Ｈz，１Ｈ)，４.９４(ｓ，２Ｈ)，４.３７(ｓ，２Ｈ)，３.３(ｍ，４Ｈ)，２.８１(ｓ，３Ｈ)，２.４９−２.５７(ｍ，４Ｈ)，２.３５(ｓ，３Ｈ)。マス(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_３の計算値：５６３.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５６４.３。

実施例５８
(Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[２−(３−アミノピロリジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例４８、段階(ｃ)と同様に製造した４１mg(０.０８１mmol)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を(Ｄ,Ｌ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−ピロリジン−３−イルカルボキサミド(０.１２２mmol、２３mg)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１２２mmol、４６mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.１２２mmol、１７mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２０３mmol、３５μL)と実施例５６と同様の方法で反応させ、２０mg(収率５３％)の(Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[２−(３−アミノピロリジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ_３ＯＤ；３００ＭＨz)δ８.５４(ｓ，１Ｈ)，７.９４(ｓ，１Ｈ)，７.７１(ｍ，２Ｈ)７.３９(ｔ，１Ｈ)，６.９９(dd，Ｊ＝２.０Ｈzおよび８.１Ｈz，１Ｈ)，４.８５(ｓ，２Ｈ)，４.３７(ｓ，２Ｈ)，３.６０−４.０１(ｍ，５Ｈ)，２.８１(ｓ，３Ｈ)，２.１５−２.７１(ｍ，２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_３の計算値：４７３.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４７４.３。

実施例７７
１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合した２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をニペコトアミド(０.５Ｍ、６４mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(ＨＡＴＵ、０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２３３mmol、４０μL)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１１mg(収率２３％)の１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_３の計算値：５１６.２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５１６.３。