JP2003529536A - Ｃ１ｓ介在疾患および状態の処置法、およびそれのための化合物および組成物 - Google Patents

Ｃ１ｓ介在疾患および状態の処置法、およびそれのための化合物および組成物

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ジョナサン・エム・ルドルフ
ロジャー・エフ・ボーン
スコット・エル・クライン
トロイ・エル・ランドル
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Abstract

(57)【要約】 処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式(Ｉ) 【化１】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは明細書で定義の通りである〕の化合物またはその溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を投与することを含む、補体カスケードのクラシカル経路により介在される急性または慢性疾患の症状の処置法を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 発明の技術分野 本発明は、酵素Ｃｌｓ、すなわち補体系の古典経路におけるプロテアーゼの阻
害、および哺乳動物における急性または慢性疾患を処置または改善するためのこ
の阻害の使用に関する。
【０００２】 先行技術 人体の免疫系は、バクテリア、ウイルス、または寄生生物の感染および傷害に
応答するいくつかの防御機構を備えている。そのような防御機構の１つが補体系
である。補体は、およそ３０個の血漿および膜タンパク質構成成分の一連の複合
体からなり、多くはプロテイナーゼである。ひとたび活性化すると、酵素のこの
系は、免疫応答を調節し、標的細胞を溶解し、血管および他の平滑筋細胞を刺激
して、免疫複合体の輸送を容易化し、マスト細胞の脱顆粒およびヒスタミンの放
出を引き起こすアナフィラトキシンを産生し、白血球の補体活性の領域へのケモ
タキシス(移動)を刺激し、Ｂリンパ球およびマクロファージを活性化し、食菌作
用および細胞の溶解を誘導することによって抗体の免疫学的に特異的な効果を非
特異的に補足する(Eisen, H. N., Immunology, Harper & Row Publishers, Inc.
Hagerstown, Md., p. 512(1974); Roitt, I. et al., Immunology, Gower Medi
cal Publishing, London, New York, pp. 7.1-7.14(1985); U. S. Patent Nos.
5,472,939および5,268,363)。
【０００３】 補体系は、“カスケード”として機能する。酵素カスケードは、膜結合酵素に
よって、限定タンパク質分解を通じて、不活性な酵素前駆体分子が活性化される
とき開始する。酵素前駆体から小フラグメントが失われ、初期の膜結合部位が現
れる。次に、主要なフラグメントが、補体カスケードの次の機能的に活性のある
酵素として膜に結合する。各酵素が多くの酵素前駆体を活性化できるので、この
系は、血液凝固および線維素溶解において見られる反応に類似する、増幅するカ
スケードを形成する(Roitt, I. et al., Immunology, Gower Medical Publishin
g, London, NEw York, pp. 7.1-7.14(1985))。
【０００４】 補体系のタンパク質は、２個の相互関連酵素カスケードを形成し、これらは古
典および代替経路と呼ばれる。古典経路は、通常、抗原抗体複合体によって開始
し、一方、代替経路は、しばしばバクテリア、ウイルス、および寄生生物細胞表
面上に見出される、特異的多糖類によって活性化する。古典経路は、構成要素Ｃ
１−Ｃ９からなり、一方、代替経路は、構成要素Ｃ３およびいくつかの因子、例
えば、因子Ｂ、因子Ｄ、および因子Ｈ等からなる。
【０００５】 古典補体経路を含む事象の列は、３個の段階：認識、酵素活性化、および細胞
死に導く膜攻撃からなる。補体活性化の第１のフェーズは、Ｃ１で始まる。Ｃ１
は、３個の別個なタンパク質：認識サブユニットＣ１ｑ、およびセリンプロテイ
ナーゼ副構成要素Ｃ１ｒおよびＣ１ｓからなり、それらは、カルシウム依存性四
量体複合体、Ｃ１ｒ２ｓ２において共に結合している。インタクトなＣ１複合体
は、Ｃ１の生理学的な活性化が生ずるために必要である。活性化は、インタクト
なＣ１複合体が、抗原と複合体化した免疫グロブリンに結合するときに起こる。
この結合は、次にＣ１ｓを活性化し、後者は、Ｃ４およびＣ２タンパク質の両方
を切断して、Ｃ４ａおよびＣ４ｂ並びにＣ２ａおよびＣ２ｂを生成する。Ｃ４ｂ
およびＣ２ａフラグメントは結合してＣ３コンベルターゼを形成し、次に、Ｃ３
を切断してＣ３ａおよびＣ３ｂを形成する(Makrides, Pharmacol. Rev. 50:59-8
7(1998); and U.S.Patent No. 5,268,363)。古典および代替経路の両方は、それ
ぞれＣ３コンベルターゼの産生を誘導し、Ｃ３をＣ３ｂに変換することができ、
該生成は、補体経路の中心的事象である。Ｃ３ｂは、好中球、好酸球、単球およ
びマクロファージ上に存在するＣ３ｂレセプターに結合し、それによって、末端
溶血補体過程、Ｃ５−Ｃ９を活性化する(Roitt, I. et al., Immunology, Gower
Medical Publishing, London, New York, pp. 7.1-7.14(1985))。
【０００６】 補体は感染および傷害と戦うよう設計されている；しかし、不適当に活性化さ
れれば、この同じ機構は、有意な量の炎症、組織損傷、および他の病的状態、例
えば、自己免疫疾患等を、急速で攻撃的な酵素活性の結果として、引き起こし得
る。炎症および組織損傷の補体系に関する病的状態は：単核および多形核白血球
のリンパの浸潤を特徴とするクローン病の腸炎症(Ahrenstedt et al., New Engl
. J. Med. 322: 1345-9(1990)、熱性損傷(火傷、凍傷)(Gelfand et al., J. Cli
n. Invest. 70: 1170(1982);Demling et al., Surgery 106:52-9(1989))、血液
透析(Deppisch et al., Kidney Inst. 37:696-706(1990);Kojima et al., Nippo
n Jenzo Gakkai Shi 31:91-7(1989))、および心肺バイパスにおけるポストポン
プ症候群(Chenoweth et al., Complement. Inflamm. 3:152-165(1981); Chenowe
th et al., Complement 3:152-165(1986); Salama et al., N. Engl J. Med. 31
8:408-14(1988))を含む。補体および白血球の両方は、成人呼吸窮迫症候群の病
原性に関すると報告されている(Zilow et al., Clin. Exp. Immunol. 79:151-57
(1990); Langlois et al., Heart Lung 18:71-84(1989))。
【０００７】 補体系の活性化は、敗血症の致命的な合併症の進行に関連し(Hack et al., Am
. J.Med. 86:20-26(1989))、自己免疫疾患、例えば、免疫−複合体−誘導脈管炎
(Cochrane, Springer Seminar Immunopathol. 7:263(1984))、糸球体腎炎(Couse
r et al., Kidney Inst. 29:879(1985))、溶血性貧血(Schreiber & Frank, J. C
lin. Invest. 51:575(1972))、重症筋無力症(Lennon et al., J. Exp. Med. 147
:973(1978); Biesecher & Gomez, J. Immunol. 142:2654(1989))、ＩＩ型コラー
ゲン−誘導関節炎(Watson & Townes, J. Exp. Med. 162:1878(1985))、および実
験的なアレルギー性神経炎(Feasby et al., Brain Res. 419:97(1987))等の動物
モデルにおいて組織損傷を引き起こすことが示唆されている。補体系は、超急性
同種移植および超急性異種移植拒絶にも関する(Knechtle et al., J. Heart Tra
nsplant 4(5):541(1985); Guttman, Transplantation 17:383(1974); Adachi et
al., Trans. Proc. 19(1):1145(1987))。組み換えＩＬ−２による免疫治療中の
補体活性化は、ＩＬ−２処置から観察された、重度の毒性および副作用を引き起
こすようである(Thijs et al., J. Immunol. 144:2419(1990))。
【０００８】 補体カスケードの古典部分によって生成した補体フラグメントは、自己免疫疾
患において固有の組織に対して形成した免疫複合体中に存在することが見出され
た。そのような疾患は：橋本甲状腺炎、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデスの
糸球体腎炎および皮膚病変、他の糸球体腎炎、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、
グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、重症筋無力症、インシュリン耐性、自
己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、および関節リウマチを含
むがこれらに限定されない(Biesecker et al. J. Exp. Med. 154: 1779(1981);B
iesecker et al., N. Engl. J. Med. 306:264(1982); Falk et al., J. Clin. R
esearch 32:503A(Abstract)(1984); Falk et al., J. Clin. Invest. 72:560(19
83); Dahl et al. J. Invest. Dermatol. 82:132(1984); Dahl et al., Arch. D
ermatol. 121:70(1985); Sanders et al., Clin., Research 33;388A(Abstract)
(1985);および米国特許第5,268,363号および第4,722,890号)。
【０００９】 強力かつ選択的に補体を阻害する化合物は、いくつかの急性および慢性免疫疾
患、および様々な神経退行性疾患において治療的適用を有するであろう。ヒトお
よび動物研究の両方からの証拠は、古典補体経路の活性化が先ず中枢神経系(Ｃ
ＮＳ)の神経退行性疾患に関連することを示している。補体カスケード系のこれ
らの阻害剤が治療的に有用である自己免疫疾患は、重症筋無力症(ＭＧ)、関節リ
ウマチ(該物質が関節カプセルに直接的に投与され、補体活性化を防止する)、全
身性エリテマトーデスを含む。
【００１０】 補体カスケード系の阻害剤が治療的に有用な神経退行性疾患は、脱髄疾患多発
性硬化症(ＭＳ)、神経障害ギラン−バレー症候群(ＧＢＳ)およびミラー−フィッ
シャー症候群(ＭＦＳ)、およびアルツハイマー病(ＡＤ)を含む。他の疾患および
病状は、遺伝性血管浮腫(補体制御タンパク質の不足が活性のある補体の消費を
導く)、敗血性ショック、発作性夜間血色素尿症、臓器拒絶(移植)、火傷(傷治療
)、脳損傷、喘息、血小板保存、血液透析、および心肺バイパス装着を含む(Makr
ides, Pharmacol. Rev. 50:59-87(1998); Spiegel et al., Strategies for Inh
ibition of Complement Activation in the Treatment of Neurodegenerative D
iseases in: Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Wood (ed.),Hum
ana Press, Inc., Totowa, NJ, Chapter 5, pp. 129-176; and U. S. Patent No
. 4,916,219)。
【００１１】 多くの戦略が、古典補体経路の最初の阻害のために提案された。補体活性化を
直接的に阻害する努力は、補体構成要素、例えば、Ｃ１ｒおよびＣ１ｓ等を阻害
する化学的化合物に焦点がおかれている。コンベルターゼ、例えば、Ｃ３および
Ｃ５コンベルターゼ等の小ペプチド阻害剤も記載された(Liszewski and Atkinso
n, Exp. Opin. Invest. Drugs 7: 323-332(1998)。これまでのところ、ＣＮＳ疾
患の処置のための最も研究された「デザイナー」補体阻害剤は、可溶性組み換えヒ
ト補体レセプタータイプ１(ｓＣＲ１)である。ｓＣＲ１は、ＣＮＳ疾患の動物モ
デルにおいて有効であるとわかり、ヒトにおける使用のための調査中である(Fea
ron, Clin. Exp. immunol. 86(Suppl.1):43-46(1991))。しかし、ＣＮＳの疾患
においてｓＣＲ１を使用するには：該物質は高価であり、全身的に投与する必要
があり、インビボで半減期が短いといういくつかの欠点がある。次世代の補体阻
害剤は、多くのこれらの欠点を解決しそうである(Spiegel et al., Strategies
for Inhibition of Complement Activation in the Treatment of Neurodegener
ative Diseases in: Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Wood(ed
.) Humana Press, Inc., Totowa, NJ, Chapter 5, pp. 129-176)。
【００１２】 現在の利用可能なＣ１ｓ阻害剤より大きい生物利用可能性があり、より少ない
副作用の、補体、特にＣ１ｓの有力な阻害剤である非ペプチド性化合物の必要性
が、継続して存在している。したがって、有力な阻害能を特徴とする新しいクラ
スの有力なＣ１ｓ阻害剤は、様々な病状について潜在的に有益な治療物質である
。
【００１３】 発明の要約 あるクラスのフラニルおよびチエニルアミジンおよびグアニジンは、Ｃ１ｓ活
性を阻害することのできることが見出された。これらの化合物は後記の式Ｉを有
し、１９９９年２月９日出願の米国仮出願第60/119,364号および１９９９年８月
１１日出願の米国出願第09/372,748号に記載されている。これらの出願の全部を
引用によって本明細書の一部とする。この酵素阻害活性に基づき、式Ｉの化合物
を、補体カスケードの古典経路の活性化(しばしば不適当な)に関連する急性およ
び慢性疾患の処置に使用することができる。
【００１４】 本発明は、補体系の古典経路の活性化に関連する急性および慢性免疫疾患を、
哺乳動物に、そのような処置の必要なときに、治療的に有効な量の式Ｉの化合物
を投与することによって処置するための方法を提供する。これらの急性および慢
性の病状は、炎症、組織損傷、および補体カスケードの急速で攻撃的な酵素活性
の結果である自己免疫疾患等の他の疾患段階を含む。しばしば、炎症は、これら
の多くの病状に関連する組織損傷の原因である。
【００１５】 １つの実施態様において、式Ｉの化合物を、哺乳動物に投与して補体介在炎症
および組織損傷を処置することができる。処置することができる病状の例は、ク
ローン病の腸炎症、熱性損傷(火傷、凍傷)、および心肺バイパスにおけるポスト
ポンプ症候群を含む。
【００１６】 第２の実施態様において、本発明の化合物を、成人呼吸窮迫症候群を罹患して
いる哺乳動物に投与することができる。 第３の実施態様において、式Ｉの化合物を哺乳動物に投与して、敗血症におけ
る補体介在合併症および自己免疫疾患に関連する補体介在組織損傷を処置するこ
とができる。処置できる病状の例は、免疫−複合体−誘導脈管炎糸球体腎炎、溶
血性貧血、重症筋無力症、II型コラーゲン−誘導関節炎、アレルギー性神経炎を
含む。
【００１７】 補体系は超急性同種移植および超急性異種移植拒絶にも関連する。組み換えＩ
Ｌ−２による免疫治療中の補体活性化は、ＩＬ−２処置から観察される重度な毒
性および副作用を引き起こすようである。したがって、第４の実施態様において
、式Ｉの化合物を、臓器または移植片の移植の前、途中または後に哺乳動物に投
与して、該哺乳動物によるそのような臓器または移植片の拒絶を改善することが
できる。移植片は、同種移植片または異種移植片を含むことができる。本発明の
第５の実施態様において、ＩＬ−２処置の毒性および副作用を減少させる有効量
において、ＩＬ−２で哺乳動物を処置する前、途中または後に、哺乳動物に式Ｉ
の化合物を投与する。
【００１８】 本発明の第６の実施態様は、治療上有効な式Ｉの化合物を、自己免疫疾患を有
すると診断された哺乳動物に投与することである。本発明にしたがって処置でき
る自己免疫疾患は、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデスの糸球体腎炎および
皮膚病変、他の糸球体腎炎、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、グッドパスチャー
症候群、グレーヴズ病、重症筋無力症、インシュリン耐性、自己免疫性溶血性貧
血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、および関節リウマチを含む。本発明の阻害
剤によって処置できる好ましい自己免疫疾患は、重症筋無力症(ＭＧ)、関節リウ
マチ(該物質を直接的に関節カプセルに投与し、補体活性化を防止することがで
きる)、および全身性エリテマトーデスである。
【００１９】 本発明の第７の実施態様は、治療上有効な式Ｉの化合物を、神経退行性疾患を
有すると診断された哺乳動物に投与することである。補体カスケード系の阻害剤
が治療上有用である神経退行性疾患は、脱髄性疾患多発性硬化症(ＭＳ)、神経障
害ギラン−バレー症候群(ＧＢＳ)およびミラー−フィッシャー症候群(ＭＦＳ)、
およびアルツハイマー病(ＡＤ)を含む。他の疾患および病状は、遺伝性血管浮腫
、敗血性ショック、発作性夜間血色素尿症、臓器拒絶(移植)、火傷(傷治療)、脳
損傷、喘息、血小板保存、血液透析、および心肺バイパス装着を含む。
【００２０】 第８の実施態様において、本発明は、哺乳動物のＣ１ｓプロテアーゼ機能を阻
害するのに有効な量の式Ｉの化合物、および薬学的に許容できる担体または希釈
剤を含む補体介在疾患病状を処置するための医薬組成物を提供する。 本発明の第９の実施態様は、強力なＣ１ｓ阻害剤である新規化合物である。
【００２１】 好ましい態様の詳細な説明 哺乳動物におけるＣ１ｓプロテアーゼ機能の阻害の有効量の式Ｉの化合物、お
よび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、補体介在疾患状態の処置用医
薬組成物が本発明の範囲である。
【００２２】 本発明に有用な化合物は、一般式Ｉ：
【化１２】 〔式中、 ＸはＯ、ＳまたはＮＲ7、ここでＲ7は水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシ
(Ｃ2-4)アルキル、またはアルコキシ(Ｃ2-4)アルキル； Ｙは直接共有結合、ＣＨ2またはＮＨ； ＺはＮＲ5Ｒ6、水素またはアルキル、ただし、Ｚが水素またはアルキルであれば
、ＹがＮＨである； Ｒ1は水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ
Ｈ2Ｒ、ここでＲはヒドロキシアミノまたはＣ1-3アルコキシ； Ｒ2およびＲ3は、独立して： ｉ.水素、 ii.ハロゲン、 iii.ヒドロキシ、 iv.ニトロ、 ｖ.シアノ、 vi.アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジ
アリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、ジ
アラルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ア
ラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスル
ホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホル
ミルアミノ、アシルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−、またはチオアシルアミノ、 vii.アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカル
ボニル、アシル、アミノアシル、またはアリールアミノカルボニル、 viii.アミノチオカルボニル、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキル
アミノチオカルボニル、チオアシルまたはアミノチオアシル、 ix.アミノカルボニルアミノ、モノ−およびジアルキルアミノカルボニルアミノ
、モノ−およびジアリールアミノカルボニルアミノ、またはモノ−およびジアラ
ルキルアミノカルボニルアミノ、 ｘ.アミノカルボニルオキシ、モノ−およびジアルキルアミノカルボニルオキシ
、モノ−およびジアリールアミノカルボニルオキシ、モノ−およびジアラルキル
アミノカルボニルオキシ、 xi.アミノスルホニル、モノ−およびジアルキルアミノスルホニル、モノ−およ
びジアリールアミノスルホニル、またはモノ−およびジアラルキルアミノスルホ
ニル、 xii.アルコキシ、またはアルキルチオ、ここで、各基のアルキル部分は、所望に
より置換されている、 xiii.アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、またはアリールチオこ
こで、各基のアリール部分は、所望により置換されている、 xiv.アルキルスルホニル、ここで、アルキル部分は所望により置換されている、
xv.アラルキルスルホニル、またはアリールスルホニル、ここで、各基のアリー
ル部分は所望により置換されている、 xvi.アルケニル、またはアルキニル、 xvii.所望により置換されているアリール、 xviii.所望により置換されているアルキル、 xix.所望により置換されているアラルキル、 xx.所望により置換されているヘテロ環、または xxi.所望により置換されているシクロアルキル；そして Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヒドロキシ
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ2-10)アルキル、ジアルキル
アミノ(Ｃ2-10)アルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ、アルコキシ、
またはヒドロキシ、または−ＣＯ2Ｒw、ここで Ｒwはアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【化１３】 ここで、ＲdおよびＲeは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルま
たはフェニル、Ｒfは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニル、
Ｒgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニル、およびＲhはアラ
ルキルまたはＣ1-6アルキルである〕 を有する、または溶媒和物、水和物、または薬学的に許容されるそれらの塩であ
る。
【００２３】 Ｒ2またはＲ3のアルキル含有基、ヘテロ環含有基またはアリール含有基は、所
望により置換され、所望の置換基は１から４個の非水素置換基であるが、但し、
得られる化合物は安定である。アルキル基上の所望の置換基の意義は、ハロゲン
、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホ
ルミルアミノ、アミノイミノメチル、アシルアミノ、アミノアシル、モノ−また
はジ−アルキルアミノカルボニル、チオカルボニル、アミノ、チオアシルアミノ
、アミノチオカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニルオキ
シ、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、モノ−またはジアリー
ルアミノカルボニルオキシ、モノ−またはジアラルキルアミノカルボニルオキシ
、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルキル
スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、
アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシ
カルボニルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノチオカルボニル、アラルコ
キシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカ
ルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチオおよび
アリールチオを含む。
【００２４】 アルキル基上の所望の置換基の好ましい意義は、クロロ、ヒドロキシ、アミノ
、モノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ2-6 アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ2-8アミノアシル、Ｃ1-6アルコキシ、
Ｃ6-14アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ1-6)アルキル、Ｃ2-8アルコ
キシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキルチオ、
Ｃ6-14アリールチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ7-15アラルキルスル
ホニルアミノ、Ｃ6-10アリールスルホニルアミノ、モノ−またはジ(Ｃ1-6)アル
キルアミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−(Ｃ6-10)アリールアミノカルボ
ニルオキシ、モノ−またはジ(Ｃ7-15)アラルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アル
コキシカルボニルアミノ、Ｃ7−Ｃ15アラルコキシカルボニルアミノ、およびＣ6 −Ｃ10アリールオキシカルボニルアミノである。
【００２５】 アリール含有およびヘテロ環含有基上の所望の置換基の好ましい意義は、クロ
ロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミ
ノ、ホルミルアミノ、Ｃ2-6アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ2-8アミノアシ
ル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-14アリール
オキシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ1-6)アルキル、Ｃ2-8アルコキシカルボニル
、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ6-14アリール
チオ、Ｃ6-14アリール、置換フェニル、テトラゾリル、チエニル(更に所望によ
り、クロロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノまたはカル
ボキシの１個、２個または３個で置換されている)、３,４−メチレンジオキシ、
３,４−エチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ7-15アラルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アリールスルホニルア
ミノ、モノ−またはジ(Ｃ1-6)アルキルアミノカルボニルオキシ、モノ−または
ジ−Ｃ6-10アリールアミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−(Ｃ7-15)アラル
キルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ7−Ｃ15アラルコ
キシカルボニルアミノ、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ2-6チオ
アシルアミノ、アミノチオカルボニル、およびＣ2-8アミノチオアシルを含む。
【００２６】 本発明の範囲に入る第１の好ましい化合物は、式中、Ｘが硫黄または酸素；Ｙ
が共有結合または−ＮＨ−；Ｒ1が水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ1-4ア
ルコキシまたはヒドロキシ、および、好ましくは全て水素；Ｒ2またはＲ3の一方
が水素、Ｃ1-6アルキル(所望により、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシまたはア
ミノカルボニルで置換されている)、Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6アルコキシ
；およびＲ2またはＲ3の他方がアミノアシル、アシルアミノ、アミノスルホニル
、スルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、
所望により置換されているオキサゾリル、所望により置換されているイソオキサ
ゾリル、所望により置換されているベンゾチエニル、所望により置換されている
フラニル、所望により置換されているピラゾリルまたは所望により置換されてい
るピリジニルである、式Ｉの化合物である。
【００２７】 Ｒ1の好ましい意義は、水素、アミノ、ヒドロキシおよびフルオロを含む。
【００２８】 Ｒ2の好ましい意義は、式II(下記参照)であり、式中Ａｒはフェニル、チアゾ
リル、チアゾリニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミ
ダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル(チオフェニル)、
ピロリル、オキサゾリニルおよびベンゾチエニルである。
【００２９】 Ｒ3の好ましい意義は、Ｃ1-4アルキル(所望により置換されている)、ハロゲン
、アミノ、アシルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、(メチルチオまたはエチルチオの
ような)Ｃ1-6アルコキシ(メトキシおよびエトキシのような)、トリフルオロメチ
ル、メチルスルホニル、およびベンジルチオを含む。
【００３０】 Ｘの好ましい意義は２価硫黄(Ｓ)である。
【００３１】 Ｙの好ましい意義は共有結合または−ＮＨ−、最も好ましくは共有結合である
。
【００３２】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の好ましい意義は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ
−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシを含む。
【００３３】 式ＩのＲ4、Ｒ5およびＲ6の好ましい意義は、また−ＣＯ2Ｒwのようなプロド
ラッグを含み、ここで、Ｒwは、いずれの場合も、好ましくはＣ1-4アルキル、Ｃ4-7 シクロアルキルまたはベンジルの一つである。Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の適当な意
義は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、
エトキシ、シアノ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ3を含む。
【００３４】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6にまた適当なのは、−ＣＯ2Ｒwであり、ここでＲwは
【化１４】 〔式中、Ｒd−Ｒhは上記で定義の通りである〕 の一つである。Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が−ＣＯ2Ｒw、ここで、Ｒwがこれらの部分の
一つである場合、得られる化合物は所望の製剤およびバイオアベイラビリティー
特性を有するプロドラッグである。各Ｒd、ＲeおよびＲgに好ましい意義は、水
素、Ｒfがメチル、およびＲhに好ましい意義は、ベンジルおよびtert−ブチルを
含む。
【００３５】 Ｒ7の好ましい意義は、水素、Ｃ1-6アルキル、およびＣ6-10アル(Ｃ1-4)アル
キル、Ｃ2-6ヒドロキシアルキルを含む。適当な意義は、水素、メチル、エチル
およびベンジルである。
【００３６】 それ自体または他の基の一部として、本明細書で使用する“アルキル”は、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オク
チル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル
のような、１２個までの炭素の直鎖および分枝鎖基の両方を意味する。
【００３７】 “アルケニル”なる用語は、本明細書で、鎖の長さはこれに限定されないが２
−２０炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２
−プロペニル、２−メチル−ｌ−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を
含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルケニル鎖は２から１０炭素原
子長、より好ましくは２から８炭素原子長、最も好ましくは２から４炭素原子長
である。
【００３８】 “アルキニル”なる用語は、本明細書で、少なくとも一つの三重結合が鎖中の
二つの炭素原子の間に存在する、鎖の長さはこれに限定されないが２−２０炭素
原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピ
レン等を含むがこれらに限定されない。好ましくは、アルキニル鎖は２から１０
炭素原子長、より好ましくは２から８炭素原子長、最も好ましくは２から４炭素
原子長である。
【００３９】 本明細書中で置換基としてアルケニルまたはアルキニル部分が存在する全ての
例において、不飽和結合、即ち、ビニレンまたはアセチレン結合は、好ましくは
窒素、酸素または硫黄部分に直接結合していない。
【００４０】 それ自体または他の基の一部として、本明細書で使用する“アルキルチオ”な
る用語は、硫黄原子に結合した、鎖の長さはこれに限定されないが１から２０炭
素原子直鎖または分枝鎖基を意味し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチ
オ、イソプロピルチオ等を含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルキ
ルチオ鎖は１から１０炭素原子長、より好ましくは１から８炭素原子長である。
【００４１】 本明細書で使用する“アルコキシ”なる用語は、それ自体または他の基の一部
として、酸素原子に結合した、鎖の長さはこれに限定されないが１から２０炭素
原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ等を含む。好ましくは、アルコキシ鎖は１から１０炭素原子長、よ
り好ましくは１から８炭素原子長である。
【００４２】 本明細書で使用する“シクロアルキル”なる用語は、それ自体または他の基の
一部として、３から９炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。典型的例は
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。
【００４３】 それ自体または他の基の一部として、本明細書で使用する“ハロゲン”または
“ハロ”なる用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味し、塩素が好まし
い。
【００４４】 それ自体または他の基の一部として、本明細書で使用する“アシル”なる用語
は、基−Ｃ(Ｏ)Ｒg、ここで、Ｒgはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、またはアラルキルを意味する、好ましいアシル基はアルカノイル、アラルカ
ノイルおよびアロイル基(−Ｃ(Ｏ)Ｒg、ここでＲgはＣ1-8アルキル、Ｃ6-10アリ
ール(Ｃ1-4)アルキルまたはＣ6-10アリールである)を意味する。
【００４５】 それ自体または他の基の一部として、本明細書で使用する“チオアシル”なる
用語は、基−Ｃ(Ｓ)Ｒg、ここでＲgはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ールまたはアラルキル、好ましくはＣ1-8アルキルを意味する。
【００４６】 それ自体または他の基の一部として、本明細書で使用する“チオカルボニル”
なる用語は、基−Ｃ(Ｓ)−を意味する。
【００４７】 それ自体または他の基の一部として、本明細書で使用する“モノアルキルアミ
ン”なる用語は、１から６炭素原子を有する一つのアルキル基で置換されている
アミノ基を意味する。
【００４８】 それ自体または他の基の一部として、本明細書で使用する“ジアルキルアミン
”なる用語は、各々１から６炭素原子を有する二つのアルキル基で置換されたア
ミノを意味する。
【００４９】 それ自体または他の基の一部として、本明細書で使用する“アリール”なる用
語は、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルのような、環部分に６か
ら１４炭素、好ましくは環部分に６−１０炭素を含むを含む単環式または二環式
芳香族基を意味する。
【００５０】 それ自体または他の基の一部として、本明細書で使用する“アラルキル”また
は“アリールアルキル”なる用語は、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフ
チルメチルのような、アリール置換基を有する上記のようなＣ1-6アルキル基を
意味する。
【００５１】 それ自体または大きな基の一部として、本明細書で使用する“ヘテロ環式”、
“ヘテロサイクロ”または“ヘテロ環”なる用語は、飽和または完全にまたは部
分的に不飽和な３−７員単環式、または７−１０員二環式環系を意味し、これは
炭素原子および、１個から４個のＯ、ＮおよびＳからなる群から各々独立して選
択されるヘテロ原子を含み、窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化され
、窒素は所望により４級化され、上記で定義のヘテロ環がベンゼン環に融合した
二環式基を含み、ヘテロ環は、得られる化合物が安定な場合、炭素または窒素原
子上で置換される。特に有用なのは、一つの酸素または硫黄、１個から３個の窒
素原子または、１個の酸素または硫黄を１個または２個の窒素原子と組合わせて
含む環である。このようなヘテロ環基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２
−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２
−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル
、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、
オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、
チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリ
ジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チア
ジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル
、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チ
アモルホリニル、チアモルホリニルスルフオキシド、チアモルホリニルスルホン
およびオキサジアゾリルを含む。モルホリノはモルホリニルと同じである。
【００５２】 本明細書で使用する“ヘテロ原子”は、酸素原子(“Ｏ”)、硫黄原子(“Ｓ”)
または窒素原子(“Ｎ”)を意味する。ヘテロ原子が窒素である場合、それはＮＲy Ｒz部分を形成し得、ここでＲyおよびＲzは、互いに独立して水素またはＣ1か
らＣ8アルキル、または互いにそれが結合している窒素と共に飽和または不飽和
５−、６−、または７−員環を形成することは理解される。
【００５３】 本明細書で使用する“ヘテロアリール”なる用語は、５から１４環原子を有す
る基を意味する；６、１０または１４個のπ電子が環状配置中で共有されている
；炭素原子および１個、２個または３個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含
む(ヘテロアリール基の例は：エニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２,３−ｂ]
チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオ
キサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル
、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インド
リル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル
、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、
４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル
、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチア
ゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジ
ニル基である)。
【００５４】 “プロドラッグ”なる表現は、既知の直接作用する医薬の誘導体を意味し、そ
の誘導体は医薬と比較して促進された送達特性および治療価値を有し、酵素的ま
たは化学的工程により医薬に変換される。プロドラッグは、Ｒ4、Ｒ5および／ま
たはＲ6が−ＣＯ2Ｒw、ここでＲwが上記て定義の通りであるものである。米国特
許第５,４６６,８１１号およびSaulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:
1985-1990(1994)参照。
【００５５】 本明細書で使用する“置換”なる用語は、明示された基の１個以上の水素が示
される基からの選択により置換されているが、但し原子の通常の結合価は超えず
、置換は安定な化合物をもたらす。置換基がケト(即ち、＝Ｏ)である場合、その
部分の原子に結合した２個の水素が原子置換される。
【００５６】 “安定な化合物”または“安定な化学式”なる用語は、本明細書で、反応混合
物から有用な程度の純度での単離工程に耐えおよび有用な治療剤への製剤に強い
化合物を意味する。
【００５７】 本発明の方法で使用する具体的化合物は、以下のような、実施例に記載の化合
物を含む： ４−[４−(４−クロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−フェニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２,４−ジクロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−メチルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン； ４−[４−(４−フェニルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル； ４−[４−(３−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン、 ４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン、 ４−(４−フェニルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン、 ４−[４−(４−ニトロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン、 ４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン、 ４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン、 ４−[４−(４−(ナフト−２−イル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン、４−イソプロピルスルホニル−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−フェニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−クロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−フェニルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−ナフチルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン；。
【００５８】 ４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(５−フェニルオキサゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−[４−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−５−メチルチア
ゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−メチル−チアゾー
ル−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−２−
イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−ブロモフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,４−メチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−メチルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−２−イル]
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン；。
【００５９】 ４−(４−フェニルイミダゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−ベンジルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン； ４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−メチルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３,５−ジメトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２−メチルフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２,５−ジメトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４,５−ジフェニルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン； ４−(２−フェニル)チアゾール−４−イル−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン； ４−[４−(２−クロロ−３−ピリジニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(フェノキシメチル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン； ４−(４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−クロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン；。
【００６０】 ４−[４−(３−トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(２−クロロ−４−ピリジニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(５−フェニル−２−ピリジニル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−[２−(２−クロロフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(３−メトキシフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(フェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２,５−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−アミノチアゾール−４−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン； ４−[２−(４−クロロ−２−メチルフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(４−ジメチルアミノフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(４−メトキシフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−フルオロフェニルアミノ)チアゾール−４−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；。
【００６１】 ４−[２−(２−イソプロピルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(４−ベンジルオキシフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−ブロモフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２,５−ジクロロフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２,３−ジクロロフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−ピペリジニルエチル)アミノチアゾール−４ｙｌ]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(４−メチルフェニル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(４−フェニルオキサゾール−２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−[２−(ジフェニルメチル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン；および ４−[２−(３−フェニルプロピル)アミノチアゾール−４−イル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン、 および、これらの薬学的に許容される塩、例えば、その塩酸塩、臭化水素酸塩お
よび酢酸塩、またはそれらのプロドラッグ。
【００６２】 本発明で使用できる化合物の好ましい下位群は、式中： Ｘが硫黄または酸素；Ｙが共有結合または−ＮＨ−；ＺがＮＲ5Ｒ6；Ｒ1が水素
、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン；Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が独立して水素、Ｃ1 -4 アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルコキシまたはヒドロキシ、そして好ましくは全
て水素；Ｒ2またはＲ3の一方が水素、Ｃ1-6アルキルチオ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯ
Ｈまたはアミノカルボニルで所望により置換されているＣ1-6アルキル、または
Ｃ1-6アルコキシ；および他方のＲ2またはＲ3が：
【化１５】 〔式中、 Ａｒがフェニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、
イソオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、チエニル(チオフェニル)、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキ
サジアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、トリア
ゾリル、ピロリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル
、１,３−オキサゾリジン−２−オニル、イミダゾリン−２−オニル(好ましくは
フェニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリニル、イソチアゾリル、イソ
オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル
およびベンゾチエニル)からなる群から選択され、これらのいずれも、所望によ
り、環外＝Ｏ(ケト)または＝ＮＲV(イミノ)基を含み得、ここでＲVはアルキル、
アリール、アラルキル、アルキルアミノ、アリールイミノまたはアラルキルイミ
ノである；そして Ｒ8およびＲ9が独立して水素、ハロゲン、アミノ、モノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ
、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アリールアミノ、モノ−およびジ−(Ｃ6-14)アリ
ールアミノ、モノ−およびジ−(Ｃ6-14)アル(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ホルミル
アミノ、Ｃ2-6アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ2-8アミノアシル、Ｃ2-6チ
オアシルアミノ、アミノチオカルボニル、Ｃ2-8アミノチオアシル、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ1-6)
アルキル、Ｃ2-8アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル
、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリ
ル、フラニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニ
ル(チオフェニル)、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、
オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、ピロリ
ニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、１,３−オキ
サゾリジン−２−オニル、イミダゾリン−２−オニル、Ｃ6-14アリールオキシ、
Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ6-14アリールチオ、Ｃ6-14アリール、またはＣ6-14アル(
Ｃ1-6)アルキルから選択され、ここで、Ｃ6-14アリールオキシ、モノ−およびジ
Ｃ6-14アリールアミノ、モノ−およびジ−Ｃ6-14アル(Ｃ1-6)アルキルアミノ、
Ｃ6-14アリールチオ、Ｃ6-14アル(Ｃ1-6)アルキル、およびＣ6-14アリールの上
記ヘテロアリール基およびアリール部分は、更に所望により、好ましくは１個、
２個または３個のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ
、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ1-4アシルアミノ、Ｃ1-4アミ
ノアシル、モノ−またはジ−(Ｃ1-4)アルキルアミノカルボニル、チオカルボニ
ル、アミノ、Ｃ1-4チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、Ｃ1-4アルコキシ
、Ｃ6-10アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ(Ｃ1-4)ア
ルキルアミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ(Ｃ6-10)アリールアミノカルボ
ニルオキシ、モノ−またはジ(Ｃ7-15)アラルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1- 4 アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、(Ｃ7-15)アラルキルスルホ
ニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、Ｃ6-10アリールスルホニルアミノ、(Ｃ7-15 )アラルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−およびジ−アル
キルアミノスルホニル、モノ−およびジ−アリールアミノスルホニル、モノ−お
よびジ−アラルキルアミノスルホニル、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ7- 15 アラルコキシカルボニルアミノ、Ｃ6-10アリールオキシカルボニルアミノ、モ
ノ−またはジ−(Ｃ1-4)アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ7-15アラルコキシ、
カルボキシ、カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4
アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ(Ｃ1-4)アルコキシ、アルコキシカ
ルボニルアルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキルチ
オおよびＣ6-10アリールチオで、または３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチ
レンジオキシ、および３,４−プロピレンジオキシで置換され得る〕 である、式Ｉの化合物を含む。
【００６３】 Ｒ8およびＲ9の好ましい意義は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ
、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ6-10アリール(更に所望により
１個または２個のクロロ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロ
キシ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、３,４−メチレンジオキシ、
３,４−エチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、またはアミノ置換され
ている)、４−フェニルフェニル(ビフェニル)、Ｃ1-6アミノアルキル、カルボキ
シ、Ｃ1-6アルキル、３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、３,
４−プロピレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ6-14アロイル
アミノ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、チエニル(更に所望により１個または２個の
クロロ、アミノ、メチル、メトキシ、またはヒドロキシで置換されている)およ
びテトラゾリルである。より好ましくは、Ｒ2は、所望により上記の基のいずれ
かで置換されているチエニル、オキサゾリル、またはチアゾリルである。
【００６４】 好ましいＲ8およびＲ9基は、４−クロロフェニル、２,４−ジクロロフェニル
、メチル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−(２,４−ジメチルチエン−
５−イル)フェニル、３−ヒドロキシフェニル、５−(カルボキシメチル)チエン
−２−イル、フェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−プロピレン
ジオキシフェニル、ナフト−２−イル、３−フェニル−４−(テトラゾール−５
−イル)フェニル、２,４−ジクロロフェニル)、４−フェニルフェニル、３−メ
トキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−フェニルフェニル、フェニルチ
オメチル、２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル、４−クロロ−３−メチル
フェニル、５−メチル−４−フェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−
フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３,５−ビス(トリフルオロメチル
)、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェノール、
３,４−メチレンジオキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル
、３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、２−メトキシフェニル、６−フ
ェニル−２−ピリジニル、２,４−ジメトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェ
ニル、ベンジル、３,４−ジクロロフェニル、３−メチルフェニル、３,５−ジメ
トキシフェニル、２−メチルフェニル、２,５−ジメトキシフェニル、２−クロ
ロ−３−ピリジニル、フェノキシメチル、シクロヘキシル、２−ヒドロキシフェ
ニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４−ピリジニル、３−
クロロ−４−ピリジニル、２−クロロフェニルアミノ、３−メトキシフェニルア
ミノ、フェニルアミノ、２,５−ジメトキシフェニルアミノ、アミノ、４−クロ
ロ−２−メチルフェニルアミノ、４−ジメチルアミノフェニルアミノ、４−メト
キシフェニルアミノ、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ
−４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニルアミノ、２,４,５−トリメチル
フェニルアミノ、３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ、２−イソプロピルフ
ェニルアミノ、４−ベンジルオキシフェニルアミノ、２−ブロモフェニルアミノ
、２,５−ジクロロフェニルアミノ、２−ブロモ−４−メチルフェニルアミノ、
２,３−ジクロロフェニルアミノ、３,４,５−トリメトキシフェニルアミノ、２
−ピペリジニルエチルアミノ、４−メチルフェニルアミノ、２−チエニル、２−
５,６,７,８−テトラヒドロナフチル、３−(２−フェノキシ酢酸)フェニル、２
−(２−フェノキシ酢酸)フェニル、ジフェニルメチルアミノ、３−フェニルプロ
ピルアミノ、３−フェニルフェニル、フェニルチオメチル、２−クロロ−４,５
−ジメトキシフェニルおよびイソプロピルを含む。
【００６５】 本発明で使用できる化合物の他の好ましい下位群は、式中： Ｘが硫黄； Ｙが共有結合； ＺがＮＲ5Ｒ6； Ｒ1が水素； Ｒ3がメチルチオまたはメチル； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が全て水素；そして Ｒ2が式II、ここで、Ａｒがフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエ
ニル、ピリジニル、またはイミダゾリル；そしてＲ8およびＲ9が独立して水素、
またはＣ6-10アリールまたはヘテロ環であり、所望により１個、２個または３個
のクロロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキ
シ、アミノ、カルボキシ、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ヒドロキシフェニ
ル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、カルボキシアルコキシフェニル、
アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボキシエトキシ、アルキルスルホニルア
ミノフェニル、アリールスルホニルアミノフェニル、アシルスルホニルアミノフ
ェニル、アラルキルスルホニルアミノフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェ
ニル、アミノフェニル、カルボキシフェニル、ニトロフェニル、３,４−メチレ
ンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、またはヘ
テロアリールスルホニルアミノフェニルで置換され、ヘテロアリール部分は更に
所望により、ハロまたはＣ1-6アルキル置換されているものである、式Ｉの化合
物を含む。
【００６６】 他の本発明で使用できる化合物の好ましい下位群は、式中： Ｘが硫黄； Ｙが共有結合； ＺがＮＲ5Ｒ6； Ｒ1が水素； Ｒ2がアルキル、アル(アルキル)、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ア
ミジノ、または
【化１６】 〔式中、 Ａｒが、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピリジニル
からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族基； Ｒ8およびＲ9が独立して水素、カルボキシ、フェニル、ナフチル、アルキル、ピ
リジニル、オキサゾリル、フラニル、シクロアルキルおよびアミノからなる群か
ら選択され、これらは所望によりハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アラルキ
ル、ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、アルコキシ、アリールオキシ、ヒド
ロキシ、アミノニトロ、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フルオレニル、３
,４−エチレンジオキシ、３,４−メチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキ
シ、アリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールオキシか
らなる群から独立して選択される１から３置換基で置換され得、該１から３置換
基は、更に所望により１個以上のアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アルキ
ル、アミノ、アセチル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアシ
ル、モノアルキルアミノアシル、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アリール
、またはアリールから選択される基で置換され得る〕； Ｒ3が−ＳＯ2−アルキル、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)−アルキル、水素、アル
コキシ、アルキルチオ、アルキル、またはアラルキルチオ；そして Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6および水素である、式Ｉの化合物を含む。
【００６７】 この下位群の好ましい化合物は、Ａｒがチアゾリル、好ましくはチアゾール−
２−イルまたはチアゾール−４−イル、および少なくとも一つのＲ8およびＲ9が
置換フェニル、最も好ましくは４位のチアゾール−２−イル基である。また好ま
しいのは、式中Ｒ2が４−フェニルチアゾール−２−イル基であり、該フェニル
が更に所望により置換され、Ｒ3がメチルチオである化合物である。
【００６８】 本発明で使用できる化合物の他の好ましい下位群は、式III：
【化１７】 〔式中、 Ａはメチルチオまたはメチル； Ｇ'は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または共有結合； ｎは１−１０の、好ましくは１−６の整数； ｍは０−１の整数；そして Ｒ'およびＲ"は独立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルから選択さ
れ、またはＲ'およびＲ"は、それらが結合しているＮ原子と共に、所望により付
加的Ｏ、Ｎ、またはＳ原子を含んでもよい３−８員ヘテロ環を形成し、該３−８
員ヘテロ環が付加的Ｎ原子を含む場合、該付加的Ｎ原子は所望により水素、Ｃ1- 4 アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アル(Ｃ1-4)アルキル、アシル、アルコキシ
カルボニルまたはベンジルオキシカルボニルで置換されている〕 の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【００６９】 式IIIの最も好ましい化合物は、Ｒ'およびＲ"が、それらが結合しているＮ原
子と共に、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから
なる群から選択される環を形成し、これらは、所望により、更にハロゲン、ヒド
ロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミルアミノ、ア
シルアミノ、アミノアシル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル、チオ
カルボニル、アミノ、チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、アルコキシ、
アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノカ
ルボニルオキシ、モノ−またはジアリールアミノカルボニルオキシ、モノ−また
はジアラルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アラルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニル
アミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコ
キシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、モノ−またはジ−ア
ルキルアミノチオカルボニル、アラルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル
、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、アルキルチオおよびアリールチオからなる群から選択される
１から４置換基で置換され、これらの置換基の各々は上記式ＩおよびIIで明記の
好ましい意義を有する。
【００７０】 本発明の方法で使用するための好ましい式IIIの化合物の例は： ５−メチルチオ−４−[４−(３−{[Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)カル
バモイル]メトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２
−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソエト
キシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミ
ジン； ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピペラジニルエトキシ)フェ
ニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−{[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバモイル]メトキシ}フェニル)(１
,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
ジン； ４−(４−{３−[２−(４−アセチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニ
ル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル
}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン； ２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾー
ル−４−イル]フェノキシ}酢酸メチル； ５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペラジニル
]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボ
キサミジン； (Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[２−(３−アミノピロリジニル)−２−オキソエトキシ
]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピペリジルエトキシ)フェニ
ル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； (Ｄ,Ｌ)−１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)
−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−２−カルボ
ン酸エチル； ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピロリジニルエトキシ)フェ
ニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペリジル]
エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキ
サミジン； (Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[２−(３−メチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]
フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−(４−{３−[２−(４−メチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(
１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン； ４−(４−{３−[２−(２−アザビシクロ[４.４.０]デク−２−イル)−２−オキ
ソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； (Ｄ,Ｌ)−１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)
−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボ
ン酸エチル； ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−(１,２,３,４−テトラヒド
ロキノリル)エトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−
２−カルボキサミジン； １−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−
チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−４−カルボン酸エチ
ル； ４−(４−{３−[２−((３Ｒ)−３−ヒドロキシピペリジル)−２−オキソエトキ
シ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン； Ｄ,Ｌ−４−(４−{３−[２−(２−エチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]フ
ェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン； ４−(４−{３−[２−((３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−オキソエト
キシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン； Ｄ,Ｌ−４−[４−(３−{２−[３−(ヒドロキシメチル)ピペリジル]−２−オキソ
エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン、 ４−{４−[３−(２−{(２Ｒ)−２−[(フェニルアミノ)メチル]ピロリジニル}−
２−オキソエトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(３−{２−[(３Ｒ)−３−(メトキシメチル)ピロリジニル]−２−オキ
ソエトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； １−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−
チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボサアミド
および ２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２
−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸； またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【００７１】 本発明で使用できる化合物の他の好ましい下位群は、式IV：
【化１８】 〔式中、 Ａはメチルチオまたはメチル；そして Ｒ'''は水素、Ｃ6-14アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ(Ｃ6-14)アリ
ール、アミノ(Ｃ6-14)アリール、モノアルキルアミノ(Ｃ6-14)アリール、ジアル
キルアミノ(Ｃ6-14)アリール、Ｃ6-10アル(Ｃ1-6)アルキル、モルホリノアルキ
ル、ピペラジニルアルキル等のようなヘテロ環(Ｃ2-6)アルキル、Ｃ1-6アルク(
Ｃ6-14)アリール、アミノ(Ｃ1-6)アルキル、モノ(Ｃ1-6)アルキルアミノ(Ｃ1-6)
アルキル、ジ(Ｃ1-6)アルキルアミノ(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ6-14)アリ
ール、またはヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキルであり、アリールおよびヘテロ環は、
更に所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ(Ｃ1-6)アルキルアミノ、
ジ(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、(Ｃ1-6)アシルアミノ、アミノ(Ｃ1 -6 )アシル、モノ−またはジ−(Ｃ1-6)アルキルアミノカルボニル、チオカルボニ
ル、アミノ、(Ｃ1-6)チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、(Ｃ1-6)アルコ
キシ、(Ｃ6-10)アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−(
Ｃ1-6)アルキルアミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−(Ｃ6-10)アリールア
ミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ(Ｃ6-10)アル(Ｃ1-6)アルキルアミノカ
ルボニルオキシ、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ6-10)アリールスルホニル、(
Ｃ6-10)アル(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ1-6)アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ6-10アリールスルホニルアミノ、(Ｃ6-10)アル(Ｃ1-6)アルキルスルホニルア
ミノ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ6-10)アル(Ｃ1-6)アルコキシカ
ルボニルアミノ、Ｃ6-10アリールオキシカルボニルアミノ、モノ−またはジ−(
Ｃ1-6)アルキルアミノチオカルボニル、(Ｃ6-10)アル(Ｃ1-6)アルコキシ、カル
ボキシ、(Ｃ1-6)カルボキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)ア
ルコキシカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、(
Ｃ1-6)アルキルチオおよびＣ6-10アリールチオから選択される１−４置換基で置
換されている〕 の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【００７２】 本発明で使用するための式IVの好ましい化合物の例は： ４−{２−[(３−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(４−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４
−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(ジフェニルメチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(３−フェニルプロピル)アミノ](１,３−チアゾー
ル−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ](１,３−
チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(２−フルオロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４
−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[２−(メチルエチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イ
ル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,３
−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(２−ブロモフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；。
【００７３】 ４−{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４
−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,３
−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(２,３−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３
−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{２−[(２−ピペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾー
ル−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[(４−メチルフェニル)メチル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イ
ル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール
−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[４−フェノキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−
チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チアゾー
ル−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジルスルホニル)フェニル]アミノ}(１
,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン；。
【００７４】 ５−メチルチオ−４−[２−(３−キノリルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イ
ル)]チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[２−(２−ナフチルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イ
ル)]チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)(１
,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
ジン； ４−{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ](１,３−チアゾール−４
−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}(１,
３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}(１,３−
チアゾール−４−イル))−チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[２−({３−[(３−メチルピペリジル)メチル]フェニル}アミノ)(１,３−チ
アゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{２−[(３−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(２−{[４−(カルバモイルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール
−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−チ
アゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチル−４−{２−[(４−フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール
−４−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチル−４−[２−(フェニルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオ
フェン−２−カルボキサミジン；および ４−(４−イソオキサゾール−５−イル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む。
【００７５】 本発明で使用できる化合物の他の好ましい下位群は、式中： Ｘが硫黄または酸素、好ましくは硫黄； Ｙが共有結合または−ＮＨ−、好ましくは共有結合； ＺがＮＲ5Ｒ6； Ｒ1が水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン、好ましくは水素； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が独立して水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルコキシ
またはヒドロキシ、および好ましくは全て水素； Ｒ3が水素、Ｃ1-6アルキルチオ、所望によりＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨまたはアミ
ノカルボニルで置換されているＣ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシ、好まし
くはメチルチオまたはメチル；そして Ｒ2が アルキルスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アラルケニルスルホ
ニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ジ
(アラルキルスルホニル)アミノ、ジ(アラルケニルスルホニル)アミノ、ジ(アリ
ールスルホニル)アミノ、またはジ−(ヘテロアリールスルホニル)アミノである
り、アリールまたはヘテロアリール含有基は芳香族環上を所望により置換されて
いる；または アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリ
ールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、ジアラ
ルキルアミノ、モノアルキルモノアラルキルアミノ、モノヘテロ環アミノ、ジヘ
テロ環アミノ、モノアルキルモノヘテロ環アミノであり、アリールまたはヘテロ
アリール含有基は所望により芳香族環上を置換されており、ヘテロ環含有基は、
所望により、環置換されている；または アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、アルキノイルアミノ、アロイルアミ
ノ、アラルカノイルアミノ、アラルケノイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、ヘ
テロアリールアルカノイルアミノであり、これらは所望により芳香族環上を置換
されている；または アルコキシおよびアルキルチオであり、これらは所望により置換され、またはア
リールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホ
ニル、アラルキルスルホニル、アラルケニルスルホニルであり、これらは所望に
より芳香族環上を置換されている；または アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシ
カルボニルアミノであり、アリール含有基は所望により芳香族環上を置換されて
いる；または ホルミルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−、またはチオアシルアミノである、式Ｉの化合
物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【００７６】 好ましい所望の置換基は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒド
ロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールオキシ
、Ｃ6-10アリールメトキシ(ここで、これらのアリール含有置換基上のアリール
基は、更に所望により置換されている１個または２個のクロロ、ハロゲン、Ｃ1- 6 アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、カルボキシ、３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、３,
４−プロピレンジオキシ、またはアミノで置換されている)、Ｃ1-6アミノアルキ
ル、カルボキシ、アルキル、３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキ
シ、３,４−プロピレンジオキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-6)アルキルア
ミノ、モノ−またはジ−Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミ
ノ、Ｃ6-10アリールスルホニルアミノ、Ｃ1-8アシルアミノ、Ｃ1-8アルコキシカ
ルボニル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ6-14アロイルアミノ、Ｃ1-6ヒドロキシ
アルキル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、チエニル(更に所望により
１個または２個のクロロ、アミノ、メチル、メトキシ、またはヒドロキシで置換
されている)およびテトラゾリルである。
【００７７】 この下位群の一つの態様において、Ｒ2基は、好ましくはＣ1-6アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ6-10アル(Ｃ1-6)アルキルスルホニルアミノ、Ｃ6-10アル(Ｃ2-6)
アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ6-10アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリー
ルスルホニルアミノ、ジ(Ｃ6-10アル(Ｃ1-6)アルキルスルホニル)アミノ、ジ(Ｃ6-10 アル(Ｃ2-6)アルケニルスルホニル)アミノ、ジ(Ｃ6-10アリールスルホニル)
アミノ、またはジ−(ヘテロアリールスルホニル)アミノであり、これらのアリー
ルまたはヘテロアリール含有基は、所望により芳香族環上を置換されている。
【００７８】 この下位群における特に好ましいＲ2基は、Ｃ6-10アリールスルホニルアミノ
、ジ−(Ｃ6-10アリールスルホニル)アミノ、Ｃ6-10アル(Ｃ1-3)アルキルスルホ
ニルアミノ、ジ−(Ｃ6-10アル(Ｃ1-3)アルキルスルホニル)アミノ、チエニルス
ルホニルアミノを含み、これらは所望により芳香族環上を置換されている。
【００７９】 Ｒ2の有用な意義は、Ｒ2が置換スルホニルアミノ基である場合、ビフェニルス
ルホニルアミノ、ビス(ビフェニルスルホニル)アミノ、ナフト−２−イルスルホ
ニルアミノ、ジ(ナフト−２−イルスルホニル)アミノ、６−ブロモナフト−２−
イルスルホニルアミノ、ジ(６−ブロモナフト−２−イルスルホニル)アミノ、ナ
フト−１−イルスルホニルアミノ、ジ(ナフト−１−イルスルホニル)アミノ、２
−メチルフェニルスルホニルアミノ、ジ−(２−メチルフェニルスルホニル)アミ
ノ、３−メチルフェニルスルホニルアミノ、ジ−(３−メチルフェニルスルホニ
ル)アミノ、４−メチルフェニルスルホニルアミノ、ジ−(４−メチルフェニルス
ルホニル)アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、４−メトキシフェニルスルホニ
ルアミノ、ジ−(４−メトキシフェニルスルホニル)アミノ、４−ヨードフェニル
スルホニルアミノ、ジ−(４−ヨードフェニルスルホニル)アミノ、３,４−ジメ
トキシフェニルスルホニルアミノ、ビス−(３,４−ジメトキシフェニルスルホニ
ル)アミノ、２−クロロフェニルスルホニルアミノ、ジ−(２−クロロフェニルス
ルホニル)アミノ、３−クロロフェニルスルホニルアミノ、ジ−(３−クロロフェ
ニルスルホニル)アミノ、４−クロロフェニルスルホニルアミノ、ジ−(４−クロ
ロフェニルスルホニル)アミノ、フェニルスルホニルアミノ、ジ−(フェニルスル
ホニル)アミノ、４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ、ジ−(４−tert−
ブチルフェニルスルホニル)アミノ、２−フェニルエテニルスルホニルアミノお
よび４−(フェニルスルホニル)チエン−２−イルスルホニルアミノを含む。
【００８０】 この下位群の他の態様において、Ｒ2は、好ましくはアミノ、モノ(Ｃ1-6)アル
キルアミノ、ジ(Ｃ1-6)アルキルアミノ、モノ(Ｃ6-10)アリールアミノ、ジ(Ｃ6- 10 )アリールアミノ、モノ(Ｃ1-6)アルキルモノ(Ｃ6-10)アリールアミノ、モノア
ル(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ(Ｃ6-10)アル(Ｃ1-6)アルキルアミノ、モノ(Ｃ1-6 )アルキルモノ(Ｃ6-10)アル(Ｃ1-6)アルキルアミノ、モノヘテロアリールアミノ
、ジヘテロアリールアミノ、モノ(Ｃ1-6)アルキルモノヘテロアリールアミノで
あり、アリールまたはヘテロアリール含有基は、所望により芳香族環上を置換さ
れている。
【００８１】 この下位群における特に好ましいＲ2基は、モノ(Ｃ6-10)アリールアミノ、モ
ノ(Ｃ1-6)アルキルモノ(Ｃ6-10)アリールアミノ、モノ(Ｃ6-10)アル(Ｃ1-3)アル
キルアミノ、モノ(Ｃ1-6)アルキルモノ(Ｃ6-10)アル(Ｃ1-3)アルキルアミノ、モ
ノヘテロアリールアミノ、およびモノ(Ｃ1-6)アルキルモノヘテロアリールアミ
ノを含む。適当なヘテロアリールアミノ基の例は、１,３−チアゾール−２−イ
ルアミノ、イミダゾール−４−イルアミノ、キノリン−２−イルアミノおよびキ
ノリン−６−イルアミノを含む。
【００８２】 Ｒ2の有用な意義は、Ｒ2が置換アミノ基である場合、アニリノ、ナフト−２−
イルアミノ、ナフト−１−イルアミノ、４−(ビフェニル)チアゾール−２−イル
アミノ、４−(フェニル)チアゾール−２−イルアミノ、４−フェニル−５−メチ
ルチアゾール−２−イルアミノ、４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルチア
ゾール−２−イルアミノ、３−フェニルフェニルアミノ、ピリミジン−２−イル
アミノ、４−イソプロピルフェニルアミノ、３−イソプロピルフェニルアミノ、
４−フェニルフェニルアミノ、３−フルオロ−４−フェニルフェニルアミノ、３
,４−メチレンジオキシフェニルアミノ、ｎ−ブチルフェニルアミノ、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−(２−メチルフェニル)アミノ、３−ニトロフェニルアミノ、４−メトキ
シフェニルアミノ、３−メトキシフェニルアミノ、２−メトキシフェニルアミノ
、２−メチルフェニルアミノ、３−メチルフェニルアミノ、３,４−ジメチルフ
ェニルアミノ、３−クロロフェニルアミノ、４−クロロフェニルアミノ、４−(
３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ、４−(インダン−５−イル)アミノ
、ベンジルアミノ、インダニルメチルアミノ、２,３−ジヒドロベンゾフラニル
メチル、２−フェニルイミダゾール−５−イル、３−ヒドロキシベンジル、３−
フェノキシフェニルアミノ、４−フェノキシフェニルアミノ、３−ベンジルオキ
シフェニルアミノ、４−ベンジルオキシフェニルアミノ、キノリン−６−イルア
ミノ、キノリン−３−イルアミノ、４−(フェニルアミノ)フェニルアミノ、４−
(４−エチルフェニル)フェニルアミノ、４−(ジメチルアミノ)フェニルアミノ、
４−シクロヘキシルフェニルアミノ、４−(９−エチルカルバゾール−３−イル)
アミノ、４−(ｔ−ブチル)フェニルアミノ、および４−メチルチオフェニルアミ
ノを含む。
【００８３】 この下位群の他の態様において、Ｒ2は好ましくは、アルカノイルアミノ、ア
ルケノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アラルケノイルア
ミノ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールアルカノイルアミノのようなアシ
ルアミノ基であり、これらは所望により芳香族環上を置換されている。
【００８４】 この下位群において特に好ましいＲ2基は、(Ｃ6-10)アリールカルボニルアミ
ノ、Ｃ6-10アル(Ｃ1-3)アルキルカルボニルアミノ、Ｃ6-10アル(Ｃ2-3)アルケニ
ルカルボニルアミノ、Ｃ6-10アリールオキシ(Ｃ1-3)アルキルカルボニルアミノ
、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、お
よびフラニルカルボニルアミノおよびキノリニルカルボニルアミノのようなヘテ
ロアリールカルボニルアミノを含む。
【００８５】 Ｒ2の有用な意義は、Ｒ2がアシルアミノ基である場合、３−ヒドロキシフェニ
ルカルボニルアミノ、２−フェニルエテニルカルボニルアミノ、フェニルカルボ
ニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、４−メチル−３−ニトロフェニ
ルカルボニルアミノ、フラン−２−イルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボ
ニルアミノ、５−(３,５−ジクロロフェノキシ)フラン−２−イルカルボニルア
ミノ、ナフト−１−イルカルボニルアミノ、キノリン−２−イルカルボニルアミ
ノ、４−エトキシフェニルカルボニルアミノ、フェノキシメチルカルボニルアミ
ノおよび３−メチルフェニルカルボニルアミノを含む。
【００８６】 この下位群における他の態様において、Ｒ2は好ましくはＣ6-10アリールオキ
シ、Ｃ6-10アル(Ｃ1-6)アルコキシ、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アル(Ｃ1-6 )アルキルスルホニル、またはＣ6-10アル(Ｃ2-6)アルケニルスルホニルであ
り、これらは所望により芳香族環上を置換されている。この下位群における特に
好ましいＲ2基は、Ｃ6-10アリールオキシおよびＣ6-10アリールスルホニルを含
む。
【００８７】 Ｒ2の有用な意義は、Ｒ2がアリールオキシまたはアリールスルホニル基である
場合、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニルスルホニル、およびナフチルスル
ホニルを含む。
【００８８】 この下位群の範囲内の代表的化合物は： ５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン
； ５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
キサミジン； ５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン
； ５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カルボキ
サミジン； ４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル； ４−[(アミノチオｘｏメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル； ５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]
チオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２−イ
ル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン
； ４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン； ４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン；。
【００８９】 ４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキ
サミジン； ４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン； ４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イルアミノ)−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン； ５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン； ４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオフェ
ン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボキ
サミジン； ４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサ
ミジン；。
【００９０】 ４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン； ４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン； ４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン； ４−[(４−メチル−３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチル； ４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン； ４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)−チオフェン−２−カルボキ
サミジン； ５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニル−アミノ)チオフェン−２−カル
ボキサミジン； ４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン； ４−[２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)−チオフェン−２−カル
ボキサミジン； ４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン；。
【００９１】 ５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−
２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボキサミジン； ４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン； ４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン； ４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジ
ン； ５−メチル−４−(フェニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン； ４−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン； ４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン； ５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−
２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン−２
−カルボキサミジン； ４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン； ４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン；。
【００９２】 ４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}チオフェン
−２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(２−ナフチルスルホニル)−アミノ]チオフェン−２−カ
ルボキサミジン； ４−[ビス(２−ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン； ４−{[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(６−ブロモ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−[(ナフチルスルホニル)−アミノ]チオフェン−２−カルボ
キサミジン； ４−[ビス(ナフチルスルホニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン； ４−{[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(２−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン；。
【００９３】 ４−{[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(３−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン； ４−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン； ４−{ビス[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン； ５−メチルチオ−４−{[ベンジルスルホニル]アミノ}−チオフェン−２−カルボ
キサミジン； ５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミジン；および ５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジン
； ならびに、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩のようなそれらの塩およびそれらの
プロドラッグを含む。
【００９４】 本発明で使用できる化合物の他の好ましい下位群は、式Ｖ：
【化１９】 〔式中、 Ｒxはアリールスルホニルまたはアリールカルボニルであり、ここで該アリール
スルホニルまたはアリールカルボニルのアリール部分は、所望により１個以上の
置換基で置換されている； Ｒyは水素またはＣ1-6アルキル、好ましくは水素； ＺはＮＲ5Ｒ6； Ｒ1は水素、アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン、好ましくは水素お
よびＣ1-6アルキル；そして Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルコキシ
またはヒドロキシ、および好ましくは全て水素である〕 の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【００９５】 Ｒxの該アリールスルホニルまたはアリールカルボニルのアリール部分の好ま
しい置換基は、水素、ハロゲン、アリール、アルキルおよびアルコキシ、特に好
ましい置換基は、Ｃ1-6アルキル、フッ素、塩素、メトキシおよびフェニルを含
む。
【００９６】 以下の新規化合物は、この好ましい下位群の中で好ましい化合物である： ４−(４−{３−[(４−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}(１,３−
チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(４−{３−[(２,４−ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}(１,
３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジ
ン； ４−(４−{３−[(４−フルオロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(１,３−
チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(４−{３−[(３,４−ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}(１,
３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジ
ン； ４−(４−{３−[(４−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(１,３−
チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(４−{３−[(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}(１,３−
チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
４−(４−{３−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(１,３−チ
アゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；お
よび ４−(４−{３−[(２,４−ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(１,
３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジ
ン。
【００９７】 本発明で使用できる化合物の他の好ましい下位群は、式VI：
【化２０】 〔式中、 Ｒxはアリールまたはアラルキルであり、ここで該アリールまたはアラルキルの
該アリール部分は所望により１個以上の置換基で置換されている； Ｒpは所望により置換されているアルキル； ＺはＮＲ5Ｒ6； Ｒ1は水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン、好ましくは水素；そして Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルコキシ
またはヒドロキシ、および好ましくは全て水素である〕 の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【００９８】 Ｒxの該アリールまたはアラルキルのアリール部分の好ましい置換基は、水素
、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシである。
【００９９】 以下の新規化合物は、この好ましい下位群の中で好ましい化合物である： ４−[４−(１−フェニル−５−プロピルピラゾール−４−イル)(１,３−チアゾ
ール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(１−(４−クロロフェニル)−５−アミジノピラゾール−４−イル)(１
,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
ジン；および ２−[４−(５−(tert−ブチル)１−ベンジルピラゾール−４−イル)(１,３−チ
アゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン。
【０１００】 任意の変数が任意の構成要素または任意の式で１回以上起こる場合、各出現に
おけるその定義は、全ての他の出現でのその定義と無関係である。また、置換基
および／または変数の組合わせは、このような組合わせが安定な化合物をもたら
す場合のみ許容される。
【０１０１】 本発明のＣ１ｓ阻害剤の有効量を慣用の薬学的に許容される担体または希釈剤
と組合わせ含む医薬組成物は、本発明に包含される。
【０１０２】 使用法 本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与
することによる、補体システムのクラシカル経路の活性化に関連する急性および
慢性免疫学的疾患の処置法を提供する。これらの急性および慢性状態は、補体カ
スケードの急性および攻撃的酵素活性の結果としての、炎症、組織損傷、および
自己免疫疾患のような他の疾患状態を含む。しばしば、炎症は多くのこららの状
態に関連する組織損傷をもたらす。
【０１０３】 一つの態様において、式Ｉの化合物は、補体介在炎症および組織損傷を処置す
るために哺乳動物に投与できる。処置できる状態の例は、クローン病、熱性損傷
(火傷、凍傷)、および心肺バイバスにおけるポストポンプ症候群を含む。
【０１０４】 式Ｉの化合物は、移植拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、感染、皮膚炎、炎症
性大腸疾患、喘息、骨粗鬆症、骨関節症および自己免疫疾患の結果である慢性ま
たは急性炎症の処置に使用できる。更に、乾癬および再狭窄に関連する炎症も処
置できる。
【０１０５】 “炎症の処置”または“炎症を処置する”なる用語は、本発明の化合物を、炎
症性応答の防御、軽減、予防または治療を含むことができる目的で投与すること
を含むことを意図する。このような処置は、炎症性応答を完全に軽減する必要は
ない。更に、このような処置は、当業者に既知の炎症性状態を軽減するための他
の伝統的処置と組合わせて使用できる。
【０１０６】 式Ｉの化合物は、炎症性状態の検出前に“予防的”処置として提供され得、例
えば、移植患者のような、ハイリスクの患者におけるその発症を予防する。
【０１０７】 他の態様において、有効なレベルの本発明のＣ１ｓ阻害剤を炎症の二次的有害
炎症性作用に対する治療的利点を提供するために投与する。“有効なレベル”の
本発明の組成物は、処置の受け手である患者にある救済を提供するレベルを意味
する。“異常”宿主炎症性状態は、患者の標準から健康的医学的状態を越えるか
、または望ましいレベルを超える部位での、患者における炎症のレベルを意味す
る。“二次的”組織損傷または毒性作用は、そうでなければ健康な組織、臓器お
よび細胞に、体内のどこかの“一次的”炎症応答の結果としてのものを含む、炎
症性応答の結果存在する組織損傷または毒性作用を意味する。
【０１０８】 第２の態様において、本発明の化合物は成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)の症状
に罹患している哺乳動物に投与できる。ＡＲＤＳは、米国で毎年１５０,０００
名が罹患しており、５０％致死率である複合肺疾患である。白血球、血小板なら
びに血液凝固および補体のタンパク質融解経路がＡＲＤＳを介在する。ＡＲＤＳ
は、接触活性化経路の活性化およびＣ１阻害剤の枯渇を含む。敗血症誘導ＡＲＤ
Ｓは、外傷誘導ＡＲＤＳよりも重症のＤＩＣおよび繊維素溶解をもたらし、より
も多くのフィブリン分解産物および減少したＡＴIIIレベルをもたらす(Carvalho
et al., J. Lab. Clin. Med. 112:270-277(1988))。
【０１０９】 第３の態様において、式Ｉの化合物は、セプシスにおける補体介在合併症およ
び自己免疫疾患に関連する補体介在組織損傷を処置するために哺乳動物に投与で
きる。処置できる状態の例は、免疫−複合体−誘導脈管炎糸球体腎炎、溶血性貧
血、重症筋無力症、II型コラーゲン−誘導関節炎またはアレルギー性神経炎を含
む。
【０１１０】 敗血症性ショックは、米国の集中治療室における人の死の最も一般的な原因で
ある(Parillo et al., Ann. Int. Med. 113:227-242(1990);Schmeichel C. J.
＆ McCormick D., BioTechnol. 10:264-267(1992))。通常、これは感染の局所
的病巣により始まり、それが血流に侵入する。セプシスおよびショックの発症は
、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌または真菌微生物のいずれかの感染から発症
し得る。全てのこれらの生物は、心臓血管不全の共通のパターンを誘導するよう
に見える。近年、攻撃的輸液治療が敗血症性ショックの処置の初期手段として承
認されている。適切な体液の置換は、上昇した心搏出量および低血管抵抗性に関
連する。処置にもかかわらず、敗血症性ショックは全身性血管抵抗性の重症の減
少および全身性血流不均衡配分をもたらす。攻撃的治療はショックおよび死を約
５０％の症例で回復させる。非常に低い血管抵抗性によりもたらされる非感受性
低血圧は輸液により矯正できない。敗血症性ショックで死亡するこれらの患者の
中で、約７５％が持続性低血圧により、残りが多臓器系不全により死亡する。
【０１１１】 補体システムはまた超急性同種移植片および超急性異種移植片拒絶反応に関与
する。組換えＩＬ−２での免疫治療中の補体活性化は、ＩＬ−２処置により観察
されるひどい毒性および副作用をもたらすように見える。したがって、第４の態
様において、式Ｉの化合物は、哺乳動物によるこのような臓器または移植片の拒
絶を軽減するために、臓器または移植片の移植前、途中または後に、哺乳動物に
投与できる。移植片は同種移植片または異種移植片を含み得る。本発明の第５の
態様において、式Ｉの化合物は、ＩＬ−２処置の毒性および副作用を減少させる
のに十分な量で、該哺乳動物をＩＬ−２で処置する前、途中および後に哺乳動物
に投与できる。
【０１１２】 本発明の第６の態様は、自己免疫疾患と診断されている哺乳動物への治療的有
効量の式Ｉの化合物の投与に関する。本発明により処置可能な自己免疫疾患は、
橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデスの糸球体腎炎および皮膚病変、他の糸球
体腎炎、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ
症候群、重症筋無力症、インシュリン耐性、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性
血小板減少性紫斑病、および関節リウマチを含む。本発明の阻害剤で処置できる
好ましい自己免疫疾患は、重症筋無力症(ＭＧ)、関節リウマチ(物質を直接関節
包に投与でき、補体活性化を予防する)、および全身性エリテマトーデスである
。
【０１１３】 本発明の第７の態様は、神経退行性疾患と診断されている哺乳動物への治療的
有効量の式Ｉの化合物の投与に関する。補体カスケードシステムの阻害剤が治療
的に有用である神経退行性疾患は、脱髄性疾患多発性硬化症(ＭＳ)、ギラン−バ
レー症候群(ＧＢＳ)、ミラー−フィッシャー症候群(ＭＦＳ)およびアルツハイマ
ー病(ＡＤ)を含む。
【０１１４】 処置できる他の疾患および状態は、遺伝的血管浮腫、敗血症性ショック、発作
性夜間血色素尿症、臓器拒絶(移植)、火傷(傷治癒)、脳外傷、喘息、血小板保存
、血液透析および心肺バイパス装着を含む。
【０１１５】 好ましくは、本発明の方法は、動物の細胞を上記のＣ１ｓ阻害剤と接触させる
か、または動物に上記のＣ１ｓ阻害剤を投与することにより、Ｃ１ｓ阻害剤を送
達する。
【０１１６】 本明細書で使用する“動物”は、好ましくは哺乳動物である。両方の用語とも
ヒトを含むことを意図する。
【０１１７】 本発明の化合物は、Ｃ１ｓのプロテアーゼ活性の機能化を阻害すると考えられ
る。このプロテアーゼ阻害活性は、種々の補体介在免疫学的機能の阻害または遮
断をもたらす。
【０１１８】 阻害剤はインビトロまたはインビボで使用できる。それらは、経口、静脈内、
筋肉内、皮下、気管内、局所、および輸液のような多くの既知の経路で投与でき
(Platt et al., 米国特許第4,510,130号;Badalamente et al., Proc. Natl. Aca
d. Sci. U.S.A. 86:5983-5987(1989);Staubli et al., Brain Research 444:153
-158(1988))、一般に薬学的に許容される担体(例えば、生理食塩水)または希釈
剤と組合わせて投与する。投与する阻害剤の有効量は経験的に決定し、使用する
特定の阻害剤、個体の状態、および個体のサイズおよび体重のような考慮を基本
にする。一般的な最終用途適用投与範囲は、有効な治療的効果のために、約０.
０１から１００mg／kg／日、好ましくは０.１から７５mg／kg／日である。
【０１１９】 本発明のＣ１ｓ阻害剤および組成物の投与のための量およびレジメは、関節炎
、組織損傷および組織拒絶のような炎症関連疾患の処置の臨床分野における通常
の技術者により容易に決定できる。一般に、本発明の組成物の投与量は：用いる
医薬組成物のタイプ；年齢；健康；処置する病状；もしあれば、付随する処置の
種類；処置の頻度および所望の効果の種類；組織損傷の程度；性別；症状の期間
；およびもしあれば、対抗適応症、および個々の医者により調節する他の変数の
ような考慮に依存して変化する。所望の投与量は、所望の結果を得るために１回
以上の投与において投与できる。本発明のＣ１ｓを含む医薬組成物は、単位投与
形で提供できる。
【０１２０】 Ｃ１ｓ阻害剤は、組織拒絶、関節炎、局所感染、皮膚炎、炎症性腸疾患、自己
免疫疾患等の状態の処置に有用である。本発明のＣ１ｓ阻害剤は、任意のタイプ
の移植組織または臓器、例えば、心臓、肺、腎臓、皮膚移植片および組織移植片
の拒絶または炎症の予防に用いることができる。
【０１２１】 補体カスケードの阻害はまた凝血および補体システムに関連する下流利用性を
導くことが予期される。この補体の成分と凝血システムの血小板および内皮の表
面での相互作用は、血管血栓形成の部位における炎症性および走化性ペプチドを
産生し得、免疫疾患状態に関連する変わった止血に寄与し得る。加えて、血小板
および内皮に影響する免疫反応は、血小板凝集、タンパク質分解酵素および血管
作用性アミンの血小板保存顆粒からの分泌、および血小板および白血球の血管細
胞を裏打ちする内皮への接着の増加を導き得る。
【０１２２】 Ｃ３ｂおよびＣ５ｂ−９タンパク質の膜取り込みは、クエン酸添加血漿におけ
るインキュベーションの間に本質的に起こり得る。補体活性化はまたＣ3−変換
反応を支持するプラスチック表面への曝露の結果として、採血中に起こり得る。
採血中の補体活性化および輸血のためのインビトロ保存中の補体活性化の関係は
、直接取り組まれていないが、それにもかかわらず、凝血因子ＶおよびVIIIの血
漿レベルが、保存血小板濃度を、無細胞血漿における減少よりもかなり早い速度
で急速に低下させることは知られており、消費的損失を示す。更に、血小板収集
および保存はＣ５ｂ−９開始血小板分泌の産物である小嚢血漿膜微粒子の増加と
関連する。これらの生理学的および酵素的変化は、保存血小板、特に輸液に使用
する血小板濃縮血漿濃縮物の貯蔵寿命の可能性を非常に減少させ、これは一般に
最良で７２時間のみである。更に、保存血小板濃縮物における活性化Ｃ５ｂ−９
、血小板、および凝血因子のこの相互作用は、輸血したときにこれらの単位の止
血効果に不利に影響する。
【０１２３】 インビトロヒト臓器および組織貯蔵および移植した移植片の生存はまた補体シ
ステムの自発的な活性化により不利に影響し、血管内皮へのＣ５ｂ−９タンパク
質の膜侵入をもたらす。Ｃ５からＣ５ａおよびＣ５ｂへの活性化は、インビトロ
組織および臓器貯蔵の間の血管床の潅流を維持するのに必要なプラスチックおよ
び他の合成膜により触媒されることが示されている。加えて、Ｃ５ｂ−９のイン
ビボでの膜付着は、ドナー臓器内の内皮細胞に対するレシピエント補体システム
の免疫活性化のために、移植組織の急性拒絶に関連する。
【０１２４】 Ｃ５ｂ−９による血小板および内皮細胞活性化はまた自己免疫疾患および他の
疾患状態における結果を有する。自発的補体活性化および結果としての血小板お
よび内皮の活性化Ｃ５ｂ−９への曝露の、血管閉塞性疾患の発展に対する重要性
は、ａ)アテローム性変性の領域に起こることが知られ、血管壁でのＣ５ａの局
所的産生を示す、内皮下の白血球浸潤は、付着血小板により効率的に触媒される
、そしてｂ)Ｃ５ｂ−９複合体の膜付着をもたらす局所血管内補体活性化は、冠
状血管閉塞を付随し、梗塞に関連する心筋損傷の最終的な程度に影響し得る。
【０１２５】 したがって、補体介在血小板および内皮細胞活性化のインビボおよびインビト
ロでの調節および阻害のための手段および方法の提供が、本発明の態様である。
【０１２６】 インビトロで集めて貯蔵した血小板および組織または臓器の生存および治療的
効果を増加させるための手段および方法の提供が本発明の更なる態様である。
【０１２７】 選択した自己免疫疾患および他の疾患状態の処置方法を提供するのが本発明の
他の態様である。
【０１２８】 内在性凝血および補体システムの接触システムは、セプシスおよび敗血症性シ
ョックにおいて、特に、致命的敗血症性ショックの場合、過剰に活性化される。
接触システムは、ブラジキニン、ＦＸIIａ、ＦＸIIｆおよびＣ５ａのような多く
の血管作用メディエーターの産生に関与し、それらは致命的ショックの病因にお
いて役割を担うと考えられる。ブラジキニン、ＦＸIIａおよびＦＸIIｆは、低血
圧の強力なインデューサーであるが、一方Ｃ５ａは血管拡張および血管透過性の
インデューサーである。ＦＸII、プレカリクレインおよび高分子量キニノーゲン
のレベルは、非致死性ショックの場合有意に減少するが、致死性敗血症性ショッ
クの場合、各々の正常値の約３０％、５７％および２７％まで最もひどく減少す
る。これらの変化は、敗血症状態がグラム陽性またはグラム陰性細菌によりもた
らされるものかに関わらず示される。
【０１２９】 接触活性化経路はまたフィブリン沈着および融解の両方に関与し、また好中球
活性化、補体の活性化および血圧の調節の引金をひく。
【０１３０】 敗血症性ショックにおける心搏出量および血管拡張の増加は、炎症性メディエ
ーターの作用に寄与する。敗血症性ショックにおいて、カリクレイン−キニンシ
ステムの成分は枯渇し、このシステムの活性化を示す。これは心臓性ショックの
場合違い、カリクレイン−キニンシステムが敗血症性ショックにおけるキープレ
イヤーであることを示す(Martinez-Brotons F. et al., Thromb. Haemostas. 58
:709-713(1987))。敗血症性ショック、ＤＩＣおよび低血圧を導く実際の事象は
確立されていないが、多くの生理学的システムの種々の成分の既知の相互作用が
接触経路の活性化が敗血症性ショックの状態、多臓器不全、および死を導き得る
ことを示す(Bone, R. C., supra)。
【０１３１】 播種性血管内凝固症候群(ＤＩＣ)は、組織損傷および侵入微生物に応答して起
こり、フィブリンの広汎な付着およびフィブリノーゲンの枯渇したレベルにより
特徴付けられる疾患である(Muller-Berghaus, G., Semin. Thromb. Hemostasis,
15:58-87(1989))。延長したプロトロンビンおよび活性化部分的トロンボプラス
チン時間が存在する。ＤＩＣは種々の疾患の臨床的場面において観察されている
(Fruchtman, S. M. ＆ Rand, J. H. in Thrombosis in Cardiovascular Disorde
rs, Fuster, V. ＆ Verstraete M. eds.,(1992)pp 501-513 W. B. Saunders, Ph
iladelphia)。
【０１３２】 低血圧、ＤＩＣおよび好中球活性化は、全て第XIIａ因子、血漿キニノーゲン
およびカリクレインの相互作用により引金を挽かれる。これらの３つのタンパク
質のいずれかの欠損は、血小板、他の凝血因子および内皮細胞によるシステムに
おける過剰のために止血性疾患を発症しない。
【０１３３】 接触活性化システムは、敗血症性ショック、心肺バイパス手術、成人呼吸窮迫
症候群および遺伝的血管浮腫を含む種々の臨床状態に重要な役割を担うことが示
されている(Bone, R. C., Arch. Intern. Med. 152:1381-1389(1992);Colman, R
. W., N Engl. J. Med. 320:1207-1209(1989))接触システムの阻害剤は、したが
って、炎症性および／または血栓性疾患の調節に重要な役割を担い得る。
【０１３４】 一つの態様において、投与は静脈注射または短時間輸液によるものである。最
適な治療的効果を得るために、維持投与が必要であり得る。このような維持投与
は、例えば、反復した独立した注射により、または連続的滴下輸液への導入によ
り、一日の経過中に繰り返しなし得る。有効な投与量は、用量応答曲線を確立す
る慣用の試験を介して、当分野の通常の技術者により容易に決定できる。
【０１３５】 医薬組成物 医学的使用のために、アニオンが有機カチオンの毒性または薬学的活性に有意
に寄与しない塩である、薬学的に許容される塩が好ましい。酸付加塩は、式Ｉの
有機塩基と有機または無機酸との、好ましくは、溶液中の接触による、または当
分野の従業者が利用可能な文献に詳述された標準法による、反応により得る。有
用な有機酸の例は、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセ
チオン酸、コハク酸、シクラミン酸、ピバリン酸等である；有用な無機酸は、Ｈ
Ｃｌ、ＨＢｒ、ＨＩのようなハロゲン化水素酸；硫酸；リン酸等である。酸付加
塩の形成に好ましい酸は、ＨＣｌおよび酢酸を含む。
【０１３６】 本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有利な効果を経験できる動物に投与
できる。このような動物の中で一番はヒトであるが、本発明はそのように限定す
る意図はない。
【０１３７】 本発明の医薬組成物は、その意図する目的を達成する任意の手段により投与で
きる。例えば、投与は、非経腸、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、バッカ
ル、または眼経路でできる。代わりに、または付随して、投与は経口経路でもで
きる。投与する投与量は、受け手の年齢、健康および体重、もしあれば、付随処
置の種類、処置の頻度および望む効果の性質に依存する。
【０１３８】 薬学的活性化合物に加えて、新規医薬製剤は、活性化合物の医薬として使用で
きる製剤への加工を容易にする、賦形剤および助剤を含む適当な薬学的に許容さ
れる担体を含むことができる。
【０１３９】 本発明の医薬製剤は、それ自体既知の、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣錠製
造、溶解、または凍結乾燥過程である、方法で製造する。このように、経口用医
薬製剤は、活性成分と固体担体を組合わせ、所望により得られる混合物を挽き、
所望によりまたは必要に応じて適当な助剤の添加後、錠剤または糖衣錠コアを得
るために混合物を顆粒に加工することにより得る。
【０１４０】 適当な賦形剤は、特に、サッカライド、例えばラクトースまたはスクロース、
マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カル
シウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムのような充填
剤、ならびに、例えば、メイズ澱粉、小麦澱粉、コメ澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼ
ラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリ
ドンを使用した澱粉ペーストのような結合剤である。所望により、上記澱粉およ
びまたカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギ
ン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を添加できる。
助剤は、上記全て、流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステア
リン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのような
その塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な
コーティングと共に提供され、これは、所望により胃液に耐性である。この目的
で、濃縮サッカライド溶液を使用でき、これは所望によりアラビアガム、タルク
、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタ
ン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に
耐性のコーティングを作るために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロ
キシプロピルメチル−セルロースフタレートのような適当なセルロース調製物の
溶液を使用する。色素または着色剤を、例えば、活性化合物用量の組合わせの同
定または特徴付けの目的で、錠剤または糖衣錠コーティングに添加できる。
【０１４１】 経口で使用できる他の医薬製剤は、ゼラチンから作られるプッシュフィットカ
プセル、ならびにゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールのような可塑剤
から製造される軟、密封カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、活性化
合物を、ラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤、および／またはタル
クまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、および、所望により安定化
剤と混合し得る、顆粒の形で含む。軟カプセルにおいて、活性化合物は好ましく
は脂肪油または液体パラフィンのような適当な液体に溶解または懸濁する。加え
て、安定化剤を添加し得る。
【０１４２】 非経腸投与のための適当な製剤は、水溶性形、例えば、水溶性塩の活性化合物
の水溶液、アルカリ溶液およびシクロデキストリン封入複合体を含む。特に好ま
しい塩は塩酸塩および酢酸塩である。１個以上の修飾または非修飾シクロデキス
トリンは、本発明の化合物の安定化および水溶性の増加のために用いることがで
きる。この目的で有用なシクロデキストリンは、米国特許第４,７２７,０６４号
、第４,７６４,６０４号および第５,０２４,９９８号に記載されている。
【０１４３】 加えて、油性注射用懸濁液として適当な活性化合物の懸濁液を投与できる。適
当な親油性溶媒または媒体は、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エス
テル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリ
コール−４００(本化合物はＰＥＧ−４００に可溶性である)を含む。水性注射用
懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを含み得る。所望によ
り、懸濁液はまた安定化剤を含み得る。
【０１４４】 トロンビン阻害剤として使用するとき、本発明の化合物は、約０.１から約５
００mg／kg、好ましくは０.１から１０mg／体重kgの間の投与範囲の有効量を、
一日１回または２−４分割量のレジメで投与し得る。
【０１４５】 製造法 本発明の化合物の製造に使用する多くの合成法は、一般にエステルのようなカ
ルボン酸誘導体からのアミジンの製造が関与する。工程において、トリメチルア
ンモニウムのようなルイス酸を、トルエンのような非プロトン性溶媒中、塩化ア
ルミニウムのようなアンモニア源に、不活性雰囲気下(例えば、窒素またはアル
ゴンガスの雰囲気下)、−１５℃から５℃の間、好ましくは０℃の温度で添加す
る。適当なカルボン酸誘導体を混合物に添加し、混合物を予め決めた時間、好ま
しくは１時間から２４時間の間、最も好ましくは１時間から４時間の間、加熱還
流する。得られる溶液を室温に冷却し、アミジン生産物を既知の方法で単離する
。
【０１４６】 合成の記載 スキーム１ａ スキーム１ａは、式中、Ｘ＝ＯまたはＳ、Ｒ2＝アルキルチオ、アラルキルチ
オ、アリールチオ、アルキルオキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシ、
Ｙ＝結合およびＺ＝ＮＲ5Ｒ6である式Ｉの化合物の一般的アプローチを説明する
。化合物２および３のＲ22およびＲ23が最終生産物に維持される場合、それらは
各々式ＩのＲ2およびＲ3に対応する。そうでなければ、Ｒ22およびＲ21は、更な
る変換の後、式ＩのＲ2およびＲ3になる基を意味する。
【０１４７】 Ｘ＝二つの脱離基で適当に置換されているＯまたはＳであるヘテロ環で出発し
て、脱離基は適当な求核原子(好ましくは、置換する基Ｒ21またはＲ22のアニオ
ン)により連続して置換され、モノ−またはジ置換ヘテロ環を形成することがで
きる。脱離基の例は、ハロゲン(塩素、臭素またはヨウ素)、スルホネート(メタ
ンスルホネート、トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート
)またはスルホン(メチルスルホニル)を含む。好ましい求核原子は、対イオンと
してナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウムまたはセシウムのようなア
ルカリまたはアルカリ土類金属を、または、ある場合、亜鉛、銅またはニッケル
のような遷移グループ金属を有するチオールまたはアルコールのアニオンを含む
。使用する求核原子が炭素上にアニオンを含む、ある場合、置換の触媒反応はこ
の変換に有用であり得る。触媒の例は、パラジウム、銀またはＮｉ塩を含む化合
物を含む。
【０１４８】 スキーム１ｂ スキーム１ｂは、Ｘ＝Ｎ、ＯまたはＳ、Ｒ22およびＲ21はスキーム１ａで定義
の通りである、式Ｉの化合物におけるＹ(ＣＮＲ4)Ｚの官能基の提供のアプロー
チを説明する。３における基Ｗの性質に依存して、ＷからＹ(ＣＮＲ4)Ｚへの変
換にいくつかの方法を用い得る。
【０１４９】 ３におけるＷがシアノ基(ＣＮ)、１級アミド(ＣＯＮＨ2)またはエステル(ＣＯ2 Ｒ23)である場合、非置換アミジン５(即ち、Ｙ＝結合、Ｚ＝ＮＲ5Ｒ6およびＲ4 、Ｒ5、Ｒ6＝Ｈである式Ｉ)への直接の変換が、アンモニアに錯体化したルイス
酸を含む試薬での処理により、行うことができる。この錯体は、アンモニアまた
はアンモニウム塩、好ましくはアンモニウムハライド、最も好ましくは塩化また
は臭化アンモニウムの、用いるルイス酸に不活性な溶媒中の適当なルイス酸、好
ましくはトリアルキルアルミニウムおよび最も好ましくはトリメチル−またはト
リエチルアンモニウムでの処理により製造する。例えば、トリアルキルアルミニ
ウムルイス酸をアンモニウムハライドと使用する場合、反応はアルカンの一当量
の損失を伴って起こり、アンモニアのジアルキルハロアルミニウム錯体を産生す
る(例えば、Sidler, D.R., et al, J. Org. Chem., 59:1231(1994)参照)。適当
な溶媒の例は、ベンゼン、トルエン、キシレン、またはメシチレン、好ましくは
トルエンのような不飽和炭化水素、またはジクロロエタン、クロロベンゼンまた
はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素を含む。アミジン化反応は、一
般に、上昇した温度、好ましくは４０−２００℃、より好ましくは８０−１４０
℃、もっとも好ましくは８０−１２０℃の範囲の溶媒の還流温度で行う。
【０１５０】 Ｗがシアノ基(ＣＮ)である場合、モノ−またはジ置換アミジン５(Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6＝Ｈ)への直接変換が、また、モノ−またはジ置換アミンＨ2ＮＲ5またはＨＮ
Ｒ5Ｒ6に錯体化したルイス酸、好ましくはトリアルキルアルミニウムを含む試薬
での処理により可能である(Garigipati, R., Tetrahedron Lett. 31: 1969(1990
))。あるいは、モノ−またはジ置換アミンの同じ添加が、塩化Ｃｕ(Ｉ)のような
銅塩により触媒され得る(Rousselet, G., et al, Tetrahedron Lett. 34: 6395(
1993))。
【０１５１】 ３のＷがカルボキシル基(ＣＯ2Ｈ)である場合、非置換アミジン５への間接的
変換が、多くの既知の脱水剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド)とアル
コール(Ｒ23ＯＨ)による４への最初のエステル化により行うことができる。より
好ましくは、４は、ＨＣｌおよび塩化チオニル、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5
、またはより好ましくは、塩化オキザリルのような他の酸の多くの無水物の、Ｎ
,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような触媒の添加ありまたはなしでの、
続くアルコールＲ23ＯＨでの３の処理により、酸塩化物としての最初の形成によ
り製造できる。非置換アミジン５(Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6＝Ｈ)への変換は、アンモニア
に錯体化したルイス酸での処理により行うことができる。
【０１５２】 アミジン５はまた、水素ハライド、ＨＢＦ4または他の非求核性酸のような強
酸、好ましくはガス状ＨＣｌへの、アルコールＲ23ＯＨ(Ｒ23＝アルキル、分枝
鎖アルキルまたはシクロアルキル、好ましくはＭｅまたはＥｔ)の、および最も
好ましくは溶媒としてのアルコールの存在下での曝露による、３(Ｗ＝ＣＮ)のイ
ミノエーテル６への変換により、間接的に製造できる。あるいは、Ｗ＝ＣＯＮＨ2 である場合、イミノエーテルへの変換は、トリアルキルオキソニウム塩(メール
ワイン塩)での処理により行うことができる。いずれの場合も、イミノエーテル
のアンモニア(Ｒ5、Ｒ6＝Ｈ)またはモノ−またはジ置換アミン(ＨＮＲ5Ｒ6)での
処理は、対応する非置換または置換アミジン５を提供する(即ち、伝統的Pinner
合成を介して：Pinner, A., Die Iminoaether und ihre Derivate, Verlag R. O
ppenheim, Berlin(1892))。
【０１５３】 ３におけるＷ＝ＮＨ2である場合、Ｚ(ＣＮＲ4)Ｌ(式中、Ｚ＝アルキルおよび
ＬはＯ−アルキルおよび好ましくはＯＭｅのような脱離基である)で処理の処理
は、５(Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝Ｈまたはアルキルである式Ｉ)の異性体であるアミジン１
３５(Ｚ＝アルキル)のサブクラスを提供する。この反応のための試薬の例は、ア
セトイミド酸メチルまたはエチル塩酸塩を含む。あるいは、３(Ｗ＝ＮＨ2)のト
リアルキルオルトギ酸エステル、好ましくはオルトギ酸トリメチルまたはトリエ
チル、続くアミンＲ4ＮＨ2での処理は、対応するホルミジン１３５(Ｚ＝Ｈ)(Ｙ
＝ＮＨ、Ｚ＝Ｈである式Ｉ)を提供する。
【０１５４】 また、Ｗ＝ＮＨ2である場合、３を、試薬Ｚ(ＣＮＲ4)Ｌ(式中、Ｒ4＝Ｈおよび
Ｚ＝ＮＲ5Ｒ6およびＬはピラゾール、メチルピラゾール、ＳＯ3Ｈ、Ｓ−アルキ
ル、Ｓ−アリール、トリフルオロメタンスルホネート(ＯＴｆ)またはトリフルオ
ロメタンスルホンアミド(ＮＨＴｆ)、好ましくはピラゾール、ＳＯ3Ｈまたはト
リフルオロメタンスルホンアミド(ＮＨＴｆ)のような脱離基である)で処理でき
る。これらの試薬の例は、アミノイミノスルホン酸(Miller, A.E. and Bischoff
, J.J., Synthesis, 777(1986))および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジ
ン塩酸塩(Bernatowicz, M.S., et al., J. Org. Chem. 57:2497(1992))を含む。
このような処理は、グアニジン１３６を直接提供する(Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝ＮＲ5Ｒ6
である式Ｉ)。あるいは、試薬Ｚ(ＣＮＰ1)Ｌ(式中、Ｚ＝ＮＨＰ2および、Ｌはま
たピラゾール、メチルピラゾール、ＳＯ3Ｈ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ト
リフルオロメタンスルホネート(ＯＴｆ)またはトリフルオロメタンスルホンアミ
ド(ＮＨＴｆ)のような脱離基である)も使用し得、保護グアニジン(Ｐ1、Ｐ2＝ア
ルコキシルカルボニル、アラルコキシカルボニルまたは、スキーム４ａに下記の
ものと同様のポリマー結合アルコキシルカルボニル)を提供し、ここで保護基Ｐ1 およびＰ2を次いで除去し、非置換１３６(Ｒ4、Ｒ5およびＲ6＝Ｈ)を得ることが
できる。保護グアニジンは、非保護グアニジンが安定ではないとき、グアニジン
官能基の導入後に更なる変換が必要な場合、有利である。これらの保護試薬の例
は、Ｎ,Ｎ'−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−Ｓ−メチルチオ尿素(Bergeron,
R.J. and McManis, J.S, J. Org. Chem. 52:1700(1987))、Ｎ,Ｎ'−ビス(ベン
ジルオキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンまたはＮ,Ｎ
'−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジ
ン(Bernatowicz, M.S., et al., Tetrahedron Letters, 34: 3389(1993))、Ｎ,
Ｎ'−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ"−トリフルオロメタンスルホニルグ
アニジンおよびＮ,Ｎ'−ビス(ビス(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ"−トリフル
オロメタンスルホニルグアニジン(Feichtinger, K., et al, J. Org. Chem. 63:
3804(1998))のような試薬を含む。これらの保護基の詳細な記載および例、なら
びにそれらのアミジンの保護のための使用は、スキーム４ａ、４ｂおよび５に更
に概説する。
【０１５５】 ３のＷがエステル(ＣＯ2Ｒ23)またはカルボキシル基(ＣＯ2Ｈ)である場合、Ｎ
−置換または非置換メチルアミジン(Ｙ＝ＣＨ2、Ｚ＝ＮＲ5Ｒ6である式Ｉ)への
間接的変換は、多くの既知の還元剤によるエステルまたはカルボキシルの最初の
還元により行うことができる。３のＷがエステル(ＣＯ2Ｒ23)である場合、還元
剤の例はリチウムアルミニウムハイドライド(ＬＡＨ)およびリチウムボロハイド
ライドのような還元剤を含む。３のＷがカルボキシル基(ＣＯ2Ｈ)である場合、
還元剤の例はＴＨＦ、ジメチルスルフィド、ジメチルアミンまたはピリジンに錯
体化したＬＡＨおよびボランを含む。得られるヒドロキシメチル誘導体(Ｗ＝Ｃ
Ｈ2ＯＨ)を、脱離基Ｌがハロゲン(塩素、臭素またはヨウ素)またはスルホネート
エステル(例えば、メタンスルホネート、トルエンスルホネートまたはトリフル
オロメタンスルホネート)である脱離基(Ｗ＝ＣＨ2Ｌ)の最初の形成により、シア
ノメチル誘導体(Ｗ＝ＣＨ2ＣＮ)に変換する。Ｌのシアニドでの置換は、ＬｉＣ
Ｎ、ＮａＣＮ、ＫＣＮまたはＣｕＣＮのような金属シアニドの、ＤＭＦのような
極性溶媒中での、クラウンエーテルのような触媒ありまたはなしの処理により行
うことができ、シアノメチル誘導体を得る(例えば、Mizuno, Y., et al, Synthe
sis, 1008(1980)参照)。より好ましくは、Ｗ＝ＣＨ2ＯＨからＷ＝ＣＨ2ＣＮへの
変換は、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルのよ
うなアゾジカルボン酸エステル、Ｐｈ3Ｐおよび、ＨＣＮまたはより好ましくは
アセトンシアノヒドリンのようなシアニドの源を使用したMitsunobu反応(Mitsun
obu, O., Synthesis, 1(1981))により行い得る(Wilk, B. Synthetic Commun. 23
:2481(1993))。３(Ｗ＝ＣＮ)から５(直接または間接的に６を経由して)の変換に
関して記載した条件下での得られるシアノメチル中間体(Ｗ＝ＣＨ2ＣＮ)の処理
は、対応するアミジノメチル生産物を提供する。
【０１５６】 スキーム１ｃ 商品として入手可能でない場合、アルキルチオチオフェン(３、Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝
ＯＨまたはＮＨ2、Ｒ21＝ＳＲ54、Ｗ＝ＣＮ、ＣＯ2Ｒ23、ＣＯＮＨ2)は、スキー
ム１ｃに記載の方法により合成できる。二硫化炭素とマロン酸誘導体誘導体(Ｒ5 2 ＣＨ2Ｒ22)の、二つのアルキル化剤Ｒ54ＬおよびＷＣＨ2Ｌおよび塩基の存在下
での適当な媒体中での縮合は、３を提供する(Dolman, H., 欧州特許出願第0 234
622 A1(1987))。Ｒ22＝Ｒ52＝ＣＮである場合、得られるＲ1はＮＨ2である；Ｒ22 ＝Ｒ52＝ＣＯ2Ｒ23である場合、得られるＲ1はＯＨである；そして、Ｒ22およ
びＲ52＝ＣＮ、ＣＯ2Ｒ23である場合、得られるＲ1は、反応条件および試薬添加
の順序に依存して、ＯＨまたはＮＨ2(およびＲ22＝ＣＮまたはＣＯ2Ｒ23)である
と選択できる。この変換に適当なマロン酸誘導体の例は、マロン酸ジメチルまた
はマロン酸ジエチル(Ｒ52、Ｒ22＝ＣＯ2Ｒ23、Ｒ23＝ＭｅまたはＥｔ)、マロノ
ニトリル(Ｒ52、Ｒ22＝ＣＮ)、またはシアノ酢酸メチルまたはエチル(Ｒ52＝Ｃ
Ｏ2Ｒ23、Ｒ22＝ＣＮ、Ｒ23＝ＭｅまたはＥｔ)のようなマロン酸誘導体を含むが
、これらに限定されない。脱離基Ｌは、塩化物、臭化物またはヨウ化物、好まし
くは臭化物またはヨウ化物のようなハライド、またはトルエンスルホネート、ベ
ンゼンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネー
トのようなスルホネートを含む。アルキル化剤Ｒ54Ｌは、ヨウ化メチル、臭化イ
ソプロピル、臭化アリル、塩化ベンジルまたはトリフルオロメタンスルホン酸メ
チルのような１級または２級アルキル、アリルまたはアラルキルハライド、また
はスルホネート、または２−ブロモ酢酸tert−ブチルのような２−ハロ酢酸エス
テルを含む。アルキル化剤ＷＣＨ2Ｌの例は、２−クロロアセトニトリル、２−
ブロモ酢酸メチルまたは２−ブロモアセトアミドを含む。適当な媒体は、一般に
、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,
Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、Ｎ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)またはジ
メチルスルフォキシド(ＤＭＳＯ)、好ましくはＤＭＦである。
【０１５７】 あるいは、化合物３(Ｒ22＝ＣＮ)を、適当な極性溶媒、好ましくはメタノール
中の前駆体１３８(マロノニトリル、Ｒ54Ｌおよび二硫化炭素から由来)、チオグ
リコラートＷＣＨＳＨおよび塩基から合成できる(Tominaga, Y., et al, J. Het
erocyclic Chem. 31:771(1994))。
【０１５８】 ３がＲ1にアミノ基を含む場合、それは適当な溶媒中のニトロソ化剤での処理
によりジアゾ化し、続いて窒素を除き、３、Ｒ1＝Ｈを得ることができる。ニト
ロソ化剤は、ニトロソニウムテトラフルオロボレート、亜硝酸、または、より好
ましくは、亜硝酸tert−ブチルのようなアルキル亜硝酸エステルを含む。適当な
溶媒は、ニトロソ化剤に安定であるもの、好ましくはＤＭＦ、ベンゼンまたはト
ルエンである。
【０１５９】 スキーム１ｄ 商品として利用可能でない場合、スキーム１ａで使用するヘテロ環式前駆体１
または２(Ｘ＝Ｏ、Ｓ；Ｗ＝ＣＯ2Ｒ23、ＣＯＯＨ；Ｌ＝ハロゲン)は、スキーム
１ｃに説明した方法により合成できる。使用する条件に依存して、１３９のよう
な化合物の、元素ハロゲン(Ｃｌ2、Ｂｒ2またはＩ2、好ましくはＢｒ2)またはＮ
−ハロスクシンイミド試薬、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)での
処理は、１または２のいずれかを直接提供する。１または２の選択的製造のため
の適当な溶媒および条件の記載は、Karminski-Zamola, G. et al, Heterocycles
38:759(1994);Divald, S., et al, J. Org. Chem. 41:2835(1976);and Bury, P
., et al, Tetrahedron 50:8793(1994)に見られる。
【０１６０】 スキーム２ａ スキーム２ａは、Ｒ2が式II、ここでＡｒ＝２−チアゾリル、Ｙ＝結合および
Ｚ＝ＮＲ5Ｒ6である化合物のサブクラスを代表する、化合物１２の合成を説明す
る。化合物１(Ｌ＝Ｂｒ)で出発して、スキーム１ａに記載の連続的置換方法を使
用して、Ｒ21を最初に導入して７を得る。これは、シアン化銅(Ｉ)、シアン化ナ
トリウムまたはシアン化リチウムおよび最も好ましくはシアン化銅(Ｉ)のような
金属シアニドでの、８０−２００℃および好ましくは１００−１４０℃の温度で
、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦまたはＤＭＳＯでの第２の置換によ
り８を得ることに続く。３から４への変換に関して記載した手段によるエステル
化の後、チオアミドへの変換を当分野で既知の方法を使用したニトリルでの処理
により行う(例えば、Ren, W., et al., J. Heterocyclic Chem. 23:1757(1986)
およびPaventi, M. and Edward, J.T., Can. J. Chem. 65:282(1987)参照)。好
ましい方法は、ニトリルの、硫化水素での、トリアルキルまたはヘテロ環式アミ
ン、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、アセト
ン、メタノールまたはＤＭＦおよび好ましくはメタノールのような極性溶媒中で
の処理である。チアゾールへの変換は、伝統的Hantzschチアゾール合成、続く、
スキーム１ｂに記載のようなアミジン形成により達成できる。
【０１６１】 スキーム２ｂ スキーム２ｂは、Ｒ2が式IIである化合物のクラスを代表する化合物の合成を
説明し、式中、Ａｒ＝２−チアゾリル(２０)への別経路に加えて(１２、スキー
ム２ａ参照)、また、Ａｒ＝２−オキサゾリル(１６)または２−イミダゾリル(１
８)(Ｙ＝結合およびＺ＝ＮＲ5Ｒ6)である式IIの化合物も提供する。化合物９で
出発して、テトラハロフタル酸、好ましくはテトラフルオロ−またはテトラクロ
ロフタル酸でのニトリルの選択的加水分解は、Gribble,G.W., et al., Tetrahed
ron Lett. 29: 6557(1988)の方法にしたがって７を得るために使用できる。酸ク
ロライドへの変換は、３から４への変換に関して記載した方法を使用して、好ま
しくは塩化オキザリルのジクロロメタン溶液で、触媒量のＤＭＦの存在下達成で
きる。酸クロライドのアミノケトン(Ｒ26ＣＯＣＨ(Ｒ27)ＮＨ2)への結合は、Ｄ
ＭＦ、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のような適当な溶媒中
の、酸スカベンジャー、好ましくはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥ
Ａ)またはピリジンの存在下行うことができ、共通中間体１４を得る。あるいは
、酸クロライドの、置換が少ないアミノケトン(Ｒ26ＣＯＣＨ2ＮＨ2)への結合は
、塩基、好ましくはＮａＨまたはｔ−ＢｕＯＫの存在下でのアルキル化剤Ｒ27Ｌ
での所望のアルキル化に続いて使用できる。１４の対応する２−オキサゾリル(
１５)、２−イミダゾリル(１７)または２−チアゾリル(１９)エステルへの変換
は、Suzuki, M., et al., Chem. Pharm. Bull. 34:3111(1986)の方法、続いてス
キーム１ｂのアミジノ化により行うことができる。加えて、ケトアミド１４から
イミダゾリル誘導体１８への変換は、長い時間、好ましくは２時間以上行った場
合、１７から１８への変換と同じ条件で可能である。
【０１６２】 スキーム２ｃ スキーム２ｃは、各々構造式２７、２９および３１であるオキサゾール、イミ
ダゾールおよびチアゾールの合成の一般的経路を記載する。酸２(スキーム１ａ
参照)を、当業者に既知の方法によりエステルに変換する(Theodora W. Greene a
nd Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991)。例えば、メチルエス
テル２１を、メタノールのような適当な溶媒中の酸を、トリメチルシリルジアゾ
メタンで処理することにより形成する。あるいは、酸を、ジクロロメタンのよう
な適当な溶媒中の塩化オキザリルおよび触媒量のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)
で処理し、酸クロライドを形成させ、それを次いでメタノールで処理してメチル
エステルを得る。エステル２１を、ＤＭＦのような適当な溶媒中のパラジウムテ
トラキストリスフェニルホスフィンのようなパラジウム(０)触媒、およびヘキサ
−ｎ−ブチルジスタナンまたはトリ−ｎ−ブチルスズクロライドのようなアルキ
ルスタナンで、上昇した温度(５０℃−１２０℃)で処理し、一般構造式２２のア
リールスタナンを得る(Stille, J.K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25:508-52
4(1986))。次いで、スタナン２２を酸クロライドで、パラジウム(０)触媒の存在
下処理し、ケトン２３を得る。ケトンをアンモニア／塩化アンモニウムで処理し
、アミン２４を得る。あるいは、ケトンをアジ化ナトリウムのようなアジドと、
ＤＭＦのような適当な溶媒中で反応させ、得られるアジドケトンを、パラジウム
炭素およびＨＣｌのような酸の存在下の触媒的水素化のような適当な還元剤でア
ミン２３に還元する(Chem. Pharm. Bull. 33:509-514(1985))。ケトアミド２５
は、ケトアミン２４と、種々の適当に官能化した酸クロライドとの結合により形
成する。あるいは、アミド結合を、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(Sh
eehan, J. C. et al., J. Am. Chem. Soc., 77:1067(1955))またはカストロ試薬
(ＢＯＰ, Castro, B., et al., Synthesis 413(1976))のような多くのペプチド
結合剤のいずれかを使用して行い得る。他のアプローチにおいて、アミド２５を
、直接ケトン２３から、ＤＭＦのような適当な溶媒中の種々のアミド塩との反応
により形成させる。アミド塩は、一般に、アミドを、水素化ナトリウム(ＮａＨ)
のような適当な塩基で処理して産生する。例えば、アセトアミドを、ＤＭＦ中Ｎ
ａＨで０℃で処理し、ナトリウムアセトアミドを得る。ケトアミド２５をオキサ
ゾール２６、イミダゾール２８およびチアゾール３０に、スキーム２ｂに示すも
のと類似の方法を使用して環化する。オキサゾール２６、イミダゾール２８およ
びチアゾール３０を、トリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムで、還流
トルエン中処理し、各々アミジン２７、２９および３１を得る。
【０１６３】 スキーム２ｄ スキーム２ｄは、Ｒ21およびＲ43は、各々式Ｉの基Ｒ3およびＲ2に対応する、
実施例４２−４３の化合物の製造を説明する。酸２を、ｎ−ブチルリチウムまた
はsec−ブチルリチウムのような塩基、続いてトリメチルスズクロライドで処理
することにより、スタナンに変換できる。得られる酸を、次いで、エステル２２
に、当分野で既知の方法により変換できる(Theodora W. Greene and Peter G. M
. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991)。例えば、メチルエステルを、メタ
ノールのような適当な溶媒中の酸２をトリメチルシリルジアゾメタンで処理する
ことにより作ることができる。スタナン２２を、触媒量のパラジウムテトラキス
トリフェニルホスフィンのようなパラジウム触媒の存在下、適当なハライドと反
応させ、エステル３２を得ることができる(Stille, J.K., Angew. Chem. Int. E
d. Engl. 25:508-524(1986))。これらのエステルを、トリメチルアルミニウムお
よび塩化アンモニウムで、還流トルエン中処理し、アミジン３３を得る。Ｒ43Ｌn (ｎ＝２)である場合、これはアリール、ヘテロアリールまたはビニルボロン酸
またはエステルと交差させ、化合物３４を得ることができる(Miyaura, N. and S
uzuki, A., Chem. Rev. 95:2457-2483(1995))。これは、通常、触媒量のテトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム(０)触媒、および炭
酸カリウムのような塩基の存在下、ＤＭＦ中、９０℃で行うことができる。同様
の交差結合反応はまたアリール、ヘテロアリールおよびビニルスタナンを、ボロ
ン酸またはエステルの代わりに使用して達成することができる。これらのエステ
ルは、先に記載の方法によりアミジン３５に変換する。
【０１６４】 スキーム２ｅ スキーム２ｅはスキーム２ｂに概説の方法の修飾を示し、Ａｒ＝２−チアゾリ
ル、２−オキサゾリルまたは２−イミダゾリル(Ｙ＝結合およびＺ＝ＮＲ5Ｒ6)で
あるが、置換基Ｒ26およびＲ27の相対的位置において、１６、１８または２０に
対して位置異性体である式IIの化合物の合成を可能にする。これは、スキーム２
ｂにおいて、２−オキサゾリル誘導体３９の合成により説明される。したがって
、酸１３を、当分野で既知の多くのアミド結合剤によりヒドロキシ含有アミンＲ27 ＣＨ(ＮＨ2)ＣＨ(Ｒ26)ＯＨに結合させ、アミド３６を得ることができる(Boda
nszky, M. and Bodanszky, A., The Practice of Peptide Synthesis, Springer
-Verlag, New York(1984)参照)。より好ましくは、１３は、３から４への変換に
関して記載の方法、続いて、Ｒ27ＣＨ(ＮＨ2)ＣＨ(Ｒ26)ＯＨでの、酸スカベン
ジャー、好ましくはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはピリ
ジンの存在下での、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)
のような適当な溶媒中での処理により、対応する酸クロライドに変換し、３６を
得ることができる。アルコール３６からアルデヒド３７(Ｒ26＝Ｈ)またはケトン
３７(Ｒ26＝アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環)への酸化は、多くの当
分野で既知の一般的方法(例えば、F. Carey, F.A., Sundberg, R.J. Advanced O
rganic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 3rd Edition, Plenum P
ress, New York(1990)参照)、好ましくは、Swern酸化のような緩和なMoffattタ
イプ酸化(Mancuso, A.J., Huang, S.L. and Swern, D., J. Org. Chem. 3329(19
76))、または、より好ましくは、Dess-Martin試薬(Dess, D.B. and Martin, J.C
., J. Org. Chem. 48:4155(1983))を使用して行うことができる。ヘテロ環(この
場合、オキサゾール)への変換は、オキシ塩化リン、Ｐ2Ｏ5または塩化チオニル
を含む多くの試薬により行う(Moriya, T., et al., J. Med. Chem. 31:1197(198
8)およびその中の引用文献参照)。あるいは、３７のBurgess試薬、またはMitsun
obu条件下での閉環により、対応するオキサゾリニル誘導体を得る(Wipf, P.and
Miller, C.P., Tetrahedron Lett. 3: 907(1992))。スキーム１ｂにおけるよう
な最後の３９へのアミジノ化により合成が完了する。
【０１６５】 スキーム２ｆ スキーム２ｆは、構造式４３(式II、Ｘ＝Ｓ、Ａｒ＝チアゾリル)のチアゾール
の合成の一般的アプローチを説明する。構造式４０のニトリルを、硫化水素(Ｈ2 Ｓ)で、メタノール、またはピリジンのような適当な溶媒中、トリエチルアミン
のような塩基の存在下で処理して、チオアミド４１を得ることができる(Ren, W.
et al., J. Heterocyclic Chem. 23:1757-1763(1986))。チオアミド４１を、種
々のハロケトン４２、好ましくはブロモケトンで、５０℃−８０℃に加熱した還
流アセトンまたはＤＭＦのような適当な反応条件下で処理し、チアゾール４３を
形成できる(Hantzsch, A. R. et al., Ber. 20:3118(1887))。
【０１６６】 スキーム２ｇ スキーム２ｇは、スキーム２ａおよび２ｆでのようなチアゾリル誘導体の合成
において用いられる構造式４２の２−ハロケトンの一つの合成経路を説明する。
２−ブロモケトン４２(Ｌ＝Ｂｒ)を、ケトン４４をＢｒ2またはＮ−ブロモスク
シンイミドのような適当な臭化剤で、クロロホルムまたは酢酸のような適当な溶
媒中で処理して製造する(欧州特許第0393936A1号)。あるいは、ケトン４４を、
ポリ(４−ビニル)ピリジニウムブロミド樹脂(Sket, B., et al., Synthetic Com
munications 19:2481-2487(1989))のようなポリマー支持臭化剤で処理し、ブロ
モケトン４２を得る。同様の方法で、クロロホルムのような適当な溶媒中で、塩
化銅(II)で４４を処理することにより、２−クロロケトンが得られる(Kosower,
E. M., et al., J. Org. Chem. 28:630(1963))。
【０１６７】 スキーム２ｈ スキーム２ｈは、前駆体として、ケトン４４よりもより容易に利用可能な酸４
５または４６のような活性化カルボニル化合物を用いるために特に有用な、構造
式４２の２−ハロケトンの他の合成経路を説明する。酸４５を、酸ハライド４６
(Ｌ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＯＣＯＲ39)に、適当なハロゲン化試薬で処理することに
より変換する。例えば、酸クロライドを、４５を塩化オキザリルおよび触媒量の
ＤＭＦでジクロロメタン中で処理することにより形成する。酸クロライドを、ジ
アゾケトンに、トリメチルシリルジアゾメタンで処理することにより変換する(A
oyama, T. et al., Tetrahedron Lett. 21:4461-4462(1980))。得られるジアゾ
ケトンを、構造式４２の２−ハロケトンに、適当な鉱酸で処理することにより変
換する。例えば、アセトニトリル(ＣＨ3ＣＮ)のような適当な溶媒中のジアゾケ
トンを、３０％臭化水素(ＨＢｒ)の酢酸溶液で処理することにより、ブロモケト
ンを形成する(Organic Synthesis Collective Vol III, 119, John Wiley and S
ons, New York, Ed. Horning E. C.)。別のアプローチにおいて、酸４５を、ク
ロロギ酸イソブチルまたはクロロギ酸tert−ブチルのような適当なクロロホルメ
ートで、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、Ｎ−
メチルモルホリンのような塩基の存在下処理して、混合無水物４６に変換する。
混合無水物４６を、ジアゾケトンに、トリメチルシリルジアゾメタンで処理して
変換し、得られるジアゾケトンを、ハロケトンに上記の方法で変換する。
【０１６８】 スキーム２ｉ スキーム２ｅに記載のようなアミド結合を直接アミジン化に続ける場合、Ｒ2
またはＲ3がアミノアシルまたはアミノイミノメチルである式Ｉの化合物が誘導
できる。すなわち、酸１３(または、先に記載のような対応する酸クロライド)の
アミンＲ51Ｒ52ＮＨとの結合により１３０を得、それをアミジン１３１に続ける
。スキーム１ｂに記載のようなルイス酸−アンモニア試薬でのより長いまたはよ
り激しい付加的処理(例えば、より高い温度)により、アミド基をアミノイミノメ
チル基に変換し、ビスアミジン化合物１３２を得ることができる。
【０１６９】 スキーム３ａ 酸１３をまたアミン４７に変換でき、それからスルホンアミド、尿素およびウ
レタンを形成できる(式中、各々Ｒ2またはＲ3＝ＮＲ32ＳＯ2Ｒ31、ＮＨＣＯＮＲ51 Ｒ52またはＮＨＣＯＲ31である式Ｉ)。スキーム３ａは、これらの３つの基の
式ＩのＲ2への導入の方法を説明する。酸１３から中間体アシルアジドへの変換
後、このようなアジドをアルコールの存在下、クルチウス転位条件下に加熱し、
アルコールのカルバミン酸エステルを形成できる。続くカルバミン酸エステル加
水分解により、アミン４７を得る。中間体アシルアジドは、酸１３を、酸クロラ
イドを介して、またはスキーム２ｅに記載のようなアミド結合法によりヒドラジ
ンに結合させ、続いて得られるヒドラジドをスキーム１ｃの３(Ｒ1＝ＮＨ2)から
３(Ｒ1＝Ｈ)への変換で記載したニトロソ化試薬によりニトロソ化をして合成し
得る。より好ましくは、１３から４７への変換は、スキーム３ａに示すように、
酸１３の、ジフェニルホスホリルアジドでの、アルコール、好ましくはtert−ブ
タノール、および塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはＤＩＥＡの存在下の
処理を介して行い、カルバミン酸tert−ブチルを得、それは酸、好ましくはＨＣ
ｌまたはトリフルオロ酢酸へのＣＨ2Ｃｌ2のような適当な溶媒中での曝露により
、容易にアミン４７の塩に分解する。ＮａＯＨまたは好ましくはＫ2ＣＯ3または
ＮａＨＣＯ3のような塩基での更なる処理は、遊離塩基４７を提供する。アミン
４７の、ピリジンまたはＤＩＥＡのような酸スカベンジャーの存在下でスルホニ
ルクロライドＲ31ＳＯ2Ｃｌでの処理、続くＫ2ＣＯ3、ＤＩＥＡまたはより好ま
しくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下での、ＴＨＦ、ＭｅＣＮまたはＣ
Ｈ2Ｃｌ2のような適当な溶媒中でのアルキル化剤Ｒ32Ｌでの窒素の所望のアルキ
ル化により、Ｒ2(４８)にスルホニルアミン官能基を提供する。必要な場合、こ
の変換は、反応性の低いスルホニルクロライドに関して、４−ジメチルアミノピ
リジンの存在により触媒できる。アミン４７のイソシアナートＲ51ＮＣＯまたは
カルバミルクロライドＲ51Ｒ52ＣＯＣｌでの同様な処理は、Ｒ2(５０)にアミノ
カルボニルアミン官能基を提供する。アミン４７の酸クロライドＲ31ＣＯＣｌで
の同様な処理は、Ｒ2(５２)にカルボニルアミン官能基を提供する。先に記載の
ような４８、５０および５２におけるエステルからアミジンへの変換により、生
産物４９、５１および５３を得る。１３２の合成に関して記載のような５３のア
シルアミノ基の更なる変換は、Ｒ2(５４)でのイミノメチルアミノ基へのアクセ
スを提供する。
【０１７０】 スキーム３ｂ アミノスルホニル基(モノアルキルアミノスルホニルおよびジアルキルアミノ
スルホニル基を含む)の、式ＩのＲ2への導入は、４７のようなアミンから出発し
ても行うことができる。Gengnagel, et al.(米国特許第3,947,512号(1976))の方
法による塩化スルホニルへの変換およびアミンＲ34ＮＨ2での処理、続く窒素の
Ｒ35Ｌでの所望のアルキル化(スキーム３ａに記載のスルホニル化およびアルキ
ル化条件下)は５６を提供し、それは更に先に記載のようにアミジン５７に変換
される。
【０１７１】 スキーム４ａ スキーム４ａは、式IIIおよび実施例４８−５９および６１−７７の化合物の
製造を説明する。構造式６０の化合物のアミジン部分を保護基Ｐ1で保護でき、
これは当業者に既知の方法を使用して、６２および６４から容易に除去できる(T
heodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991)
。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)保護基を、ジオキサンのような適当
な溶媒中の塩化水素のような強酸媒体への曝露により、または塩化メチレンのよ
うな適当な溶媒中のトリフルオロ酢酸により除去できる。ベンジルオキシカルボ
ニル(Ｃｂｚ)保護基は、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中の
触媒としてパラジウム炭素を使用した触媒的水素化により除去できる。
【０１７２】 ある場合、Ｐ1は、ポリスチレンまたはポリエチレングリコールグラフトポリ
スチレンのような固体支持体であり得、これらは４−(ベンジルオキシ)ベンジル
オキシ−カルボニルのような開裂可能リンカーを介してアミジン部分に結合でき
る(カーボネートWang樹脂を使用して)。アミジンの固体支持体への結合は、適当
な活性化官能基を含むリンカーを有する固体支持体を、適当な条件下でアミジン
で処理することにより達成できる。例えば、Wang樹脂にアミジンを、パラ−ニト
ロフェニルカーボネートWang樹脂を、アミジンおよび、ＤＢＵのような適当な塩
基で、ＤＭＦのような適当な溶媒中で処理することにより、結合できる。ＤがＯ
ＨまたはＳＨである場合、保護アミジン６１を、ブロモ酢酸またはブロモプロピ
オン酸のようなカルボキシ−保護(保護基はＲ36)ハロ脂肪族酸で、炭酸セシウム
またはまたはＤＩＥＡのような適当な塩基の存在下、ＤＭＦのような適当な溶媒
中、必要な場合加熱してアルキル化し、構造式６２の化合物を得ることができる
。ＤがＮＯ2である場合、ニトロ基を、アルキル化の前に、ＤＭＦのような適当
な溶媒中、塩化スズ(II)のような適当な還元剤を使用して、またはエタノールま
たはテトラヒドロフランのような溶媒中の触媒としてパラジウム炭素を使用した
触媒的水素化により還元できる。他の有用なカルボキシ保護基は当分野で既知で
ある(Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.
1991)。例えば、tert−ブチルエステルを、塩化メチレンのような適当な溶媒中
のジオキサンまたは適当な溶媒中のトリフルオロ酢酸のようなで強酸媒体に曝露
することにより除去できる。ベンジルエステルは、エタノールまたはテトラヒド
ロフランのような溶媒中の触媒としてパラジウム炭素を使用した触媒的水素化ま
たは塩基水素化により除去できる。
【０１７３】 化合物６２中の保護基Ｐ1とＲ36が直交である場合(他の存在下に、一つの保護
基が優先的に除去される能力により定義される)、Ｒ36を優先的に除去し、６３
を得ることができる。例えば、Ｐ1がＢＯＣおよびＲ36がＯＭＥである場合、メ
チルエステルは、ＢＯＣ基をそのままにする水性テトラヒドロフランのような適
当な溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基での処理により除去できる。化合物
６２中の保護基Ｐ1とＲ36が直交でない場合、両方の保護基が除去され、アミジ
ンは、ＢＯＣのような適当な保護基または適当な官能化樹脂で保護できる。保護
アミジン６３は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)、Ｏ
−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロ
ニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)およびＤＩＥＡの存在下のような
適当なアミド結合条件下で、種々のアミンと処理し、構造式６４のアミドを形成
できる。アミジン保護基を、次いで、例えば、ＢＯＣ保護基を用いる場合、トリ
フルオロ酢酸のような酸で、塩化メチレンのような適当な溶媒中処理して、アミ
ジン６５を得ることができる。
【０１７４】 スキーム４ｂ スキーム４ｂは、スキーム４ａに記載の方法を利用した具体的例を説明する。
６６のアミジン部分をtert−ブチルオキシカルボニル基で一保護することができ
る。一保護されたフェノキシアミジン６７のフェノール性ヒドロキシ基を２−ブ
ロモ酢酸のエステルでアルキル化し、６８を得ることができる。エステルが塩基
で除去できる場合、ＮａＯＨのような水性塩基で加水分解し、酸６９を得ること
ができる。この酸を種々のアミンで、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾ
ール(ＨＯＡｔ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)およびＤＩＥ
Ａの存在下で処理し、構造式７０のアミドを形成することができる。アミンは非
置換、ジ−またはモノ−置換脂肪族または芳香族アミンである。ある場合、アミ
ンはピペラジンおよびピペリジンのような環状アミンである。アミド７０を次い
でトリフルオロ酢酸で処理し、アミジン７１を得る。エステル６８が酸不安定で
ある場合、トリフルオロ酢酸で処理し、アミジノ−酸７２を得ることができる。
このアミジンを、ポリスチレンまたはポリエチレングリコール−グラフトポリス
チレンのような不溶性支持体に、ｐ−ニトロフェニルカーボネートまたはスクシ
ンイミジルカーボネートのような活性化カーボネートとして機能するWangのよう
な開裂可能リンカーを介して充填できる。一般に、これは活性化カーボネート樹
脂をアミジン、およびＤＢＵのような適当な塩基で、ＤＭＦのような適当な溶媒
中で処理することにより行うことができる。支持体結合酸７３を、種々のアミン
で、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)、Ｏ−(７−アザ
ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)およびＤＩＥＡの存在下に処理して、アミドを
形成できる。これらのアミドを、次いで固体支持体からトリフルオロ酢酸で処理
して開裂させ、構造式７１の化合物を得る。
【０１７５】 スキーム５ スキーム５は、Ｒ2が式IIであり、Ｒ8およびＲ9の両方が非−水素置換である
化合物に代表されるアミジン含有ジ−置換チアゾールの合成経路を説明する。ケ
トアミド７４を、モノ−ブロモケトアミドに酢酸中の臭素ので処理することによ
り変換できる。チアゾール７６は、ブロモケトアミドを１０で、適当な条件下、
好ましくは混合物をＤＭＦまたはアセトン中で加熱することにより形成する。ア
ミジン７７は、トルエン中の７６の、トリメチルアルミニウムおよび塩化アンモ
ニウムとの加熱により形成する。アミジン７７を、ＨＣｌのような強酸で処理し
、酸７８を得る。アミジン７８は、第１の経路で、ＢＯＣのような適当な保護基
で保護し、７９を得る。保護アミジン７９を、種々のアミンで、ＨＯＡｔ、ＨＡ
ＴＵおよびＤＩＥＡの存在下のような適当な結合条件下で処理し、種々のアミド
を形成させる。アミジン保護基を、次いで、例えば、ＢＯＣ保護基を用いる場合
、塩化メチレンのような適当な溶媒中のトリフルオロ酢酸での処理により、アミ
ジン８０を得る。第２の経路において、アミジン７８を、ｐ−ニトロフェニルカ
ーボネートまたはスクシンイミジルカーボネートのような活性化カーボネートと
して機能するWangのような開裂可能リンカーを介してポリスチレンまたはポリエ
チレングリコール−グラフトポリスチレンのような不溶性支持体に担持させ、樹
脂結合骨格８１を得ることができる。樹脂結合酸８１を、種々のアミンで、ＨＯ
ＡＴ、ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡの存在下のような適当な結合条件で処理し、アミ
ドを形成できる。これらのアミドを、次いで固体支持体からトリフルオロ酢酸で
の処理により開裂させ、アミジン８０を得る。
【０１７６】 スキーム６ａ スキーム６ａは、実施例３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０および４
１の化合物の製造を説明する。この発明の化合物は、Ｒ2が式IIおよび、Ａｒが
チアゾールおよびＲ37およびＲ38(式IIのＲ8およびＲ9)が、更に置換されている
ことができるフェニルである式Ｉの化合物に対応する。２,５−ジブロモチオフ
ェン９０から出発して、リチウムジイソプロピルアミド、続いて、Ｒ21Ｌ(式中
、Ｌは脱離基、好ましくはハロゲン、メシレート、トシレートまたは硫酸メチル
であり、より好ましくはヨードメタンまたは硫酸メチルである)で、Kano, et al
., Heterocycles 20(10):2035(1983)の方法にしたがって処理し、９１を得る。
化合物９１を、適当な塩基、好ましくは、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリ
チウム、またはｔ−ブチルリチウム、より好ましくはｎ−ブチルリチウムのよう
なリチウムアルキル、続いて二酸化炭素ガスで処理し、得られるカルボン酸塩を
鉱酸、好ましくは塩酸により遊離酸に変換することができる。エステル２１への
変換は、塩化オキザリルを使用した酸クロライドの製造、およびこの中間体酸ク
ロライドの、適当な塩基、好ましくはピリジンを含む適当な溶媒、好ましくはジ
クロロメタン中のアルコールＲ23での処理により行うことができる。化合物２１
を、還流ジメチルホルムアミド中のシアン化銅(Ｉ)で処理し、化合物９を得るこ
とができる。化合物９を、適当な塩基、好ましくはトリエチルアミンを含む適当
な溶媒好ましくはメタノール中の硫化水素ガスで処理し、化合物１０を得ること
ができる。化合物１０を、適当な溶媒、好ましくはアセトン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、メチルエチルケトンまたは他の極性非プロトン性
溶媒、最も好ましくはアセトン中で還流している適当なケトン(Ｌは脱離基、好
ましくはハロゲン、メシル、またはトシルおよび、最も好ましくはブロモである
)で処理し、化合物９２を得ることができる。化合物９２を適当な試薬、好まし
くはアルミニウムアミド試薬で処理し、アミジン９３を得る。
【０１７７】 スキーム６ｂ スキーム６ｂは、実施例３４の化合物の製造を説明し、これはＲ2が式IIおよ
び、ＡｒがチアゾールおよびＲ8およびＲ9(スキーム６ｂ中のＲ37およびＲ38)が
、所望により置換されていることができるフェニルである化合物に対応する。２
,５−ジブロモチオフェン９０で出発して、ｎ−ブチルリチウムでの処理により
アニオンを産生し、それは転位に付される(Kano, S., et al, Heterocycles 20:
2035(1983))。二酸化炭素ガスでの反応停止および得られるカルボン酸塩の、鉱
酸、好ましくは塩酸での遊離酸への変換により、酸９４を得る。エステル９５へ
の変換は、塩化オキザリルを使用した酸クロライドの製造、およびこの中間体酸
クロライドの、適当な塩基、好ましくはピリジンを含む適当な溶媒、好ましくは
ジクロロメタン中のアルコールＲ23−ＯＨでの処理により行うことができる。化
合物９５を、還流ジメチルホルムアミド中のシアン化銅(Ｉ)で処理して、化合物
９６を得る。化合物９６を、適当な塩基、好ましくはトリエチルアミンを含む適
当な溶媒、好ましくはメタノール中の硫化水素で処理して、化合物９７を得るこ
とができる。化合物９７を、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、メチルエチルケトン、または他の極性非プロトン性溶媒、および最も好
ましくはアセトン中で還流している適当なケトン(Ｌが脱離基、好ましくはハロ
ゲン、メシル、またはトシルおよび、最も好ましくはブロモである)で処理し、
化合物９８を得ることができる。化合物９８を適当な試薬、好ましくはアルミニ
ウムアミド試薬(Ａｌ(ＣＨ3)3／ＮＨ4Ｃｌ)で処理して、アミジン９９を得る。
【０１７８】 スキーム７ａ スキーム７ａは、Ｒ2が式II、およびＡｒがチアゾール−４−イルである化合
物の製造を説明する。説明されるように、酸１３を、塩化メチレン中の塩化オキ
ザリルとジメチルホルムアミド触媒での処理、または塩化チオニルを、そのまま
、または有機溶媒中で、室温または上昇した温度で使用して、その酸クロライド
に変換できる。化合物を、次いで望むａ−ハロケトン１００に、トリメチルシリ
ルジアゾメタンおよび臭化水素での連続処理により増炭させる。あるいは、ジア
ゾメタン(Diazald(登録商標), Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WIから生産)
を、トリメチルシリルジアゾメタンの代わりにする。また、１３から１００への
変換は、化合物４２の化合物４６からの合成に由来する方法を使用して行うこと
ができる。
【０１７９】 α−ハロケトン１００を、次いで、適当なチオ尿素(スキーム７ｂ)またはチオ
アミド誘導体と、有機溶媒、好ましくはアセトンまたはジメチルホルムアミド中
、７０℃で反応させ、２−アミノチアゾールまたはチアゾール１０１を得る。
【０１８０】 チアゾール１０１を、環境温度で、トリメチルアルミニウムと塩化アンモニウ
ムの、有機溶媒、好ましくはトルエン中での反応により製造したアルミニウムア
ミン試薬(Ａｌ(ＣＨ3)3／ＮＨ4ＣＬ)で処理することができる。エステルを、次
いでアミジン１０２に、上昇した温度、好ましくは８０℃より高い温度で変換で
きる。
【０１８１】 スキーム７ｂ スキーム７ｂに示すように、アミン１１０(またはそれらの塩酸塩)を、その各
々のモノ−置換チオ尿素(メタン−１−チオン)１１２に、チオフォスゲンで処理
し、中間体イソチオシアネート１１１を形成させることにより変換できる。好ま
しい条件は、クロロホルムのようなハロゲン化溶媒と飽和炭酸水素ナトリウムの
水相から成る２相溶媒系中での、アミンのチオホスゲンでの処理を含む。あるい
は、反応を、１１０を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの
ようなヒンダードアミンおよびチオホスゲンで、テトラヒドロフランまたは塩化
メチレンのような有機溶媒中、処理することにより行い得る。イソチオシアネー
ト１１１を形成する他の別法は、ピリジン中の１級アミンと二硫化炭素のジシク
ロヘキシルカルボジイミドでの処理である(Jochims, Chem. Ber. 101:1746(1968
))。
【０１８２】 イソチオシアネート１１１を、アンモニア−アルコール溶液、好ましくは２Ｍ
アンモニアのメタノールまたはエタノール溶液で、室温または上昇した温度(＞
７０℃)で処理することにより、チオ尿素１１２に変換できる。あるいは、チオ
尿素１１２を、適当な尿素(またはＲ8＝アルキルまたはアリールである場合、適
当なアミドからのチオアミド)から、Lawesson試薬(Lawesson, S.-O., et. al. B
ull. Soc. Chim. Belg. 87:223, 293(1978))での処理により直接製造できる。
【０１８３】 スキーム８ スキーム８は、Ｒ2が式IIおよびＡｒがチアゾールおよびＲ37およびＲ38が、
更にスルホニルアミノまたはカルボニルアミノ基で置換されているフェニルであ
る化合物の製造を説明する。チオアミド１０で出発して、適当な溶媒、好ましく
はアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルエチルケト
ン、または他の極性非プロトン性溶媒、および最も好ましくはアセトン中で還流
しているニトロ置換２−ハロ−アセトフェノン(ここで、ハロゲンはクロロ、ブ
ロモ、またはヨード、好ましくはブロモである)で処理する。ニトロアリール化
合物１１３の還元は、適当な還元剤、好ましくは塩化スズ(II)、塩化チタン(II)
、塩化鉄(III)、リチウム金属、ナトリウム金属、プラチナまたはパラジウム触
媒での触媒的水素化水素、および最も好ましくは塩化チタン(III)の２０％水溶
液で行うことができる。アニリン１１４のアシル化は、適当なアシル化合物Ｒ42 (ここで、Ｌはハロゲン、好ましくはクロロである)で、塩基、好ましくはピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンを含む適当な溶媒
、好ましくはジクロロメタン中で行うことができる。あるいは、アニリン１１４
のアシル化は、活性化カルボン酸化合物Ｒ42(ここで、Ｌはジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、エチル−３−(ジエチルアミノ)プロピルカルボジイミド(ＥＤＡ
Ｃ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、またはペンタフルオロ
フェニルで活性化されたヒドロキシである)で行う。アニリン１１４のスルホニ
ル化は、塩基、好ましくはＮ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン
、またはピリジン、最も好ましくはＮ−メチルモルホリンを含む適当な溶媒、好
ましくはジクロロメタン中の化合物Ｒ41で、縮合触媒、好ましくはジメチルアミ
ノピリジン(ＤＭＡＰ)存在下または非存在下で行うことができる。化合物１１５
および１１７のアミジニル化は、適当な試薬、好ましくはアルミニウムアミド試
薬(Ａｌ(ＣＨ3)3／ＮＨ4Ｃｌ)で行うことができる。
【０１８４】 スキーム９ スキーム９は、Ｒ5およびＲ6の一つが非水素置換基である式Ｉの化合物の製造
を説明する。アミジン５を、アミドキシム１１９に、エタノールのような適当な
溶媒中のヒドロキシルアミンとの加熱により変換する。シアノアミジン１２０を
、アミジン５を、エタノールのような適当な溶媒中、シアナミドと加熱すること
により製造する。(Huffman, K.R. and Schaeffer, F., J. Amer. Chem. Soc. 28
:1812(1963)。あるいは、５をメチルアミンのようなアミンと加熱し、Ｎ−アル
キル化アミジン１２１を得ることができる。
【０１８５】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物を説明するが、限定するものでは
ない。当業者が通常遭遇し、明白である、他の種々の条件およびパラメーターの
適当な修飾および適合は、本発明の精神および範囲内である。
【０１８６】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【０１８７】 実施例１ ４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン トリメチルアルミニウム(トルエン中２.０Ｍ、２mL)を、１０分間にわたり、
トルエン(２mL)中の塩化アンモニウム(２１６mg)の懸濁液に、Ｎ2下、０℃で撹
拌しながら滴下した。ガスの発生が中程度になったとき、混合物を２５℃で３０
分間撹拌し、殆どの固体が溶けたとき、４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３
−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(１００mg、Maybridge Chemical Co., Cornwall、U.K.)を一度に添加した。この
溶液をこの段階で１時間にわたり加熱還流した。２.５時間の還流後、反応混合
物を２５℃に冷却し、激しく撹拌しているＣＨＣｌ3(２０mL)中のシリカゲル(２
ｇ)のスラリーに注いだ。２０分後、固体を吸引濾過により回収し、ＭｅＯＨ(３
回１０mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、残った黄色固体を分取薄層
クロマトグラフィーに付し、７７mgの４−[(４−クロロフェニル)チアゾール−
２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを黄色固体とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２.８０(ｓ, ３Ｈ), ７.
５５−７.５９(ｍ, １Ｈ), ８.０４−８.１３(ｍ, １Ｈ), ８.３１(ｓ, １Ｈ),
８.６９(ｓ, １Ｈ),), ９.２(ブロードｓ, ４Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ
−ＴＯＦ, ｍ／ｚ)：Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ3Ｓ3の計算値：３６５.９(Ｍ＋Ｈ)、実測値
：３６６.９。
【０１８８】 実施例２ ５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ５−(メチルチオ)チオフェン−２−カルボニトリル(１００mg、Maybridge Che
mical Company, Cornwall、UK)を乾燥２ドラムバイアルに取った。これに、無水
ＭｅＯＨ(４mL)中の飽和ＨＣｌの溶液を添加した。バイアルを密封し、混合物を
２４時間撹拌した。バイアルを氷浴で冷却し、蓋を開け、Ｎ2を溶液を通して泡
立たせ、溶解したＨＣｌを除去した。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣を高真
空下で、２４時間乾燥させた。メタノール性アンモニア(２Ｍ ＮＨ3のＭｅＯＨ
溶液)の溶液をバイアルに添加し、混合物を３日間撹拌した。メタノールを真空
下除去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーに付し、５−(メチルチ
オ)チオフェン−２−カルボキサミジンを黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２.６４(ｓ, ３Ｈ), ７.２２(ｄ, Ｊ＝３.７５Ｈ
ｚ, １Ｈ), ７.９５(ブロードｄ, Ｊ＝３.３３Ｈｚ, １Ｈ), ９.４(ブロードｓ,
４Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ｍ／ｚ)：Ｃ6Ｈ8Ｎ2Ｓ2の計算値
：１７２.３(Ｍ＋Ｈ)、実測値：１７３.０。
【０１８９】 実施例３ ５−メチルチオ−４−フェニルチオフェン−２−カルボキサミジン ５−メチルチオ−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸メチル(１００mg
、Maybridge Chemical Company, Cornwall、UK)を実施例１と同様の方法で処理
し、５０mgの４−フェニル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
をオフホワイト色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)
δ２.６５(ｓ, ３Ｈ), ７.３９−７.６０(ｍ, ５Ｈ), ８.２７(ｓ, １Ｈ), ９.
２(ブロードｓ, ４Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ｍ／ｚ)：Ｃ12Ｈ12 Ｎ2Ｓ2の計算値：２４８.４(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２４９.０。
【０１９０】 実施例４ ４−[４−(２,４−ジクロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ４−[４−(２,４−ジクロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１００mg、Maybridge Chemical
Company, Cornwall、UK)を実施例１と同様の方法で処理し、６０mgの４−[４−(
２,４−ジクロロフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジンを黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；
３００ＭＨｚ)δ２.７７(ｓ, ３Ｈ), ７.６(ｄｄ, Ｊ＝２.２および８.５Ｈｚ,
１Ｈ), ７.７９(ｄ, Ｊ＝２.２Ｈｚ, １Ｈ), ８.０９(ｄ, Ｊ＝８.５Ｈｚ, １Ｈ
), ８.３(ｓ, １Ｈ), ８.６(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ,
ｍ／ｚ)：Ｃ15Ｈ11Ｎ3Ｓ3Ｃｌ2の計算値：４００.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４００.
１。
【０１９１】 実施例５ ４−(４−メチル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン ４−(４−メチル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(１００mg、Maybridge Chemical Company, Cornwall
、UK)を実施例１と同様の方法で処理し、４０mgの４−(４−メチルチアゾール−
２−イル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを黄色固体とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２.４３(ｓ, ３Ｈ), ２.
７(ｓ, ３Ｈ), ７.３８(ｓ, １Ｈ), ８.２８(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＭＡ
ＬＤＩ−ＴＯＦ, ｍ／ｚ)：Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｓ3の計算値：２７０.０(Ｍ＋Ｈ)、実測
値：２７０.１。
【０１９２】 実施例６ ａ)５−メチルチオ−４−(４−(２−ナフチル)(１,３−チアゾール−２−イル))
チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４０mg、Maybridge Chemical Company,
Cornwall、UK)を２−ブロモ−２'−アセトナフトン(１.１当量)と実施例１３、
段階(ａ)と同様の方法で反応させ、４０mgの５−メチルチオ−４−(４−(２−ナ
フチル)(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチルを
得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ３.７１(ｓ, ３Ｈ)
, ３.９４(ｓ, ３Ｈ), ７.４７−７.５５(ｍ, ２Ｈ), ７.６７(ｓ, １Ｈ), ７.
８４−７.９９(ｍ, ３Ｈ), ８.０８(ｄｄ, Ｊ＝１.７５Ｈｚおよび８.６Ｈｚ,
１Ｈ), ８.３(ｓ, １Ｈ), ８.５(ｓ, １Ｈ)。
【０１９３】 ｂ)５−メチルチオ−４−(４−(２−ナフチル)(１,３−チアゾール−２−イル))
チオフェン−２−カルボキサミジン：先の段階で製造した５−メチルチオ−４−
(４−(２−ナフチル)(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(４０mg)を実施例１と同様の方法で処理し、３０mgの４−[４−(ナフ
ト−２−イル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２.８３(ｓ,
３Ｈ), ７.５２−７.６９(ｍ, ２Ｈ), ７.９５−８.０１(ｍ, ２Ｈ), ８.０５(
ｄ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, １Ｈ), ８.２４(ｄｄ, Ｊ＝１.６９Ｈｚおよび８.６Ｈｚ,
１Ｈ), ８.４(ｓ, １Ｈ), ８.６５(ｓ, １Ｈ), ８.７４(ｓ, １Ｈ)。マススペク
トル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ19Ｈ15Ｎ3Ｓ3の
計算値：３８２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８２.０。
【０１９４】 実施例７ ５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：２７mg(０.１０９mmol)の
４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を２mLの試薬グレートのア
セトンに溶解した。４'−フェニル−２−ブロモアセトフェノン(３３mg；０.１
２０mmol；Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)を添加し、溶液を２.５時間
還流した。溶液を冷却し、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥させ
て３０mg(６５％収率)の５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１
,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。1Ｈ−
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6, ３００ＭＨｚ)δ８.２８(ｓ, １Ｈ), ８.２４(ｓ, １Ｈ
), ８.１７(ｄ, Ｊ＝８.５Ｈｚ, ２Ｈ), ７.８(ｄ, Ｊ＝８.５Ｈｚ, ２Ｈ), ７.
７４−７.７７(ｍ, ２Ｈ), ７.４８−７.５３(ｍ, ２Ｈ), ７.３７−７.４２(ｍ
, １Ｈ), ２.７８(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡ
マトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ22Ｈ16ＮＯ2Ｓ3の計算値：４２３.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値
：４２４.４。
【０１９５】 ｂ)５−メチルチオ−４−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素雰囲気下に０℃
に置いた２mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の０.４７３mmol(２５mg
)の塩化アンモニウム(Fisher Scientific Pittsburgh, PA)の撹拌している懸濁
液に、２３７μＬ(０.４７３mmol)のトルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２Ｍ
トリメチルアルミニウムをシリンジを介して１０分間にわたり添加し、次いで０
℃で３０分間撹拌し、その後、２０mg(０.０４７３mmol)の５−メチルチオ−４
−[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−
２−カルボン酸メチルを溶液に添加し、２.５時間還流した。反応混合物を１０m
Lのクロロホルム中の５００mgのシリカのスラリーに注ぐことにより急冷した。
シリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、
濃縮した。粗生産物を１mmシリカ分取プレート上で１０％メタノール／ＣＨ2Ｃ
ｌ2で溶出して精製し、１０mg(５３％収率)の５−メチルチオ−４−[４−(４−
フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキ
サミジン塩酸塩を得た。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリ
ックス, ｍ／ｚ)Ｃ21Ｈ17Ｎ3Ｓ3の計算値：４０８.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０８
.０。
【０１９６】 実施例８および９ ４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩および４−[４−(３−ヒドロキ
シフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：３２mg(０.１３３mmol)の
４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を２mLの試薬グレートのア
セトンに溶解した。３'−メトキシ−２−ブロモアセトフェノン(０.１５５mmol
；３６mg；Aldrich Chemical Co.)を添加し、溶液を２.５時間還流した。溶液を
冷却し、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥させた。固体を１mmシ
リカプレート上で２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、３１mg(６３
％収率)の４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０１９７】 ｂ)４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩および４−[４−(３−ヒドロ
キシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素雰囲気下に０℃で置いた、２mLの無水
トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の０.８２１mmol(４４mg)の塩化アンモニウ
ム(Fisher Scientific)の撹拌した懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical Co.)
中の４１１μＬ(０.８２１mmol)の２Ｍトリメチルアルミニウムをシリンジを介
して１０分間にわたり添加し、次いで０℃で３０分間撹拌し、その後、３１mg(
０.０８２１mmol)の４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを溶液に添加し、
２.５時間還流した。反応混合物を１０mLのクロロホルム中の５００mgのシリカ
のスラリーに注ぐことにより急冷した。シリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％
メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮した。粗生産物を１mmシリカ分取プ
レート上で１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して精製し、４.４mg(１５％収
率)の４−[４−(３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩および４.２mg(１５％収率
)の４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。４−[４−(３−メ
トキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン塩酸塩：1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.
５(ｓ, １Ｈ), ７.９(ｓ, １Ｈ), ７.５９−７.６５(ｍ, ２Ｈ), ７.３３−７.
３８(ｍ, １Ｈ), ６.９１−６.９５(ｍ, １Ｈ), ３.８７(ｓ, １Ｈ), ２.８(ｓ,
３Ｈ)マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ16 Ｈ15Ｎ3ＯＳ3の計算値：３６１.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６２.２。４−[４−(
３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨ
ｚ)δ８.５(ｓ, １Ｈ), ７.８１(ｓ, １Ｈ), ７.２６−７.５１(ｍ, ２Ｈ), ７.
２２−７.２５(ｍ, １Ｈ), ６.７７−６.８１(ｍ, １Ｈ), ２.８(ｓ, ３Ｈ)マス
スペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ15Ｈ13Ｎ3
ＯＳ3の計算値：３４７.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４８.０。
【０１９８】 実施例１０ ５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェ
ン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボン酸メチルの合成：３３mg(０.１３３mmol)の４−(アミノチオ
キソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Maybridge Ch
emical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を２mLの試薬グレートのアセトンに溶解した
。２−ブロモアセトフェノン(０.１３３mmol；２７mg；Aldrich Chemical Co.)
を添加し、溶液を２.５時間還流した。溶液を冷却し、固体を濾過し、メタノー
ルで洗浄し、真空で乾燥させた。固体を１mmシリカプレート上で２５％酢酸エチ
ル／ヘキサン混合物で溶出して精製し、４６mg(９０％収率)の５−メチルチオ−
４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン
酸メチルを得た。
【０１９９】 ｂ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素雰囲気下に０℃に置いた２mLの
無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の１.３２mmol(７１mg)の塩化アンモニ
ウム(Fisher Scientific)の撹拌している懸濁液に、トルエン(Aldrich Chemical
Co.)中の６６２μＬ(１.３２mmol)の２Ｍトリメチルアルミニウムをシリンジを
介して１０分間にわたり添加し、次いで０℃で３０分間撹拌し、その後、４６mg
(０.１３３mmol)の５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２
−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチルを溶液に添加し、２.５時間還流し
た。反応混合物を１０mLのクロロホルム中の５００mgのシリカの溶液のスラリー
に注ぐことにより急冷した。シリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％メタノール
／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮した。粗生産物をシリカ２ｇのシリカＳＰＥカ
ラムで１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して精製し、３２.５mg(７５％収率
)の５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３０
０ＭＨｚ)δ８.７(ｓ, １Ｈ), ８.２５(ｓ, １Ｈ), ８.０７−８１１(ｍ, ２Ｈ)
, ７.３７−７.５３(ｍ, ３Ｈ), ２.８(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ
−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｓ3の計算値：３３１.５
(Ｍ＋Ｈ)実測値：３３２.１。
【０２００】 実施例１１ ５−メチルチオ−４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イ
ル)]チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)５−メチルチオ−４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：３８mg(０.１４１mmol)の４
−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を２mLの試薬グレートのアセ
トンに溶解した。２−ブロモ−４'−ニトロアセトフェノン(０.１５５mmol；３
８mg；Aldrich Chemical Co.)を添加し、溶液を２.５時間還流した。溶液を冷却
し、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥させた。粗生産物をＣＨ2
Ｃｌ2に溶解し、０.１４１mmolのＮ−(２−メルカプト)アミノエチルポリスチレ
ン樹脂(Calbiochem、San Diego, CA；１.２８mmol／ｇ；１１０mg)を添加し、一
晩撹拌した。溶液を濾過し、濃縮し、乾燥させて６０mg(９０％収率)の粗５−メ
チルチオ−４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チ
オフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２０１】 ｂ)５−メチルチオ−４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素雰囲気下に０℃に
置いた２mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の１.６６mmol(９０mg)の
塩化アンモニウム(Fisher Scientific)の撹拌した懸濁液に、トルエン溶液(Aldr
ich Chemical Co.)中の８３０μＬ(１.６６mmol)の２Ｍトリメチルアルミニウム
をシリンジを介して１０分間にわたり添加し、次いで０℃で３０分間撹拌し、そ
の後、６０mg(０.１６６mmol)の５−メチルチオ−４−[４−(４−ニトロフェニ
ル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸を溶液に添加
し、２.５時間還流した。反応混合物を１０mLのクロロホルム中の５００mgのシ
リカのスラリーに注ぐことにより急冷した。シリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１
０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮した。粗生産物を１mmシリカ分
取プレート上で１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して精製し、１２mg(１９
％収率)の５−メチルチオ−４−[４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール
−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ
Ｄ3ＯＤ, ３００ＭＨｚ)δ８.５８(ｓ, １Ｈ), ８.３２−８.３３(ｍ, ４Ｈ),
８.２４(ｓ, １Ｈ), ２.８３(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ,
ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ15Ｈ12Ｎ4Ｏ2Ｓ3の計算値：３７６.５(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：３７７.３。
【０２０２】 実施例１２ ４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−(４−(２Ｈ,３Ｈ−ベンゾ[３,４−ｅ]１,４−ジオキシン−６−イル)(１
,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チルの合成：４０mg(０.１６２mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Maybridge Chemical Co. LTD., Corn
wall、U.K.)を２mLの試薬グレートのアセトンに溶解した。１−(２Ｈ,３Ｈ−ベ
ンゾ[ｅ]１,４−ジオキシン−６−イル)−２−ブロモエタン−１−オン(０.１６
２mmol；４２mg；Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を添加し、溶
液を３時間還流した。溶液を冷却し、２日間撹拌し、その後、反応溶液を真空で
濃縮した。粗生産物を５０mLのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、５０mLの１Ｎ ＮａＯＨ(
水性)に分配した。有機相を得、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して６０mg(９
０％収率)の４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イ
ル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２０３】 ｂ)４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素雰囲気下に０
℃に置いた２mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の１.６２mmol(８６mg
)の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)の撹拌している懸濁液に、８１０μＬ
(１.６２mmol)のトルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２Ｍトリメチルアルミニ
ウムをシリンジを介して１０分間にわたり添加し、次いで０℃で３０分間撹拌し
、その後、６０mg(０.１６２mmol)の４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニ
ル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
を溶液に添加し、２.５時間還流した。反応混合物を１０mLのクロロホルム中の
５００mgのシリカのスラリーに注ぐことにより急冷した。シリカを焼結ガラス漏
斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮した。粗生産物を
１mmシリカ分取プレート上で１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して精製し、
４７mg(７５％収率)の４−[４−(３,４−エチレンジオキシフェニル)チアゾール
−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た
。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.５３(ｓ, １Ｈ), ７.７３(ｓ,
１Ｈ), ７.５６(ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ), ７.５(ｄｄ, Ｊ＝２.１Ｈｚおよび８.
４Ｈｚ, １Ｈ), ６.８９(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, １Ｈ), ４.２８(ｓ, ４Ｈ), ２.
８(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス,
ｍ／ｚ)Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓ3の計算値：３８９.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９０.１。
【０２０４】 実施例１３ ４−[４−(４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：３０mg(０.１２２mmol)の
４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を１.２mLの試薬グレートの
アセトンに溶解した。２−ブロモ−４'−メトキシアセトフェノン(０.１４６mmo
l；２８mg；Aldrich Chemical Co.)を添加し、溶液を３時間還流した。溶液を冷
却し、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空で乾燥させて４６mg(９０％収
率)の４−[４−(４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２０５】 ｂ)４−[４−(４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素雰囲気下に０℃
に置いた２mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の１.２２mmol(６６mg)
の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)の撹拌した懸濁液に、６１２μＬ(１.
２２mmol)のトルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２Ｍトリメチルアルミニウム
をシリンジを介して１０分間にわたり添加し、次いで０℃で３０分間撹拌し、そ
の後、４６mg(０.１２２mmol)の４−[４−(４−メトキシフェニル)(１,３−チア
ゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸を溶液に添加
し、２.５時間還流した。反応混合物を１０mLのクロロホルム中の５００mgのシ
リカのスラリーに注ぐことにより急冷した。シリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１
０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮した。粗生産物を１mmシリカ分
取プレート上で１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して精製し、３２mg(７３
％収率)の４−[４−(４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(
ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.５３(ｓ, １Ｈ), ７.９９−７.９６(ｄ, Ｊ＝７
Ｈｚ, ２Ｈ), ７.７５(ｓ, １Ｈ), ７.００−７.０２(ｄ, Ｊ＝５Ｈｚ, ２Ｈ),
３.９(ｓ, ３Ｈ), ２.８(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, Ｃ
ＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ16Ｈ15Ｎ3ＯＳ3の計算値：３６２.０(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：３６２.２。
【０２０６】 実施例１４ ４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：４２mg(０.１７０mmol
)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を５mLの試薬グレート
のアセトンに溶解した。３',４'−プロピレンジオキシ−２−ブロモアセトフェ
ノン(０.１７０mmol；２８mg；Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)
を添加し、溶液を３時間還流した。溶液を冷却し、固体を濾過し、１mmシリカ分
取プレート上で２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、真空で乾燥させ
て４２mg(５９％収率)の４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾ
ール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２０７】 ｂ)４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素雰囲気下に
０℃に置いた２mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の１.０１mmol(５４
mg)の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)の撹拌した懸濁液に、５１０μＬ(
１.０１mmol)のトルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２Ｍトリメチルアルミニウ
ムをシリンジを介して１０分間にわたり添加し、次いで０℃で３０分間撹拌し、
その後、４２mg(０.１０１mmol)の４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニ
ル)チアゾール−２−イル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
を溶液に添加し、３時間還流した。反応混合物を２０mLのクロロホルム中の５０
０mgのシリカのスラリーに注ぐことにより急冷した。シリカを焼結ガラス漏斗に
注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮して２０mg(５０％収
率)の４−[４−(３,４−プロピレンジオキシフェニル)チアゾール−２−イル]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(
ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.５３(ｓ, １Ｈ), ７.７８(ｓ, １Ｈ), ７.６８(
ｄ, Ｊ＝２.２Ｈｚ, １Ｈ), ７.６(ｄｄ, Ｊ＝２.２Ｈｚおよび８.４Ｈｚ, １Ｈ
), ７.０(ｄ, Ｊ＝８.３Ｈｚ；１Ｈ), ４.１９−４.２８(ｍ, ４Ｈ), ２.７７(
ｓ, ３Ｈ), ２.１８−２.２３(ｍ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ
, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ3の計算値：４０４.１(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：４０４.１。
【０２０８】 実施例１５ ５−メチルチオ−４−(４−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−２−イル))チ
オフェン−２−カルボキサミジンアセテートの合成 ａ)２−ブロモ−１−(２−チエニル)エタン−１−オンの合成：２０mLのＣＨＣ
ｌ3に溶解した５００mg(３.９６mmol)の２−アセチルチオフェン(Aldrich Chemi
cal Co.)の溶液に、１滴の３０％ＨＢｒ／ＣＨ3ＣＯＯＨ(Aldrich Chemical Co.
)、続いて３.９６mmol(６３３mg；２０４μＬ)の臭素(Aldrich Chemical Co.)を
３０分間にわたり滴下した。反応混合物を１時間、撹拌した。溶液を油状物に濃
縮し、真空で乾燥させた。粗生産物を１mmシリカ分取プレートで無水ＣＨ2Ｃｌ2 で溶出して精製し、３００mg(３７％収率)の２−ブロモ−１−(２−チエニル)エ
タン−１−オンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ)δ７.８(ｍ, ２
Ｈ), ７.１８(ｍ, １Ｈ), ４.３７(ｓ, ２Ｈ)。
【０２０９】 ｂ)５−メチルチオ−４−(４−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−２−イル))
チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：４４mg(０.１７６mmol)の４−(アミ
ノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Maybri
dge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を３mLの試薬グレートのアセトンに溶
解した。２−ブロモ−１−(２−チエニル)エタン−１−オン(０.１７６mmol；３
６mg)を添加し、溶液を３時間還流した。溶液を冷却し、濃縮した。粗生産物を
２０mLのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、２０mLの１Ｎ ＨＣｌ(水性)で洗浄した。有機相
を得、硫酸ナトリウムで乾燥させ、１１５mg(８０％収率)の粗５−メチルチオ−
４−(４−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カ
ルボン酸メチルを得た。
【０２１０】 ｃ)５−メチルチオ−４−(４−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−２−イル))
チオフェン−２−カルボキサミジンアセテートの合成：窒素雰囲気下に０℃に置
いた５mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２.８０mmol(１５０mg)の
塩化アンモニウム(Fisher Scientific)の撹拌した懸濁液に、１.５mL(２.８mmol
)をトルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２Ｍトリメチルアルミニウムをシリン
ジを介して、１５分間にわたり添加し、次いで０℃で２５分間撹拌した。その後
、５mLの無水トルエン中の１１５mg(０.２８０mmol)の５−メチルチオ−４−(４
−(２−チエニル)(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸
メチルを溶液に添加し、１.５時間還流した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2中のシリ
カのスラリーに注ぐことにより急冷した。シリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０
％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮した。粗生産物を１mmシリカ分取
プレート上で１％ＣＨ3ＣＯＯＨを含む１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出し
て精製し、４０mg(４３％収率)の５−メチルチオ−４−(４−(２−チエニル)(１
,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジンアセテートを
得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.５２(ｓ, １Ｈ), ７.７４(
ｓ, １Ｈ), ７.５８−７.６(ｄｄ, Ｊ＝２Ｈｚおよび５Ｈｚ, １Ｈ), ７.４３−
７.４１(ｄｄ, Ｊ＝２Ｈｚおよび５Ｈｚ, １Ｈ), ７.１２−７.０９(ｍ, １Ｈ),
２.７９(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリッ
クス, ｍ／ｚ)Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｓ4の計算値：３３８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３７.
９。
【０２１１】 実施例１６ ４−[４−(３−ブロモフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(３−ブロモフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：９９mg(０.４００mmol)の４
−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を２５mLの試薬グレートのア
セトンに溶解した。２−ブロモ−３'−ブロモアセトフェノン(０.４mmol；１１
１mg)を添加し、溶液を３時間還流した。溶液を冷却し、固体を濾過し、５mLの
温テトラヒドロフラン(ＴＨＦ),(Aldrich Chemical Co.)に溶解し、１mmシリカ
分取プレート上で２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、真空で乾燥さ
せて６６mg(４０％収率)の４−[４−(３−ブロモフェニル)(１,３−チアゾール
−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２１２】 ｂ)４−[４−(３−ブロモフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素雰囲気下に０℃に
置いた１０mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の１.５５mmol(８３mg)
の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)の撹拌した懸濁液に、７７４μＬ(１.
５５mmol)のトルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２Ｍトリメチルアルミニウム
をシリンジを介して１０分間にわたり添加し、次いで２５℃で２０分間撹拌し、
その後、６６mg(０.１５５mmol)の４−[４−(３−ブロモフェニル)(１,３−チア
ゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸を溶液に添加
し、３時間還流した。反応混合物を２５mLのクロロホルム中の５ｇのシリカのス
ラリーに注ぐことにより急冷した。シリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％メタ
ノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮した。粗生産物を１mmシリカプレートで
１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して精製し、６３mg(９０％収率)の４−[
４−(３−ブロモフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３０
０ＭＨｚ)δ８.４９(ｓ, １Ｈ), ８.２１(ｍ, １Ｈ), ７.９４−７.９８(ｍ, ２
Ｈ), ７.５０(ｍ, １Ｈ), ７.５(ｍ, １Ｈ), ７.３１−７.３７(ｍ, １Ｈ), ２.
８(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス,
ｍ／ｚ)Ｃ15Ｈ12ＢｒＮ3Ｓ3の計算値：４１１.９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４１１.９
。
【０２１３】 実施例１７ ４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル
)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：５０mg(０.２０
２mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を１０mLの試薬
グレートのアセトンに溶解した。２−ブロモ−４'−クロロ−３'−ニトロアセト
フェノン(０.２１２mmol；５９mg)を添加し、溶液を３時間還流した。溶液を冷
却し、固体を濾過し、温テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(Aldrich Chemical Co.)に
溶解し、１mmシリカ分取プレート上で２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精
製し、真空で乾燥させて６０mg(７０％収率)の４−[４−(４−クロロ−３−ニト
ロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチルを得た。
【０２１４】 ｂ)４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル
)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素雰囲
気下に０℃に置いた１０mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の１.４０m
mol(７５mg)の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)の撹拌した懸濁液に、７０
０μＬ(１.４０mmol)のトルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２Ｍトリメチルア
ルミニウムをシリンジを介して１０分間にわたり添加し、次いで２０分間撹拌し
、その後、６０mg(０.１４０mmol)の４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニ
ル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸を溶液に添加し、３時間還流した。反応混合物を５０mLのクロロホルム中の
５ｇのシリカのスラリーに注ぐことにより急冷した。シリカを焼結ガラス漏斗に
注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮した。粗生産物を１mm
シリカプレートで１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して精製し、１７mg(３
２％収率)の４−[４−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−
２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.５３−８.５８(ｍ, ２Ｈ), ８.２
４−８.２８(ｄｄ, Ｊ＝２.２Ｈｚおよび８.５Ｈｚ, １Ｈ), ８.１６(ｓ, １Ｈ)
, ７.７０−７.７３(ｄ, Ｊ＝８.５Ｈｚ, １Ｈ), ２.８(ｓ, ３Ｈ)。
【０２１５】 実施例１８ ４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル
)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：１５５mg(０.６
２７mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を１０mLの試
薬グレートのアセトンに溶解した。２−ブロモ−１−(４−クロロ−３−メチル
フェニル)エタン−１−オン(０.６５８mmol；１６３mg)を添加し、溶液を３時間
還流した。溶液を冷却し、反応混合物を濃縮し、５０mLのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した
。有機相を５０mLの１Ｎ ＨＣｌ(水性)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて
、濃縮した。粗生産物を１mmシリカプレートで２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶
出して精製し、１６８mg(６８％収率)の４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェ
ニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチルを得た。
【０２１６】 ｂ)４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル
)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素雰囲
気下に０℃に置いた１５mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の４.２４m
mol(２２７mg)の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)の撹拌した懸濁液に、２
.２mL(４.２４mmol)のトルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２Ｍトリメチルアル
ミニウムをシリンジを介して１０分間にわたり添加し、次いで２０分間、２５℃
で撹拌し、その後、１６８mg(０.４２４mmol)の４−[４−(４−クロロ−３−メ
チルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチルを溶液に添加し、２.５時間還流した。反応混合物をクロ
ロホルム中の５ｇのシリカのスラリーに注ぐことにより急冷した。シリカを焼結
ガラス漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮して１１
７mg(７３％収率)の４−[４−(４−クロロ−３−メチルフェニル)(１,３−チア
ゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.５３(ｓ, １Ｈ), ７.９７
−８.０７(ｄｄ, Ｊ＝１.２Ｈｚおよび２７Ｈｚ, １Ｈ), ７.９(ｓ, １Ｈ), ７.
８３−７.８７(ｄｄ, Ｊ＝２Ｈｚおよび８.５Ｈｚ １Ｈ), ７.３４−７.４２(
ｄｄ, Ｊ＝８.３Ｈｚおよび１７.４Ｈｚ, １Ｈ), ２.８(ｓ, ３Ｈ)２.４５(ｓ,
３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3Ｓ3の計算値：３８０.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８０.３。
【０２１７】 実施例１９ ４−(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：４８mg(０.１９４mmol)の４
−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を５mLの試薬グレートのアセ
トンに溶解した。２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン(０.２２３mmol
；４８mg)を添加し、溶液を５時間還流した。溶液を冷却し、反応混合物を濃縮
し、５０mLのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機相を５０mLの１Ｎ ＨＣｌ(水性)で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生産物を１mmシリカプレート
で２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、５３mg(７６％収率)の４−(
５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２１８】 ｂ)４−(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素雰囲気下に０℃に
置いた５mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の１.４７mmol(７８mg)の
塩化アンモニウム(Fisher Scientific)の撹拌した懸濁液に、７３５μＬ(１.４
７mmol)のトルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２Ｍトリメチルアルミニウムを
シリンジを介して１０分間にわたり添加し、次いで２０分間、２５℃で撹拌し、
次いで５３mg(０.１４７mmol)の４−(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾ
ール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを溶液に
添加し、２.５時間還流した。反応混合物をクロロホルム中の５ｇのシリカのス
ラリーに注ぐことにより急冷した。シリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％メタ
ノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮して２６mg(５１％収率)の４−(５−メ
チル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨ
ｚ)δ８.４５(ｓ, １Ｈ), ７.７４−７.７７(ｍ, ２Ｈ), ７.４４−７.５０(ｍ,
２Ｈ), ７.３８−７.４１(ｍ, １Ｈ), ２.８(ｓ, ３Ｈ)２.６(ｓ, ３Ｈ)。マス
スペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ16Ｈ15Ｎ3
Ｓ3の計算値：３４６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４５.６。
【０２１９】 実施例２０ ４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 ａ)４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：１０３mg(０.４１６mmol)の
４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を５mLの試薬グレートのア
セトンに溶解した。２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノン(０.４１６mmol；
８９mg)を添加し、溶液を３時間還流した。溶液を冷却し、粗生産物を濾過し、
２回アセトンで洗浄し、１mmシリカプレートで２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶
出して精製し、１０４mg(６９％収率)の４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３
−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
を得た。
【０２２０】 ｂ)４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成：窒素
雰囲気下に０℃に置いた１０mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２.
８７mmol(１５４mg)の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)の撹拌した懸濁液
に、１４４μＬ(２.８７mmol)のトルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２Ｍトリ
メチルアルミニウムをシリンジを介して１０分間にわたり添加し、次いで２０分
間、２５℃で撹拌し、その後、１０４mg(０.２８７mmol)の４−[４−(４−メチ
ルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸を溶液に添加し、３時間還流した。反応混合物を５０mLのクロロホ
ルム中の５ｇのシリカのスラリーに注ぐことにより急冷した。シリカを焼結ガラ
ス漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮した。粗生産
物を次いで１mmシリカ分取プレート上で、１％ＣＨ3ＣＯＯＨ含有１０％メタノ
ール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して精製した。生産物を次いで水性ＮａＯＨで塩基性と
し、ＣＨＣｌ3で抽出して濃縮した。ＴＦＡを添加し、生産物をメタノールから
、４−[４−(４−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート(２０mg；３
０％収率)として結晶化させた。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ
８.６２(ｓ, １Ｈ), ８.１２(ｓ, １Ｈ), ７.９６−７.９９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.
１Ｈｚ)７.２９−７.３２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.１Ｈｚ), ２.８(ｓ, ３Ｈ)２.５(
ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／
ｚ)Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｓ3の計算値：３４６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４６.１。
【０２２１】 実施例２１ ４−[４−(２−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(２−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：１０５mg(０.４２４mmol)
の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を５mLの試薬グレートの
アセトンに溶解した。２−ブロモ−２'−メトキシアセトフェノン(０.４６７mmo
l；１１０mg)を添加し、溶液を３時間還流した。溶液を冷却し、溶液を濃縮した
。粗生産物を１００mLのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、５０mLの１Ｎ ＮａＯＨで１回洗
浄した。有機相を得、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、１mmシリカプレート
で２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、１６０mg(９５％収率)の４−
[４−(２−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２２２】 ｂ)４−[４−(２−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素雰囲気下に０℃
に置いた１０mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の４.２３mmol(２２７
mg)の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)の撹拌した懸濁液に、２.１２mL(４
.２３mmol)のトルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２Ｍトリメチルアルミニウム
をシリンジを介して１０分間にわたり添加し、次いで２０分間、２５℃で撹拌し
、その後、１６０mg(０.２８７mmol)の４−[４−(２−メトキシフェニル)(１,３
−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
の５mLの無水トルエン溶液を溶液に添加し、３時間還流した。反応混合物を３０
mLのクロロホルム中の５ｇのシリカのスラリーに注ぐことにより急冷した。シリ
カを焼結ガラス漏斗に注ぎ、１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮
した。粗生産物を次いで２mmシリカ分取プレートで、１％ＮＨ4ＯＨ含有１０％
メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して精製した。生産物を次いで２mLの４Ｎ ＨＣ
ｌ／ジオキサンに溶解し、濃縮して４５mg(２９％収率)の４−[４−(２−メトキ
シフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)
δ８.６８(ｓ, １Ｈ), ８.３４−８.３８(ｄｄ, Ｊ＝１.６Ｈｚおよび７.７４Ｈ
ｚ, １Ｈ), ８.２１(ｓ, １Ｈ), ７.３６−７.４２(ｍ, １Ｈ), ７.０５−７.２
２(ｍ, ３Ｈ), ３.９７(ｓ, ３Ｈ), ２.８(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ16Ｈ15Ｎ3ＯＳ3の計算値：３
６２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６１.７。
【０２２３】 実施例２２ ４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：９９mg(０.４２４mm
ol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン
酸メチル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を５mLの試薬グレー
トのアセトンに溶解した。２−ブロモ−２',４'−ジメトキシアセトフェノン(０
.４４０mmol；１１４mg)を添加し、溶液を２.５時間還流した。溶液を冷却し、
粗生産物を固体として回収し、メタノールで洗浄し、乾燥して９１mg(５６％収
率)の４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２２４】 ｂ)４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素雰囲気下
に０℃に置いた１０mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２.２３mmol(
１１９mg)の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)の撹拌した懸濁液に、１.１m
L(２.２３mmol)のトルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２Ｍトリメチルアルミニ
ウムをシリンジを介して１０分間にわたり添加し、次いで２０分間、２５℃で撹
拌し、その後、８１mg(０.２２３mmol)の４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル
)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン
酸メチルを溶液に添加し、２.５時間還流した。反応混合物をクロロホルム中の
シリカのスラリーに注ぐことにより急冷した。シリカを焼結ガラス漏斗に注ぎ、
１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で洗浄し、濃縮した。粗生産物を次いで、０
.５mmシリカ分取プレートで１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して精製し、
３２mg(３７％収率)の４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾー
ル−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得
た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.４９(ｓ, １Ｈ), ８.２９−８
.３２(ｄ, Ｊ＝８.５Ｈｚ, １Ｈ), ７.９３(ｓ, １Ｈ), ６.６１−６.６７(ｍ,
２Ｈ), ３.９７(ｓ, ３Ｈ), ３.８５(ｓ, ３Ｈ), ２.７９(ｓ, ３Ｈ)。マススペ
クトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ3 の計算値：３９２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９２.４。
【０２２５】 実施例２３ ４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：１７６mg(０.７１２mm
ol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン
酸メチル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を２−ブロモ−３',
４'−ジクロロアセトフェノン(０.８５４mmol；３３０mg)と実施例２２、段階(
ａ)と同様の方法で反応させ、２７０mg(９１％収率)の４−[４−(３,４−ジクロ
ロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチルを得た。
【０２２６】 ｂ)４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：２７０mg(０.６
４８mmol)の４−[４−(３,４−ジクロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イ
ル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを実施例２２、段階(
ｂ)と同様の方法で処理し、１３５mg(５２％収率)の４−[４−(３,４−ジクロロ
フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.
５４(ｓ, １Ｈ), ８.２１−８.２２(ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ), ８.０２(ｓ, １Ｈ
), ７.９２−７.９６(ｄｄ, Ｊ＝２Ｈｚおよび８.４Ｈｚ, １Ｈ), ７.５６−７.
５９(ｄ, Ｊ＝８.５Ｈｚ, １Ｈ), ２.７９(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ15Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3Ｓ3の計算値：
４００.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４００.６。
【０２２７】 実施例２４ ４−[４−(３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：４−(アミノチオキソメチル)
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル１０６mg(０.４２８mmol)(
Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を２−ブロモ−３'メチルアセ
トフェノン(０.４２８mmol、９１mg)と実施例２２、段階(ａ)と同様の方法で反
応させ、９８mg(６３％収率)の４−[４−(３−メチルフェニル)(１,３−チアゾ
ール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２２８】 ｂ)４−[４−(３−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：４−[４−(３−メチル
フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキシレート(９８mg、０.２７１mmol)を実施例２２、段階(ｂ)と同様の方
法で処理し、７５mg(８０％収率)の４−[４−(３−メチルフェニル)(１,３−チ
アゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸
塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.５６(ｓ, １Ｈ), ７.８
８(ｓ, １Ｈ), ７.８３−７.８８(ｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.３０−７.３５
(ｍ, １Ｈ), ７.１８−７.２０(ｍ, １Ｈ), ２.７９(ｓ, ３Ｈ), ２.４２(ｓ,
３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)
Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｓ3の計算値：３４６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４６.７。
【０２２９】 実施例２５ ５−メチルチオ−４−(４−(２−５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)(１,３−
チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)５−メチルチオ−４−(４−(２−５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)(１,
３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：４−(
アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１
６０mg、０.６４７mmol)(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を２
−ブロモ−１−(２−５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)エタン−１−オン(０
.７１２mmol；１８０mg)と実施例２２、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、１０
６mg(４１％収率)の５−メチルチオ−４−(４−(２−５,６,７,８−テトラヒド
ロナフチル)(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチ
ルを得た。
【０２３０】 ｂ)５−メチルチオ−４−(４−(２−５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)(１,
３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：１０６
mg(０.２６４mmol)の５−メチルチオ−４−(４−(２−５,６,７,８−テトラヒド
ロナフチル)(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチ
ルを実施例２２、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、８８mg(８０％収率)の５−メ
チルチオ−４−(４−(２−５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)(１,３−チアゾ
ール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.４９(ｓ, １Ｈ), ７.７８(ｓ, １Ｈ), ７.７
２−７.７４(ｍ, ２Ｈ), ７.０９−７.１２(ｍ, １Ｈ), ２.７９(ｍ, ７Ｈ), １
.８２−１.８６(ｍ, ４Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマ
トリックス, ｍ／ｚ)Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｓ3の計算値：３８６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３
８６.２。
【０２３１】 実施例２６ ４−[４−(３,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(３,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：１００mg(０.４０４
mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を２−ブロモ−３'
,５'−ジメトキシアセトフェノン(０.４４４mmol)と実施例２２、段階(ａ)と同
様の方法で反応させ、４４mg(２７％収率)の４−[４−(３,５−ジメトキシフェ
ニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチルを得た。
【０２３２】 ｂ)４−[４−(３,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：４４mg(０.１
０８mmol)の４−[４−(３,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを実施例２２、段階
(ｂ)と同様の方法で処理し、２５mg(６０％収率)の４−[４−(３,５−ジメトキ
シフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８
.５２(ｓ, １Ｈ), ７.９１(ｓ, １Ｈ), ７.２２−７.２３(ｄ, Ｊ＝２.２Ｈｚ,
１Ｈ), ６.４９−６.５１(ｔ, １Ｈ), ３.８５(ｓ, ６Ｈ), ２.８９(ｓ, ３Ｈ)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ17Ｈ17 Ｎ3Ｏ2Ｓ3の計算値：３９２.１１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９２.４。
【０２３３】 実施例２７ ４−[４−(２−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(２−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：１６０mg(０.６４７mmol)の
４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を２−ブロモ−２'−メチル
アセトフェノン(０.７１１mmol、１５２mg)と実施例２２、段階(ａ)と同様の方
法で反応させ、１２４mg(５３％収率)の４−[４−(２−メチルフェニル)(１,３
−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
を得た。
【０２３４】 ｂ)４−[４−(２−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：１２４mg(０.３４３mm
ol)の４−[４−(２−メチルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを実施例２２、段階(ｂ)と同様の方
法で処理し、６０mg(５０％収率)の４−[４−(２−メチルフェニル)(１,３−チ
アゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸
塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.５０(ｓ, １Ｈ), ７.６
３−７.６６(ｍ, ２Ｈ), ７.２２−７.３２(ｍ, ３Ｈ), ２.７９(ｓ, ３Ｈ), ２
.５１(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス
, ｍ／ｚ)Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｓ3の計算値：３４６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４６.２。
【０２３５】 実施例２８ ４−[４−(２,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(２,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：１３２mg(０.５３４
mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を２−ブロモ−２'
,５'−ジメトキシアセトフェノン(０.５８７mmol；１５２mg)と実施例２２、段
階(ａ)と同様の方法で反応させ、９７mg(４５％収率)の４−[４−(２,５−ジメ
トキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２３６】 ｂ)４−[４−(２,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：９７mg(０.２
３８mmol)の４−[４−(２,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを実施例２２、段階
(ｂ)と同様の方法で処理し、３０mg(３２％収率)の４−[４−(２,５−ジメトキ
シフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８
.４６(ｓ, １Ｈ), ８.１０(ｓ, １Ｈ), ７.９８−７.９９(ｄ, Ｊ＝３.２Ｈｚ,
１Ｈ), ７.０３−７.０６(ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ, １Ｈ), ６.９２−６.９３(ｄ, Ｊ＝
３.２Ｈｚ, １Ｈ), ６.８９−６.９０(ｄ, Ｊ＝３.２Ｈｚ, １Ｈ), ３.９４(ｓ,
３Ｈ), ３.８３(ｓ, ３Ｈ), ２.５１(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ
−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ3の計算値：３９２
.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９２.１。
【０２３７】 実施例２９ ４−[４−(４−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)４−[４−(４−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：２４０mg(０.９７０mm
ol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン
酸メチル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を２−ブロモ−１−(
４−クロロ(３−ピリジル))エタン−１−オン(１.０６mmol；２５０mg)と実施例
２２、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、２８６mg(７７％収率)の４−[４−(４
−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２３８】 ｂ)４−[４−(４−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：２８６mg(０.７
４７mmol)の４−[４−(４−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イ
ル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを実施例２２、段階(
ｂ)と同様の方法で処理し、１３４mg(４９％収率)の４−[４−(４−クロロ(３−
ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン塩酸塩を得た。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣ
Ａマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ14Ｈ11Ｎ4ＣｌＳ3の計算値：３６６.９(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：３６６.６。
【０２３９】 実施例３０ ４−(４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イル)(１,３−チアゾー
ル−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合
成 ａ)１−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イル)−２−ブロ
モエタン−１−オンの合成：２.５ｇ(１５.２３mmol)の３,４−メチレンジオキ
シアセトフェノンの２００mLの無水メタノール溶液に、６１mmol(２０ｇ)のポリ
(４−ビニルピリジニウムトリブロミド)、Aldrich Chemical Co.を添加し、２.
５時間還流した。溶液を濾過し、濃縮した。１−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,
３−ジオキソレン−５−イル)−２−ブロモエタン−１−オン(１.４ｇ、３８％
収率)を塩化メチレン／ヘキサンからオフホワイト色結晶として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.２(ｓ, １Ｈ), ８.０７(ｓ, １Ｈ), ７.
６１−７.６４(ｍ,２Ｈ), ７.０１−７.０４(ｄｄ, Ｊ＝１.２Ｈｚおよび７.１
Ｈｚ, １Ｈ), ６.０９(ｓ, ２Ｈ), ３.８６(ｓ, ３Ｈ), ２.７５(ｓ, ３Ｈ)。
【０２４０】 ｂ)４−(４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イル)(１,３−チア
ゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成
：１.４ｇ(５.６６mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)
を１−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イル)−２−ブロモ
エタン−１−オン(５.６６mmol、１.３７ｇ)と実施例２２、段階(ａ)と同様の方
法で反応させ、１.５５ｇ(７０％収率)の４−(４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジ
オキソレン−５−イル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２４１】 ｃ)４−(４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イル)(１,３−チア
ゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
の合成：１.５５ｇ(３.９５mmol)の４−(４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキ
ソレン−５−イル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルを実施例２２、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、１３
０mg(９％収率)の４−(４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソレン−５−イル)
(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.５１(ｓ, １
Ｈ), ７.７３(ｓ, １Ｈ), ７.５３−７.５９(ｍ, ２Ｈ), ６.８８−６.９０(ｄ,
Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ), ６.００(ｓ, ２Ｈ), ２.７９(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル
(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｓ3の計
算値：３７６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７６.１。
【０２４２】 実施例３１ ４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)１−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−ブロモエタン−１−オンの合成：２
ｇの１−(３,４−ジメトキシフェニル)エタン−１−オン(１１.１mmol)を実施例
１５、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、１.２ｇ(４２％収率)の１−(３,４−
ジメトキシフェニル)−２−ブロモエタン−１−オンを産生した。
【０２４３】 ｂ)４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：１０５mg(０.４２４
mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall、U.K.)を１−(３,４−ジ
メトキシフェニル)−２−ブロモエタン−１−オン(０.４６７mmol；１２０mg)と
実施例２２、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、１４８mg(８５％収率)の４−[
４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０２４４】 ｃ)４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：１４８mg(０.
３６３mmol)の４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを実施例２２、段
階(ｂ)と同様の方法で反応させ、７０mg(５０％収率)の４−[４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)
δ８.５０(ｓ, １Ｈ), ７.７６(ｓ, １Ｈ), ７.５８−７.６４(ｍ, ２Ｈ), ７.
２２−７.３９(ｄ, Ｊ＝５１Ｈｚ, １Ｈ), ６.９９−７.０２(ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ,
１Ｈ), ３.９(ｓ, ３Ｈ)３.８６(ｓ, ３Ｈ), ２.７８(ｓ, ３Ｈ)。マススペクト
ル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ3の
計算値：３９２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９２.４。
【０２４５】 実施例３２ ４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２−クロロピリジン−３−カ
ルボニルクロライド(３００mg、１.７mmol)を無水ＣＨ3ＣＮ(４mL)に溶解した。
マグネティックスターラーで十分撹拌しながら、トリメチルシリルジアゾメタン
(４mL、ヘキサン中２Ｍ溶液、８mmol)を反応混合物に滴下した。得られた黄色溶
液を室温で２時間撹拌し、その間混合物を氷浴で冷却した。冷溶液に、酢酸(２m
L)中の３０％ＨＢｒを滴下し、激しいガスの発生を伴った。この溶液を１時間撹
拌し、その間に２−ブロモ−１−(２−クロロ(３−ピリジル))エタン−１−オン
が沈殿した。この固体を濾過により回収し、真空で乾燥させた。乾燥固体(１４
２mg、０.６mmol)をアセトン(１０ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシ
カルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボサアミド(１００
mg、０.４mmol、Maybridge Chemical Company, Cornwall、UK)を添加し、５時間
加熱還流した。この時点で沈殿した固体を濾取し、メタノールで洗浄し、真空下
で乾燥させて１１０mg(７１％)の４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３
−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ)δ２.７０(ｓ, ３Ｈ), ３.９２
(ｓ, ３Ｈ), ７.３９(ｄｄ, Ｊ＝４.７および７.７Ｈｚ, １Ｈ), ８.１１(ｓ,
１Ｈ), ８.２２(ｓ, １Ｈ), ８.３８(ｄｄ, Ｊ＝１.９および４.７Ｈｚ, １Ｈ),
８.６２(ｄｄ, Ｊ＝１.９および７.７Ｈｚ, １Ｈ)。
【０２４６】 ｂ)４−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：先の段階のように製造した４
−[４−(２−クロロ(３−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１００mg、０.２６mmol)を実施例
１と同様の方法で処理し、５０mg(５２％)の４−[４−(２−クロロ(３−ピリジ
ル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジンを固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２
.７９(ｓ, ３Ｈ), ７.６２(ｄｄ, Ｊ＝４.８９および７.４３Ｈｚ, １Ｈ), ８.
４１(ｓ, １Ｈ), ８.４７−８.５１(ｍ, ２Ｈ), ８.６９(ｓ, １Ｈ), ９.１(ブ
ロードｓ, ２Ｈ), ９.４(ブロードｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)
：Ｃ14Ｈ11Ｎ4Ｓ3Ｃｌの計算値：３６７.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６９.０。
【０２４７】 実施例３３ ４−(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル：シクロヘキサンカルボニルクロライド(３
００mg、２.０mmol)を実施例３２の方法と同様に処理し、２−ブロモ−１−シク
ロヘキシルエタン−１−オンを得た。乾燥固体(１２５mg)をアセトン(１０ml)に
溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフ
ェン−３−チオカルボサアミド(１００mg、０.４mmol、Maybridge Chemical Com
pany, Cornwall、UK)を添加し、５時間加熱還流した。この時点で沈殿した固体
を濾取し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて１００mg(７０％)の４−(
４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルを得、これを更なる精製なしに次の段階に使用した。
【０２４８】 ｂ)４−(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン：先の段階のように製造した４−(４−シク
ロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル(１００mg、０.２８mmol)を実施例１と同様の方法で処理し、
６０mg(６３％)の４−(４−シクロヘキシル(１,３−チアゾール−２−イル))−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを固体として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ１.２１−１.５３(ｍ, ５Ｈ), １.６１−
１.７８(ｍ, ３Ｈ), ２.０３−２.０７(ｍ, ２Ｈ), ２.７(ｓ, ３Ｈ), ２.７３
−２.７５(ｍ, １Ｈ), ７.３３(ｓ, １Ｈ), ８.３２(ｓ, １Ｈ)。マススペクト
ル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ｍ／ｚ)：Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｓ3の計算値：３３８.１(Ｍ＋Ｈ
)、実測値：３３８.１。
【０２４９】 実施例３４ ４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)チオフェン−２−カルボキサミジン ４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)チオフェン−２−カルボン酸メチル
(１００mg、０.３７mmol、Maybridge Chemical Company, Cornwall、UK)を実施
例１と同様の方法で処理し、８０mg(８５％)の４−フェニル−５−(トリフルオ
ロメチル)チオフェン−２−カルボキサミジンを固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ７.４５−７.５２(ｍ, ５Ｈ), ７.７９(ｄ, Ｊ
＝１.４Ｈｚ, １Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ｍ／ｚ)：Ｃ12Ｈ9
Ｆ3Ｎ2Ｓの計算値：２７１.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２７１.２。
【０２５０】 実施例３５ ５−メチルチオ−４−(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェ
ン−２−カルボキサミジン ａ)４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル：実施例９５のように製造した５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオ
チオフェン−３−カルボン酸(２００mg、０.８６mmol)を丸底フラスコに取り、
無水ＣＨ2Ｃｌ2(１０mL)をそのフラスコに入れた。この溶液を氷浴中でアルゴン
雰囲気下冷却した。この混合物に、塩化オキサリル(３２８mg、２.６mmol)、続
いて無水ＤＭＦ(５００μＬ)を添加した。得られた溶液を４℃で３０分間撹拌し
、次いで室温に暖め、その間酸の消滅をＴＬＣでモニターした。２時間後、溶媒
を真空下除去し、残余塩化オキサリルをトルエンとの共沸により除去した。得ら
れた残渣を高真空下で乾燥させ、灰色固体として酸クロライドを得た。この固体
を無水ＣＨ3ＣＮ(８mL)に溶解した。マグネティックスターラーで十分撹拌しな
がら、トリメチルシリルジアゾメタン(４mL、８mmol、ヘキサン中２Ｍ溶液)を反
応混合物に滴下した。得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌し、この間混合物を
氷浴で冷却した。冷却した溶液に、酢酸(２mL)中の３０％ＨＢｒを滴下し、激し
いガスの発生を伴った。この溶液を１時間撹拌し、その間、４−(２−ブロモア
セチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルが沈殿した。この
固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて１２０mg(４５％)を得た。1Ｈ−
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ)δ２.６４(ｓ, ３Ｈ), ３.９１(ｓ, ３Ｈ),
４.２７(ｓ, ２Ｈ), ８.１０(ｓ, １Ｈ)。
【０２５１】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル：５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−
チオフェン−３−チオカルボサアミド(１００mg、０.４mmol、Maybridge Chemic
al Company, Cornwall、UK)をアセトン(２０ml)に溶解した。この溶液に、先の
段階のように製造した４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル(１１２mg)を添加し、３時間加熱還流した。この時点で沈
殿した固体を濾取し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて８２mg(６５％)の
５−メチルチオ−４−(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェ
ン−２−カルボン酸メチルを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ)δ２
.６７(ｓ, ３Ｈ), ３.９１(ｓ, ３Ｈ), ７.４４−７.４９(ｍ, ３Ｈ), ７.６１(
ｓ, １Ｈ), ８.０３−８.０６(ｍ, ２Ｈ), ８.２８(ｓ, １Ｈ)。
【０２５２】 ｃ)５−メチルチオ−４−(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフ
ェン−２−カルボキサミジン：先の段階のように製造した５−メチルチオ−４−
(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メ
チル(８０mg)を実施例１と同様の方法で処理し、５０mgの５−メチルチオ−４−
(２−フェニル(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキサミ
ジンを固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２.７５(
ｓ, ３Ｈ), ７.５１−７.６０(ｍ, ３Ｈ), ８.０２(ｓ, １Ｈ), ８.０３−８.０
９(ｍ, ２Ｈ), ８.７０(ｓ, １Ｈ), ９.０６(ブロードｓ, ２Ｈ), ９.３８(ブロ
ードｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ｍ／ｚ)：Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｓ3 の計算値：３３２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３２.１。
【０２５３】 実施例３６ ４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２−クロロピリジン−４−カ
ルボニルクロライド(３００mg、１.７mmol)を無水ＣＨ3ＣＮ(４mL)に溶解した。
マグネティックスターラーで十分撹拌しながら、トリメチルシリルジアゾメタン
(４mL、８mmol、ヘキサン中２Ｍ溶液)を反応混合物に滴下した。得られた黄色溶
液を２時間、室温で撹拌し、この間混合物を氷浴で冷却した。冷却した溶液に、
酢酸(２mL)中の３０％ＨＢｒを滴下し、激しいガスの発生を伴った。この溶液を
１時間撹拌し、その間２−ブロモ−１−(２−クロロ(４−ピリジル))エタン−１
−オンが沈殿した。この固体を濾過により回収し、真空で乾燥させた。乾燥固体
(１４２mg、０.６mmol)をアセトン(１０ml)に溶解した。この溶液に、５−(メト
キシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボサアミド(１
００mg、０.４mmol、Maybridge Chemical Company, Cornwall、UK)を添加し、５
時間加熱還流した。この時点で沈殿した固体を濾取し、メタノールで洗浄し、真
空下で乾燥させて１００mgの４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チ
アゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得
た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ２.７３(ｓ, ３Ｈ), ３.９４(ｓ,
３Ｈ, 重複Ｈ2Ｏピーク), ７.９２−７.９９(ｍ, ２Ｈ), ８.０５(ｓ, １Ｈ),
８.２４(ｓ, ２Ｈ), ８.４７−８.４９(ｍ, １Ｈ)。
【０２５４】 ｂ)４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：先の段階のように製造した４
−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１００mg、０.２６mmol)を実施例
１と同様の方法で処理し、５０mgの４−[４−(２−クロロ(４−ピリジル))(１,
３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジ
ンを固体としてを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ
２.８２(ｓ, ３Ｈ), ７.９５(ｄｄ, Ｊ＝１.４２および５.２５Ｈｚ, １Ｈ), ８
.０８(ｄ, Ｊ＝１.０３Ｈｚ, １Ｈ), ８.２３(ｓ, １Ｈ), ８.４２(ｄ, Ｊ＝５.
３４Ｈｚ, １Ｈ), ８.５６(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ,
ｍ／ｚ)：Ｃ14Ｈ11Ｎ4Ｓ3Ｃｌの計算値：３６７.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６７.
１。
【０２５５】 実施例３７ ４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチル
スルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジン 実施例１のように製造した４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾー
ル−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(３５mg、
０.１mmol)をＭｅＯＨとＣＨ2Ｃｌ2の混合物(１：１、６mL)に溶解した。十分撹
拌しながら、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(１００mg)をこの溶液に少しずつ３
時間にわたり滴下した。混合物を更に２時間撹拌し、溶媒を真空下除去した。得
られた残渣をＭｅＯＨ(８mL)に溶解した。強アニオン交換樹脂(AG 1-X8、５ml、
１.４meq／mL)を使い捨てクロマトグラフィーカラムに積め、Ｈ2Ｏ(５回５mL)お
よびＭｅＯＨ(３回５mL)で洗浄した。反応物からのメタノール性溶液をゆっくり
とこのカラムに入れ、カラム流出液を回収した。カラムをＭｅＯＨ(２回５mL)で
洗浄し、これらの洗浄液もまた回収した。合わせた流出液を真空下で蒸発させ、
残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、１０％ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2
溶液を２％酢酸)に付した。主要バンドを単離し、ＣＨ2Ｃｌ2に懸濁し、濾過し
た。濾液を回収し、残渣をＮＨ3で飽和させたＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＭｅＯＨで
洗浄した。洗浄液を元の濾液と合わせ、溶媒を真空下除去した。得られた固体を
ＣＨＣｌ3中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、０.４５ミクロンフィルターを通して濾
過した。濾液を回収し、真空下で蒸発させ、２０mg(５３％)のオフホワイト色固
体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ３.７８(ｓ,
３Ｈ), ７.４７(ｄ, Ｊ＝８.７Ｈｚ, ２Ｈ), ７.９６(ｄ, Ｊ＝８.７Ｈｚ, １Ｈ
), ８.００(ｓ, １Ｈ), ８.３５(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯ
Ｆ, ｍ／ｚ)：Ｃ15Ｈ12Ｏ2Ｎ3Ｓ3Ｃｌの計算値：３９８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
３９８.０。
【０２５６】 実施例３８ ヒドラジノ[５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル
))(２−チエニル)]メタンイミン ａ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボサアミド：液体アンモニア(５mL)を冷(−７８℃)テフロン（登
録商標）裏付スチールボンベに圧縮して入れた。実施例１０、段階(ａ)のように
製造した５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))
チオフェン−２−カルボン酸メチル(０.６ｇ、１.７mmol)を一度に入れ、ボンベ
をシールし、油浴中、８０℃で４８時間加熱した。ボンベを−７８℃に冷却し、
開け、アンモニアを室温で蒸発させた。残余固体を回収し、真空下で乾燥させて
０.５ｇ(８８％)の５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２
−イル))チオフェン−２−カルボサアミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6
；３００ＭＨｚ)δ２.７５(ｓ, ３Ｈ), ７.３５−７.４０(ｍ, １Ｈ), ７.４０
−７.５１(ｍ, ２Ｈ), ８.０４−８.１８(ｍ, ２Ｈ), ８.１９(ｓ, １Ｈ), ８.
２０(ｓ, １Ｈ)。
【０２５７】 ｂ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボニトリル：ジクロロエタン(１３mL)中のＰ2Ｏ5(２.７ｇ、１９
mmol)およびヘキサメチルジシロキサン(６.７mL)のスラリーをＮ2雰囲気下で撹
拌しながら９０℃に加熱した。２時間撹拌後、得られた透明溶液を４０℃に冷却
した。先の段階のように製造した５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−
チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボサアミド(０.９ｇ、２.７mmol)
をこの溶液に添加し、混合物を７５℃で５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、
水性ＮａＣｌ(６Ｍ、１００mL)と１０分撹拌した。水溶液を添加するにつれ、黄
色固体が沈殿した。１０分後、この固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させ
て(０.５ｇ、５９％)の５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール
−２−イル))チオフェン−２−カルボニトリルを黄色固体として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２.７６(ｓ, ３Ｈ), ７.３５−７.４０(
ｍ, １Ｈ), ７.４５−７.５０(ｍ, ２Ｈ), ８.０５−８.０８(ｍ, ２Ｈ), ８.２
２(ｓ, １Ｈ), ８.５１(ｓ, １Ｈ)。
【０２５８】 ｃ)ヒドラジノ[５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−
イル))(２−チエニル)]メタンイミン：先の段階のように製造した５−メチルチ
オ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カル
ボニトリル(１００mg、０.３２mmol)をＥｔＯＨ(１０mL)に添加した。この溶液
にヒドラジン一水和物(１０当量)を添加し、混合物を３時間加熱還流した。Ｅｔ
ＯＨ溶液を１mLまで濃縮し、水(２mL)をこの溶液に添加した。これは、白色固体
の形成をもたらした。固体を濾過により回収し、少量の水で洗浄し、真空下で乾
燥させて５０mg(４５％)のヒドラジノ[５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,
３−チアゾール−２−イル))(２−チエニル)]メタンイミンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ
(ＣＤ3ＯＤ／ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ)δ２.６９(ｓ, ３Ｈ), ７.３５−７.４
３(ｍ, １Ｈ), ７.４４−７.４９(ｍ, ２Ｈ), ７.５２(ｓ, １Ｈ), ７.９６−７
.９９(ｍ, ２Ｈ), ８.１０(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ15 Ｈ14Ｎ4Ｓ3の計算値：３４７.０４(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４７.１。
【０２５９】 実施例３９ {イミノ[５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))(
２−チエニル)]メチル}メチルアミン 実施例１０、段階(ｂ)のように製造した５−メチルチオ−４−(４−フェニル(
１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン(２０mg、０
.０６mmol)をＭｅＯＨに溶解し、この溶液にメチルアミン(０.６mL、テトラヒド
ロフラン中２Ｍ溶液)を添加した。この溶液を６時間還流し、この間溶媒を真空
で除去し、固体を得た。この固体を少量のＭｅＯＨに溶解した。Ｈ2Ｏをメタノ
ール性溶液に沈殿が形成するまで滴下した。この固体を単離し、少量の水で洗浄
し、真空下で乾燥させて１５mg(７２％)の{イミノ[５−メチルチオ−４−(４−
フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))(２−チエニル)]メチル}メチルアミン
を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２.７７(ｓ, ３Ｈ), ３.
００(ｓ, ３Ｈ), ７.３６−７.４２(ｍ, １Ｈ), ７.４７−７.５２(ｍ, ２Ｈ),
８.０７−８.１０(ｍ, ２Ｈ), ８.２３(ｓ, １Ｈ), ８.５５(ｓ, １Ｈ)。マスス
ペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｓ3の計算値：３４６.５(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：３４６.２。
【０２６０】 実施例４０ ２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸 ａ)２−ブロモ−１−(３−ヒドロキシフェニル)エタン−１−オン：２−ブロモ
−１−(３−メトキシフェニル)エタン−１−オン(２ｇ、８.７mmol)をマグネテ
ィックスターラー棒を備えた丸底フラスコに取った。フラスコをＮ2雰囲気下に
置き、ＣＨ2Ｃｌ2をフラスコに入れた。得られた溶液をドライアイスアセトン浴
で冷却し、ＢＢｒ3(２７mL、ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ)を滴下した。得られた溶液を一
晩室温まで温めた。溶媒を真空下除去し、残渣をシリカゲル(５０ｇ)の短パッド
を通すことにより精製し、１.３ｇ(６９％)の２−ブロモ−１−(３−ヒドロキシ
フェニル)エタン−１−オンを油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3；３０
０ＭＨｚ)δ４.４７(ｓ, ２Ｈ), ６.２１(ｓ, １Ｈ), ７.０８−７.１９(ｍ, １
Ｈ), ７.２３−７.４８(ｍ, １Ｈ), ７.５２−７.８２(ｍ, ２Ｈ)。
【０２６１】 ｂ)４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：先の段階のように製造した２−
ブロモ−１−(３−ヒドロキシフェニル)エタン−１−オン(２２９mg、１.１mmol
)を実施例１３、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２２５mg(６１％)の４−[４−
(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチルを固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6 ；３００ＭＨｚ)δ２.７６(ｓ, ３Ｈ), ３.８６(ｓ, ３Ｈ), ６.７７−６.９７
(ｍ, １Ｈ), ７.２７(ｔ, Ｊ＝７.８Ｈｚ, １Ｈ), ７.４７−７.５１(ｍ, ２Ｈ)
, ８.１２(ｓ, １Ｈ), ８.２０(ｓ, １Ｈ)。
【０２６２】 ｃ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チア
ゾール−２−イル)]−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボサア
ミド：実施例１と同様の方法で４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チ
アゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを処
理することにより製造した４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾ
ール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(２ｇ、
５.８mmol)を無水ＤＭＦ(１０mL)に溶解した。この溶液に、ジ−tert−ブチルジ
カーボネート(１.３８ｇ、６.３mmol)およびＤＩＥＡ(２mL、１１.５mmol)を添
加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下除去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１.８ｇ(７０％)の(tert−ブトキシ)
−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]
−５−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボサアミドを油状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ１.５８(ｓ, ９Ｈ), ２.８
１(ｓ, ３Ｈ), ６.７９−６.８３(ｍ, １Ｈ), ７.２８(ｔ, Ｊ＝８.０Ｈｚ, １
Ｈ), ７.４９−７.５２(ｍ, ２Ｈ), ８.０９(ｓ, １Ｈ), ８.７１(ｓ, １Ｈ)。
【０２６３】 ｄ)２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−
２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢
酸tert−ブチル：先の段階のように製造した(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４
−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ
(２−チエニル)}イミノメチル)カルボサアミド(２３mg、０.０５mmol)を無水Ｄ
ＭＦ(１mL)に溶解した。この溶液に、２−ブロモ酢酸tert−ブチル(２０mg、０.
１mmol)、Ｃｓ2ＣＯ3(３３.５mg、０.１mmol)およびＫＩ(５mg)を添加し、混合
物を７０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下除去し、残渣を分取シリカゲル薄
層クロマトグラフィーで精製し、１２mg(４２％)の２−{３−[２−(５−{[(tert
−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)
−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチルを得、それを次
の段階に使用した。
【０２６４】 ｅ)２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸：先の段階のように製造した２−{３−[２
−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ
−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチル
(１２mg、０.０２mmol)を１mlの２％Ｈ2Ｏ含有ＣＨ2Ｃｌ2中の５０％ＴＦＡに溶
解し、４時間撹拌した。溶媒を真空下除去した。残余ＴＦＡをトルエンとの共沸
により除去し、８.７mg(１００％)の２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチル
チオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を淡黄褐
色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ／ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ)δ２.７
７(ｓ, ３Ｈ), ４.７４(Ｓ, ２Ｈ), ６.９１−６.９５(ｍ, １Ｈ), ７.３５(ｔ,
Ｊ＝７.９１Ｈｚ, １Ｈ), ７.６０−７.６３(ｍ, １Ｈ), ７.６７−７.６８(Ｍ
、１Ｈ), ７.８４(ｓ, １Ｈ), ８.４６(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ
／ｚ)：Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓ3の計算値：４０６.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０６.３。
【０２６５】 実施例４１ ２−{２−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸 ａ)２−{２−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−
２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢
酸tert−ブチル：実施例１９６、段階(ｂ)のように製造した４−[４−(２−ヒド
ロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン(１００mg、０.２９mmol)を実施例４０段階(ｃ)の記載
と同様にして処理し、１００mg(０.２２mmol、７７％)の(tert−ブトキシ)−Ｎ
−({４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボサアミドを得た。この化合物
を実施例４０、段階(ｄ)の記載と同様にして処理し、６３mg(５０％)の２−{２
−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチル
チオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブ
チルを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ)δ１.５５(ｓ, ９Ｈ), １.
５６(ｓ, ９Ｈ), ２.６９(ｓ, ３Ｈ), ４.６６(ｓ, ２Ｈ), ６.８８(ｄｄ, Ｊ＝
０.８１および８.３１Ｈｚ, １Ｈ), ７.１４(ｄｔ, Ｊ＝１.０および７.６３Ｈ
ｚ, １Ｈ), ７.２７−７.３２(ｍ, １Ｈ), ８.０８(ｓ, １Ｈ), ８.４８(ｄｄ,
Ｊ＝１.８および７.７７Ｈｚ, １Ｈ), ８.５１(ｓ, １Ｈ)。
【０２６６】 ｂ)２−{２−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸：先の段階のように製造した２−{２−[２
−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ
−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸tert−ブチル
(６０mg、０.１２mmol)を実施例４０、段階(ｅ)の記載と同様にして処理し、２
２mg(５０％)の２−{２−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)
−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２.８０(ｓ, ３Ｈ), ４.９０(Ｓ, ２Ｈ), ７.０９−
７.２５(ｍ, ２Ｈ), ７.３４−７.３８(ｍ, １Ｈ), ８.４１(ｄ, Ｊ＝６.３２Ｈ
ｚ, １Ｈ), ８.６０(ｓ, １Ｈ), ８.６２(ｓ, １Ｈ), ９.００(ブロードｓ, ２
Ｈ), ９.３７(ブロードｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ17Ｈ15 Ｎ3Ｏ3Ｓ3の計算値：４０６.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０６.１。
【０２６７】 実施例４２ ５−メチルチオ−４−(６−フェニル(２−ピリジル))チオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)４−(１,１−ジメチル−１−スタナエチル)−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチル：４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
(欧州特許第０６７６３９５Ａ２号)(４.６７ｇ、１８.４mmol)を無水ＴＨＦ(３
０mL)に溶解し、丸底フラスコに取り、Ｎ2雰囲気下で−７８℃に冷却した。この
溶液に、ｎ−ブチルリチウム(２０.３mL、４０.６mmol、シクロヘキサン中２Ｍ)
を滴下法で入れた。得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、−６０℃に冷却
した。この溶液に、トリメチルスズクロライド(４０.６mL、４０.６mmol、ＴＨ
Ｆ中１Ｍ)を滴下した。この溶液を−６０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に
温めた。ＴＨＦを真空下除去し、残渣をＨ2Ｏで処理し、ヘキサンで抽出した。
ヘキサン層を蒸発させ、残渣をＥｔ2Ｏに溶解した。Ｅｔ2Ｏ溶液を１０％ＨＣｌ
、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。Ｅｔ2Ｏを真空下除去し
、残渣をＭｅＯＨに取った。ＭｅＯＨ溶液をトリメチルシリルジアゾメタン(１
８.５mL、ヘキサン中２Ｍ)で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除
去し、２ｇ(３１％)の４−(１,１−ジメチル−１−スタナエチル)−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチルを油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃｌ3；３００ＭＨｚ)δ０.３１(Ｓ, ９Ｈ), ２.５７(ｓ, ３Ｈ), ３.８６(Ｓ,
３Ｈ), ６.９８(Ｓ, １Ｈ)。
【０２６８】 ｂ)４−(６−ブロモ(２−ピリジル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：先の段階のように製造した４−(１,１−ジメチル−１−スタナエチ
ル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１９５mg、０.５６mmo
l)および２,６−ジフロモピリジン(３９８mg、１.７mmol)を無水ＤＭＦ(２mL)に
取った。この混合物にテトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム(２０mg)
を添加し、１２０℃で２４時間加熱した。ＤＭＦを真空下除去し、残渣を分取シ
リカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、７８mg(４１％)の４−(６−ブロモ(
２−ピリジル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを固体とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ)δ２.６０(Ｓ, ３Ｈ), ３.７８
(ｓ, ３Ｈ), ７.１９(Ｓ, １Ｈ), ７.４７(ｄｄ, Ｊ＝１.０９および７.６７Ｈ
ｚ, １Ｈ)), ７.５８(ｔ, Ｊ＝７.７０, １Ｈ), ７.６５(ｄｄ, Ｊ＝１.１２お
よび７.４３Ｈｚ, １Ｈ)。
【０２６９】 ｃ)５−メチルチオ−４−(６−フェニル(２−ピリジル))チオフェン−２−カル
ボン酸メチル：先の段階のように製造した４−(６−ブロモ(２−ピリジル))−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(７８mg、０.２３mmol)、フェ
ニルボロン酸(３３mg、０.２７mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィン
−パラジウム(１０mg)をＤＭＦ(１mL)に取った。この溶液にＫ2ＣＯ3(７５mg、
０.５４mmol)およびＨ2Ｏ(０.３mL)を添加し、混合物を撹拌し、９０℃で１８時
間加熱した。溶媒を真空下除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶出し、Ｈ2Ｏで抽出し
、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。水性層の薄層クロマト
グラフィーは、ある加水分解物の存在を示した。したがって、水性層を分離し、
１０％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ
で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。この第２ＥｔＯＡｃフラクションを蒸
発させ、残渣をＭｅＯＨに溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(１.２当量)
で処理した。このメタノール性溶液および第１ＥｔＯＡｃフラクションを合わせ
、蒸発させた。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中１０％ＥｔＯＡ
ｃ)に付し、４０mg(５１％)の５−メチルチオ−４−(６−フェニル(２−ピリジ
ル))チオフェン−２−カルボン酸メチルを得、それを直接次段階に使用した。
【０２７０】 ｄ)５−メチルチオ−４−(６−フェニル(２−ピリジル))チオフェン−２−カル
ボキサミジン：先の段階のように製造した５−メチルチオ−４−(６−フェニル(
２−ピリジル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(４０mg、０.１２mmol)を実
施例１と同様の方法で処理し、１０mgの５−メチルチオ−４−(６−フェニル(２
−ピリジル))チオフェン−２−カルボキサミジンを固体として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ２.６９(ｓ, ３Ｈ), ７.４５−７.６０(ｍ, ３
Ｈ), ７.６２(ｓ, １Ｈ), ７.７９(ｄｄ, Ｊ＝０.９２および７.７９Ｈｚ, １Ｈ
), ７.９６(ｄｄ, Ｊ＝０.８５および７.９８Ｈｚ, １Ｈ), ８.０３−８.１２(
ｍ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｓ2の計算値：３２
６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２６.１。
【０２７１】 実施例４３ ５−メチルチオ−４−(３−フェニルフェニル)チオフェン−２−カルボキサミジ
ン ａ)５−メチルチオ−４−(３−フェニルフェニル)チオフェン−２−カルボン酸
メチル：４−(１,１−ジメチル−１−スタナエチル)−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(２００mg、０.５７mmol、実施例４２、段階ａのよう
に製造)および１−ブロモ−３−フェニルベンゼン(２６６mg、１.１４mmol)を無
水ＤＭＦ(２mL)に取った。この混合物に、テトラキストリフェニルホスフィン−
パラジウム(２０mg)を添加し、１２０℃で２４時間加熱した。ＤＭＦを真空下除
去し、残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、３９mg(２０％)
５−メチルチオ−４−(３−フェニルフェニル)チオフェン−２−カルボン酸メチ
ルを固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ２.６０(ｓ, ３
Ｈ), ３.７５(ｓ, ３Ｈ), ７.３−７.５(ｍ, ６Ｈ), ７.６−７.６６(ｍ, ４Ｈ)
。
【０２７２】 ｂ)５−メチルチオ−４−(３−フェニルフェニル)チオフェン−２−カルボキサ
ミジン：先の段階のように製造した５−メチルチオ−４−(３−フェニルフェニ
ル)チオフェン−２−カルボン酸メチル(３５mg、０.１mmol)を実施例１と同様の
方法で処理し、１７mgの５−メチルチオ−４−(３−フェニルフェニル)チオフェ
ン−２−カルボキサミジンを固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００
ＭＨｚ)δ２.６０(ｓ, ３Ｈ), ７.３−７.６−７.６６(ｍ, １０Ｈ)。マススペ
クトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｓ2の計算値：３２５.４(Ｍ＋Ｈ)、実測
値：３２５.２。
【０２７３】 実施例４４ ５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−イ
ル)]チオフェン−２−カルボキサミジン ａ)５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル：２−フェニルチオ塩化アセチル(１
ｇ、５.４mmol)を実施例３２、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２−ブロモ−１
−フェニルチオメチルエタン−１−オンを得た。乾燥固体(１.３ｇ、５.３mmol)
をアセトン(２５ml)に溶解した。この溶液に、５−(メトキシカルボニル)−２−
(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカルボサアミド(１.３２ｇ、５.３mmol、M
aybridge Chemical Co.)を添加し、５時間加熱還流した。この時点で沈殿した固
体を濾取し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて１.５ｇ(７１％)の５−メ
チルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チ
オフェン−２−カルボン酸メチルを得、それを更に精製することなく次段階に使
用した。
【０２７４】 ｂ)５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン：先の段階のように製造した５−メチ
ルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオ
フェン−２−カルボン酸メチル(１.５ｇ、３.８mmol)を実施例１と同様の方法で
処理し、しかし生産物をメタノールからの結晶化により精製して０.８６ｇ(６０
％)５−メチルチオ−４−[４−(フェニルチオメチル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]チオフェン−２−カルボキサミジンを固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭ
ＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２.７２(ｓ, ３Ｈ), ４.３８(ｓ, ２Ｈ), ７.１８
−７.３９(ｍ, ５Ｈ), ７.５７(ｓ, １Ｈ), ８.４６(ｓ, １Ｈ)。マススペクト
ル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ｍ／ｚ)：Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｓ4の計算値：３７８.０(Ｍ＋Ｈ
)、実測値：３７８.１。
【０２７５】 実施例４５ ４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−
２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２−クロロ−
４,５−ジメトキシ安息香酸(０.５ｇ、２.３mmol)およびＰＣｌ5(０.５４ｇ、２
.６mmol)を還流コンデンサーを備えた丸底フラスコに入れた。混合物を油浴中、
１２０℃で７０分間加熱した。混合物を冷却し、形成したオキシ塩化リンを真空
下で除去し、０.５２ｇ(９６％)の２−クロロ−４,５−ジメトキシベンゾイルク
ロライドを固体として得た。２−クロロ−４,５−ジメトキシベンゾイルクロラ
イド(０.５２ｇ、２.２mmol)を実施例３２、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２
−ブロモ−１−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)エタン−１−オンを
得た。乾燥固体(０.６５ｇ、２.２mmol)をアセトン(２５ml)に溶解した。この溶
液に、５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)−チオフェン−３−チオカ
ルボサアミド(０.５５ｇ、２.２mmol)を添加し、５時間加熱還流した。この時点
で沈殿した固体を濾取し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて０.５３ｇ(５
４％)の４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾー
ル−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。1
Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２.７３(ｓ, ３Ｈ), ３.８３(ｓ,
３Ｈ), ３.８４(ｓ, ３Ｈ), ３.８５(ｓ, ３Ｈ), ７.１３(ｓ, １Ｈ), ７.６９(
ｓ, １Ｈ), ８.１３(ｓ, １Ｈ), ８.１７(ｓ, １Ｈ)。
【０２７６】 ｂ)４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−
２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：先の段階のよ
うに製造した４−[４−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)(１,３−チア
ゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(０.５
３ｇ、１.２mmol)を実施例１と同様の方法で処理し、しかし生産物をメタノール
からの結晶化により精製して０.３ｇ(６０％)４−[４−(２−クロロ−４,５−ジ
メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジンを固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３
００ＭＨｚ)δ２.７７(ｓ, ３Ｈ), ３.８４(ｓ, ６Ｈ), ７.１３(ｓ, １Ｈ), ７
.７１(ｓ, １Ｈ), ８.１７(ｓ, １Ｈ), ８.６９(ｓ, １Ｈ), ９.１６(ブロード
ｓ, ２Ｈ), ９.４８(ブロードｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ,
ｍ／ｚ)：Ｃ17Ｈ16Ｎ3Ｏ2Ｓ3Ｃｌの計算値：４２６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２
６.６。
【０２７７】 実施例４６ ４−[(メチルエチル)スルホニル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン ４−[(メチルエチル)スルホニル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン
酸メチル(１００mg、Maybridge Chemical Company, Cornwall、UK)を実施例１と
同様の方法で処理し、５０mgの４−[(メチルエチル)スルホニル]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３
００ＭＨｚ)δ１.２１(ｄ, Ｊ＝６.７７Ｈｚ, ６Ｈ), ２.６６(ｓ, ３Ｈ), ３.
２５−３.８４(ｍ, １Ｈ), ７.８５(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−
ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓ3の計算値：２７９.
０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２７９.３。
【０２７８】 実施例４７ ２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチルトリフルオロアセテートの合成 ２mLの無水Ｎ'Ｎ'−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中の実施例４０、段階(ｃ)
と同様の方法で製造した４２mg(０.０９４mmol)の(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４
−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオ(２−チエニル)}イミノメチル)カルボサアミドに、ヨウ化カリウム(０.０
０６mmol、１mg、Aldrich Chemical Co.)、炭酸セシウム(０.１８７mmol、６１m
g、Aldrich Chemical Co.)およびブロモ酢酸メチル(０.１８７mmol、１８μＬ、
Aldrich Chemical Co.)を添加し、６０℃で一晩加熱した。反応溶液を濃縮し、
１mmシリカ分取プレート上で精製し、３％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して１
１mg(２３％収率)の２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]
イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イ
ル]フェノキシ}酢酸メチルを得、それを次いで５０％トリフルオロ酢酸／ＣＨ2
Ｃｌ2の溶液に１時間付し、次いで濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、乾燥さ
せて７mg(７７％収率)の２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−
チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチルトリフルオロ
アセテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ；３００ＭＨｚ)δ８.５１(ｓ, １Ｈ
), ７.９２(ｓ, １Ｈ), ７.６４−７.６８(ｍ, ２Ｈ), ７.３４−７.３９(ｔ,
１Ｈ), ６.９１−６.９５(ｍ, １Ｈ), ４.８(ｓ, ２Ｈ)３.８０(ｓ, ３Ｈ), ２.
７８(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＬＣ−Ｑ ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓ3 の計算値：４１９.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２０.３。
【０２７９】 実施例４８ ５−メチルチオ−４−[４−(３−{[Ｎ−ベンジルカルバモイル]メトキシ}フェニ
ル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジントリフ
ルオロアセテートの合成 先の段階のように製造した１００mg(０.１９７mmol)の２−{３−[２−(５−{[
(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチオ−３−チエ
ニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を１mLの無水ＤＭＦおよ
びＰｙＢＯＰ(０.３９６mmol、２０６mg)に溶解し、ベンジルアミン(０.３９６m
mol、４２mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.４９４mmol；８６μＬ)を
溶液に添加し、１８時間撹拌し、その後、溶液を濃縮し、２ｇのシリカＳＰＥカ
ラムで精製し、５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレンで脱保護して６０mg(６
７％収率)の５−メチルチオ−４−[４−(３−{[Ｎ−ベンジルカルバモイル]メト
キシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミ
ジントリフルオロアセテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3Ｃｌ3／ＴＦＡ−ｄ；３
００ＭＨｚ)δ８.９７(ｓ, １Ｈ), ７.８６(ｓ, １Ｈ), ７.５０−７.５６(ｔ,
１Ｈ), ７.２６−７.３９(ｍ, ７Ｈ), ７.１６−７.１８(ｄ, １Ｈ), ４.７９(
ｓ, ２Ｈ)４.５９(ｓ, ２Ｈ), ２.９５(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ
／ｚ)Ｃ24Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ3の計算値：４９４.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４９５.２。
【０２８０】 実施例４９ ４−{４−[３−({Ｎ−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]カルバモイル}メト
キシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した１００mg(０.１９７mmol)の２
−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−
メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を
１mLの無水ＤＭＦに溶解し、ＰｙＢＯＰ(０.３９６mmol、２０６mg)、３,４−ジ
メトキシベンジルアミン(０.３９６mmol,６６mg)およびジイソプロピルエチルア
ミン(０.４９４mmol；８６μＬ)を添加し、１８時間撹拌し、その後、溶液を濃
縮し、２ｇのシリカＳＰＥカラムで精製し、５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチ
レンで脱保護して４５mg(４１％収率)の４−{４−[３−({Ｎ−[(３,４−ジメト
キシフェニル)メチル]カルバモイル}メトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−
２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロア
セテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3Ｃｌ3／ＴＦＡ−ｄ)３００ＭＨｚ)δ８.４
８(ｓ, １Ｈ), ７.７８(ｓ, １Ｈ), ７.７１−７.７３(ｍ, １Ｈ), ７.６５−７
.６７(ｄ, １Ｈ), ７.３６−７.４１(ｔ, １Ｈ), ７.００−７.０４(ｄ, １Ｈ)
４.６８(ｓ, ２Ｈ), ４.４３(ｓ, ２Ｈ), ３.７５(ｓ, ３Ｈ), ３.５６(ｓ, ３
Ｈ), ２.７８(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＬＣ−Ｑ ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ26Ｈ26 Ｎ4Ｏ4Ｓ3の計算値：５５４.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５５５.２。
【０２８１】 実施例５０ ５−メチルチオ−４−{４−[３−({Ｎ−[２−(フェニルアミノ)エチル]カルバモ
イル}メトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カ
ルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した１００mg(０.１９７mmol)の２
−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−
メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を
１mLの無水ＤＭＦに溶解し、ＰｙＢＯＰ(０.３９６mmol、２０６mg)、Ｎ−フェ
ニルエチレンジアミン(０.３９６mmol、５４mg)およびジイソプロピルエチルア
ミン(０.４９４mmol；８６μＬ)を添加し、１８時間撹拌し、その後、溶液を濃
縮し、２ｇのシリカＳＰＥカラムで精製し、５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチ
レンで脱保護して６５mg(６３％収率)の５−メチルチオ−４−{４−[３−({Ｎ−
[２−(フェニルアミノ)エチル]カルバモイル}メトキシ)フェニル](１,３−チア
ゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3Ｃｌ3／ＴＦＡ−ｄ ３００ＭＨｚ)δ８.５０(ｓ,
１Ｈ), ７.８２(ｓ, １Ｈ), ７.７７(ｓ, １Ｈ), ７.６５−７.６７(ｄ, １Ｈ),
７.３６−７.４１(ｔ,１Ｈ), ７.００−７.０４(ｄ, １Ｈ)４.６８(ｓ, ２Ｈ),
４.４３(ｓ, ２Ｈ), ３.７５(ｓ, ３Ｈ), ３.５６(ｓ, ３Ｈ), ２.７８(ｓ, ３
Ｈ)。マススペクトル(ＬＣ−Ｑ ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓ3の計算値：
５２３.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５２４.１。
【０２８２】 実施例５１ ５−メチルチオ−４−[４−(３−{[Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)カル
バモイル]メトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２
−カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例４０、段階(ｃ)と同様の方法で製造した８３mg(０.１６４mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を２−
モルホリン−４−イルエチルアミン(０.３２８mmol、４３μＬ)と実施例４８と
同様の方法で反応させ、４６mg(５４％収率)の５−メチルチオ−４−[４−(３−
{[Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)カルバモイル]メトキシ}フェニル)(１
,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ
アセテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6, ３００ＭＨｚ)δ９.３８(ｂｓ
, ２Ｈ), ９.０８(ｂｓ, ２Ｈ), ８.６１(ｓ, １Ｈ), ８.４５(ｔ, １Ｈ), ８.
２７(ｓ, １Ｈ), ７.６９−７.７４(ｍ, ２Ｈ)７.４２−７.４７(ｔ, １Ｈ), ７
.００−７.０３(ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ), ４.６２(ｓ, ２Ｈ), ３.５３−３.６
４(ｍ, ５Ｈ), ３.２４−３.３８(ｍ, ５Ｈ), ２.８０(ｓ, ３Ｈ), １.１(ｔ,
２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｓ3の計算値：５１７.
６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５１８.２。
【０２８３】 実施例５２ ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソエト
キシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミ
ジントリフルオロアセテートの合成 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した７３mg(０.１４４mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をモル
ホリン(０.２８８mmol；２５μＬ)と実施例４８、段階(ｂ)と同様の方法で反応
させ、５０mg(７５％収率)の５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−モルホリン
−４−イル−２−オキソエトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チ
オフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ ３００ＭＨｚ)δ９.３８(ｂｓ, １Ｈ), ９.０８(
ｂｓ, ２Ｈ), ８.６６(ｓ, １Ｈ), ８.２２(ｓ, １Ｈ), ７.６９−７.７４(ｍ,
２Ｈ)７.３９−７.４５(ｔ, １Ｈ), ６.９８−７.００(ｄｄ, Ｊ＝２.３Ｈｚお
よび８.２Ｈｚ, １Ｈ), ４.９５(ｓ, ２Ｈ), ３.５３−３.６７(ｍ, ８Ｈ), ２.
８２(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3Ｓ3の計算値
：４７４.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４７５.２。
【０２８４】 実施例５３ ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピペラジニルエトキシ)フェ
ニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリ
フルオロアセテートの合成 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した１００mg(０.１９８mmol)の２
−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−
メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を
ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(０.３９６mmol；７４mg)と実施例４８、段
階(ｂ)と同様の方法で反応させ、４０mg(４３％収率)の５−メチルチオ−４−{
４−[３−(２−オキソ−２−ピペラジニルエトキシ)フェニル](１,３−チアゾー
ル−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得
た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ−ｄ)；３００ＭＨｚ)δ８.６８(ｓ,
１Ｈ), ８.２０(ｓ, １Ｈ), ７.７５(ｍ, ２Ｈ)７.４０−７.４６(ｔ, １Ｈ),
６.９９−７.０３(ｄｄ, Ｊ＝２.３Ｈｚおよび８.１Ｈｚ, １Ｈ), ５.０２(ｓ,
２Ｈ), ３.７６(ｂｓ, ４Ｈ), ３.１７−３.２６(ｍ, ４Ｈ). ２.８２(ｓ, ３
Ｈ)。マススペクトル(ＬＣ−Ｑ ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓ3の計算値：
４７３.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４７４.２。
【０２８５】 実施例５４ ４−[４−(３−{[Ｎ−(２−アミノエチル)カルバモイル]メトキシ}フェニル)(１
,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
ジン塩酸塩の合成 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５１mg(０.１０１mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＮ−
(２−アミノエチル)(tert−ブトキシ)カルボサアミド(０.２０２mmol；３２mg)
と実施例４８、段階(ｂ)と同様の方法で製造させ、８０mg(８０％収率)の４−(
４−{３−[(Ｎ−{２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]エチル}カルバモイ
ル)メトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジンを得、それを次いでジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ
で脱保護し、３６mg(６８％収率)の４−[４−(３−{[Ｎ−(２−アミノエチル)カ
ルバモイル]メトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)
；３００ＭＨｚ)δ８.５５(ｓ, １Ｈ), ７.９５(ｓ, １Ｈ), ７.６９−７.７６(
ｍ, ２Ｈ)７.３８−７.４４(ｔ, １Ｈ), ７.０３−７.０６(ｍ, １Ｈ), ４.８０
(ｓ, ２Ｈ), ３.４３−３.５９(ｍ, ２Ｈ), ３.１３−３.３１(ｍ, ２Ｈ), ２.
８３(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ3の計算値
：４４７.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４４８.２。
【０２８６】 実施例５５ ４−(４−{３−[２−(４−アセチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニ
ル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５２mg(０.１０３mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＤＭ
Ｆ中の１−アセチルピペラジン(０.１５４mmol、２０mg)、１−ヒドロキシ−７
−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ))(０.１５４mmol、２１mg)、Ｏ−(７−ア
ザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキ
サフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１５４mmol、５８mg)およびジイソプロピ
ルエチルアミン(０.２５８mmol、４４μＬ)と反応させ、粗生産物を得、それを
次いで１mmシリカ分取プレートで３％メタノール／塩化メチレンで溶出して精製
し、２８mg(５３％収率)のＮ−{[４−(４−{３−[２−(４−アセチルピペラジニ
ル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メ
チルチオ(２−チエニル)]イミノメチル}(tert−ブトキシ)カルボサアミドを得た
。これを続いてトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(４７.５％：４７.５％：
２.５％)の溶液と１時間反応させ、濃縮し、シリカＳＰＥカラムで１５％メタノ
ール／塩化メチレンで溶出して精製し、２０mg(８０％収率)の４−(４−{３−[
２−(４−アセチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チア
ゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフ
ルオロアセテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)；３００ＭＨｚ)δ８.４８(
ｓ, １Ｈ), ７.９１(ｓ, １Ｈ), ７.６６−７.７１(ｍ, ２Ｈ)７.３５−７.４１
(ｔ, １Ｈ), ６.９７−７.００(ｄｄ, Ｊ＝２Ｈｚおよび８.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.
９３(ｓ, ２Ｈ), ３.５２−３.６７(ｍ, ８Ｈ), ２.７８(ｓ, ３Ｈ), ２.１２(
ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ3Ｓ3の計算値：５１
５.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５１６.２。
【０２８７】 実施例５６ ４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル
}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジントリフルオロアセテートの合成 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５４mg(０.１０７mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＤＭ
Ｆ中のＮ−メチルピペラジン(０.１２８mmol、１４μＬ)、１−ヒドロキシ−７
−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.１２８mmol、１７mg)、Ｏ−(７−アザ
ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１２８mmol、４９mg)およびジイソプロピル
エチルアミン(０.２６８mmol、５６μＬ)と反応させ、粗生産物を得、それを次
いで塩化メチレンと１Ｎ ＮａＯＨに分配し、洗浄した。有機相を得、同様に１
０％クエン酸および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、黄色油状物に濃縮した。その油状物を次いで１mmシリカ分取プレートで５％
メタノール／塩化メチレンで精製して精製し、(tert−ブトキシ)−Ｎ−{イミノ[
４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル
}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ(２−チエニル)]メチル}カ
ルボサアミドを得た。これを続けてトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(４７.
５％：４７.５％：２.５％)の溶液と１時間反応させ、濃縮し、シリカＳＰＥカ
ラムで１０−１５％メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、１７mg(３３
％収率)の４−(４−{３−[２−(４−メチルピペラジニル)−２−オキソエトキシ
]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)；３
００ＭＨｚ)δ８.５２(ｓ, １Ｈ), ７.９１(ｓ, １Ｈ), ７.６６−７.７０(ｍ,
２Ｈ)７.３５−７.４０(ｔ, １Ｈ), ６.９６−６.９９(ｄｄ, Ｊ＝２Ｈｚおよび
８.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.９０(ｓ, ２Ｈ), ３.６４−３.６８(ｔ, ４Ｈ), ２.７８
(ｓ, ３Ｈ), ２.４９−２.５７(ｍ, ４Ｈ), ２.３５(ｓ, ３Ｈ)。マススペクト
ル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓ3の計算値：４８７.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
４８８.２。
【０２８８】 実施例５７ ５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペラジニル
]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボ
キサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例４８、段階(ｃ)と同様の方法で製造した５４mg(０.１０７mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をＤＭ
Ｆ中のＮ−ベンジルピペラジン(０.１２８mmol、２２μＬ)、１−ヒドロキシ−
７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.１２８mmol、１７mg)、Ｏ−(７−ア
ザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキ
サフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１２８mmol、４８mg)およびジイソプロピ
ルエチルアミン(０.２６７mmol、５０μＬ)と反応させ、粗生産物を得、それを
次いで塩化メチレンと１Ｎ ＮａＯＨに分配し、洗浄した。有機相を得、同様に
１０％クエン酸および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、黄色油状物に濃縮した。その油状物を次いで１mmシリカ分取プレートで５
％メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、(tert−ブトキシ)−Ｎ−(イミ
ノ{５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペラジ
ニル]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)](２−チエニル)}メチ
ル)カルボサアミドを得た。これを続いてトリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(
４７.５％：４７.５％：２.５％)の溶液と１時間反応させ、濃縮し、５ｇのシリ
カＳＰＥカラムで１０−１５％メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、３
６mg(６０％収率)の５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベ
ンジルピペラジニル]エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオ
フェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ
Ｄ3ＯＤ)；３００ＭＨｚ)δ８.５４(ｓ, １Ｈ), ７.９３(ｓ, １Ｈ), ７.６９−
７.７２(ｍ, ２Ｈ), ７.５０(ｓ, ５Ｈ)７.３６−７.４１(ｔ, １Ｈ), ６.９７
−７.０１(ｄｄ, Ｊ＝２Ｈｚおよび８.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.９４(ｓ, ２Ｈ), ４.
３７(ｓ, ２Ｈ), ３.３(ｍ, ４Ｈ), ２.８１(ｓ, ３Ｈ), ２.４９−２.５７(ｍ,
４Ｈ), ２.３５(ｓ, ３Ｈ)。マス(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ2Ｓ3の計算値
：５６３.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５６４.３。
【０２８９】 実施例５８ (Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[２−(３−アミノピロリジニル)−２−オキソエトキシ
]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例４８、段階(ｃ)と同様に製造した４１mg(０.０８１mmol)の２−{３−[
２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチルチ
オ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸を(Ｄ,Ｌ)(
tert−ブトキシ)−Ｎ−ピロリジン−３−イルカルボサアミド(０.１２２mmol、
２３mg)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.１２２mmol、４６m
g)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.１２２mmol、
１７mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２０３mmol、３５μＬ)と実施例
５６と同様の方法で反応させ、２０mg(５３％収率)の(Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[
２−(３−アミノピロリジニル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾ
ール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフル
オロアセテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)；３００ＭＨｚ)δ８.５４(ｓ,
１Ｈ), ７.９４(ｓ, １Ｈ), ７.６９−７.７２(ｍ, ２Ｈ)７.３６−７.４１(ｔ
, １Ｈ), ６.９７−７.０１(ｄｄ, Ｊ＝２Ｈｚおよび８.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.８
５(ｓ, ２Ｈ), ４.３７(ｓ, ２Ｈ), ３.６０−４.０１(ｍ, ５Ｈ), ２.８１(ｓ,
３Ｈ), ２.１５−２.７１(ｍ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ21Ｈ23 Ｎ5Ｏ2Ｓ3の計算値：４７３.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４７４.３。
【０２９０】 実施例５９ ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピペリジルエトキシ)フェニ
ル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリフ
ルオロアセテートの合成 実施例４０、段階(ｃ)と同様の方法で製造した３３mg(０.０６５mmol)の２−{
３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチ
ルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸をピペ
リジン(０.０７８mmol、８μＬ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴ
Ｕ(０.０７８mmol、３０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(Ｈ
ＯＡｔ)(０.０７８mmol、１１mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１６３
mmol、５６μＬ)と実施例５７と同様の方法で反応させ、１５mg(４１％収率)の
５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピペリジルエトキシ)フェニ
ル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリフ
ルオロアセテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)；３００ＭＨｚ)δ８.５４(
ｓ, １Ｈ), ７.９２(ｓ, １Ｈ), ７.６５−７.７１(ｍ, ２Ｈ)７.３５−７.４０
(ｔ, １Ｈ), ６.９６−６.９９(ｄｄ, Ｊ＝２Ｈｚおよび８.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.
９５(ｓ, ２Ｈ), ３.５２−３.６０(ｍ, ４Ｈ), ２.８０(ｓ, ３Ｈ), １.５７−
１.７０(ｍ, ６Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ3の計算
値：４７２.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４７３.２。
【０２９１】 実施例６０ ２−(３−{２−[５−(イミノ{[(４−ポリスチリルオキシフェニル)メトキシ]カ
ルボニルアミノ}メチル)−２−メチルチオ−３−チエニル]−１,３−チアゾール
−４−イル}フェノキシ)酢酸の合成 ２ｇ(１.８６mmol)のｐ−ニトロフェニルカーボネートWang樹脂(０.９３mmol
／ｇ)(Calbiochem-Novabiochem、San Diego, CA)を９mLの無水ＤＭＳＯ：ＤＭＦ
の２：１混合物に懸濁した。２ｇ(４.９３mmol)の２−{３−[２−(５−アミジノ
−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}
酢酸をこの懸濁液に添加し、続いて１mLの１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウ
ンデカ−７−エン(ＤＢＵ, Aldrich Chemical Co., ６.６９mmol)を添加し、激
しく５日間撹拌し、その後、樹脂を激しくＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびジエチルエー
テルで洗浄し、真空で乾燥させて２ｇの樹脂に結合した２−{３−[２−(５−ア
ミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェ
ノキシ}酢酸を得た。
【０２９２】 実施例６１ (Ｄ,Ｌ)−１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)
−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−２−カルボ
ン酸エチルトリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を１mLの無水ＤＭＦに
懸濁させた。Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０m
g)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg
)、ピペリジン−２−カルボン酸エチル(０.５Ｍ；７８μＬ)およびジイソプロピ
ルエチルアミン(０.２３３mmol、４０μＬ)を添加し、１８時間激しく振盪させ
、その後、樹脂をＤＭＦ、メタノール、塩化メチレンおよびジエチルエーテルで
徹底的に洗浄した。乾燥後、粗生産物を、樹脂から、トリフルオロ酢酸：塩化メ
チレン：水(４７.５％：４７.５％：２.５％)の溶液との１時間の反応により外
した。溶液を濾過し、黄色油状物に濃縮した。２ｇのシリカＳＰＥカラムでの３
％−１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレンの勾配で溶出した精製後、１５mg(３０％収
率)の(Ｄ,Ｌ)−１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエ
ニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−２−
カルボン酸エチルトリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ
／ｚ)Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ4Ｓ3の計算値：５４４.７０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５４５.２。
【０２９３】 実施例６２ ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピロリジニルエトキシ)フェ
ニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリ
フルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を１mLの無水ＤＭＦに
懸濁した。Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)
、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)
、ピロリジン(０.５Ｍ；４２μＬ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２３
３mmol、４０μＬ)を添加し、１８時間激しく振盪させ、その後、樹脂をＤＭＦ
、メタノール、塩化メチレンおよびジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。乾燥
後、粗生産物を、樹脂から、トリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(４７.５％：
４７.５％：２.５％)の溶液との１時間の反応により外した。ジエチルエーテル
での粉砕および乾燥後、１８mg(４２％収率)の５−メチルチオ−４−{４−[３−
(２−オキソ−２−ピロリジニルエトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−
イル)}チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マス
スペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ3の計算値：４５８.６(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：４５９.２。
【０２９４】 実施例６３ ５−メチルチオ−４−[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペリジル]
エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキ
サミジントリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した８０mg(０.０７４mmol)の樹脂に結合した
２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を１mLの無水ＤＭＦに懸
濁した。Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)、
４−ベンジルピペリジン(０.５Ｍ；８８μＬ)およびジイソプロピルエチルアミ
ン(０.１８５mmol、３２μＬ)を添加し、１８時間激しく振盪させ、その後、樹
脂をＤＭＦ、メタノール、塩化メチレンおよびジエチルエーテルで徹底的に洗浄
した。乾燥後、粗生産物を、樹脂から、トリフルオロ酢酸：塩化メチレン：水(
４７.５％：４７.５％：２.５％)の溶液との１時間の反応により外した。ジエチ
ルエーテルでの粉砕および乾燥後、１７mg(４０％収率)の５−メチルチオ−４−
[４−(３−{２−オキソ−２−[４−ベンジルピペリジル]エトキシ}フェニル)(１
,３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ
アセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓ3の計算
値：５６２.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５６３.３。
【０２９５】 実施例６４ (Ｄ,Ｌ)−４−(４−{３−[２−(３−メチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]
フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した８０mg(０.０７４mmol)の樹脂に結合した
２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を(＋／−)−３−メチル
ピペリジン(０.５Ｍ、５９μＬ)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベン
ゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフル
オロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベ
ンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルア
ミン(０.１８５mmol、３２μＬ)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１０mg(
２８％収率)の４−(４−{３−[２−(３−メチルピペリジル)−２−オキソエトキ
シ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ,
ｍ／ｚ)Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ3の計算値：４８６.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８７.３。
【０２９６】 実施例６５ ４−(４−{３−[２−(４−メチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]フェニル}(
１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジントリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した８０mg(０.０７４mmol)の樹脂に結合した
２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を４−メチルピペリジン(
０.５Ｍ、５９μＬ)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリアゾ
ール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフ
ェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリア
ゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１
８５mmol、３２μＬ)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１２mg(３３％収率
)の４−(４−{３−[２−(４−メチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]フェニ
ル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジントリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ23 Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ3の計算値：４８６.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８７.３。
【０２９７】 実施例６６ ４−(４−{３−[２−(２−アザビシクロ[４.４.０]デカ−２−イル)−２−オキ
ソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した８０mg(０.０７４mmol)の樹脂に結合した
２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をデカヒドロキノリン(０
.５Ｍ、７５μＬ)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリアゾー
ル−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ
ート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾ
ール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１８
５mmol、３２μＬ)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１６mg(４１％収率)
の４−(４−{３−[２−(２−アザビシクロ[４.４.０]デカ−２−イル)−２−オ
キソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マススペクトル
(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓ3の計算値：５２６.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５
２７.２。
【０２９８】 実施例６７ (Ｄ,Ｌ)−１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)
−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボ
ン酸エチルトリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した８０mg(０.０７４mmol)の樹脂に結合した
２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をニペコチン酸エチル(０
.５Ｍ、７８μＬ)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリアゾー
ル−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ
ート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾ
ール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１８
５mmol、３２μＬ)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１８mg(４５％収率)
の１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３
−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボン酸エ
チルトリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ25Ｈ28 Ｎ4Ｏ4Ｓ3の計算値：５４５.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５４５.２。
【０２９９】 実施例６８ ５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−(１,２,３,４−テトラヒド
ロキノリル)エトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−
２−カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリン(０.５Ｍ)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾ
トリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベン
ゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミ
ン(０.２３３mmol、４０μＬ)と実施例６３と同様の方法で反応させ、２０mg(４
２％収率)の５−メチルチオ−４−{４−[３−(２−オキソ−２−(１,２,３,４−
テトラヒドロキノリル)エトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チ
オフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マススペクト
ル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ3の計算値：５２０.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
５２１.２。
【０３００】 実施例６９ １−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−
チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−４−カルボン酸エチ
ルトリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で合成した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をイソニペコチン酸エ
チル(０.５Ｍ、７７mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリア
ゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホス
フェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリ
アゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.
２３３mmol、４０μＬ)と実施例６３と同様の方法で反応させ、２１mg(４２％収
率)の１−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１
,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−４−カルボン酸
エチルトリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ25Ｈ28 Ｎ4Ｏ4Ｓ3の計算値：５４５.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５４５.３。
【０３０１】 実施例７０ ４−(４−{３−[２−((３Ｒ)−３−ヒドロキシピペリジル)−２−オキソエトキ
シ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をＲ−(＋)−３−ヒド
ロキシピペリジン(０.５Ｍ、６９mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザ
ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−ア
ザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチ
ルアミン(０.２３３mmol、４０μＬ)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１
６mg(３６％収率)の４−(４−{３−[２−((３Ｒ)−３−ヒドロキシピペリジル)
−２−オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マスス
ペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ22Ｈ23Ｎ4Ｏ3Ｓ3の計算値：４８９.７(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：４８９.２。
【０３０２】 実施例７１ Ｄ,Ｌ−４−(４−{３−[２−(２−エチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]フ
ェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を２−エチルピペリジ
ン(０.５Ｍ)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１
−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(
ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２３３mmol
、４０μＬ)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１１mg(２３％収率)のＤ,Ｌ
−４−(４−{３−[２−(２−エチルピペリジル)−２−オキソエトキシ]フェニル
}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジントリフルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ24 Ｈ27Ｎ4Ｏ2Ｓ3の計算値：５０１.４(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５０１.４。
【０３０３】 実施例７２ ４−(４−{３−[２−((３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−オキソエト
キシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をＲ−(−)−３−ピロ
リジノール(０.５Ｍ、６２mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾ
トリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベン
ゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミ
ン(０.２３３mmol、４０μＬ)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１０mg(２
３％収率)の４−(４−{３−[２−((３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル)−２−
オキソエトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マススペクト
ル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3Ｓ3の計算値：４７５.２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
４７５.２。
【０３０４】 実施例７３ ５−メチルチオ−４−(４−{３−[(Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロナフチル)
カルバモイル)メトキシ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−１−ナフチルアミン(０.５Ｍ、７３mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ
−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロ
ニウムヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロ
キシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソ
プロピルエチルアミン(０.２３３mmol、４０μＬ)と実施例６３と同様の方法で
反応させ、１５mg(３０％収率)の５−メチルチオ−４−(４−{３−[(Ｎ−(５,６
,７,８−テトラヒドロナフチル)カルバモイル)メトキシ]フェニル}(１,３−チア
ゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
を得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ3の計算値：５３５.
２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５３５.３。
【０３０５】 実施例７４ Ｄ,Ｌ−４−[４−(３−{２−[３−(ヒドロキシメチル)ピペリジル]−２−オキソ
エトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を３−ピペリジンメタ
ノール(０.５Ｍ、５８mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリ
アゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾト
リアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０
.２３３mmol、４０μＬ)と実施例４０と同様の方法で反応させ、１９mg(４０％
収率)のＤ,Ｌ−４−[４−(３−{２−[３−(ヒドロキシメチル)ピペリジル]−２
−オキソエトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。マススペク
トル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ23Ｈ25Ｎ4Ｏ3Ｓ3の計算値：５０３.２(Ｍ＋Ｈ)、実測値
：５０３.２。
【０３０６】 実施例７５ ４−{４−[３−(２−{(２Ｒ)−２−[(フェニルアミノ)メチル]ピロリジニル}−
２−オキソエトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を(Ｓ)−(＋)−２−ア
ニリノメチルピロリジン(０.５Ｍ、８８mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７
−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−
７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピ
ルエチルアミン(０.２３３mmol、４０μＬ)と実施例６３と同様の方法で反応さ
せ、１３mg(２５％収率)の４−{４−[３−(２−{(２Ｒ)−２−[(フェニルアミノ
)メチル]ピロリジニル}−２−オキソエトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−
２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロア
セテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ28Ｈ28Ｎ5Ｏ2Ｓ3の計算値
：５６３.８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５６４.２。
【０３０７】 実施例７６ ４−[４−(３−{２−[(３Ｒ)−３−(メトキシメチル)ピロリジニル]−２−オキ
ソエトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)を(Ｓ)−(＋)−２−メ
トキシメチルピロリジン(０.５Ｍ、５８mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７
−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−
７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピ
ルエチルアミン(０.２３３mmol、４０μＬ)と実施例６３と同様の方法で反応さ
せ、１６mg(３５％収率)の４−[４−(３−{２−[(３Ｒ)−３−(メトキシメチル)
ピロリジニル]−２−オキソエトキシ}フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)
]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
を得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ3の計算値：５０３.
２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５０３.３。
【０３０８】 実施例７７ １−(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−
チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボサアミド
トリフルオロアセテートの合成 実施例６０と同様の方法で製造した１００mg(０.０９３mmol)の樹脂に結合し
た２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チ
アゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸(０.９３mmol／ｇ)をニペコトアミド(０.
５Ｍ、６４mg)および１mLの無水ＤＭＦ中のＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−
１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
)ＨＡＴＵ(０.５Ｍ、１９０mg)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
(ＨＯＡｔ)(０.５Ｍ；６８mg)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２３３mmo
l、４０μＬ)と実施例６３と同様の方法で反応させ、１１mg(２３％収率)の１−
(２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチルチオ−３−チエニル)−１,３−チア
ゾール−４−イル]フェノキシ}アセチル)ピペリジン−３−カルボサアミドトリ
フルオロアセテートを得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ23Ｈ25Ｎ4Ｏ3Ｓ3 の計算値：５１６.２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５１６.３。
【０３０９】 実施例７８ ５−メチルチオ−４−{４−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル](１,３−チ
アゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成 ａ)５−メチルチオ−４−{４−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル](１,３−
チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成：４３５mg(
１.７６mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチルを１０mLの試薬グレートのアセトンに溶解した。実施例９５、
段階(ａ)と同様の方法で製造した２−ブロモ−３'−トリフルオロメトキシアセ
トフェノン(１.７６mmol；４９７mg)を添加し、溶液を３時間還流した。溶液を
冷却し、油状物に濃縮し、それを次いで１５０mLの塩化メチレンに溶解し、５０
mLの１０％ＨＣｌ(水性)および５０mLの２Ｎ ＮａＯＨ(水性)で洗浄した。有機
層を得、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して８７７mg(９０％収率)の５−メ
チルチオ−４−{４−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル](１,３−チアゾー
ル−２−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
【０３１０】 ｂ)５−メチルチオ−４−{４−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル](１,３−
チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩の合成：窒素
雰囲気下に０℃に置いた２０mLの無水トルエン(Aldrich Chemical Co.)中の１９
.４mmol(１.０４ｇ)の塩化アンモニウム(Fisher Scientific)の撹拌した懸濁液
に、９.７mL(１９.４mmol)のトルエン(Aldrich Chemical Co.)中の２Ｍトリメチ
ルアルミニウムをシリンジを介して１５分間にわたり添加し、０℃で３０分間撹
拌し、その後、８３７mg(１.９４mmol)の５−メチルチオ−４−{４−[３−(トリ
フルオロメトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−
カルボン酸メチルを溶液に添加し、３時間還流した。反応混合物を５０mLのクロ
ロホルム中の１０ｇのシリカのスラリーに注ぐことにより急冷した。シリカを焼
結ガラス漏斗に注ぎ、酢酸エチルで洗浄し、１５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2溶液
で溶出して濃縮した。粗生産物を１mmシリカ分取プレートで１５％メタノール／
ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して精製し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで処理して３７mg(５
％収率)の５−メチルチオ−４−{４−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル](
１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得
た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.４３(ｂｓ, １.９Ｈ), ９
.０５(ｂｓ, １.９Ｈ), ８.６７(ｓ, １Ｈ), ８.４３(ｓ, １Ｈ), ８.０５−８.
１４(ｍ, ２Ｈ), ７.６２−７.６７(ｔ, １Ｈ), ７.３８−７.４２(ｍ, １Ｈ),
２.８(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＬＣＱ−ＥＳＩ, ｍ／ｚ)Ｃ16Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ
Ｓ3の計算値：４１５.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４１６.２。
【０３１１】 実施例７９ ５−メチルチオ−４−(５−フェニル(１,３−オキサゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボキサミジン塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−オキソ−２−フェニルエチル)カルバモイル
]チオフェン−２−カルボン酸メチル：１０mLの無水ＣＨ2Ｃｌ2(ＣａＳＯ4乾燥
管下)中の３００mg(１.２９mmol)の５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオ
チオフェン−３−カルボン酸(実施例９５のように製造)の撹拌した懸濁液に、１
３５μＬ(１.５５mmol)の塩化オキサリル、続いて３０μＬの無水ＤＭＦを添加
した。室温で２時間撹拌後、混合物を真空で濃縮した。得られた黄色固体を１０
mLの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、冷却(０℃)し、２６６mg(１.５５mmol)の２−ア
ミノアセトフェノンを添加した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ
)(７５６μＬ、４.３４mmol)を３分間にわたり滴下し、混合物を１時間室温で撹
拌した。混合物を油状物に濃縮し、１２５mLのＥｔＯＡｃと８０mLの１Ｍ ＨＣ
ｌに分配した。水性層を酢酸エチル(２回３０mL)で抽出し、合わせた有機層を１
Ｍ ＨＣｌ(６０mL)、飽和ＮａＨＣＯ3(１２０mL)および食塩水(１２０mL)で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空で除去した後、残渣をＭｅＯＨから
再結晶させ、標題化合物(３１４mg、７０％)をクリーム色粉末として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.８２(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝６Ｈｚ), ８
.４３(ｓ, １Ｈ), ８.０２(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.６９(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝７
Ｈｚ), ７.５７(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ４.７２(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝６Ｈｚ), ３.
８４(ｓ, ３Ｈ)および２.５７(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ
, α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マトリックス)Ｃ16Ｈ15ＮＯ4Ｓ2の計算値
：３７２.０(Ｍ＋Ｎａ)、実測値：３７２.１。
【０３１２】 ｂ)５−メチルチオ−４−(５−フェニル(１,３−オキサゾール−２−イル))チオ
フェン−２−カルボン酸メチル：２mLの無水ＤＭＦ中の８０.１mg(０.２２９mmo
l)の５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−オキソ−２−フェニルエチル)カルバモイ
ル]チオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)の冷却(０℃)溶
液に、２６.７μＬ(０.２８６mmol)のオキシ塩化リンを添加した。室温で２０時
間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。得られた黄色固体を２回ＭｅＯＨから
再結晶し、標題化合物(４８.８mg、６４％)をベージュ色粉末として得た。1Ｈ−
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.２６(ｓ, １Ｈ), ７.８８(ｓ, １Ｈ
), ７.８６(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.５１(ｍ, ２Ｈ), ７.４０(ｍ, １Ｈ),
３.８６(ｓ, ３Ｈ),および２.７９(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−Ｔ
ＯＦ, α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マトリックス)Ｃ16Ｈ13ＮＯ3Ｓ2の計
算値：３３２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３１.９。
【０３１３】 ｃ)５−メチルチオ−４−(５−フェニル(１,３−オキサゾール−２−イル))チオ
フェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：５−メチルチオ−４−(５−フェニル(１
,３−オキサゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(３７.０mg
、０.１１２mmol、先の段階のように製造)を実施例１０、段階(ｂ)の方法にした
がって、５９.９mg(１.１２mmol)の塩化アンモニウムの０.５０mLのトルエン溶
液および０.５６０mL(１.１２mmol)の２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶
液を使用して処理した。得られた残渣を５ｇのシリカＳＰＥカラム(Waters Sep-
Pak)クロマトグラフィーに付し、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2で不純物を溶出し
、続いて２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2で３９mgの明黄色ガラスを得た。ＭｅＯＨ
−ＭｅＣＮからの結晶化により、標題化合物(３３.４mg、８５％)をクリーム色
固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ９.４５(ブロー
ドｓ, ２Ｈ), ９.１３(ブロードｓ, ２Ｈ), ８.７２(ｓ, １Ｈ), ７.９３(ｓ,
１Ｈ), ７.８４(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.５３(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.
４２(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ),および２.８０(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡ
ＬＤＩ−ＴＯＦ, α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マトリックス)Ｃ15Ｈ13Ｎ3 ＯＳ2の計算値：３１６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１６.５。
【０３１４】 実施例８０および８１ ５−メチルチオ−４−(４−フェニルイミダゾール−２−イル)チオフェン−２−
カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２
−オキソ−２−フェニルエチル)カルバモイル]チオフェン−２−カルボキサミジ
ントリフルオロアセテート ５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−オキソ−２−フェニルエチル)カルバモイル]
チオフェン−２−カルボン酸メチル(３９.４mg、０.１００mmol、実施例７９、
段階(ａ)のように製造)を実施例１０、段階(ｂ)の方法にしたがって、０.２mLの
トルエン中の６４.２mg(１.２０mmol)の塩化アンモニウムおよび０.６００mL(１
.２０mmol)のトルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウムを使用して処理した。得
られた残渣を５ｇのシリカＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)クロマトグラフィーに
付し、５−２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2で不純物を溶出し、続いて２０％ＭｅＯ
Ｈ−ＣＨ2Ｃｌ2で黄色樹脂を得た。ＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏ−ＭｅＣＮからの結晶化
により、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによると二つの生産物を含む１６mgの黄色固体
を得た。混合物(１１mg)の一部を逆相ＨＰＬＣ(５μＣ8カラム、４.６×１００m
m、勾配１５分間にわたる、５−１００％溶媒Ｂ、溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡ／Ｈ2
Ｏ、溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、２１５ｎｍで検出)に付し、６mgの５−
メチルチオ−４−(４−フェニルイミダゾール−２−イル)チオフェン−２−カル
ボキサミジントリフルオロアセテートを無色ガラスとして得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３
００ＭＨｚ, ＣＤ3ＯＤ)δ８.２３(ｓ, １Ｈ), ７.８０(ｓ, １Ｈ), ７.７９(ｄ
, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.４８(ｍ, ２Ｈ), ７.３９(ｍ, １Ｈ)および２.７８(
ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(電子噴霧イオン化)Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｓ2の計算値：３１
５.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１５.３。また、４mgの５−メチルチオ−４−[Ｎ−(
２−オキソ−２−フェニルエチル)カルバモイル]−チオフェン−２−カルボキサ
ミジントリフルオロアセテートが無色ガラスとして単離された。1Ｈ−ＮＭＲ(３
００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ９.３０(ブロードｓ, ２Ｈ), ８.８６(ブロード
ｓ, ２Ｈ), ８.６８(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝５.４Ｈｚ), ８.４３(ｓ, １Ｈ), ８.０４(
ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.７０(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.５８(ｔ, ２Ｈ,
Ｊ＝７Ｈｚ), ４.７８(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝５.４Ｈｚ),および２.６３(ｓ, ３Ｈ)。
マススペクトル(電子噴霧イオン化)Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓ2の計算値：３３４.１(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３３４.３。
【０３１５】 実施例８２ ４−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボキ
サミジン塩酸塩 ａ)４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸：２００mLのｔ−ブタノール中の１
０.０ｇ(９０％純度を基にして４７.１mmol)の４−ブロモチオフェン−２−カル
バルデヒド(Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI)の冷却(０℃)溶液に、
１００mLの２０％(ｗ／ｖ)ＮａＨ2ＰＯ4、続いて６０mL(０.５６６mol)の２−メ
チル−２−ブタンを添加した。６０mLの水中の亜塩素酸ナトリウム(８０％純度
を基にして７０.８mmol)を撹拌しながら添加した。２相混合物を１６時間室温で
撹拌後、水性層のｐＨを１−２に２０％ＨＣｌで調節した。層を分離し、水性層
をＥｔＯＡｃ(２回１２０mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)さ
せ、真空で濃縮し、９.８ｇのオフホワイト色固体を得た。最小量のＭｅＣＮか
らの再結晶(三番晶まで)により、標題化合物(９.０２ｇ、９３％)を白色固体と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ７.７９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１
.５Ｈｚ)および７.５５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.５Ｈｚ)。
【０３１６】 ｂ)４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル：窒素下の１００mLの無水Ｍ
ｅＯＨの中の６.０２ｇ(２９.１mmol)の４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸
(先の段階のように製造)の冷却(−２０℃)溶液に、２.５５mL(３４.９mmol)の塩
化チオニルを温度が−５℃(約８−１０分間)以下を保つような速度で滴下した。
１時間室温で撹拌後、混合物を８時間還流し、冷却し、真空で濃縮した。得られ
た６.７ｇの薄琥珀色油状物を約６００mLのＣＨ2Ｃｌ2(僅かな不純物を含んだ最
初の１２０mLを捨てた)と共に１５０ｇパッドのシリカゲルを通し、真空で濃縮
後、標題化合物(６.１１ｇ、９５％)を無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３
００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ７.６９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.５Ｈｚ), ７.４５(ｄ, １
Ｈ, Ｊ＝１.５Ｈｚ),および３.９０(ｓ, ３Ｈ)。
【０３１７】 ｃ)４−シアノチオフェン−２−カルボン酸メチル：１０mLの無水ＤＭＦ中の３.
８２ｇ(１７.３mmol)の４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階
のように製造)の溶液に、３.１０ｇ(３４.６mmol)のシアン化銅(Ｉ)を添加した
。混合物を１８時間、撹拌しながら加熱還流し、冷却し、１００mLの１０％(ｗ
／ｖ)ＫＣＮに注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ(３回６０mL)で抽出し、合わせた抽
出物を各々１５０mLの水および食塩水で洗浄した。暗色溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥
させ、脱色炭素で処理し、濾過し、得られた無色溶液を真空で濃縮した。得られ
た明黄色固体をＭｅＯＨから再結晶させ、標題化合物(１.６７ｇ、５８％)をク
リーム色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ８.０９(ｄ
, １Ｈ, Ｊ＝１.４Ｈｚ), ７.９３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.４Ｈｚ)および３.９３(ｓ
, ３Ｈ)。ＩＲ(フィルム)：２２３５および１７１２cm-1。
【０３１８】 ｄ)４−アミノチオキソメチル)チオフェン−２−カルボン酸メチル：２００mLの
試薬グレートＭｅＯＨ中の１.３２ｇ(７.８９mmol)の４−シアノチオフェン−２
−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)を、焼結ガラスガス分散管を介して
、窒素で１０分間脱気した。トリエチルアミン(５.５０mL、３９.５mmol)を添加
し、硫化水素ガスを溶液に勢いのある速度で５分間、次いで最小の(通気オイル
・バブラーを通して測定して)速度で５時間、撹拌しながら泡立てながら入れた
。ガス挿入を停止し、混合物をキャップし、１９時間室温で撹拌した。混合物を
真空で黄色固体に濃縮し、それを１０mLのＥｔＯＨに懸濁し、−２０℃に冷却し
、５mLの冷(−２０℃)ＥｔＯＨで濾過洗浄した。得られた固体を吸引下、続いて
高真空で乾燥させ、標題化合物(１.３１ｇ、８２％)をベージュ色固体として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ９.８５(ブロードｓ, １Ｈ),
９.５１(ブロードｓ, １Ｈ), ８.５０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.５Ｈｚ), ８.２８(ｄ
, １Ｈ, Ｊ＝１.５Ｈｚ),および３.８４(ｓ, ３Ｈ)。
【０３１９】 ｅ)４−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：６mLのアセトン中の１５０mg(０.７４５mmol)の４−(アミノチオキ
ソメチル)−チオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)を１４
８mg(０.７４５mmol)の２−ブロモアセトフェノンに添加した。２時間還流後、
混合物を沸騰させて、約２mLの容量まで濃縮した。得られた混合物を冷却(−１
０℃)し、冷アセトン(２回０.５mL)で濾過洗浄した。第２の収穫物を母液から得
、合わせた収穫物を乾燥させて標題化合物(２０２mg、９０％)をベージュ色固体
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.５６(ｄ, １Ｈ,
Ｊ＝１.５Ｈｚ), ８.２５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.５Ｈｚ), ８.１８(ｓ, １Ｈ), ８.
０４(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.４８(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.３８(ｔ,
１Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ)および３.８９(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−Ｔ
ＯＦ, α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マトリックス)Ｃ15Ｈ11ＮＯ2Ｓ2の計
算値：３０２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０１.８。
【０３２０】 ｆ)４−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボ
キサミジン塩酸塩：４−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(１６０mg、０.５３１mmol、先の段階のように製造
)を実施例１０、段階(ｂ)の方法により、２.６mLのトルエン中の２８４mg(５.３
１mmol)の塩化アンモニウムおよび２.６５mL(５.３０mmol)の２Ｍトリメチルア
ルミニウムを使用して処理した。得られた明黄色固体を１０ｇのシリカＳＰＥカ
ラム(Waters Sep-Pak)のトルエン溶液で、５−２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2の勾
配でクロマトグラフィーを行った。得られた薄琥珀色ガラスをＣＨ2Ｃｌ2−Ｍｅ
ＣＮで粉砕し、真空で濃縮し、標題化合物(６８mg、４５％)をベージュ色固体と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ９.５１(ブロードｓ,
２Ｈ), ９.０９(ブロードｓ, ２Ｈ), ８.７１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.５Ｈｚ), ８.
６１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.５Ｈｚ), ８.２１(ｓ, １Ｈ), ８.０５(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝
７Ｈｚ), ７.５０(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ)および７.４０(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ
)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マ
トリックス)Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｓ2の計算値：２８６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２８６.３
。
【０３２１】 実施例８３ ５−メチルチオ−４−[４−ベンジル(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフェ
ン−２−カルボキサミジン塩酸塩 ａ)ブロモ−３−フェニルアセトン：１.０mLの無水ＭｅＣＮ中の１３２μＬ(１.
００mmol)のフェニルアセチルクロライドの溶液に、１.０５mL(２.１０mmol)の
２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を添加した。室温で１時間
撹拌後、混合物を冷却(０℃)し、３００μＬ(１.５０mmol)の３０ｗｔ％ＨＢｒ
の酢酸溶液を滴下した(ガス発生)。１５分間撹拌後、混合物を真空で濃縮し、２
ｇのシリカＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で５０％ＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサンで急速
にクロマトグラフィーし、標題化合物(２０１mg、９４％)を薄黄色油状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ７.２−７.４(ｍ, ５Ｈ), ３.
９５(ｓ, ２Ｈ), ３.９２(ｓ, ２Ｈ)。
【０３２２】 ｂ)５−メチルチオ−４−[４−ベンジル(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル：４mLのアセトン中の１７１mg(０.６９０mmol)の
４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(実施例８２、段階(ｅ)のように製造)および１４７mg(０.６９０mmol)の１−
ブロモ−３−フェニルアセトン(先の段階のように製造)で実施例１０と同様の方
法を使用して、標題化合物(２３６mg、９５％)を明黄褐色粉末として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.１１(ｓ, １Ｈ), ７.２−７.４(
ｍ, ５Ｈ), ４.１１(ｓ, ２Ｈ), ３.８４(ｓ, ３Ｈ),および２.７２(ｓ, ３Ｈ)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マ
トリックス)Ｃ17Ｈ15ＮＯ2Ｓ3の計算値：３６２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６２.
３。
【０３２３】 ｃ)５−メチルチオ−４−[４−ベンジル(１,３−チアゾール−２−イル)]チオフ
ェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：５−メチルチオ−４−[４−ベンジル(１,
３−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル(６０mg、０.１
６６mmol、先の段階のように製造)を実施例１０、段階(ｂ)の方法により、０.５
mLのトルエン中の８８.８mg(１.６６mmol)の塩化アンモニウムおよび０.８３０m
L(５.３０mmol)のトルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウムを使用して処理し、
Ｅｔ2Ｏを含むＭｅＯＨからの粉砕後、標題化合物(３８.２mg、６０％)を黄色固
体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤ3ＯＤ)δ８.４３(ｓ, １Ｈ),
７.１６−７.３３(ｍ, ５Ｈ), ４.１５(ｓ, ２Ｈ)および２.７５(ｓ, ３Ｈ)。マ
ススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マトリ
ックス)Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｓ3の計算値：３４６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４６.０。
【０３２４】 実施例８４ ５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−オキサゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボキサミジン塩酸塩ＨＣｌ ａ)４−[Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)カルバモイル]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：２０mLの無水ＣＨ2Ｃｌ2(ＣａＳＯ4 乾燥管下)中の１.２３ｇ(５.２９mmol)の５−(メトキシカルボニル)−２−メチ
ルチオチオフェン−３−カルボン酸(実施例７９、段階(ａ)のように製造)の撹拌
した懸濁液に、１.８５mL(２１.２mmol)の塩化オキサリル、続いて３０μＬの無
水ＤＭＦを添加した。室温で２時間撹拌後、混合物を真空で濃縮した。得られた
黄色固体を２０mLの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、冷却(０℃)し、１.８５mLのＮ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン(１０.６mmol)および１.０２ｇ(７.４１mmol)の
フェニルグリシノールを添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を油状
物に濃縮し、２００mLのＥｔＯＡｃと２００mLの飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。
有機相を飽和ＮａＨＣＯ3(２００mL)、１０％(ｗ／ｖ)クエン酸および食塩水(２
００mL)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空で除去した後、残渣を
１０ｇのシリカＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で０−２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2
Ｃｌ2の勾配でクロマトグラフィーし、標題化合物(１.２６ｇ、６８％)を明黄色
固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ８.００(ｓ, １Ｈ),
７.３０−７.４２(ｍ, ５Ｈ), ７.０８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７.２Ｈｚ), ５.２６(
ｍ, １Ｈ), ３.９９(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝５.４Ｈｚ), ３.８９(ｓ, ３Ｈ), ２.６０(
ｓ, ３Ｈ)および２.３３(ｔ, １Ｈ Ｊ＝６.１Ｈｚ)。マススペクトル(電子噴霧
イオン化)Ｃ16Ｈ17ＮＯ4Ｓ2の計算値：３５２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５２.０
。
【０３２５】 ｂ)５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−オキソ−１−フェニルエチル)カルバモイル
]チオフェン−２−カルボン酸メチル：２０mLの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の５０５mg(１
.４４mmol)の４−[Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)カルバモイル]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)の溶
液に、８５６mg(２.０２mmol)のDess Martin試薬(Omega Chemical Company, Inc
., Levis(Qc)Canada)を添加した。開放フラスコで１.５時間室温で撹拌後、混合
物を真空で約１０％容量に濃縮し、５０mLのＥｔＯＡｃと５０mLの飽和ＮａＨＣ
Ｏ3−食塩水(１：１)に分配した。有機相を食塩水(２００mL)で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、真空で濃縮した。再びＣＨ2Ｃｌ2から、続いて高真空から濃縮
させ、標題化合物を明黄色泡状物として得(４９５mg、９８％)、それを更に精製
することなく次段階に使用した。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ９.
６４(ｓ, １Ｈ), ８.０４(ｓ, １Ｈ), ７.５９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５Ｈｚ), ７.３
６−７.４６(ｍ, ５Ｈ), ５.７６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５Ｈｚ), ３.９０(ｓ, ３Ｈ),
および２.６２(ｓ, ３Ｈ)。
【０３２６】 ｃ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−オキサゾール−２−イル))チオ
フェン−２−カルボン酸メチル：６mLの無水ＤＭＦ中の４６５mg(１.３３mmol)
の５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−オキソ−１−フェニルエチル)カルバモイル]
チオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)の冷却(０℃)溶液に
、１８６μＬ(２.００mmol)のオキシ塩化リンを添加した。室温で１４時間撹拌
後、混合物を１０mLの飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、高真空下で濃縮乾燥させた。
得られた残渣を８０mLのＥｔＯＡｃと６０mLの水に分配した。水性層をＥｔＯＡ
ｃ(２回１０mL)で抽出し、合わせた有機相を食塩水(６０mL)で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させた。得られた４０６mgの琥珀色固体をＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏから再
結晶してクリーム色固体として大部分の極性不純物を除去した。残った母液を１
０ｇのシリカＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で、４０−１００％ＣＨ2Ｃｌ2−ヘ
キサンの勾配によりクロマトグラフィーし、得られた残渣をＥｔ2Ｏ−ヘキサン(
２：１))で粉砕し、標題化合物(１１４mg、２６％)を明ベージュ色固体として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ８.２４(ｓ, １Ｈ), ７.９３(ｓ,
１Ｈ), ７.８３(ｍ, ２Ｈ), ７.４３(ｍ, ２Ｈ), ７.３３(ｍ, １Ｈ), ３.９１
(ｓ, ３Ｈ),および２.７２(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ16Ｈ13ＮＯ3
Ｓ2の計算値：３３２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３２.２。
【０３２７】 ｄ)５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−オキサゾール−２−イル))チオ
フェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１
,３−オキサゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(８０.３mg
、０.２４２mmol、先の段階のように製造)を実施例１０、段階(ｂ)の方法により
、１.４５mLのトルエン中の１５５mg(２.９０mmol)の塩化アンモニウムおよび１
.４５mL(２.９０mmol)のトルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウムで処理した。
得られた明黄色固体を５ｇのシリカＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で、１０％Ｍ
ｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2でクロマトグラフィーし、明黄色樹脂を得た。ＭｅＯＨ−Ｅ
ｔ2Ｏ(約１：３)からの結晶化により、標題化合物(６２.２mg、８２％)を黄色固
体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ９.３９(ブロード
ｓ, ２Ｈ), ８.９７(ブロードｓ, ２Ｈ), ８.７８(ｓ, １Ｈ), ８.６０(ｓ, １
Ｈ), ７.８９(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.４９(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.３
８(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ),および２.８０(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)
Ｃ15Ｈ13Ｎ3ＯＳ2の計算値：３１６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１６.２。
【０３２８】 実施例８５ ４−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩 ａ)４−(クロロカルボニル)−２−メトキシフェニルアセテート：４mLの無水Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2(ＣａＳＯ4乾燥管)中の１.００ｇ(４.７６mmol)の４−アセトキシ−３
−メトキシ安息香酸(Pfaltz and Bauer, Inc.)の撹拌した懸濁液に、４.１５mL(
４７.６mmol)の塩化オキサリル、続いて２５μＬの無水ＤＭＦを添加した。４時
間室温で撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、標題化合物(１.１２ｇ、１０３％
)を明黄色結晶として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ７.８１(
ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.４, ２.１Ｈｚ), ７.６６(ｄ, １Ｈ, ２.１Ｈｚ), ７.１９
(ｄ, １Ｈ, ８.４Ｈｚ), ３.９１(ｓ, ３Ｈ),および２.３５(ｓ, ３Ｈ)。
【０３２９】 ｂ)４−(２−ブロモアセチル)−２−メトキシフェニルアセテート：１０mLの無
水ＣＨ2Ｃｌ2中の１.０９ｇ(４.６mmol)の４−(クロロカルボニル)−２−メトキ
シフェニルアセテート(先の段階のように製造)の撹拌した溶液に、１０.０mL(２
０.０mmol)の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を添加した。室
温で２時間撹拌後、混合物を冷却(０℃)し、３.２０mL(１６.０mmol)の３０ｗｔ
％ＨＢｒの酢酸溶液を滴下した(ガス発生)。５分間撹拌後、混合物を真空で濃縮
し、１０ｇのシリカＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)でＣＨ2Ｃｌ2でクロマトグラ
フィーし、標題化合物(１.２８ｇ、９７％)を明黄色結晶性固体として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ７.６３(ｄ, １Ｈ, １.９Ｈｚ), ７.５９
(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.２, １.９Ｈｚ), ７.１６(ｄ, １Ｈ, ８.２Ｈｚ), ４.４
３(ｓ, ２Ｈ), ３.９１(ｓ, ３Ｈ),および２.３５(ｓ, ３Ｈ)。
【０３３０】 ｃ)２−メトキシ−４−{２−[５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオ(３−
チエニル)](１,３−チアゾール−４−イル)}フェニルアセテート：１５mLの試薬
アセトン中の１.００ｇ(４.０４mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Maybridge Chemical Company, Cornw
all、UK)のおよび１.１６ｇ(４.０４mmol)の４−(２−ブロモアセチル)−２−メ
トキシフェニルアセテート(先の段階のように製造)で実施例８２、段階(ｅ)と同
様の方法を使用して、標題化合物を１.４２ｇの黄色固体を得、それは、1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルによると標題化合物とアセテートの部分的損失に由来する対応す
る化合物の約１：１混合物であった。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６ )δ８.２７(ｓ, １Ｈ), ８.２２(ｓ, １Ｈ), ８.１９(ｓ, １Ｈ), ８.００(ｓ
, １Ｈ), ７.７８(ｄ, １Ｈ, １.９Ｈｚ), ７.６７(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.２, １
.９Ｈｚ), ７.６１(ｄ, １Ｈ, １.９Ｈｚ), ７.５１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.２,
１.９Ｈｚ), ７.１９(ｄ, １Ｈ, ８.２Ｈｚ), ６.８６(ｄ, １Ｈ, ８.２Ｈｚ),
８.８７(ｍ, １２Ｈ), ２.７６(ｓ, ３Ｈ), ２.７５(ｓ, ３Ｈ)および２.２８(
ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ19Ｈ17ＮＯ5Ｓ3およびＣ17Ｈ15ＮＯ3Ｓ3
の計算値：４３６.０(Ｍ＋Ｈ)および３９４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３６.１お
よび３９４.２。混合物を更に精製することなく以下の段階に使用し、そこでア
ミジンの形成はアセテートの付随した除去に関与した。
【０３３１】 ｄ)４−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：２−メト
キシ−４−{２−[５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオ(３−チエニル)](
１,３−チアゾール−４−イル)}フェニルアセテート(先の段階のように製造)を
含む、混合物(５００mg、1Ｈ−ＮＭＲ面積に基づいて約１.２１mmol)の一部を実
施例１０、段階(ｂ)の方法により、５.７mLのトルエン中の６１０mg(１１.４mmo
l)の塩化アンモニウムおよび５.７０mL(１１.４mmol)のトルエン中の２Ｍトリメ
チルアルミニウムで処理した。得られた残渣の、１０ｇのシリカＳＰＥカラム(W
aters Sep-Pak)で５−２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2の勾配でのクロマトグラフィ
ーの後黄色ガラスを得、それをＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶して標題化合物
(１９２mg、４２％)を薄黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭ
ＳＯ−ｄ6)δ９.３５(ブロードｓ, ２Ｈ), ９.２７(ｓ, １Ｈ), ８.９７(ブロー
ドｓ, ２Ｈ), ８.６２(ｓ, １Ｈ), ８.０４(ｓ, １Ｈ), ７.６２(ｓ, １Ｈ), ７
.５４(ｄ, １Ｈ Ｊ＝８.２Ｈｚ), ６.８８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈｚ), ３.８
７(ｓ, ３Ｈ)および２.７９(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ2 Ｓ3の計算値：３７８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７８.１。
【０３３２】 実施例８６ ４−[４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩 ａ)３−アセチルオキシ−４−メトキシ安息香酸：５mLの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の６
００mg(３.５７mmol)の３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸(Aldrich Chemic
al Company, Milwaukee, WI)の撹拌した懸濁液に、１.３１mL(７.５０mmol)のＮ
,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を均質になるまで撹拌した(
約５分間)。塩化アセチル(３０５μＬ、４.２８mmol)を２分間にわたり、続いて
２.０mg(０.０１６mmol)の４−ジメチルアミノピリジンを滴下した。室温で１時
間撹拌後、混合物を５０mLのＥｔＯＡｃに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ(３回２５mL)で洗
浄した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3(６回１５mL)で抽出し、合わせた抽出物を固
体ＮａＣｌで飽和し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯ
Ａｃ(３回２０mL)で抽出し、合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮
し、標題化合物(４６３mg、６２％)を明ベージュ色粉末として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ８.００(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.７, ２.０Ｈｚ),
７.７９(ｄ, １Ｈ, ２.０Ｈｚ), ７.００(ｄ, １Ｈ, ８.７Ｈｚ), ３.９１(ｓ,
３Ｈ),および２.３４(ｓ, ３Ｈ)。
【０３３３】 ｂ)３−(クロロカルボニル)−６−メトキシフェニルアセテート：実施例８５、
段階(ａ)の方法を使用して、４００mg(１.９０mmol)の３−アセチルオキシ−４
−メトキシ安息香酸(先の段階のように製造)を６６３μＬ(７.６０mmol)の塩化
オキサリルおよび２５μＬの無水ＤＭＦで２時間処理し、後処理の後、標題化合
物をベージュ色結晶性固体として得、それを次段階に更に精製せずに使用した。
【０３３４】 ｃ)５−(２−ブロモアセチル)−２−メトキシフェニルアセテート：実施例８５
、段階(ｂ)の方法を使用して、５mLの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の３−(クロロカルボニ
ル)−６−メトキシフェニルアセテート(先の段階のように製造)の全サンプルを
２.０９mL(４.１８mmol)の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液お
よび４５６μＬ(２.２８mmol)の３０ｗｔ％ＨＢｒの酢酸溶液で処理した。実施
例８５、段階(ｂ)のようなクロマトグラフィー、続くＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサンから
の再結晶により、標題化合物(３６６mg、６７％)を脆い黄色固体として得た。1
Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ７.７９(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６, ２.
２Ｈｚ), ７.７０(ｄ, １Ｈ, ２.２Ｈｚ), ７.０３(ｄ, １Ｈ, ８.６Ｈｚ), ４.
３８(ｓ, ２Ｈ), ３.９２(ｓ, ３Ｈ),および２.３４(ｓ, ３Ｈ)。
【０３３５】 ｄ)２−メトキシ−５−{２−[５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオ(３−
チエニル)](１,３−チアゾール−４−イル)}フェニルアセテート：４mLのアセト
ン中の２８２mg(１.１４mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル(Maybridge Chemical Company, Cornwall、U
K)および３.２７mg(１.１４mmol)の５−(２−ブロモアセチル)−２−メトキシフ
ェニルアセテート(先の段階のように製造)で実施例８２、段階(ｅ)と同様の方法
を使用して、黄色固体(３７４mg)を得、それは1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによると
標題化合物とアセテートの部分的損失に由来する対応する化合物の３：７混合物
であった。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ19Ｈ17ＮＯ5Ｓ3およびＣ17Ｈ15ＮＯ3Ｓ3の
計算値：４３６.０(Ｍ＋Ｈ)および３９４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３６.０およ
び３９４.０。混合物を更に精製することなく以下の段階に使用し、そこでアミ
ジンの形成はアセテートの付随した除去に関与した。
【０３３６】 ｅ)４−[４−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２
−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：２−メト
キシ−５−{２−[５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオ(３−チエニル)](
１,３−チアゾール−４−イル)}フェニルアセテート(先の段階のように製造)を
含む、混合物(３２０mg、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを基にして約０.７８８mmol)の
一部を実施例１０、段階(ｂ)の方法により、３.５mLのトルエン中の４１５mg(７
.７６mmol)の塩化アンモニウムおよび３.８８mL(７.６６mmol)のトルエン中の２
Ｍトリメチルアルミニウムで処理した。得られた残渣の、１０ｇのシリカＳＰＥ
カラム(Waters Sep-Pak)で１０−４０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2でのクロマトグラ
フィー後、明黄色固体を得、それを４５mLのＤＭＦに溶解し、濾過してシリカゲ
ルを除去した。高真空下での濃縮およびＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏからの再結晶により
、標題化合物(１３２mg、４４％)を明黄褐色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３０
０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ９.４９(ブロードｓ, ２Ｈ), ９.１６(ブロードｓ,
２Ｈ), ８.６７(ｓ, １Ｈ), ７.９８(ｓ, １Ｈ), ７.５(不明瞭なｍ, ３Ｈ),
７.００(不明瞭なｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.３Ｈｚ), ３.８２(ｓ, ３Ｈ),および２.７
９(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓ3の計算値：３７８.０
(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７８.１。
【０３３７】 実施例８７ ５−メチルチオ−４−(Ｎ−フェニルカルバモイル)チオフェン−２−カルボキサ
ミジン塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−(Ｎ−フェニルカルバモイル)チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：４mLの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の１８２mg(０.７８５mmol)の５−(メトキ
シカルボニル)−２−メチルチオチオフェン−３−カルボン酸(実施例９５のよう
に製造)に、２７５μＬ(３.１５mmol)の塩化オキサリルおよび６μＬの無水ＤＭ
Ｆを２時間、実施例７９、段階(ａ)と同様の方法で；続いて、３mLの無水ＣＨ2
Ｃｌ2中の２０６μＬ(１.１８mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよ
び８５.９μＬ(０.９４２mmol)のアニリンで２０分間処理した。混合物を２５mL
のＥｔＯＡｃに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ(２回２５mL)、飽和ＮａＨＣＯ3(２回２５mL
)、および食塩水(２５mL)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空での溶媒の
除去により、純粋標題化合物(１６３mg、６８％)として明黄色固体を得た。1Ｈ
−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ８.２３(ブロードｓ, １Ｈ), ８.１０(ｓ
, １Ｈ), ７.６３(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.３６(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ),
７.１５(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ３.９０(ｓ, ３Ｈ),および２.６４(ｓ, ３Ｈ)
。
【０３３８】 ｂ)５−メチルチオ−４−(Ｎ−フェニルカルバモイル)チオフェン−２−カルボ
キサミジン塩酸塩：５−メチルチオ−４−(Ｎ−フェニルカルバモイル)チオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(６０.０mg、０.１９５mmol、先の段階のように製造)
を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で、２mLのトルエン中の３１０mg(５.８０
mmol)の塩化アンモニウムおよび２.９０mL(５.８０mmol)のトルエン中の２Ｍト
リメチルアルミニウムで６時間処理した。得られた残渣の２ｇのシリカＳＰＥカ
ラム(Waters Sep-Pak)で５−２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2の勾配でのクロマトグ
ラフィー、続くＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏからの結晶化により、標題化合物(４０.３mg
、７１％)をベージュ色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ
−ｄ6)δ１０.２４(ｓ, １Ｈ), ９.３４(ブロードｓ, ２Ｈ), ９.０５(ブロード
ｓ, ２Ｈ), ８.７５(ｓ, １Ｈ), ７.７３(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８Ｈｚ), ７.３６(ｔ,
２Ｈ, Ｊ＝８Ｈｚ), ７.１１(ｍ, １Ｈ),および２.６７(ｓ, ３Ｈ)。マススペ
クトル(ＥＳＩ)Ｃ13Ｈ13Ｎ3ＯＳ2の計算値：２９２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９
２.４。
【０３３９】 実施例８８および８９ ５−メチルチオ−４−[Ｎ−ベンジルカルバモイル]チオフェン−２−カルボキサ
ミジン塩酸塩および４−{イミノ[ベンジルアミノ]メチル}−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−[Ｎ−ベンジルカルバモイル]チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：実施例８７、段階(ａ)と同じ方法を１０３μＬ(０.９４２mmol)の
ベンジルアミンおよび同量の他の全試薬と共に使用し、標題化合物(１６７mg、
６６％)を明黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ７.
９３(ｓ, １Ｈ), ７.２８−７.３８(ｍ, ５Ｈ), ６.５８(ブロードｓ, １Ｈ),
４.６２(ｓ, ２Ｈ, Ｊ＝５.７Ｈｚ), ３.８７(ｓ, ３Ｈ),および２.６０(ｓ, ３
Ｈ)。
【０３４０】 ｂ)５−メチルチオ−４−[Ｎ−ベンジルカルバモイル]チオフェン−２−カルボ
キサミジン塩酸塩および４−{イミノ[ベンジルアミノ]メチル}−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：５−メチルチオ−４−[Ｎ−ベンジ
ルカルバモイル]チオフェン−２−カルボン酸メチル(６２.７mg、０.１９５mmol
、先の段階のように製造)を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で、３１０mg(５
.８０mmol)の塩化アンモニウムの２mLのトルエン溶液および２.９０mL(５.８０m
mol)の２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶液で６時間処理した。
【０３４１】 得られた残渣の２ｇのシリカＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で５−２０％Ｍｅ
ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2での勾配のクロマトグラフィー、続くＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏから
の結晶化により、５−メチルチオ−４−[Ｎ−ベンジルカルバモイル]チオフェン
−２−カルボキサミジン塩酸塩(２１.１mg、３５％)をベージュ色固体として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ７.９３(ｓ, １Ｈ), ７.２８
−７.３８(ｍ, ５Ｈ), ６.５８(ブロードｓ, １Ｈ), ４.６２(ｓ, ２Ｈ, Ｊ＝５
.７Ｈｚ), ３.８７(ｓ, ３Ｈ),および２.６０(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳ
Ｉ)Ｃ14Ｈ15Ｎ3ＯＳ2の計算値：３０６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０６.６。
【０３４２】 また単離されＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏから結晶化したのは、より極性の、ベージュ
色固体としての４−{イミノ[ベンジルアミノ]メチル}−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン塩酸塩(３２.０mg、５４％)であった。1Ｈ−ＮＭＲ(
３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)ロトマーのブロード混合物としての所望の生産物
と一致。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｓ2の計算値：３０５.１(Ｍ＋Ｈ)
、実測値：３０５.８。
【０３４３】 実施例９０および９１ ４−[Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン塩酸塩および４−{イミノ[メチルベンジルアミノ]メチル}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩 ａ)４−[Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル：実施例８７、段階(ａ)と同じ方法を１２２μＬ(０.９
４２mmol)のＮ−ベンジルメチルアミンおよび同量の他の全試薬と共に使用し、
標題化合物(１６９mg、６４％)を明黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００Ｍ
Ｈｚ, ＣＤＣｌ3)δ７.６８(ｓ, １Ｈ), ７.３４(ｍ, ５Ｈ), ４.６(ブロードｍ
, ２Ｈ), ３.８６(ｓ, ３Ｈ), ２.９１(ｍ, ３Ｈ),および２.６０(ｓ, ３Ｈ)。
【０３４４】 ｂ)４−[Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン塩酸塩および４−{イミノ[メチルベンジルアミノ]メチ
ル}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：４−[Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルカルバモイル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル(６５.４mg、０.１９５mmol、先の段階のように製造)を実施例１０、段階
(ａ)と同様の方法で、２mLのトルエン中の３１０mg(５.８０mmol)の塩化アンモ
ニウムおよび２.９０mL(５.８０mmol)のトルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウ
ムで６時間処理した。
【０３４５】 得られた残渣の２ｇのシリカＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で５−２０％Ｍｅ
ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2での勾配のクロマトグラフィーにより、４−[Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジルカルバモイル]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
塩酸塩(３４.３mg、５５％)を琥珀色ガラスとして得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００Ｍ
Ｈｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ９.３２(ブロードｓ, ２Ｈ), ９.０６(ブロードｓ, ２
Ｈ), ８.１１(ｓ, １Ｈ), ７.３６(ｍ, ５Ｈ), ４.６６(ｍ, ２Ｈ), ２.８８(ｓ
, ３Ｈ)および２.６６(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ15Ｈ17Ｎ3ＯＳ2の
計算値：３２０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２０.４。
【０３４６】 また単離され、次いでＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏから結晶化したのは、より極性の、
ベージュ色固体としての４−{イミノ[メチルベンジルアミノ]メチル}−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩(１９.８mg、３２％)であった
。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)ロトマーのブロード混合物として
の所望の生産物と一致。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｓ2の計算値：３１
９.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１９.６。
【０３４７】 実施例９２および９３ ５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−フェニルエチル)カルバモイル]チオフェン−２
−カルボキサミジン塩酸塩および４−{イミノ[(２−フェニルエチル)アミノ]メ
チル}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−フェニルエチル)カルバモイル]チオフェン
−２−カルボン酸メチル：実施例８７、段階(ａ)と同じ方法を１１８μＬ(０.９
４２mmol)のフェネチルアミンおよび同量の他の全試薬と共に使用し、標題化合
物(１６５mg、６３％)を明黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, Ｃ
ＤＣｌ3)δ７.８６(ｓ, １Ｈ), ７.３０−７.３５(ｍ, ５Ｈ), ６.４４(ｍ, １
Ｈ), ３.８７(ｓ, ３Ｈ), ３.７０(ｑ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ２.９３(ｔ, ２Ｈ,
Ｊ＝７Ｈｚ),および２.５３(ｓ, ３Ｈ)。
【０３４８】 ｂ)５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−フェニルエチル)カルバモイル]チオフェン
−２−カルボキサミジン塩酸塩および４−{イミノ[(２−フェニルエチル)アミノ
]メチル}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：５−メチ
ルチオ−４−[Ｎ−(２−フェニルエチル)カルバモイル]チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(６５.４mg、０.１９５mmol、先の段階のように製造)を実施例１０、
段階(ａ)と同様の方法で、２mLのトルエン中の３１０mg(５.８０mmol)の塩化ア
ンモニウムおよび２.９０mL(５.８０mmol)のトルエン中の２Ｍトリメチルアルミ
ニウムで６時間処理した。
【０３４９】 得られた残渣の２ｇのシリカＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で５−２０％Ｍｅ
ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2での勾配のクロマトグラフィー、続くＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏから
の結晶化により、５−メチルチオ−４−[Ｎ−(２−フェニルエチル)カルバモイ
ル]チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩(１７.４mg、２８％)をベージュ色
固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.８−９.３(
ブロードｍ, ４Ｈ), ８.４８(ｍ, １Ｈ), ８.３５(ｓ, １Ｈ), ７.２６(ｍ, ５
Ｈ), ３.４４(ｍ, ２Ｈ), ２.８２(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７.５Ｈｚ),および２.６１(
ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ15Ｈ17Ｎ3ＯＳ2の計算値：３２０.１(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３２０.４。
【０３５０】 また単離され、ＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏから結晶化されたのは、より極性の、ベー
ジュ色固体としての４−{イミノ[(２−フェニルエチル)アミノ]メチル}−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩(１９.１mg、３１％)であっ
た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.３７(ｓ, １Ｈ), ７.２−
７.４(ｍ, ５Ｈ), ３.７０(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７.６Ｈｚ), ２.９６(ｔ, ２Ｈ, Ｊ
＝７.６Ｈｚ)および２.７１(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｓ2 の計算値：３１９.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１９.５。
【０３５１】 実施例９４ ３−アミノ−２−アザ−３−[５−メチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チア
ゾール−２−イル))(２−チエニル)]プロプ−２−エンニトリル ３mLのＥｔＯＨ中の１００mg(０.３０２mmol)の５−メチルチオ−４−(４−フ
ェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン(実
施例１０、段階ｂ)のように製造)に、２９.６mg(０.６０４mmol)のシアナミドを
０.３mLの水溶液として添加した。混合物を加熱還流し、０.３０２mL(０.３０２
mmol)の１Ｍ水性ＫＯＨを添加した。３時間後、混合物を冷却(０℃)し、氷冷Ｅ
ｔＯＨで濾過洗浄した。得られた固体を真空で乾燥させて標題化合物(７８.４mg
、７３％)を明黄色粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6 )δ９.３１(ブロードｓ, １Ｈ), ８.７０(ブロードｓ, １Ｈ), ８.６３(ｓ, １
Ｈ), ８.１９(ｓ, １Ｈ), ８.０９(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.４９(ｔ, ２Ｈ,
Ｊ＝７Ｈｚ), ７.３９(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ)および２.７５(ｓ, ３Ｈ)。マス
スペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マトリッ
クス)Ｃ16Ｈ12Ｎ4Ｓ3の計算値：３５７.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５７.１。
【０３５２】 実施例９５ ５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオチオフェン−３−カルボン酸 撹拌棒を備えた８mL密封可能加圧試験管(Ace Glass Company)中の４−シアノ
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(２.２０ｇ、１０.３mmol
、Maybridge Chemical Company, Cornwall、UK)およびテトラフルオロフタル酸(
２.４５ｇ、１０.３mmol)を１６０℃に加熱した。融解混合物を４日間撹拌し、
冷却し、得られた残渣を粉砕し、還流しながら８０mLクロロホルムで抽出した。
混合物を冷却し、脱色炭素(約０.５ｇ)を添加し、混合物を濾過した(セライト)
。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3(４回３０mL)で抽出し、合わせた水性抽出物
を濃ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化し、明黄褐色固体を得た。固体を最小量の１Ｍ
Ｋ2ＣＯ3(３５−４０mL)に溶解し、濾過(１０−２０mLの水で洗浄)し、溶液を
浄化した後、ｐＨ６.５−７.０に撹拌しながらゆっくり酸性化し、濾過(セライ
ト)して茶色沈殿を除去した。ｐＨ調節および濾過を繰り返し、得られた溶液を
固体ＮａＣｌで飽和し、濃ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化した。沈殿を濾過し、水
(３回１０mL)で洗浄し、Ｐ2Ｏ5で高真空下乾燥させ、標題化合物(１.２４ｇ、５
２％)をクリーム色粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6 )δ１３.１４(ブロードｓ, １Ｈ), ７.８９(ｓ, １Ｈ), ３.８２(ｓ, ３Ｈ)およ
び２.６４(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, 陰モード)Ｃ8Ｈ8Ｏ4Ｓ2の計算
値：２３２.０(Ｍ−)、実測値：２３１.７。
【０３５３】 実施例９６ ５−エチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェ
ン−２−カルボキサミジン塩酸塩 ａ)４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−(メチルスルホニ
ル)チオフェン−２−カルボン酸メチル：実施例１４１、段階(ａ)の方法を実施
例１０、段階(ａ)のように製造した６００mg(１.７３mmol)の５−メチルチオ−
４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン
酸メチルで使用し、６４２mg(９８％)の標題化合物を明黄色粉末として得た。1
Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ７.９３(ｓ, １Ｈ), ７.９０(ｍ, ２Ｈ
), ７.６３(ｓ, １Ｈ), ７.４７(ｍ, ２Ｈ), ７.３９(ｍ, １Ｈ), ３.９８(ｓ,
３Ｈ)および３.７３(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ16Ｈ13Ｎ
Ｏ4Ｓ3の計算値：３８０.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８０.２。
【０３５４】 ｂ)４−(４−フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−(メチルスルホニ
ル)チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：実施例１４１、段階(ｂ)の方法
を先の段階のように製造した５６０mg(１.４８mmol)の４−[４−(４−クロロフ
ェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスルホニル)チオフェン
−２−カルボン酸メチルで使用し、３９２mg(６６％)の標題化合物をオフホワイ
ト色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ９.７(ブロ
ードｓ, ２Ｈ), ９.４(ブロードｓ, ２Ｈ), ８.５８(ｓ, １Ｈ), ８.４３(ｓ,
１Ｈ), ８.０２(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.５２(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.
４３(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ)および３.９０(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ
, ｍ／ｚ)：Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｓ3の計算値：３６４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６４.
１。
【０３５５】 ｃ)５−エチルチオ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフ
ェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：実施例１４１、段階(ｃ)の方法を２３.１m
g(０.０５７８mmol)の４−(４−フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５
−(メチルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩(先の段階のよ
うに製造)、６４.１μＬ(０.８６７mmol)のエタンチオール(２回、２時間にわた
り)および４０.３μＬ(０.２３１mmol)のＤＩＥＡの３mLのメタノール溶液で使
用して黄色樹脂を得、それを２ｇのシリカＳＰＥカラム(Waters Sep-Pak)で０−
１５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2でクロマトグラフィーし、続いてＣＨ2Ｃｌ2から結
晶化して、標題化合物(２１.７mg、９８％)をオフホワイト色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ９.４５(ブロードｓ, ２Ｈ), ９.
０７(ブロードｓ, ２Ｈ), ８.６８(ｓ, １Ｈ), ８.２８(ｓ, １Ｈ), ８.０９(ｄ
, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.５１(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ), ７.４０(ｔ, １Ｈ, Ｊ
＝７Ｈｚ), ３.２３(ｑ, ２Ｈ Ｊ＝７Ｈｚ)および１.４２(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７Ｈ
ｚ)。マススペクトル(ＥＳＩ)Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｓ3の計算値：３４６.１(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：３４６.２。
【０３５６】 実施例９７ ５−メチルチオ−４−[４−(フェノキシメチル)(１,３−チアゾール−２−イル)
]チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩 ａ)３−ブロモ−１−フェノキシアセトン：１ドラム短バイアル(Wheaton Glass)
中の２５０μＬの無水ＭｅＣＮ中の６.ｃ(０.０５０mmol)のフェノキシ塩化アセ
チルに、５０μＬ(０.１００mmol)の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘキ
サン溶液を添加し、バイアルをＰＴＦＥ−裏付キャップでキャップした。１時間
、室温でボルテックスシェーカー上で撹拌した後、混合物を冷却(０℃)し、２１
μＬ(０.１０５mmol)の酢酸中の３０ｗｔ％ＨＢｒを滴下した(ガス発生)。１０
分間ボルテックス処理の後、混合物を真空下、真空遠心濃縮機(Speed-Vac, Sava
nt Instruments, Inc.)で濃縮し、琥珀色油状物を得、それを直接次段階に使用
した。
【０３５７】 ｂ)５−メチルチオ−４−[４−(フェノキシメチル)(１,３−チアゾール−２−イ
ル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル：３−ブロモ−１−フェノキシアセトン
(先の段階のように１ドラムバイアル中に製造)に、１４.８mg(０.０６０mmol)の
４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(Maybridge Chemical Company, Cornwall、UK)を１.４８mLの１０mg／mLのア
セトン溶液として添加した。バイアルを密封し、加熱プラットホームシェーカー
(Innova model 4080, New Brunswick Scientific Co., Inc.)に置き、５５℃お
よび２５０rpmで４時間ボルテックス処理した。得られた混合物に、５０mg(０.
１５０mmol)のジエチルアミノメチル−ポリスチレン樹脂(Fluka Chemika-Bioche
mika, ３.０mmol／ｇ)を０.５０mLの１００mg／mLのアセトン中の懸濁液として
添加し、混合物を短くボルテックス処理した。クロロアセチルポリスチレン樹脂
(３０mg、０.１５０mmol、Advanced ChemTech Inc., ５.０mmol／ｇ)、次いで(
０.７５０mg、０.００５mmol)のＮａＩを１００μＬの７.５mg／mLのアセトン溶
液として添加した。混合物を再び密封し、加熱プラットホームシェーカーに置き
、５５℃および２５０rpmで２２時間ボルテックス処理した。混合物を２mLフリ
ットカラム(BioRad Biospin minicolumn)を通して濾過し、アセトン(２回０.５m
L)およびＭｅＯＨ(２回０.５mL)で２ドラムバイアルに洗い入れ、真空遠心濃縮
機で濃縮して２１.０mgの標題化合物をオフホワイト色固体として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ6)δ８.１７(ｓ, １Ｈ), ７.８２(ｓ, １Ｈ),
７.１３(ｍ, ２Ｈ), ７.０７(ｍ, ２Ｈ), ６.９６(ｍ, １Ｈ), ５.２２(ｓ, ２
Ｈ), ３.８５(ｓ, ３Ｈ),および２.７４(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤ
Ｉ−ＴＯＦ, α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マトリックス)Ｃ17Ｈ15ＮＯ3Ｓ3 の計算値：３７８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７８.３。
【０３５８】 ｃ)５−メチルチオ−４−[４−(フェノキシメチル)(１,３−チアゾール−２−イ
ル)]チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：微小磁気撹拌棒を備えた２ドラ
ムバイアル中、窒素下、５−メチルチオ−４−[４−(フェノキシメチル)(１,３
−チアゾール−２−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のよう
に製造)をＰＴＦＥ−裏付シリコン隔壁を含むオープントップフェノール性キャ
ップでキャップした。トリメチルアルミニウムおよびトルエン中の塩化アンモニ
ウムから、実施例１０、段階ｂにより新たに調製した１Ｍ溶液の試薬(０.７５０
mL、０.７５０mmol)をシリンジを介して、隔壁を一度針で刺してガスの排気を可
能にし、続いて２回目に刺して試薬を注入することにより添加した。バイアルを
アルミニウム加熱ブロック上に窒素下に置いた(注文製マニホルドカバーに適合
したFisher Scientific Dry Bath Incubator)。マニホルドを窒素でフラッシュ
し、反応物をマニホルドの上に逆に置いた大磁気撹拌モーターの手段で撹拌した
。反応物を１００℃で４時間加熱し、室温に約２時間にわたり冷却した。バイア
ルの中身を注意深く０.５ｇのシリカゲルの２mLのＣＨ2Ｃｌ2溶液に注入し、蓋
をして均質になるまで振盪させた。スラリーを４mLフリットカラム(Isolab micr
ocolumn)を通して２ドラムバイアルに濾過して入れ、ＣＨ2Ｃｌ2(２回１mL)、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ(１：１, １回１mL)およびＭｅＯＨ(２回１mL)で洗浄して、
濾液を真空遠心濃縮機で濃縮して黄色固体とした。５００mgシリカＳＰＥカラム
(Supelco LC-Si)を通した、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2での濾過により、標題
化合物(１４.８mg)を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6)δ９.４５(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈｚ), ９.１１(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.２
Ｈｚ), ８.９７(ブロードｓ, ２Ｈ), ８.６５(ｓ, １Ｈ), ７.９０(ｓ, １Ｈ),
７.０−７.５(ｍ, ５Ｈ), ５.２５(ｓ, ２Ｈ),および２.７９(ｓ, ３Ｈ)。マス
スペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ゲンチシン酸マトリックス)Ｃ17Ｈ15ＮＯ3Ｓ3 の計算値：３６２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６１.７。
【０３５９】 実施例９８−１２６ 実施例９８−１０４は、実施例９７、段階(ｂ)および(ｃ)の方法を使用して、
０.０５０mmolの表に特記の試薬を使用して行った。実施例１０５−１２６は、
実施例９７、段階(ａ)、(ｂ)および(ｃ)を使用して、０.０５mmolの試薬を使用
して行った。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【０３６０】 実施例１２７ ａ)１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−２−ブロモエタン−１−
オン：無水メタノール(２０mL)中の１ｇ(３.９mmol)の３,５−ビス(トリフルオ
ロメチル)アセトフェノン(Lancaster, Windham, NH, USA)の撹拌した懸濁液およ
び１ｇ(１５mmol、２.６当量)のポリ(４−ビニルピリジニウムトリブロミド)(Al
drich, Milwaukee, WI, USA)を乾燥窒素により湿度から保護し、７０分間加熱還
流した。ポリマーを冷溶液から濾過し、メタノールでおよび２回ジクロロメタン
で洗浄した。溶媒を真空で除去し、１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェ
ニル]−２−ブロモエタン−１−オン(１.２ｇ、９２％)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.４３(ｍ, ２Ｈ), ８.１２(ｍ, １Ｈ), ４.４
６(ｓ, ３Ｈ)。
【０３６１】 ｂ)４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チアゾール
−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：７５mg(０.
３mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル(Maybridge, Cornwall, UK)の溶液を１０１mg(０.３mmol)の１−[
３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−２−ブロモエタン−１−オンと実
施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、４−{４−[３,５−ビス(トリフルオ
ロメチル)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(７mg、５％)を固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.７５(ｓ, １Ｈ), ８.７３(ｍ, ２Ｈ), ８.２９(ｓ
, １Ｈ), ８.１３(ｍ, １Ｈ), ３.８７(ｓ, ３Ｈ), ２.７９(ｓ, ３Ｈ)。マスス
ペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ18Ｈ11ＮＯ2 Ｓ3Ｆ6の計算値：４８４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８４.０。
【０３６２】 ｃ)４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チアゾール
−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−[４−
３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル))−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(７mg、１４.５mmol)を実施
例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロ
メチル)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン(６mg、８９％)を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)８.７８(ｓ, １Ｈ), ８.７４(ｓ, ２Ｈ), ８.６２(
ｓ, １Ｈ), ８.１５(ｓ, １Ｈ), ２.８２(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤ
Ｉ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ17Ｈ11Ｎ3Ｓ3Ｆ6の計算値：４
６８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４６８.０。
【０３６３】 実施例１２８ ａ)２−ブロモ−１−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]エタ
ン−１−オン：１ｇ(４.５mmol)の３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ア
セトフェノン(Lancaster, Windham, NH, USA)の撹拌した溶液を実施例１２７、
段階(ａ)と同様の方法で処理し、２−ブロモ−１−[３−フルオロ−５−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]エタン−１−オンと二臭素化生産物の１：１混合物(１.
６ｇ、１００％)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.２５
−７.５２(ｍ, ６Ｈ), ６.５４(ｓ, １Ｈ), ４.４２(ｓ, ２Ｈ)。
【０３６４】 ｂ)４−{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チア
ゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：７５
mg(０.３mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチル(Maybridge, Cornwall, UK)の溶液を８６mg(０.３mmol)の２
−ブロモ−１−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−１
−オンと実施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、４−{４−[３−フルオロ
−５−(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４１mg、３１％)を固体として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.５９(ｓ, １Ｈ), ８.２９
(ｍ, １Ｈ), ８.２７(ｓ, １Ｈ), ８.２５および８.２１(ｍ, １Ｈ, １：１比率
配座異性体), ７.７３および７.７０(ｍ, １Ｈ, １：１比率配座異性体)。マス
スペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ17Ｈ11Ｎ
Ｏ2Ｓ3Ｆ4の計算値：４３４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３４.０。
【０３６５】 ｃ)４−{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チア
ゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−
{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チアゾール
−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４０mg、０.
９２mmol)を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−{４−[３−フル
オロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(３１mg、８１％)を黄色固体
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.３６(ｂｒ ｓ,
２Ｈ), ９.０１(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.６８(ｓ, １Ｈ), ８.６３(ｓ, １Ｈ), ８
.３０(ｍ, １Ｈ), ８.２５および８.２２(ｍ, １Ｈ, １：１比率配座異性体),
７.７５および７.７３(ｍ, １Ｈ, １：１比率配座異性体), ２.８２(ｓ, ３Ｈ)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ16 Ｈ11Ｎ3Ｓ3Ｆ4の計算値：４１８.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４１８.０。
【０３６６】 実施例１２９ ａ)２−ブロモ−１−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]プロ
パン−１−オン：１ｇ(４.５mmol)の１−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメ
チル)フェニル]プロパン−１−オン(Lancaster, Windham, NH, USA)の撹拌した
懸濁液を実施例１２７、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２−ブロモ−１−[３
−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−１−オン(１.３３
ｇ、９９％)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.０７(ｍ,
１Ｈ), ７.９２および７.８９(ｍ, １Ｈ, １：１比率配座異性体), ７.５７お
よび７.５５(ｍ, １Ｈ, １：１比率配座異性体), ５.２０(ｑ, １Ｈ, Ｊ＝６.６
Ｈｚ), １.９３(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.６Ｈｚ)。
【０３６７】 ｂ)４−{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル
(１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル：７５mg(０.３mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチル(Maybridge, Cornwall, UK)の溶液を９０mg(０
.３mmol)の２−ブロモ−１−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]プロパン−１−オンと実施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、４−{４
−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル(１,３−チ
アゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(３
１.９mg、２４％)を固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨ
ｚ)δ８.１７(ｓ, １Ｈ), ７.９８(ｍ, １Ｈ), ７.９５および７.９２(ｍ, １Ｈ
, １：１比率配座異性体), ７.７７および７.７４(ｍ, １Ｈ, １：１比率配座異
性体), ３.８７(ｓ, ３Ｈ), ２.７５(ｓ, ３Ｈ), ２.７０(ｓ, ３Ｈ)。マススペ
クトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ18Ｈ13ＮＯ2
Ｓ3Ｆ4の計算値：４４８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４４８.０。
【０３６８】 ｃ)４−{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル
(１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン：４−{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−
メチル(１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル(３０mg、０.０６７mmol)を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で
処理し、４−{４−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５−
メチル(１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン(３２mg、定量的収率)を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.４２(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ９.０３(ｂｒ ｓ, ２Ｈ)
, ８.６０(ｓ, １Ｈ), ７.９８(ｍ, １Ｈ), ７.９５および７.９２(ｍ, １Ｈ,
１：１比率配座異性体), ７.７９および７.７６(ｍ, １Ｈ, １：１比率配座異性
体), ２.７８(ｓ, ３Ｈ), ２.７１(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−Ｔ
ＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｓ3Ｆ4の計算値：４３２.
０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３２.６。
【０３６９】 実施例１３０ ａ)１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−２−ブロモプロパン−１
−オン：１ｇ(３.７mmol)の１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−
プロパン−１−オン(Lancaster, Windham, NJ, USA)の撹拌した懸濁液を実施例
１２７、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２−ブロモ−１−[３−フルオロ−５
−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−１−オン(１.１ｇ、８６％)を得た
。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.４６(ｍ, ２Ｈ), ８.０９(
ｍ, １), ５.２６(ｑ, １Ｈ, Ｊ＝６.６Ｈｚ), １.９６(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.５Ｈ
ｚ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：
Ｃ11Ｈ7ＯＢｒＦ6の計算値：３４９.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４８.９。
【０３７０】 ｂ)４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル(１,３
−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
：７５mg(０.３mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(Maybridge, Cornwall, UK)の溶液を１０５mgの１−[
３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−２−ブロモプロパン−１−オンと
実施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、分取薄層クロマトグラフィー精製
後、４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル(１,３
−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(１６.２mg、１１％)を固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００Ｍ
Ｈｚ)δ８.４１(ｍ, ２Ｈ), ８.１８(ｍ, ２Ｈ), ３.８６(ｓ, ３Ｈ), ２.７５(
ｓ, ３Ｈ), ２.７１(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣ
Ａマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ19Ｈ13ＮＯ2Ｓ3Ｆ6の計算値：４９８.０(Ｍ＋Ｈ)
、実測値：４９７.６。
【０３７１】 ｃ)４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル(１,３
−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
：４−{４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル(１,３−
チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
１５mg、０.０３１mmol)を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−{
４−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−メチル(１,３−チアゾ
ール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(１３mg
、８８％)を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)
δ９.３９(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.９４(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.５８(ｓ, １Ｈ),
８.４０(ｍ, ２Ｈ), ８.１９(ｍ, １Ｈ), ２.７９(ｓ, ３Ｈ), ２.７３(ｓ, ３
Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：
Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｓ3Ｆ6の計算値：４８２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８２.５。
【０３７２】 実施例１３１ ａ)２−ブロモ−１,２−ジフェニルエタン−１−オン：０.２ｇ(１mmol)のデオ
キシベンゾインの撹拌した懸濁液を実施例１２７、段階(ａ)と同様の方法で処理
し、２−ブロモ−１,２−ジフェニルエタン−１−オン(２７０mg、９８％)を得
た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.１０−８.０６(ｍ, ２Ｈ)
, ７.９５−７.３１(ｍ, ８Ｈ), ７.２１(ｓ, １Ｈ)。
【０３７３】 ｂ)４−(４,５−ジフェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル：７５mg(０.３mmol)の４−(アミノチオキソ
メチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Maybridge, Cornw
all, UK)の溶液を９２mg、０.３mmol)の２−ブロモ−１,２−ジフェニルエタン
−１−オンと実施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、分取薄層クロマトグ
ラフィー精製後、４−(４,５−ジフェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(９mg、７％)を固体として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.９４(ｂｒ ｓ, ０.４Ｈ),
８.６６(ｓ, １Ｈ), ８.６０(ｂｒ ｓ, ０.３Ｈ), ８.０８(ｓ, １Ｈ), ７.９
３および７.２０(ＡＢカルテット, ２Ｈ, Ｊ＝８.７Ｈｚ), ７.６８および７.３
５(ＡＢカルテット, ２Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈｚ), ２.７７(ｓ, ３Ｈ),), ２.３３(ｓ
, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ
)：Ｃ22Ｈ17ＮＯ2Ｓ3の計算値：４２４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２４.３。
【０３７４】 ｃ)４−(４,５−ジフェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン：４−(４,５−ジフェニル(１,３−チアゾー
ル−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(９mg、０.
０２１mmol)を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−(４,５−ジフ
ェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン(３mg、３５％)を茶色油状物として得た。マススペクトル(ＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ21Ｈ17Ｎ3Ｓ3の計算値：４
０８.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０８.０。
【０３７５】 実施例１３２ ａ)４−(４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(１,３−チアゾール−２−イル))
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：７５mg(０.３mmol)の４
−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
の溶液を７７mg(０.３mmol)の３−ブロモアセチルベンゾ[ｂ]チオフェン(Maybri
dge, Cornwall, UK)と実施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、分取薄層ク
ロマトグラフィー精製後、４−(４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(１,３−
チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
２８mg、２３％)を固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ
)δ８.６３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７.４Ｈｚ), ８.３０(ｓ, １Ｈ), ８.２５(ｓ, １Ｈ
), ８.２２(ｓ, １Ｈ), ７.５３−７.４６(ｍ, ２Ｈ), ３.８７(ｓ, ３Ｈ), ２.
７８(ｓ, ３Ｈ)。
【０３７６】 ｂ)４−(４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(１,３−チアゾール−２−イル))
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−(４−ベンゾ[ｂ]チ
オフェン−２−イル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(２８mg、０.６９mmol)を実施例１０、段階(ｂ)と同
様の方法で処理し、４−(４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル(１,３−チアゾ
ール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(１７mg
、６４％)を茶色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)
δ９.２２(ｂｒ ｓ, ４Ｈ), ８.６８(ｓ, １Ｈ), ８.６６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７.
６Ｈｚ), ８.３０(ｓ, １Ｈ), ８.２５(ｓ, １Ｈ), ８.１０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７.
３Ｈｚ), ７.５５−７.４５(ｍ, ２Ｈ), ２.８１(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＧＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｓ4の計算値：
３８８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８８.２。
【０３７７】 実施例１３３ ａ)４−(４−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イル(１,３−チアゾー
ル−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：７５mg(
０.３mmol)の４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル(Maybridge, Cornwall, UK)の溶液を８６mg(０.３mmol)の２−(
ブロモアセチル)−ジベンゾフラン(Aldrich, Milwaukee, WI, USA)と実施例８、
段階(ａ)と同様の方法で反応させ、分取薄層クロマトグラフィー精製後、４−(
４,５−ジフェニル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(４５mg、３６％)を固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.８３−７.４４(ｍ, ７Ｈ), ８.２９(ｓ, １Ｈ
), ８.２７(ｓ, １Ｈ), ３.８８(ｓ, ３Ｈ), ２.８０(ｓ, ３Ｈ)。マススペクト
ル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ22Ｈ15ＮＯ3Ｓ3の
計算値：４３８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３８.５。
【０３７８】 ｂ)４−４−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イル(１,３−チアゾール
−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−(４−
ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４−ｂ]フラン−３−イル(１,３−チアゾール−２−イル)
)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４５mg、０.１１mmol)を
実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−４−ベンゾ[ｄ]ベンゾ[３,４
−ｂ]フラン−３−イル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン(１６.８mg、３６％)を黄色固体として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.７２−９.１０(ｍ, ３Ｈ), ８.８
４−７.３１(ｍ, ９Ｈ), ２.８４(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−Ｔ
ＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ21Ｈ15Ｎ3ＯＳ3の計算値：４２２.０
(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２１.９。
【０３７９】 実施例１３４ ａ)４−(４−(４−ニトロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：１ｇ(４mmol)の４−(アミノチオキ
ソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Maybridge, Cor
nwall, UK)の溶液を９８７mg(４mmol)の２−ブロモ−４'−ニトロアセトフェノ
ンと実施例８、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、４−(４−(４−ニトロフェニ
ル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(１.７ｇ、定量的収率)を茶色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.５７(ｓ, １Ｈ), ８.３４(ｓ, ４Ｈ), ８.２５(ｓ
, １Ｈ), ３.９４(ｓ, ３Ｈ), ３.８１(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ
−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ16Ｈ12Ｎ2Ｏ4Ｓ3の計算値：３９
３.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９２.８。
【０３８０】 ｂ)４−(４−(４−アミノフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(４−(４−ニトロフェニル)(１
,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル(８００mg、２mmol)を１５０mLテトラヒドロフランに溶解し、２０％塩化チ
タン溶液(Fisher Scientific, Pittsburgh, PA, USA)で１時間処理した。混合物
を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(１００mL)に注ぎ、ジクロロメタン(４回５０mL)で
抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた。固体を濾取し、溶媒真空で除去した。この物質をシリカゲル(３０ｇ)
カラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール９８／２(ｖ：ｖ)で
溶出して、４−(４−(４−アミノフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(５００mg、６９％)を固体と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.１７(ｓ, １Ｈ),
７.７７(ｓ, １Ｈ), ７.７４および６.６２(ＡＢカルテット, ２Ｈ, Ｊ＝８.６
Ｈｚ), ５.３５(ｓ, ２Ｈ), ３.８６(ｓ, ３Ｈ), ２.７４(ｓ, ３Ｈ).)。マスス
ペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ16Ｈ14Ｎ2
Ｏ2Ｓ3の計算値：３６３.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６２.４。
【０３８１】 ｃ)４−(４−{４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−
２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(４−(４
−アミノフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(２００mg、０.５５mmol)を無水ジクロロメタン(２０
mL)に溶解した。これに、Ｎ−メチルモルホリン(１５０μＬ、１.３８mmol)およ
びジメチルアミノピリジン(６.１mg、０.０５５mmol)を添加し、混合物を氷浴で
冷却し、メタンスルホニルクロライド(４３μＬ、０.５５mmol)を滴下した。混
合物を次いで、８日間室温で撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(５０m
L)とジクロロメタン(２０mL)に分配した。水性層をジクロロメタン(３回２０mL)
で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(２０mL)、食塩水(２回２
０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去した。ジ
クロロメタン：メタノール９９／１(ｖ：ｖ)で溶出するシリカゲル(１００ｇ)カ
ラムクロマトグラフィーで、４−(４−{４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニ
ル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(１５５mg、６４％)を固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6
；３００ＭＨｚ)δ９.９２(ｓ, １Ｈ), ８.２２(ｓ, １Ｈ), ８.１１(ｓ, １Ｈ)
, ８.４０および６.９０(ＡＢカルテット, ２Ｈ, Ｊ＝８.７Ｈｚ), ３.８７(ｓ,
３Ｈ), ３.０５(ｓ, ３Ｈ), ２.７６(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ
−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス ｍ／ｚ)：Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ4の計算値：４４
１.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４４１.２。
【０３８２】 ｄ)４−(４−{４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−
２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−(４−{４
−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(８１mg、０.１８４mmol)を実
施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−(４−{４−[(メチルスルホニル
)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン(２４.９mg、３２％)を明茶色固体として得た。1Ｈ−
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ１０.０(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ９.３(ｂｒ
ｓ, ２Ｈ), ８.９８(ｓ, １Ｈ), ８.６５(ｓ, １Ｈ), ８.２１(ｓ, １Ｈ), ７
.９８および７.５(ＡＢカルテット, ２Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ), ３.０５(ｓ, ３Ｈ)
, ２.７９(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリッ
クス, ｍ／ｚ)：Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ2Ｓ4の計算値：４２５.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４
２５.１。
【０３８３】 実施例１３５ ａ)４−(４−{４−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール
−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(４−(
４−アミノフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(１００mg、０.２８mmol)を無水ジクロロメタン(１
０mL)に溶解した。これに、Ｎ−メチルモルホリン(４６μＬ、０.４２mmol)およ
びジメチルアミノピリジン(３.４mg、０.０２８mmol)を添加し、混合物を氷浴で
冷却し、ベンゼンスルホニルクロライド３５μＬ(０.２８mmol)を滴下した。混
合物を次いで２４時間室温で撹拌した。後処理は、実施例１３４、段階(ｃ)のよ
うに行った。ジクロロメタンおよびメタノールでの粉砕により、４−(４−{４−
[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４４mg、３１％)を結晶性固体
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ１０.４６(ｓ, １Ｈ
), ８.１９(ｓ, １Ｈ), ８.０５(ｓ, １Ｈ), ７.９１および７.１９(ＡＢカルテ
ット, ２Ｈ, Ｊ＝８.７Ｈｚ), ７.８１(ｍ, ２Ｈ), ７.６４−７.５４(ｍ, ３Ｈ
)３.８５(ｓ, ３Ｈ), ２.７４(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ
, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ22Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ4の計算値：５０４.２(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：５０４.１。
【０３８４】 ｂ)４−(４−{４−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール
−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−(４−{
４−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(３０mg、０.０６０mmol)
を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−(４−{４−[(フェニルスル
ホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン(１２.６mg、４３％)を黄色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.１３(ｂｒ ｓ, ３Ｈ), ８.６
０(ｓ, １Ｈ), ８.０８(ｓ, １Ｈ)７.９３および７.２０(ＡＢカルテット, ２Ｈ
, Ｊ＝８.７Ｈｚ), ７.８２−７.７９(ｍ, ２Ｈ), ７.６５−７.５３(ｍ, ３Ｈ)
３.８５(ｓ, ３Ｈ), ２.７４(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ,
ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ4の計算値：８７.０(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：４８７.７。
【０３８５】 実施例１３６ ａ)４−(４−{４−[(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−
チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：
４−(４−(４−アミノフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチル(２００mg、０.５５mmol)を無水ピリジ
ン(２０mL)に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸
無水物(０.５mL、３mmol)を添加した。混合物を次いで１.５時間室温で撹拌した
。後処理を実施例１３４、段階(ｃ)のように行った。ヘキサン：酢酸エチル７／
３(ｖ：ｖ)で溶出するシリカゲル(３０ｇ)カラムクロマトグラフィー、続いてジ
クロロメタン：メタノール９９／１(ｖ：ｖ)で溶出する分取薄層クロマトグラフ
ィーにより、４−(４−{４−[(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]フェニル
}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン
酸メチル(１６０mg、５９％)を固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；
３００ＭＨｚ)δ８.４８および７.８７(ｓ, ３／２比率配座異性体, １Ｈ), ８.
２３(ｓ, １Ｈ), ８.２１(ｓ, １Ｈ), ８.２９および７.８４(ＡＢカルテット,
２Ｈ, ２／３比率配座異性体, Ｊ＝８.７Ｈｚ), ８.１０および７.３７(ＡＢカ
ルテット, ２Ｈ, Ｊ＝８.７Ｈｚ), ３.８７および３.８６(ｓ, ２／３比率配座
異性体, ３Ｈ), ２.７７および２.７６(ｓ, ２／３比率配座異性体, ３Ｈ)。マ
ススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ17Ｈ13 Ｎ2Ｏ4Ｓ4Ｆ4の計算値：４９５.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４９５.６。
【０３８６】 ｂ)４−(４−{４−[(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−
チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：
４−(４−{４−[(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チ
アゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(３
０mg、０.０６１mmol)を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−(４
−{４−[(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール
−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(２１.６mg、
７４％)を明茶色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)
δ９.３９(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.９７(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.６４(ｓ, １Ｈ),
８.２４(ｓ, １Ｈ), ８.１２および７.３９(ＡＢカルテット, ２Ｈ, Ｊ＝８.７
Ｈｚ), ４.７８(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ２.７９(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ16Ｈ13Ｎ4Ｏ2Ｓ4Ｆ3の計算
値：４７９.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４７９.５。
【０３８７】 実施例１３７ ａ)４−(４−{４−[(トルエンスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール
−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(４−(
４−アミノフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(３３mg、０.０９mmol)を無水ジクロロメタン(５mL
)に溶解した。これに、Ｎ−メチルモルホリン(１０μＬ、０.０９mmol)およびｐ
−トルエンスルホニルクロライド(１７mg、０.０９mmol)を添加し、混合物を室
温で５日間撹拌した。後処理を実施例１３４、段階(ｃ)のように行った。ジクロ
ロメタンおよびメタノールでの粉砕により、４−(４−{４−[(トルエンスルホニ
ル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(２０mg、４３％)を茶色固体として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ１０.３９(ｓ, １Ｈ), ８.１９(ｓ, １Ｈ
), ８.０５(ｓ, １Ｈ), ７.９１および７.１８(ＡＢカルテット, ２Ｈ, Ｊ＝８.
７Ｈｚ), ７.６８および７.３５(ＡＢカルテット, ２Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈｚ), ３.
８５(ｓ, ３Ｈ), ２.７４(ｓ, ３Ｈ), ２.２７(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(Ｍ
ＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ23Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ4の計算
値：５１７.２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５１７.０。
【０３８８】 ｂ)４−(４−{４−[(トルエンスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール
−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−(４−{
４−[(トルエンスルホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１５mg、０.０２９mmol)
を実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、４−(４−{４−[(トルエンスル
ホニル)アミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン(１７.９mg、８１％)を明茶色固体として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.９４(ｂｒ ｓ, ０.４Ｈ),
８.６６(ｓ, １Ｈ), ８.６０(ｂｒ ｓ, ０.３Ｈ), ８.０８(ｓ, １Ｈ), ７.９
３および７.２０(ＡＢカルテット, ２Ｈ, Ｊ＝８.７Ｈｚ), ７.６８および７.３
５(ＡＢカルテット, ２Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈｚ), ２.７７(ｓ, ３Ｈ), ２.３３(ｓ,
３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)
：Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ4の計算値：５０１.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５０１.１。
【０３８９】 実施例１３８ ａ)４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メ
チルスルフィニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル：１,１,１,３,３,３−ヘ
キサフルオロイソプロパノール(２.５mL)に溶解した７６４mg(２mmol)の４−[４
−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル(Maybridge, Cornwall, UK)の撹拌した溶液に、
３０％過酸化水素(０.４５mL、４mmol)を添加した。この溶液を４５時間室温で
撹拌した。ジクロロメタン(１０mL)を２時間後に添加した。更なる過酸化水素(
２回０.４５mLずつ)を４時間および２４時間後に添加した。混合物を１０％亜硫
酸ナトリウムの食塩水(４mL)溶液で急冷した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。シリカゲル(４５ｇ)カラムクロマトグ
ラフィーで、ジクロロメタン：メタノール９９／１(ｖ：ｖ)で溶出して、４−[
４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスル
フィニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル(７２０mg、９０％)を固体として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.３７(ｓ, １Ｈ), ８.３
０(ｓ, １Ｈ), ８.０５および７.５２(ＡＢカルテット, ２Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ),
３.９１(ｓ, ３Ｈ), ３.１６(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ
, ＧＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ16Ｈ12ＮＯ3Ｓ3Ｃｌの計算値：３９８.０(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３９７.８。
【０３９０】 ｂ)４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メ
チルスルフィニル)チオフェン−２−カルボキサミジン：４−[４−(４−クロロ
フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスルフィニル)チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(１００mg、０.２５mmol)を実施例１０、段階(ｂ)
と同様の方法で処理し、ジクロロメタン：メタノール：酢酸９／１／０.５(ｖ：
ｖ：ｖ)で溶出する分取薄層クロマトグラフィー精製後、４−[４−(４−クロロ
フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスルフィニル)チオフ
ェン−２−カルボキサミジン(１８.２mg、１９％)を固体として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.３３(ｓ, １Ｈ), ８.２２(ｓ, １Ｈ),
８.０５および７.５７(ＡＢカルテット, ２Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ), ３.１２(ｓ,
３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス ｍ／ｚ)
：Ｃ15Ｈ12Ｎ3ＯＳ3Ｃｌの計算値：３８２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８２.１。
【０３９１】 実施例１３９ ａ)４−シアノ−５−(メチルスルホニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル：(
４.５ｇ、２１mmol)の４−シアノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル(Maybridge, Cornwall, UK)の撹拌した溶液をジクロロメタン(２５０mL)
に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸(１５.３ｇ、９０mmol)で室温で２.２５時間処
理した。混合物を濾過し、固体をジクロロメタン(２回５０mL)で洗浄した。濾液
を炭酸水素ナトリウム(２回１００mL)、チオ硫酸ナトリウム(１００mL)、炭酸水
素ナトリウム(１００mL)、水(１００mL)、食塩水(１００mL)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、４−シアノ−５−(メチルスル
ホニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル(４.９１ｇ、９５％)を固体として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.４４(ｓ, １Ｈ), ３.９１
(ｓ, ３Ｈ), ３.５８(ｓ, ３Ｈ)。
【０３９２】 ｂ)４−シアノ−５−メトキシチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−シアノ
−５−(メチルスルホニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル(２ｇ、８mmol)を
０.５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール(１６mL)溶液と、１５分間還流した
。溶液を冷却し、結晶化固体をブフナー漏斗に回収し、メタノール(５０mL)で洗
浄して、４−シアノ−５−メトキシチオフェン−２−カルボン酸メチル(１.１４
５ｇ、７３％)を固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)
δ８.８７(ｓ, １Ｈ)４.１９(ｓ, ３Ｈ), ３.８２(ｓ, ３Ｈ)。
【０３９３】 ｃ)４−(アミノチオキソメチル)−５−メトキシチオフェン−２−カルボン酸メ
チル：４−シアノ−５−メトキシチオフェン−２−カルボン酸メチル(１ｇ、５m
mol)を無水メタノール(１５０mL)に溶解し、トリエチルアミン(３.５mL、２５.
４mmol)を添加した。溶液をアルゴンで１０分間脱気後、硫化水素ガスを溶液を
通して５時間泡立てた。１８時間室温で撹拌後、溶液をアルゴンで泡立てること
により脱気し(６時間)、２０mLに濃縮し、アセトン(２０mL)を添加した。暗色固
体をブフナー漏斗に回収し、アセトンで洗浄した。固体を温エタノール(１５mL)
から再結晶させ、４−(アミノチオキソメチル)−５−メトキシチオフェン−２−
カルボン酸メチル(６８３mg、５９％)を茶色油状物として得た。マススペクトル
(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ8Ｈ9ＮＯ3Ｓ2の計算
値：２３２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２３２.４。
【０３９４】 ｄ)５−メトキシ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェ
ン−２−カルボン酸メチル：４００mg(１.７３mmol)の４−(アミノチオキソメチ
ル)−５−メトキシチオフェン−２−カルボン酸メチルの溶液を３４５mg(１.７
３mmol)の２−ブロモアセトフェノン(Aldrich, Milwaukee, WI, USA)と実施例８
、段階(ａ)と同様の方法で反応させ、５−メトキシ−４−(４−フェニル(１,３
−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(５６mg、１０％)
を固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.２２(ｓ,
１Ｈ), ８.１４(ｓ, １Ｈ), ８.０５(ｍ, ２Ｈ), ７.４７(ｍ, ２Ｈ), ７.３６(
ｍ, １Ｈ), ４.２６(ｓ, ３Ｈ), ３.８５(ｓ, ３Ｈ)。
【０３９５】 ｅ)５−メトキシ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェ
ン−２−カルボキサミジン：５−メトキシ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾ
ール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(５５mg、０.１６mmol)を
実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、５−メトキシ−４−(４−フェニ
ル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン(３６mg
、６９％)を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)
δ９.３４(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.９４(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.７０(ｓ, １Ｈ),
８.２０(ｓ, １Ｈ), ８.０７(ｍ, ２Ｈ), ７.４９(ｍ, ２Ｈ), ７.３８(ｍ, １
Ｈ), ４.３２(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ, ＣＨＣＡマト
リックス, ｍ／ｚ)：Ｃ15Ｈ13Ｎ3ＯＳ2の計算値：３１６.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
３１６.１。
【０３９６】 実施例１４０ ａ)４−シアノ−５−[(４−メトキシフェニル)メチルチオ]チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：無水メタノール(１５mL)中の４−シアノ−５−(メチルスルホ
ニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル(実施例１３９、段階(ａ))の撹拌溶液
に、p−メトキシベンジルメルカプタン(３.８mL、２８mmol)およびトリエチルア
ミン(１.４mL、１０mmol)を加えた。この溶液を１５分間還流して、冷却した。
その結果得られる固体をブフナー漏斗で集め、メタノール(２回２５mL)で洗浄し
て、４−シアノ−５−[(４−メトキシフェニル)メチルチオ]チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル(２.８４ｇ、８９％)を固体として得た。
【０３９７】 ｂ)４−(アミノチオキソメチル)−５−[(４−メトキシフェニル)メチルチオ]チ
オフェン−２−カルボン酸メチル：４−シアノ−５−[(４−メトキシフェニル)
メチルチオ]チオフェン−２−カルボン酸メチル(２.５ｇ、７.８mmol)を、実施
例１３９、段階(ｃ)と同様に処理して、４−(アミノチオキソメチル)−５−[(４
−メトキシフェニル)メチルチオ]チオフェン−２−カルボン酸メチル(１.３２ｇ
、４８％)を固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.
６４(ｓ，１Ｈ)，９.２８(ｓ，１Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)，７.３５および６.９
２(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，４.２７(ｓ，２Ｈ)，３.８２(ｓ，
３Ｈ)，３.７５(ｓ，３Ｈ)。
【０３９８】 ｃ)５−(メトキシフェニルチオ)−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−
イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−
[(４−メトキシフェニル)メチルチオ]チオフェン−２−カルボン酸メチル１.２
ｇ(３.４mmol)の溶液を、実施例８、段階(ａ)と同様の方法で、２−ブロモアセ
トフェノン(Aldrich, Milwaukee, WI, USA)６７６mg(３.４mmol)と反応させて、
５−(メトキシフェニルチオ)−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イ
ル))チオフェン−２−カルボン酸メチル(７５５mg、４９％)を固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.２６(ｓ，１Ｈ)，８.２２(ｓ
，１Ｈ)，８.０４(ｍ，２Ｈ)，７.４８(ｍ，２Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)，７.３
３および６.８９(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，４.４０(ｓ，２Ｈ)
，３.８６(ｓ，３Ｈ)，３.７２(ｓ，３Ｈ)。
【０３９９】 ｄ)５−(メトキシフェニルチオ)−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−
イル))チオフェン−２−カルボキサミジン：５−(メトキシフェニルチオ)−４−
(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸メ
チル(１００mg、０.２２mmol)を、実施例１０、段階(ｂ)に関する方法と同様の
方法で処理して、５−メトキシ−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−
イル))チオフェン−２−カルボキサミジン(９４mg、９１％)を橙色の固体として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.４９(ｂｒ ｓ，２Ｈ)
，９.１５(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.７０(ｓ，１Ｈ)，８.２６(ｓ，１Ｈ)，８.０７
(ｍ，２Ｈ)，７.４９(ｍ，２Ｈ)，７.４０(ｍ，１Ｈ)，７.３５および６.９０(
ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，４.４１(ｓ，２Ｈ)，３.７３(ｓ，３
Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：
Ｃ22Ｈ19Ｎ3ＯＳ3の計算値：４３８.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３８.１。
【０４００】 実施例１４１ ａ)４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メ
チルスルホニル)チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−[４−(４−クロロフ
ェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル(Maybridge, Cornwall, UK)１ｇ(２.６mmol)の撹拌溶液に、無水
ジクロロメタン(５０mL)に溶解して、m−クロロ過安息香酸(１.９４ｇ、１１.３
mmol)を用いて室温で１.５時間処理した。その溶液を濾過して、固体をジクロロ
メタンで洗浄した。濾液を、重炭酸ナトリウム溶液(２回２０mL)、チオ硫酸ナト
リウム溶液(２０mL)、重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)、食塩水(２０mL)で洗浄し
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、４−[４−(４
−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスルホニル)
チオフェン−２−カルボン酸メチル(８２６mg、７７％)を黄褐色の固体として得
た。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ16 Ｈ12ＮＯ4Ｓ3Ｃｌの計算値：４１４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４１４.８。
【０４０１】 ｂ)４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メ
チルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジン：４−[４−(４−クロロフ
ェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスルホニル)チオフェン
−２−カルボン酸メチル(２００mg、０.４mmol)を、実施例１０、段階(ｂ)に関
する方法と同様の方法で処理して、４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チ
アゾール−２−イル)]−５−(メチルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミ
ジン(８５mg、５３％)を黄色の固体として得た。
【０４０２】 ｃ)４−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(フ
ェニルメチルチオ)チオフェン−２−カルボキサミジン：４−[４−(４−クロロ
フェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(メチルスルホニル)チオフェ
ン−２−カルボキサミジンベンジルメルカプタン８０mg(０.２mmol)の撹拌溶液(
１１５μL，０.９８０μmol)を、実施例１４０、段階(ａ)に関する方法と同様の
方法で処理して、ジクロロメタン：メタノール：酢酸９／１／０.５(ｖ：ｖ：ｖ
)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０ｇ)の後、４−[４−(４
−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−(フェニルメチルチオ
)チオフェン−２−カルボキサミジン(７５mg、８５％)を淡橙色の固体として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.４４(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，
９.０３(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.６７(ｓ，１Ｈ)，８.３３(ｓ，１Ｈ)，８.０８お
よび７.５６(ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，７.５４−７.１７(ｍ，
５Ｈ)，４.４５(ｓ，２Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマ
トリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ21Ｈ16Ｎ3Ｓ3Ｃｌの計算値：４４２.０(Ｍ＋Ｈ)、実測
値：４４２.７。
【０４０３】 実施例１４２ ａ)１−[５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)]−２−ブロモエタン−
１−オン：無水アセトニトリル(４mL)に溶解した５−(tert−ブチル)−２−メチ
ルフラン−３−カルボニルクロライド(Maybridge, Cornwall, UK)１ｇ(５mmol)
およびヘキサン中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン(Aldrich, Milwaukee, W
I)６.２５mL(１２.５mmol)の溶液を室温で１.７５時間撹拌して、その混合物を
氷浴で５分間冷却した。これに、酢酸中の３０％臭化水素(２mL、１０mmol)を１
０分かけて滴加した。これを氷浴でさらに２０分撹拌した。溶媒を蒸発させるこ
とにより、１−[５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)]−２−ブロモエ
タン−１−オン(１ｇ、７７％)を褐色の油状物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭ
ＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ６.５０(ｓ，１Ｈ)，４.５７(ｓ，２Ｈ)，２.５２(
ｓ，１Ｈ)，１.２４(ｓ，９Ｈ)。マススペクトル(ＬＣＡ，ｍ／ｚ)：Ｃ11Ｈ15Ｏ2 Ｂrの計算値：２５９.１および２６１.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２５９.１および
２６１.１。
【０４０４】 ｂ)４−{４−[５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)](１,３−チアゾー
ル−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(ア
ミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(Mayb
ridge, Cornwall, UK)９５５mg(３.８６mmol)の溶液を、実施例８、段階(ａ)と
同様の方法で、１−[５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)]−２−ブロ
モエタン−１−オン(１ｇ)１ｇ(３.８６mmol)と反応させて、４−{４−[５−(te
rt−ブチル)−２−メチル(３−フリル)](１,３−チアゾール−２−イル)}−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(９９９mg、６４％)を赤褐色の固
体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.１４(ｓ，１Ｈ
)，７.７４(ｓ，１Ｈ)，６.４６(ｓ，１Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，２.７４(ｓ，
３Ｈ)，２.６６(ｓ，３Ｈ)，１.２７(ｓ，９Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−
ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ19Ｈ21ＮＯ3Ｓ3の計算値：４０８.
１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０８.０。
【０４０５】 ｃ)４−{４−[５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)](１,３−チアゾー
ル−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：４−{４
−[５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)](１,３−チアゾール−２−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(９４０mg、２.３mmol
)を、実施例１０、段階(ｂ)に関する方法と同様の方法で処理して、４−{４−[
５−(tert−ブチル)−２−メチル(３−フリル)](１,３−チアゾール−２−イル)
}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン(９３０mg、定量的収率)
を黄色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.４
２(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，９.０３(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.５９(ｓ，１Ｈ)，７.７７(
ｓ，１Ｈ)，６.４７(ｓ，１Ｈ)，２.７８(ｓ，３Ｈ)，２.６８(ｓ，３Ｈ)，１.
２７(ｓ，９Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス
，ｍ／ｚ)：Ｃ18Ｈ21Ｎ3ＯＳ3の計算値：３９２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９２.
１。
【０４０６】 実施例１４３ ａ)１−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル]−２−ブロ
モエタン−１−オン：３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−カル
ボニルクロライド(Maybridge, Cornwall, UK)１ｇ(３.６mmol)の溶液を無水アセ
トニトリル(４mL)に溶解して、ヘキサン中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン
(Aldrich, Milwaukee, WI, USA)４.５mL(９mmol)を加えた。室温で１時間２０分
撹拌した後、その混合物を氷浴で５分間冷却した。これに、酢酸中の３０％臭化
水素(２mL、１０mmol)を１５分かけて滴加した。これを氷浴でさらに１５分撹拌
した。沈殿した固体を濾過して、溶媒を蒸発させることにより、１−[３−(tert
−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル]−２−ブロモエタン−１−オン
(１.４７ｇ、定量的収率)を橙色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6 ；３００ＭＨｚ)δ７.３３−７.０６(ｍ，５Ｈ)，７.０８(ｓ，１Ｈ)，５.６４(
ｓ，２Ｈ)，４.５７(ｓ，２Ｈ)，１.２８(ｓ，９Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤ
Ｉ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ16Ｈ19Ｎ2ＯＢrの計算値：３
３５.１および３３７.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３５.６および３３７.６。
【０４０７】 ｂ)４−{４−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル](１,３
−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
：４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル(Maybridge, Cornwall, UK)８２３mg(３.３mmol)の溶液を、実施例８、段階
(ａ)と同様の方法で、１−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５
−イル]−２−ブロモエタン−１−オン１.３６ｇ(３.３mmol)と反応させて、４
−{４−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル](１,３−チ
アゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１.
２５ｇ、７９％)を結晶性固体として得る。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００
ＭＨｚ)δ８.１１(ｓ，１Ｈ)，８.０５(ｓ，１Ｈ)，７.２８−６.９９(ｍ，５Ｈ
)，６.７０(ｓ，１Ｈ)，５.８８(ｓ，２Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，２.７０(ｓ，
３Ｈ)，１.３０(ｓ，９Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマ
トリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ3の計算値：４８４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測
値：４８３.９。
【０４０８】 ｃ)４−{４−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル](１,３
−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン
：４−{４−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル](１,３
−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(１.２mg、２.６mmol)を、実施例１０、段階(ｂ)に関する方法と同様の方法で処
理して、４−{４−[３−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−５−イル](
１,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン(１.２１ｇ、定量的収率)を黄色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.４３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，９.０７(ｂｒ ｓ，１Ｈ)
，８.６０(ｓ，１Ｈ)，８.０４(ｓ，１Ｈ)，７.３７−６.９７(ｍ，５Ｈ)，６.
７０(ｓ，１Ｈ)，５.９２(ｓ，２Ｈ)，２.７３(ｓ，３Ｈ)，１.３０(ｓ，９Ｈ)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ23 Ｈ25Ｎ5Ｓ3の計算値：４６８.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４６８.１。
【０４０９】 実施例１４４ ａ)４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸：無水テトラヒドロフ
ラン(１０mL)中の２−メチル−３,５−ジブロモチオフェン(Kano, S. et al., H
eterocycles 20(10):2035, 1983の方法により製造した。)１ｇ(３.９mmol)の撹
拌溶液を−７８℃まで冷却して、シクロヘキサン中の２Ｍ ｎ−ブチルリチウム
(１.９３mL、３.８７mmol)を３分かけて加えた。−７８℃で３分撹拌した後、そ
の混合物を、ドライアイスを懸濁させたテトラヒドロフラン(１００mL)に加えた
。この混合物を撹拌して、室温まで温めた。これに、６Ｎ塩酸(５０mL)を注意し
て加えた。次いで、水(５０mL)を加えて、層を分離した。水層をジエチルエーテ
ル(４回３０mL)で抽出した。合わせた有機層を、水，食塩水で洗浄して、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、４−ブロモ−５−メチル
チオフェン−２−カルボン酸と５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸との８５
／１５の混合物(７８０mg、９０％)を黄褐色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ１３.３３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７.６２(ｓ，１Ｈ)
，７.５６および７.３４(ＡＢカルテット，０.３５Ｈ，Ｊ＝３.９Ｈｚ)，２.４
１(ｓ，３Ｈ)。ガスクロマトグラフィー／質量分析(ｍ／ｚ)：Ｃ6Ｈ5Ｏ2ＳＢrの
計算値：２２０.９および２２２.９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２２１.３および２２３.
３。Ｃ5Ｈ3Ｏ2ＳＢrの計算値：２０６.９および２０８.９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２
０７.３および２０９.３。
【０４１０】 ｂ)４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−ブロモ−
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸と５−ブロモチオフェン−２−カルボン
酸との８５／１５の混合物７８０mg(３.５mmol)の溶液をメタノール(５０mL)に
溶解して、ヘキサン中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン(Aldrich, Milwauke
e, WI, USA)９ml(１８mmol)で処理した。溶媒を蒸発させることにより、４−ブ
ロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルと５−ブロモチオフェン−
２−カルボン酸との８／２の混合物(８５８mg、定量的収率)を褐色の油状物質と
して得た。ガスクロマトグラフィー／質量分析(ｍ／ｚ)：Ｃ7Ｈ7Ｏ2ＳＢrの計算
値：２３４.９および２３６.９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２３５.３および２３７.３。
Ｃ6Ｈ4Ｏ2ＳＢrの計算値：２２０.９および２２２.９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２２１
.３および２２３.３。
【０４１１】 ｃ)４−シアノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−ブロモ−
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルと５−ブロモチオフェン−２−カ
ルボン酸メチルとの８／２の混合物８２３mg(３.５mmol)の溶液を無水ジメチル
ホルムアミド(５mL)に溶解して、シアン化銅(３４５mg、３.９mmol)と共に７時
間還流した。その冷却した溶液を０.１Ｍ水性シアン化ナトリウム溶液(２００mL
)に注ぎ入れて、ジエチルエーテル(５回３０mL)で抽出した。有機層を食塩水(２
回３０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下に除去し
た。その結果得られる褐色の固体をヘキサン：酢酸エチル９／１(ｖ：ｖ)で溶出
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−シアノ−５
−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルと５−メチルチオフェン−２−カル
ボン酸メチルとの９５／５の混合物(３６９mg、６８％)を黄色の固体として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.０６(ｓ，１Ｈ)，８.０５お
よび７.９０(２Ｈ，０.１Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，少量の成分)，３.８７(ｓ，３Ｈ
，少量の成分)，３.８４(ｓ，３Ｈ)，２.６８(ｓ，３Ｈ)。
【０４１２】 ｄ)４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル：４−シアノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル８０４mg(４.４
mmol)の撹拌溶液を実施例１３９、段階(ｃ)と同様の方法で処理して、未反応の
出発ニトリルをエタノールから分別結晶した後、４−(アミノチオキソメチル)−
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルおよび４−シアノ−５−メチルチ
オフェン−２−カルボン酸メチル(４５７mg、４８％)を２：３の割合で明褐色の
固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.９３(ｂｒ
ｓ，１Ｈ，少量)，９.３４(ｂｒ ｓ，１Ｈ，少量)，８.０６(ｓ，１Ｈ，多量)
，７.７７(ｓ，１Ｈ，少量の成分)，３.８４(ｓ，３Ｈ，少量)，３.８１(ｓ，３
Ｈ，多量)，２.６８(ｓ，３Ｈ，多量)，２.６１(ｓ，２Ｈ，少量)。マススペク
トル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ8Ｈ9ＮＯ2Ｓ2の
計算値：２１６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２１６.４。
【０４１３】 ｅ)５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオフェン
−２−カルボン酸メチル２００mg(０.９３mmol)の溶液を、実施例８、段階(ａ)
と同様の方法で、２−ブロモアセトフェノン１８５mg(０.９３mmol)と反応させ
て、ヘキサン：酢酸エチル７／３(ｖ：ｖ)で溶出する分取薄層クロマトグラフィ
ーにより精製した後、５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２
−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチルと４−シアノ−５−メチルチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルとの混合物(９６mg、３６％)を固体として得た。
【０４１４】 ｆ)５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボキサミジン：メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２
−イル))チオフェン−２−カルボキシレート(６４mg、０.２３mmol)を、実施例
１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理して、分取高圧液体クロマトグラフィー(Ｄy
namax Ｃ１８カラム，細孔径３００Å，粒径１０μm，０.１％水性トリフルオロ
酢酸中の４０％−１００％アセトニトリルで３０分かけて)の後、５−メチル−
４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキ
サミジン(０.６mg、０.９％)をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(
メタノール−ｄ4，３００ＭＨｚ)δ８.４４(ｓ，１Ｈ)，８.０２(ｍ，２Ｈ)，７
.９２(ｓ，１Ｈ)，７.４５(ｍ，２Ｈ)，７.３６(ｍ，１Ｈ)，２.９６(ｓ，３Ｈ)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ15 Ｈ13Ｎ3Ｓ2の計算値：３００.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３００.６。
【０４１５】 ｇ)５−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボ
キサミド： 前段階においてＨＰＬＣで精製した混合物から、５−(４−フェニル−１,３−
チアゾール−２−イル)チオフェン−２−カルボキサミド(２mg)をオフホワイト
色の固体として単離した。1Ｈ−ＮＭＲ(メタノール−ｄ4；３００ＭＨｚ)δ７.
９９(ｍ，２Ｈ)，７.９７(ｓ，１Ｈ)，７.９５および７.７８(ＡＢカルテット，
２Ｈ，Ｊ＝４.２Ｈｚ)，７.４８−７.３５(ｍ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｓ2の計算値：２
８６.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２８６.２。
【０４１６】 実施例１４５ ａ)４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル２５７mg(６０％ニトリルを含む
混合物に基づいて、０.４８mmol)の溶液を、実施例８、段階(ａ)と同様の方法で
、２−ブロモ−(３',４'−ジメトキシ)アセトフェノン(実施例３１、段階(ａ))
１２４mg(０.４８mmol)と反応させて、４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(
１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(９５mg、５３％)を固体として得た。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，
ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ18Ｈ17ＮＯ4Ｓ2の計算値：３７６.１(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：３７６.３。
【０４１７】 ｂ)４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−
５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド：４−[４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(９５mg、０.２５mmol)を、実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処
理して、４−[４−(３,４−ジメトキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル
)]−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド(８mg、９％)を黄色の固体とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ(メタノール−ｄ4；３００ＭＨｚ)δ８.４２(ｓ，１Ｈ)，
７.８１(ｓ，１Ｈ)，７.６１(ｍ，２Ｈ)，７.０３(ｍ，１Ｈ)，３.９２(ｓ，３
Ｈ)，３.８８(ｓ，３Ｈ)，２.９５(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−Ｔ
ＯＦ，ＣＨＣＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ2の計算値：３６０.
１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６０.２。
【０４１８】 実施例１４６ ａ)４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸：２−メチル−３,５−
ジブロモチオフェン(Kano, S. et al., Heterocycles 20(10):2035, 1983の方法
により製造した。)２７.６５ｇ(１０８mmol)の溶液を無水テトラヒドロフラン(
２８０mL)に溶解し、−７８℃まで冷却して、シクロヘキサン中の２Ｍ ｎ−ブ
チルリチウム(５４mL、１０８mmol)を１０分かけて加えた。−７８℃で２０分間
撹拌した後、その混合物を室温まで温めながら、その溶液に無水二酸化炭素ガス
を１.５時間通気した。これに、６Ｎ塩酸(１００mL)を注意して加えた。層を分
離して、水層をジエチルエーテル(４回５０mL)で抽出した。合わせた有機層を食
塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、
４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸(２２.４ｇ、９４％)をオ
フホワイト色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ
１３.３４(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７.６１(ｓ，１Ｈ)，２.４１(ｓ，３Ｈ)。
【０４１９】 ｂ)４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル：４−ブ
ロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸５ｇ(２２.６mmol)の溶液を無水
ジクロロメタン(２００mL)に溶解して、氷浴で３０分間、次いで、室温で２.５
時間撹拌しながら、塩化オキサリル(２mL、２２.６mmol)およびジメチルホルム
アミド(１００μL)と反応させた。溶媒を減圧下に除去して、残渣を、ヘキサン
：酢酸エチル７／３(ｖ：ｖ)、酢酸エチル，およびジクロロメタンで溶出して取
り出す、シリカゲルに通した。溶媒を減圧下に除去して、その結果得られる油状
物質を無水ジクロロメタン(１００mL)に溶解した。この溶液を無水ピリジン(９m
L、１１３mmol)および無水イソプロパノール(４０mL、５２２mmol)と８８時間反
応させた。溶媒を減圧下に除去して、残渣を重炭酸ナトリウム(１５０mL)とジク
ロロメタン(７５mL)との間で分配した。水層をジクロロメタン(２回２０mL)で抽
出して、合わせた有機層を、重炭酸ナトリウム(３０mL)、食塩水(３０mL)で洗浄
して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去した。残渣をヘキ
サン：酢酸エチル９／１(ｖ：ｖ)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精
製して、４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(１.
９１ｇ、３２％)を淡黄色の油状物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；
３００ＭＨｚ)δ７.６６(ｓ，１Ｈ)，５.０７(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈ
ｚ)，２.４２(ｓ，３Ｈ)，１.２９(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)。マススペクトル
(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ9Ｈ11Ｏ2ＳＢrの計算値：２６４.２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２
６４.８。
【０４２０】 ｃ)４−シアノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル：４−ブ
ロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル１.９ｇ(７.３mmol)
の撹拌溶液を無水ジメチルホルムアミド(３０mL)に溶解して、シアン化銅(７８
５mg、８.８mmol)と共に１６時間還流した。その冷却した溶液を０.１Ｍ水性シ
アン化ナトリウム溶液(３００mL)に注ぎ入れて、ジエチルエーテル(４回４０mL)
で抽出した。有機層を食塩水(２回４０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させて、溶媒を減圧下に除去した。ヘキサン：酢酸エチル９／１(ｖ：ｖ)で溶出
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、４−シアノ−５−メチル
チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(９６０mg、６３％)を黄色の結晶性固
体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.０１(ｓ，１Ｈ
)，５.０９(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，２.６７(ｓ，３Ｈ)，１.２９(
ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)。
【０４２１】 ｄ)４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソ
プロピル：４−シアノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル９
６０mg(４.５９mmol)の撹拌溶液を、実施例１３９、段階(ｃ)と同様の方法で処
理して、ジエチルエーテルから結晶化した後、４−(アミノチオキソメチル)−５
−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(６２３mg、５６％)を固体と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.９３(ｂｒ ｓ，１
Ｈ)，９.３４(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７.５４(ｓ，１Ｈ)，５.０７(セプテット，１
Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，２.６０(ｓ，３Ｈ)，１.２９(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)
。マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＧＡマトリックス，ｍ／ｚ)：Ｃ10Ｈ13 ＮＯ2Ｓ2の計算値：２４４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２４３.８。
【０４２２】 ｅ)５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボン酸イソプロピル：４−(アミノチオキソメチル)−５−メチルチオ
フェン−２−カルボン酸イソプロピル３７５mg(１.５４mmol)の溶液を、実施例
８、段階(ａ)と同様の方法で、２−ブロモアセトフェノン(Aldrich, Milwaukee,
WI, USA)３０７mg(１.５４mmol)と反応させて、メタノールから結晶化した後、
５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−
２−カルボン酸イソプロピル(３４７mg、６６％)を明褐色の針状物質として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.２３(ｓ，１Ｈ)，８.０９(
ｓ，１Ｈ)，８.０５(ｍ，２Ｈ)，７.４９(ｍ，２Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)，５.
１３(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，２.８６(ｓ，３Ｈ)，１.３３(ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ18Ｈ17ＮＯ2Ｓ2の計
算値：３４４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４４.１。
【０４２３】 ｆ)５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボキサミジン：５−メチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール
−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(３４０mg、０.９９mmol
)を、実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理して、５−メチル−４−(４−フ
ェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミジン(３
６０mg、定量的収率)を黄色の固体として得た。この物質を無水メタノール(２０
mL)に溶解して、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ(ｇ)で処理した。溶媒を減
圧下に蒸発させて、メタノールから再結晶化することにより、５−メチル−４−
(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボキサミ
ジンの塩酸塩(２５２mg、７６％)を明褐色の結晶性固体として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.４５(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，９.１０(ｂｒ
ｓ，２Ｈ)，８.５６(ｓ，１Ｈ)，８.２７(ｓ，１Ｈ)，８.０６(ｍ，２Ｈ)，７.
５０(ｍ，２Ｈ)，７.４０(ｍ，１Ｈ)，２.９３(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｓ2の計算値：３００.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３００
.２。
【０４２４】 実施例１４７ ａ)２−メチル−５−[(メチルエチル)オキシカルボニル]チオフェン−３−カル
ボン酸：２−メチル−３−シアノチオフェン−５−カルボン酸イソプロピル５０
０mg(２.３９mmol)およびテトラフルオロフタル酸(５７０mg、２.３９mmol)の撹
拌混合物をガラスボンベにて１６０℃で６６時間加熱した。その冷却した残渣を
熱時クロロホルム(３０mL)に温浸し、ノーライトで処理して、セライトに通して
濾過した。そのセライトを熱時クロロホルム(３０mL)で洗浄した。その冷却した
クロロホルム抽出物を濾過して、飽和重炭酸ナトリウム(４回１０mL)で抽出した
。塩基性抽出物をクロロホルムで洗浄し、セライトに通して濾過して、濃塩酸で
pＨ１まで酸性にした。固体を濾過により集め、水(３回１０mL)で洗浄して、２
−メチル−５−[(メチルエチル)オキシカルボニル]チオフェン−３−カルボン酸
(２８８mg、５３％)を明褐色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；
３００ＭＨｚ)δ１３.０３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７.８５(ｓ，１Ｈ)，５.０８(セ
プテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，２.７１(ｓ，３Ｈ)，１.２９(ｄ，６Ｈ，Ｊ
＝６.２Ｈｚ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ10Ｈ12Ｏ4Ｓの計算値：２
２９.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２２８.８。
【０４２５】 ｂ)４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプ
ロピル：２−メチル−５−[(メチルエチル)オキシカルボニル]チオフェン−３−
カルボン酸３００mg(１.３mmol)の撹拌溶液を無水ジクロロメタン(１０mL)に溶
解して、塩化オキサリル(１７４μL，２mmol)およびジメチルホルムアミド(５０
μL)で処理した。その混合物を室温で１.２５時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去
して、残渣をシリカゲル(６０mLの焼結ガラスブフナー漏斗中で１インチ)に通し
て、ジクロロメタン(１５０mL)で溶出した。この物質を、実施例１４２、段階(
ａ)と同様の方法で処理して、４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオフェ
ン−２−カルボン酸イソプロピル(２６６mg、６７％)を固体として得た。
【０４２６】 ｃ)４−(２−アミノ(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオフェン−
２−カルボン酸イソプロピル：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオフェ
ン−２−カルボン酸イソプロピル２６０mg(０.８５mmol)の溶液を、実施例８、
段階(ａ)と同様の方法で、チオ尿素６５mg(０.８５mmol)と反応させて、４−(２
−アミノ(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオフェン−２−カルボ
ン酸イソプロピル(２５７mg、定量的収率)を白色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ７.９０(ｓ，１Ｈ)，６.９３(ｓ，１Ｈ)，
５.０９(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，２.６１(ｓ，３Ｈ)，１.２９(ｄ
，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓ2 の計算値：２８３.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２８３.１。
【０４２７】 ｄ)４−(２−アミノ(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオフェン−
２−カルボキサミジン：４−(２−アミノ(１,３−チアゾール−４−イル))−５
−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(２４０mg、０.８５mmol)を
、実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理して、４−(２−アミノ(１,３−チ
アゾール−４−イル))−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミジン(２０mg
、１０％)を固体として得る。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.
３０(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.９９(ｂｓ，２Ｈ)，８.２８(ｓ，１Ｈ)，６.７８(ｓ
，１Ｈ)，２.７１(ｓ，３Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ9Ｈ10Ｎ4Ｓ2 の計算値：２３８.８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２３９.２。
【０４２８】 実施例１４８ ａ)４−ブロモ−５−エチルチオフェン−２−カルボン酸：無水ＴＨＦ(１００mL
)中の４,５−ジブロモチオフェン−２−カルボン酸(Lancaster, Windham, NH, U
SA)１０ｇ(３５mmol)の撹拌溶液を−７８℃まで冷却した。これに、シクロヘキ
サン中の２.０Ｍ ｎ−ブチルリチウム(Aldrich, Milwaukee, WI, USA)３５mL(
７０mmol)を１５分かけて滴加して、その反応物を−７８℃で１５分間撹拌した
。その混合物をヨウ化エチル(２.８mL、３５mmol)でクエンチして、室温まで温
めた。その混合物を６Ｎ塩酸(１００mL)に注意して注ぎ入れて、ジエチルエーテ
ル(４回５０mL)で抽出した。有機層を、水(２回５０mL)、食塩水(５０mL)で洗浄
して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、２−エチル
−３−ブロモ−チオフェン−５−カルボキシレート(７ｇ、８５％)を暗色の固体
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ１３.２５(ｂｒ ｓ
，１Ｈ)，７.６２(ｓ，１Ｈ)，２.８０(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)，１.２３(ｔ
，３Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)。
【０４２９】 ｂ)４−ブロモ−５−エチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル：４−ブ
ロモ−５−エチルチオフェン−２−カルボン酸７ｇ(３０mmol)の溶液を無水ジク
ロロメタン(２００mL)に溶解して、塩化オキサリル(３.２mL、３６mmol)および
ジメチルホルムアミド(０.５mL)で１８.５時間処理した。溶媒を減圧下に除去し
て、残留する褐色の油状物質をシリカゲル(３５０mLの焼結ガラスブフナー漏斗
中で２インチ)に通して、ヘキサン：酢酸エチル９／１(ｖ：ｖ)７００mLで溶出
した。溶出液を減圧下に濃縮して、油状物質を無水ジクロロメタン(２００mL)に
溶解した。この溶液をピリジン(１２mL、１５０mmol)および無水イソプロパノー
ル(６０mL、７５０mmol)を用いて室温で４時間処理した。溶媒を減圧下に除去し
て、残渣をジクロロメタン(１００mL)と水(２００mL)との間で分配した。水層を
ジクロロメタン(２回３０mL)で抽出した。合わせた有機層を、重炭酸ナトリウム
(２回３０mL)、食塩水(３０mL)で抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を減圧下に除去した。ヘキサン：酢酸エチル９５／５(ｖ：ｖ)で溶出するシ
リカゲル(２５０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−エチル
−３−ブロモ−チオフェン−５−カルボン酸イソプロピル(４ｇ、４８％)を黄色
の油状物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ７.６６(
ｓ，１Ｈ)，５.８９(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，２.８０(ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝７.５Ｈｚ)，１.２９(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ)，１.２４(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.５Ｈｚ)。
【０４３０】 ｃ)４−シアノ−５−エチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル：無水ジ
メチルホルムアミド(５０mL)中、４−ブロモ−５−エチルチオフェン−２−カル
ボン酸イソプロピル４ｇ(１４.４mmol)の撹拌溶液をシアン化銅(１.９４ｇ、２
２mmol)と共に８時間還流した。その冷却した混合物を０.１Ｍシアン化ナトリウ
ム(５００mL)に注ぎ入れて、ジエチルエーテル(４回５０mL)で抽出した。有機層
を食塩水(５０mL)で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減
圧下に除去した。ヘキサン：酢酸エチル９／１(ｖ：ｖ)で溶出するシリカゲル(
４００ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより、２−エチル−３−シアノ−チ
オフェン−５−カルボン酸イソプロピル(１.７ｇ、５３％)を淡黄色の油状物質
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.０３(ｓ，１Ｈ)
，５.１０(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，３.０４(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.５
Ｈｚ)，１.３１(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)，１.３０(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ
)。マススペクトル(ＥＳＩ ｍ／ｚ)：Ｃ11Ｈ13ＮＯ2Ｓの計算値：２２４.１(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：２２４.０。
【０４３１】 ｄ)４−(アミノチオキソメチル)−５−エチルチオフェン−２−カルボン酸イソ
プロピル：４−シアノ−５−エチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル１
.７ｇ(７.６mmol)の撹拌溶液を、実施例１３９、段階(ｃ)でのように処理して、
５−エチル−４−(アミノチオキソメチル)−５−エチルチオフェン−２−カルボ
ン酸イソプロピル(１.４５ｇ、７４％)を黄色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.９３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，９.３９(ｂｒ ｓ
，１Ｈ)，８.０４(ｓ，１Ｈ)，５.０８(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，３
.０８(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)，１.２９(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，１.２
４(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)。
【０４３２】 ｅ)５−エチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボン酸イソプロピル：５−エチル−４−(アミノチオキソメチル)−５
−エチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル４５０mg(１.７５mmol)の溶
液を、実施例８、段階(ａ)と同様の方法で、２−ブロモアセトフェノン(Aldrich
, Milaukee, WI, USA)３４８mg(１.７５mmol)と反応させて、５−エチル−４−(
４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸イソ
プロピル(３０３mg、４９％)をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ８.２２(ｓ，１Ｈ)，８.０７(ｓ，１Ｈ)，８.
０３(ｍ，２Ｈ)，７.４９(ｍ，２Ｈ)，７.３８(ｍ，１Ｈ)，５.１３(セプテット
，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，３.３４(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ)，１.３９(ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ)，１.３３(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)。マススペクトル(Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ19Ｈ19ＮＯ2Ｓ2の計算値：３５８.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５
８.１。
【０４３３】 ｆ)５−エチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン
−２−カルボキサミジン：５−エチル−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール
−２−イル))チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(２５０mg、０.７０mmol
)を、実施例１０、段階(ｂ)に関する方法と同様の方法で処理して、５−エチル
−４−(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))チオフェン−２−カルボ
キサミジン(１４８mg、６７％)を黄色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.４４(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，９.０７(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，
８.５４(ｓ，１Ｈ)，８.２６(ｓ，１Ｈ)，８.０５(ｍ，２Ｈ)，７.５０(ｍ，２
Ｈ)，８.７０(ｓ，１Ｈ)，７.４０(ｍ，１Ｈ)，３.４４(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈ
ｚ)，１.４２(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：
Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｓ2の計算値：３１４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１４.２。
【０４３４】 実施例１４９ ａ)４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル：４−(アミノチオキソメチル)
−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル１.９７ｇ(８.１mmol)の
溶液を、実施例８、段階(ａ)と同様の方法で、３'−ヒドロキシ−２−ブロモア
セトフェノン(実施例４０、段階(ａ))１.７４ｇ(８.１mmol)と反応させて、ヘキ
サン：酢酸エチル７／３(ｖ：ｖ)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーにかけ、アセトニトリルから結晶化して、ヘキサンから再晶化した後、４
−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチ
ルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(１.４ｇ、４８％)を褐色の固体と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.５７(ｂｒ ｓ，１
Ｈ)，８.１４(ｓ，１Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)，７.４６(ｍ，２Ｈ)，７.２６(ｍ
，１Ｈ)，)，６.７８(ｍ，１Ｈ)，５.１２(セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)
，２.８５(ｓ，３Ｈ)，１.３３(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)。マススペクトル(Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ18Ｈ17ＮＯ3Ｓ2の計算値：３６０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６
０.１。
【０４３５】 ｂ)４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオフェン−２−カルボキサミド：４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(
１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソ
プロピル(１.４ｇ、３.８９mmol)を、実施例１０、段階(ｂ)と同様の方法で処理
し、４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５
−メチルチオフェン−２−カルボキサミド(３６０mg、３１％)を褐色の固体とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.６２(ｂｒ ｓ，１Ｈ
)，９.４５(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，９.０９(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.５３(ｓ，１Ｈ)，
８.１６(ｓ，１Ｈ)，７.４７(ｍ，２Ｈ)，７.２７(ｍ，１Ｈ)，６.８０(ｍ，１
Ｈ)，２.９３(ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ15Ｈ13Ｎ3ＯＳ2 の計算値：３１６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１６.２。
【０４３６】 実施例１５０ ａ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チア
ゾール−２−イル)]−５−メチル(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサミド
：４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオフェン−２−カルボキサミド３２０mg(１mmol)の撹拌溶液を無水ジメ
チルホルムアミド(５０mL)に溶解して、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(Acr
os, Pittsburgh, PA, USA)２６２mg(１.２mmol)およびジイソプロピルエチルア
ミン(２６１μL，１.５mmol)を用いて室温で６４時間処理した。その混合物を重
炭酸ナトリウム溶液(２００mL)に注ぎ入れて、ジクロロメタン(６回３０mL)で抽
出した。有機抽出物を食塩水(５０mL)で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた。溶媒を減圧下に除去して、ジクロロメタン：メタノール９５／５(ｖ
：ｖ)で溶出するシリカゲル(１００ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより、(
tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾー
ル−２−イル)]−５−メチル(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサミド(２
４７mg、５９％)を黄色の油状物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３
００ＭＨｚ)δ９.５６(ｓ，１Ｈ)，９.１２(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.４７(ｓ，１
Ｈ)，８.０９(ｓ，１Ｈ)，７.４６(ｍ，２Ｈ)，７.２６(ｍ，１Ｈ)，６.７８(ｍ
，１Ｈ)，２.８３(ｓ，３Ｈ)，１.４５(ｓ，９Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ
／ｚ)：Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ2の計算値：４１６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４１５.７。
【０４３７】 ｂ)２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−
２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メ
チル：(tert−ブトキシ)−Ｎ−({４−[４−(３−ヒドロキシフェニル)(１,３−
チアゾール−２−イル)]−５−メチル(２−チエニル)}イミノメチル)カルボキサ
ミド２４７mg(０.５９５mmol)の撹拌溶液を無水ジメチルホルムアミド(４mL)に
溶解して、炭酸セシウム(２９１mg、０.８９mmol)およびブロモ酢酸メチル(１３
６mg、０.８９mmol)を用いて６０℃で３時間処理した。その混合物を水(５０mL)
に注ぎ入れて、ジクロロメタン(９回１０mL)で抽出した。有機抽出物を食塩水(
１０mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去し
て、ジクロロメタン：メタノール９８／２(ｖ：ｖ)で溶出するシリカゲル(５０
ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより、２−{３−[２−(５−{[(tert−ブト
キシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−
チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチル(１７８mg、６１％)を油状物質と
して得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ5Ｓ2の計算値：４
８８.１(Ｍ＋Ｈ)，３８８.１((Ｍ−ＢＯＣ)＋Ｈ)、実測値：４８７.８，３８８.
２。
【０４３８】 ｃ)２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾ
ール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチル：２.５％水を加えたジクロロメタン：
トリフルオロ酢酸１／１(ｖ：ｖ)を用いて、２−{３−[２−(５−{[(tert−ブト
キシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−
チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチル(１５mg、０.０３１mmol)を室温
で１.５時間処理した。溶媒を減圧下に除去して、２−{３−[２−(５−アミジノ
−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸
メチル(８.１mg、５２％)を褐色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6 ；３００ＭＨｚ)δ９.３８(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.９４(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.５
１(ｓ，１Ｈ)，８.３１(ｓ，１Ｈ)，７.６２(ｍ，２Ｈ)，７.４１(ｍ，１Ｈ)，
６.９６(ｍ，１Ｈ)，４.８９(ｓ，２Ｈ)，３.７２(ｓ，３Ｈ)，２.９２(ｓ，３
Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓ2の計算値：３８８.
１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８８.３。
【０４３９】 実施例１５１ ａ)２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−
２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸：
２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−２
−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチ
ル５０mg(０.１１mmol)の撹拌溶液をテトラヒドロフラン(１０mL)に溶解して、
２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液(２mL)を用いて室温で１時間１０分処理した。溶
媒を減圧下に除去した。固体を、ジクロロメタン：メタノール８／２(ｖ：ｖ)で
溶出するシリカゲル(６０mLの焼結ガラスブフナー漏斗中で１インチ)に通すこと
により精製して、２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イ
ミノメチル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェ
ノキシ}酢酸(４４mg、８８％)を黄色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.３８(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.９４(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，
８.５１(ｓ，１Ｈ)，８.３１(ｓ，１Ｈ)，７.６２(ｍ，２Ｈ)，７.４１(ｍ，１
Ｈ)，６.９６(ｍ，１Ｈ)，４.８９(ｓ，２Ｈ)，３.７２(ｓ，３Ｈ)，２.９２(ｓ
，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｓ2の計算値：４７
４.１(Ｍ＋Ｈ)，３７４.１((Ｍ−ＢＯＣ)＋Ｈ)、実測値：３７４.２，４７３.７
。
【０４４０】 ｂ)２−{３−[２−(５−アミジノ−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾ
ール−４−イル]フェノキシ}酢酸：２.５％水を加えたジクロロメタン：トリフ
ルオロ酢酸１／１(ｖ：ｖ)を用いて、２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)
カルボニルアミノ]イミノメチル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾ
ール−４−イル]フェノキシ}酢酸メチル(４mg、０.００８４mmol)を室温で２時
間３５分処理した。溶媒を減圧下に除去することにより、２−{３−[２−(５−
アミジノ−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノ
キシ}酢酸(２.９mg、７１％)を固体として得た。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／
ｚ)：Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓ2の計算値：３７３.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７４.２。
【０４４１】 ｃ)４−(２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチ
ル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}
アセチル)ピペラジンカルボン酸tert−ブチル：ヒドロキシベンゾトリアゾール(
２３mg、０.１７mmol)、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルピペラジン(Lancaster,
Windham, NH, USA)３２mg(０.１７mmol)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−
１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト(ＨＡＴＵ)６５mg(０.１７mmol)を用いて、無水ジメチルホルムアミド(５mL)
に溶解した２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメ
チル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ
}酢酸４０mg(０.０８４mmol)の撹拌溶液を室温で２０時間処理した。その混合物
をジクロロメタン(５０mL)と食塩水(５０mL)との間で分配した。水層をジクロロ
メタン(５０mL)で２回抽出し、合わせた有機層を食塩水(５０mL)で洗浄して、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去した。ジクロロメタン：メ
タノール９５／５(ｖ：ｖ)で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製し
て、４−(２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメ
チル}−２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ
}アセチル)ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(２５mg、４６％)を白色の固体と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.１３(ｂｒ ｓ，２
Ｈ)，８.５０(ｓ，１Ｈ)，８.２０(ｓ，１Ｈ)，７.６３(ｍ，２Ｈ)，７.３９(ｍ
，１Ｈ)，６.９５(ｍ，１Ｈ)，４.９３(ｓ，２Ｈ)，３.４７−３.３４(ｍ，８Ｈ
)，２.８２(ｓ，３Ｈ)，１.４５(ｓ，９Ｈ)，１.４２(ｓ，９Ｈ)。マススペクト
ル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ31Ｈ39Ｎ5Ｏ6Ｓ2の計算値：６４２.３(Ｍ＋Ｈ)，５４２
.３((Ｍ−ＢＯＣ)＋Ｈ)，４４２.３((Ｍ−２ ＢＯＣ)＋Ｈ)、実測値：６４２.０
，５４２.２，４４２.３。
【０４４２】 ｄ)５−メチル−４−{４−[３−(２−オキソ−２−ピペラジニルエトキシ)フェ
ニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフェン−２−カルボキサミジン：２.
５％水を加えたジクロロメタン：トリフルオロ酢酸１／１(ｖ：ｖ)を用いて、４
−(２−{３−[２−(５−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]イミノメチル}−
２−メチル−３−チエニル)−１,３−チアゾール−４−イル]フェノキシ}アセチ
ル)ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(２５mg、０.０３９mmol)を室温で２時間
処理した。溶媒を減圧下に除去して、５−メチル−４−{４−[３−(２−オキソ
−２−ピペラジニルエトキシ)フェニル](１,３−チアゾール−２−イル)}チオフ
ェン−２−カルボキサミジン(２７.４mg、定量的収率)をオフホワイト色の固体
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(メタノール−ｄ4；３００ＭＨｚ)δ８.４１(ｓ，１Ｈ
)，７.９４(ｓ，１Ｈ)，７.６７(ｍ，２Ｈ)，７.３９(ｍ，１Ｈ)，７.００(ｍ，
１Ｈ)，４.９６(ｓ，２Ｈ)，３.８８(ｍ，４Ｈ)，３.２５(ｍ，４Ｈ)，２.９５(
ｓ，３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ，ｍ／ｚ)：Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓ2の計算値：４
４２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４４２.４。
【０４４３】 実施例１５２ ４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル Ｎ2下、０℃でＤＭＦ ０.８mLを含むＣＨ2Ｃｌ2 ２８mL中の２−メチルチオ
−(５−カルボメトキシ)−チオフェン−３−カルボン酸(２.０ｇ、８.６１mmol)
の撹拌スラリーに、塩化オキサリル(１.９当量、１６.３mmol)をシリンジで少し
ずつ加えた。１時間後、その反応物を環境温度まで温め、次いで、さらに１時間
撹拌した。その反応混合物を、５０％酢酸エチル−ヘキサンで湿らせた３０mLの
焼結ガラス漏斗中の２０cmのシリカゲルパッドに通して濾過して、溶離液がＵＶ
可視化により生成物を全く示さなくなるまで、同じ溶媒系でさらに溶出した。溶
媒を減圧下に濃縮し、トルエン(１回)と共沸し、減圧下に乾燥させて、酸クロラ
イド(１.５２ｇ)を明黄色の固体として得た。その酸クロライドをＣＨ3ＣＮ ２
０mLに溶解し、０℃まで冷却して、ＴＭＳＣＨＮ2(２.１当量，６.３mL、ヘキサ
ン中の２Ｍ)をシリンジによって滴加処理した。その反応物を環境温度まで温め
て(０.５時間)、５℃まで冷却して戻し、添加漏斗によって３０％ＨＢr−酢酸(
０.６６mL)で直ちに滴加処理した。０℃で１５分後、その反応物をエーテル２０
mLで希釈し、濾過して、エーテル(３回２０mL)で完全に洗浄した。黄色の固体を
減圧下に乾燥させて、４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル(１.０ｇ、収率３７％)を黄色の粉末として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２.６６(ｓ，３Ｈ)，３.８４(ｓ，３Ｈ)
，５.０３(ｓ，２Ｈ)，８.２９(ｓ，１Ｈ)。
【０４４４】 実施例１５３ イソプロピル−４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオフェン−２−カルボ
キシレート Ｎ2下、０℃でＤＭＦ ０.８mLを含むＣＨ2Ｃｌ2 １５mL中の２−メチル−(
５−カルボイソプロポキシ)−チオフェン−３−カルボン酸(０.４０ｇ、１.７５
mmol)の撹拌スラリーに、塩化オキサリル(１.９当量、３.３２mmol)をシリンジ
で少しずつ加えた。１時間後、その反応物を環境温度まで温め、次いで、さらに
１時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、トルエン(１回)と共沸し、減圧下に乾
燥させて、酸クロライド(０.３９７ｇ、１.６０mmol)を明黄色の固体として得た
。その酸クロライドをＣＨ3ＣＮ ７mLに溶解し、０℃まで冷却して、ＴＭＳＣ
ＨＮ2(２.１当量，１.６８mL、ヘキサン中の２Ｍ)をシリンジによって滴加処理
した。その反応物を環境温度まで温めて(０.５時間)、５℃まで冷却して戻し、
添加漏斗によって３０％ＨＢr−酢酸(０.５mL)で直ちに滴加処理した。０℃で１
５分後、その反応混合物を、５０％酢酸エチル−ヘキサンで湿らせた１５mLの焼
結ガラス漏斗中の１０cmのシリカゲルパッドに通して濾過して、溶離液がＵＶ可
視化により生成物を全く示さなくなるまで、同じ溶媒系でさらに溶出した。溶媒
を減圧下に濃縮して、減圧下に乾燥させて、イソプロピル−４−(２−ブロモア
セチル)−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート(０.３２９ｇ、収率６
１％)を油状物質として得、これを放置して凝固させて、黄褐色の固体とした。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ１.３１(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ
)，２.７１(ｓ，３Ｈ)，４.６０(ｓ，２Ｈ)，５.０９(ｍ，１Ｈ)，８.０８(ｓ，
１Ｈ)。
【０４４５】 実施例１５４ ａ)５−メチルチオ−４−[２−(フェニルアミノ)−(１,３−チアゾール−４−イ
ル)]−チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：アセトン４mL中、４−
(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６
０.５mg、０.１９mmol)をフェニルチオ尿素(１当量、３０mg)と共にスラリー化し
て、７０℃まで加熱した。３時間後、その反応物を室温まで冷却し、濾過し、減
圧下に乾燥させて、５−メチルチオ−４−[２−(フェニルアミノ)−(１,３−チ
アゾール−４−イル)]−チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩６２.
５mg(収率６９％)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２.６
５(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，６.９５−６.９９(ｍ，１Ｈ)，７.２８−７
.３５(ｍ，４Ｈ)，７.６７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４，７.７Ｈｚ)，８.０６(ｓ，１
Ｈ)，１０.５４(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ) ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓ3 の計算値：３６２.４９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６３.７。
【０４４６】 ｂ)５−メチルチオ−４−[２−(フェニルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル
)]チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：Ｎ2下、ＮＨ4Ｃｌ ５７.８mg(８
当量、１.０８mmol)を含む火炎乾燥させたフラスコに、トルエン１.３mLを充填
した。ＡｌＭｅ3(８当量、２Ｍ／ヘキサン、０.５４mL)を撹拌スラリーに３分間
かけて滴加して、もう５分撹拌した。この時点で、５−メチルチオ−４−[２−(
フェニルアミノ)−(１,３−チアゾール−４−イル)]−チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル臭化水素酸塩(１当量、６０mg、０.１３５mmol)を素早く一度に加え
て、その結果得られる混合物を１２０℃の油浴中に液浸した。２時間１０分後、
この温度で、ＴＬＣ(シリカゲル ６０ Ｆ254，Merck KGaA, Darmstadt, Germany
, ９：１：０.５ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＡcＯＨ溶離液)は、出発物質の消失
により、その反応が完了していることを示した。その反応物を環境温度まで冷却
した後、ＣＨＣｌ3 ２０mL中のＳｉＯ2 １.３ｇの撹拌スラリーにピペットで
加えた。フラスコ中に残留する残渣をＭｅＯＨ ４mLで濯ぎ、短時間音波処理し
て、ＳｉＯ2スラリーに加えた。そのスラリーを１０分間撹拌した後、５０％Ｃ
ＨＣｌ3−ＭｅＯＨを用いて、２０cmのＳｉＯ2を含む１５mLの焼結ガラス漏斗に
通して濾過した。黄色の画分を集めて、先駆物質を捨てた。ＴＬＣは、生成物が
本質的には純粋であることを示した。溶媒を減圧下に除去して、残渣を１０％Ｍ
ｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2で粉砕した。固体を濾過により除去した。溶媒を減圧下に濃
縮して、５−メチルチオ−４−[２−(フェニルアミノ)−(１,３−チアゾール−
４−イル)]チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩３０.１mg(収率６６％)を
赤褐色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ２.７
３(ｓ，３Ｈ)，６.９４−７.００(ｍ，１Ｈ)，７.１５(ｓ，１Ｈ)，７.３０−７
.３５(ｍ，１Ｈ)，７.７８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，８.４９(ｓ，１Ｈ)，８
.８７(ｂｓ，２Ｈ)，９.３１(ｂｓ，２Ｈ)，１０.３８(ｓ，１Ｈ)；マススペク
トル(ＥＳＩ) ｍ／ｚ Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｓ3：３４６.５０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４７.
２。
【０４４７】 実施例１５５ ａ)４−{２−[(２−クロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(２−ブ
ロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(５０mg)を
、実施例１５４、段階(ａ)に記載したように、２−クロロフェニルチオ尿素(２
６.７mg)と反応させて、４−{２−[(２−クロロフェニル)アミノ]−(１,３−チ
アゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化
水素酸塩５８mg(７５％)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ
２.６６(ｓ，３Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ)，７.０４(ｍ，１Ｈ)，７.３２−７.３
８(ｍ，２Ｈ)，７.４７(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４，８.７Ｈｚ)，８.１２(ｓ，１
Ｈ)，８.５６(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４，８.３Ｈｚ)，９.７５(ｓ，１Ｈ)；マス
スペクトル(ＥＳＩ) ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ3の計算値：３９６.９４(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３９７.１。
【０４４８】 ｂ)４−{２−[(２−クロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩：４−{２−[(２−ク
ロロフェニル)アミノ]−(１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(４０mg、０.０８mmol)を、実施例
１５４、段階(ｂ)に記載したように処理して、４−{２−[(２−クロロフェニル)
アミノ]−(１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン塩酸塩２４mg(７１.８％)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6 ；３００ＭＨｚ)δ２.７１(ｓ，３Ｈ)，７.０４(ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４，７.８
Ｈｚ)，７.２１(ｓ，１Ｈ)，７.３５(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，８.４２(ｓ，
１Ｈ)，８.５７(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.３，８.３Ｈｚ)，８.８０(ｂｓ，２Ｈ)，
９.２６(ｂｓ，２Ｈ)，９.７９(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ ｍ／ｚ Ｃ1 5 Ｈ14Ｎ4Ｓ3Ｃｌの計算値３８０.９４(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８１.１。
【０４４９】 実施例１５６ ａ)４−(２−アミノ(１,３−チアゾール−４−イル)−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(５０mg、０.１６mmol)を実施例１５
４、段階(ａ)に記載のようにチオ尿素(１２mg)と反応させ、５４mg(７０％収率)
の４−(２−アミノ(１,３−チアゾール−４−イル)−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，
３００ＭＨｚ)δ２.６９(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，７.００(ｓ，１Ｈ)，
８.０５(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１０Ｈ１０Ｏ２Ｓ３Ｎ２
の計算値：２８６.４１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２８７.１。
【０４５０】 ｂ)４−(２−アミノ−(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−(２−アミノ−(１,３−チアゾール
−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩
(１１０mg、０.２９mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理した。
合成されたアミジン(７４mg)をＮ２気流中、無水メタノール３mL中で撹拌し、乾
燥ＨＣｌガスで飽和させたエーテル約１mLで処理した。次いで、無水エーテル(
１.５mL)を添加し、結果物を２時間常温で静置し、次いで濾過して、４０mg(４
５％収率)の４−(２−アミノ−(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６９(ｓ，３Ｈ)，６.９０(ｓ，１Ｈ)，８.４４(ｓ
，１Ｈ)，９.２０，９.４２(ｓ，４Ｈ，ＮＨ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚ
Ｃ９Ｈ１０Ｎ４Ｓ３の計算値：２７０.４(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２７１.２。
【０４５１】 実施例１５７ ａ)４−{２−[(２,５−ジメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−
(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４
９.４mg、０.１５mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２,５−ジメト
キシフェニルチオ尿素(３７.２mg)と反応させ、６５.５mg(８７％収率)の４−{
２−[(２,５−ジメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６６(ｓ，３Ｈ)，３.７６(ｓ，３
Ｈ)，３.８１(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，６.４９(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.０
，８.８Ｈｚ)，６.９２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ)，７.２６(ｓ，１Ｈ)，８.１
７(ｓ，１Ｈ)，８.３７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.１Ｈｚ)，９.７０(ｓ，１Ｈ)；マス
スペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ３の計算値：４２２.５４(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：４２３.１。
【０４５２】 ｂ)４−{２−[(２,５−ジメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン：４−{２−[(２,
５−ジメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(４５.５mg、０.０９mmol)
を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、その後、分取薄層クロマトグ
ラフィー(500μmシリカゲルプレート, J.T. Baker, Phillipsburg, NJ, １０％
−メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２−飽和ＮＨ３溶離剤)を用い、９.９mg(２７％収率)
の４−{２−[(２,５−ジメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジンを得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６０(ｓ，３Ｈ)，３.７３(ｓ，３Ｈ)，
３.８１(ｓ，３Ｈ)，６.４８(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.１，８.８Ｈｚ)，６.９２(ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈｚ)，７.０５(ｓ，１Ｈ)，７.５(ｂｓ，２Ｈ)，８.０４(ｓ
，１Ｈ)，８.３４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.０Ｈｚ)，９.６(ｂｓ，１Ｈ)；マススペク
トル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値：４０６.５５(Ｍ＋Ｈ)
、実測値：４０７.１。
【０４５３】 実施例１５８ ａ)４−{２−[(３−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(２−
ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(５３.３m
g、０.１７mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２−メトキシフェ
ニルチオ尿素(３４.５mg)と反応させ、６１mg(７６％収率)の４−{２−[(３−メ
トキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６７(ｓ，３Ｈ)，３.７８(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，
３Ｈ)，６.５３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ)，７.１３−７.２４(ｍ，２Ｈ)，７.
２９(ｓ，３Ｈ)，７.５９(ｍ，１Ｈ)，８.１６(ｓ，３Ｈ)，１０.３２(ｓ，１Ｈ
)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ３の計算値：３９２.
５２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９３.２。
【０４５４】 ｂ)４−{２−[(３−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−{２−[(３
−メトキシフェニル)アミノ]−(１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(５４.６mg、０.１１mg)を、
実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、２５.２mg(５６％)の４−{２−
[(３−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７１(ｓ，３Ｈ)，３.７７(ｓ，３Ｈ)，６.５４(
ｍ，１Ｈ)，７.１５(ｓ，３Ｈ)，７.１９−７.２８(ｍ，２Ｈ)，７.４７(ｍ，１
Ｈ)，８.４６(ｓ，１Ｈ)，８.８６(ｂｓ，２Ｈ)，９.２８(ｂｓ，２Ｈ)，１０.
３６(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１６Ｈ１６Ｎ４ＯＳ３の計算
値：３７６.５２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７７.２。
【０４５５】 実施例１５９ ａ)４−{２−[(４−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(２−
ブロモアセチル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４１.３mg
、０.１３mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように５−メトキシフェニル
チオ尿素(２６.８mg)と反応させ、２５mg(４１％収率)の４−{２−[(４−メトキ
シフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６
，３００ＭＨｚ)δ２.６４，２.６８(ｓ，３Ｈロトマー)，３.７２，３.７３(ｓ
，３Ｈロトマー)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，６.９１(ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.７，８.８
Ｈｚ)，７.２１(ｓ，１Ｈ)，７.５９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ)，７.６７(ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ)，８.０５，８.１３(ｓ，１Ｈロトマー)，１０.１６，１
０.３４(ｂｓ，１Ｈ，ロトマー)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１７Ｈ１６
Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値：３９２.５２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９３.１。
【０４５６】 ｂ)４−{２−[(４−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−{２−[(４
−メトキシフェニル)アミノ]−(１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(２２mg、０.０４６mmol)を
、実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、１１.５mg(６１％収率)の４
−{２−[(４−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ
(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７２(ｓ，３Ｈ)，３.７３(ｓ，３Ｈ)，６
.９１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ)，７.０８(ｓ，１Ｈ)，７.６９(ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝９.１Ｈｚ)，８.４４(ｓ，１Ｈ)，８.８３(ｂｓ，２Ｈ)，９.２８(ｂｓ，２Ｈ
)，１０.１５(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１６Ｈ１６Ｎ４ＯＳ３ の計算値：３７６.５２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７７.１。
【０４５７】 実施例１６０ ａ)４−(２−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４
−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４
−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
５０mg、０.１６mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)に記載のように４−Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノフェニルチオ尿素(３１.５mg)と反応させ、５３.２mg(７５％収
率)の４−(２−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−
４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６９(ｓ，３Ｈ)，３.
１５(ｓ，６Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，７.３６(ｓ，１Ｈ)，７.５５(ｂｓ，２Ｈ
)，７.８８(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ)，８.１６(ｓ，１Ｈ)，１０.５６(ｂｓ，
１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：４
０５.５６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０６.１。
【０４５８】 ｂ)４−(２−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４
−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−(
２−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(５０mg、０.
１０mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、９.４mg(２２％収
率)の４−{２−[(４−メトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル
)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)２.７０(ｓ，３Ｈ)，２.８４(ｓ，６Ｈ)
，６.７５(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.２Ｈｚ)，７.００(ｓ，１Ｈ)，７.５６(ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝９.１Ｈｚ)，８.３１(ｓ，１Ｈ)，８.６８(ｂｓ，３Ｈ)，９.９２(ｂｓ，
１Ｈ)。
【０４５９】 実施例１６１ ａ)４−{２−[(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：
４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(５０mg、０.１６mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２−メチル
−４−クロロフェニルチオ尿素(３２.１mg)と反応させ、６２.２mg(７９％収率)
の４−{２−[(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.２８，２.２９(ｓ，
３Ｈロトマー)，２.６２，２.６６(ｓ，３Ｈロトマー)，３.８２(ｓ，３Ｈ)，７
.２１−７.２９(ｍ，３Ｈ)，８.０４，８.１１(ｓ，１Ｈロトマー)，８.１７(ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ)，８.３０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ)，９.４４(ｓ，１
Ｈ)，９.５９(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１７Ｈ１５ＣｌＮ２ Ｏ２Ｓ３の計算値：４１０.９６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４１１.１。
【０４６０】 ｂ)４−{２−[(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−
{２−[(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ]−(１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(５５m
g、０.１７mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、１６mg(２２
％収率)の４−{２−[(４−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.３０(ｓ，３Ｈ)，
２.７０(ｓ，３Ｈ)，７.１５(ｓ，１Ｈ)，７.２３−７.２９(ｍ，２Ｈ)，８.３
４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ)，８.４４(ｓ，１Ｈ)，８.８６(ｂｓ，２Ｈ)，９.
２９(ｂｓ，２Ｈ)，９.４７(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１６
Ｈ１５ＣｌＮ４Ｓ３の計算値：３９４.９７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９５.１。
【０４６１】 実施例１６２ ａ)４−{２−[(ジフェニルメチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(２−ブロ
モアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(５０mg、０.
１６mmol)を、実施例１５４、段階(ａ)に記載のようにジフェニルメタンチオ尿
素(３８mg)と反応させ、真空で溶媒を除去した後、１４５mg(１００％収率)の４
−{２−[(ジフェニルメチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ
(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.５０(ｓ，３Ｈ)，２.８０(ｓ，３Ｈ)，６
.１３，６.１８(ｄ，１Ｈロトマー，Ｊ＝７.９Ｈｚ)，７.２３−７.４１(ｍ，１
１Ｈ)，８.００，８.０２(ｓ，１Ｈロトマー)，８.７３，８.８６(ｄ，１Ｈ，ロ
トマー，Ｊ＝８.０Ｈｚ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ Ｓ３の計算値：４５２.６２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４５３.０。
【０４６２】 ｂ)４−{２−[(ジフェニルメチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン：４−{２−[(ジフェニルメ
チル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(９６.３mg、０.１８mmol)を実施例１５４、段
階(ｂ)に記載のように処理し、１６mg(２０％収率)の４−{２−[(ジフェニルメ
チル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍ
Ｈｚ)２.５９(ｓ，３Ｈ)，６.２３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈｚ)，６.８４(ｓ，１
Ｈ)，７.２２−７.４０(ｍ，１０Ｈ)，８.０９(ｂｓ，３Ｈ)，８.１２(ｓ，１Ｈ
)，８.６８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２２
Ｈ２０Ｎ４Ｓ３の計算値：４３６.６２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３７.１。
【０４６３】 実施例１６３ ａ)５−メチルチオ−４−{２−[(３−フェニルプロピル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(２−
ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１３１mg
、０.４２mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のようにＤＭＦ中でプロピルフ
ェニルチオ尿素(８２.３mg)と反応させ、次いで、１５mLガラス溶融漏斗におけ
るシリカゲルの５cmパッドで１０％メタノール−ＣＨＣｌ３を用い濾過した。真
空で溶媒を濃縮して、２０３mg(１００％収率)の５−メチルチオ−４−{２−[(
３−フェニルプロピル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２
−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３０
０ＭＨｚ)δ１.８９(ｍ，２Ｈ)，２.６２(ｓ，３Ｈ)，２.６３−２.７１(ｍ，２
Ｈ)，３.２７−３.３９(ｍ，２Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ)，６.９７(ｓ，１Ｈ)，
７.１５−７.３１(ｍ，５Ｈ)，８.０６(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ
／ｚＣ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値：４０４.５７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０
５.１。
【０４６４】 ｂ)５−メチルチオ−４−{２−[(３−フェニルプロピル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：５−メチルチオ
−４−{２−[(３−フェニルプロピル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(１１２mg、０.２３mmol)を実
施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、１６mg(１６％収率)の４−{２−[
(ジフェニルメチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得、それを、更に、２０％−メタ
ノール−ＣＨ２Ｃｌ２−飽和ＮＨ３を用いる分取薄層クロマトグラフィーにより
精製した。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ１.８９(ｍ，２Ｈ)
，２.５４(ｓ，１Ｈ)，２.６６(ａｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ)，３.３１(ｍ，２
Ｈ)，６.６９(ｂｓ，３Ｈ)，６.７６(ｓ，１Ｈ)，７.１５−７.３１(ｍ，５Ｈ)
，７.６９(ｍ，１Ｈ)，７.８４(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１ ８ Ｈ２０Ｎ４Ｓ３の計算値：３８８.５８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８９.２。
【０４６５】 実施例１６４ ａ)５−メチルチオ−４−{２−[(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ](１,３
−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４
−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
６０mg、０.２１mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２,４,５−トリ
メチルフェニルチオ尿素と反応させ、４２.３mg(４１％収率)の５−メチルチオ
−４−{２−[(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４
−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ
(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.１６(ｓ，３Ｈ)，２.１８(ｓ，３Ｈ)，２
.１９(ｓ，３Ｈ)，２.６４(ｓ，３Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ)，６.９７(ｓ，１Ｈ)
，７.１８(ｓ，１Ｈ)，７.８６(ｓ，１Ｈ)，８.１２(ｓ，１Ｈ)，９.２９(ｓ，
１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値：４
０４.５７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０５.１。
【０４６６】 ｂ)５−メチルチオ−４−{２−[(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ](１,３
−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：５−メ
チルチオ−４−{２−[(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(３７.３mg、
０.０７mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、２８.３mg(９５
％収率)の５−メチルチオ−４−{２−[(２,４,５−トリメチルフェニル)アミノ]
(１,３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.１６(ｓ，３Ｈ)，２.
１９(ｓ，３Ｈ)，２.２０(ｓ，３Ｈ)，２.６８(ｓ，３Ｈ)，６.９７(ｓ，１Ｈ)
，７.０３(ｓ，１Ｈ)，７.８４(ｓ，１Ｈ)，８.４１(ｓ，１Ｈ)，８.８４(ｂｓ
，２Ｈ)，９.２６(ｂｓ，３Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１８Ｈ２０Ｎ４ Ｓ３の計算値：３８８.５８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８９.２。
【０４６７】 実施例１６５ ａ)４−{２−[(２−フルオロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(２−
ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６０mg、
０.１９mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２−フルオロフェニルチ
オ尿素と反応させ、５５.６mg(７０％収率)の４−{２−[(２−フルオロフェニル
)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍ
Ｈｚ)δ２.６８(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，６.９６−７.０４(ｍ，１Ｈ)
，７.１４−７.２９(ｍ，３Ｈ)，７.３５(ｓ，１Ｈ)，８.０６，８.１４(ｓ，１
Ｈロトマー)，８.５３，８.８.６８(ｔｄ，１Ｈロトマー，Ｊ＝１.５，８.５Ｈ
ｚ)，１０.１４，１０.３０(ｓ，１Ｈロトマー)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／
ｚＣ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２Ｓ３の計算値：３８０.４８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８
１.１。
【０４６８】 ｂ)４−{２−[(２−フルオロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−{２−[(２
−フルオロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(５５.６mg、０.１３mmol)を実
施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、１２.４mg(２４％)の４−{２−[(
２−フルオロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ６，３００ＭＨｚ)；δ２.７２(ｓ，３Ｈ)，３.１６(ｓ，３Ｈ)，６.９７−
７.０８(ｍ，１Ｈ)，７.１８−７.３６(ｍ，４Ｈ)，８.４９(ｓ，１Ｈ)，８.７
０(ｔｄ，１Ｈ，１.４，８.４Ｈｚ)，８.９２(ｂｓ，２Ｈ)，９.３２(ｂｓ，２
Ｈ)，１０.１８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈｚ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ
１５Ｈ１３ＦＮ４Ｓ３の計算値：３６４.４９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６５.１。
【０４６９】 実施例１６６ ａ)４−{２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：
４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(６０mg、０.１９mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２−メチル−
３−クロロフェニルチオ尿素(３９mg)と反応させ、６１.８mg(６６％収率)の４
−{２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た
。マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１７Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ３の計算値：４１
０.９６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４１１.１。
【０４７０】 ｂ)４−{２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン酸塩酸塩：４
−{２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(６１.
８mg、０.１２mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、４６.７m
g(９０％収率)の４−{２−[(３−クロロ−２−メチルフェニル)アミノ](１,３−
チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン
塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.３４(ｓ，３
Ｈ)，２.６９(ｓ，３Ｈ)，７.１５(ｓ，１Ｈ)，７.１８−７.２６(ｍ，２Ｈ)，
８.１２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈｚ)，８.４１(ｓ，１Ｈ)，８.８４(ｂｓ，２Ｈ)
，９.２７(ｂｓ，２Ｈ)，９.６１(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１６ Ｈ１５ＣｌＮ４Ｓ３の計算値：３９４.９７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９５.１。
【０４７１】 実施例１６７ ａ)４−(２−{[２−(メチルエチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−
(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６
０mg、０.１９mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２−イソプロピル
フェニルチオ尿素(４０mg)と反応させ、３３.１mg(３６％収率)の４−(２−{[２
−(メチルエチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ１.１７(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈｚ)，２.６０
，２.６５(ｓ，３Ｈロトマー)，３.２７(ｓ，１Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ)，７.１
３(ｓ，１Ｈ)，７.１４−７.２５(ｍ，２Ｈ)，７.３４−７.３７(ｍ，１Ｈ)，７
.７８(ｍ，１Ｈ)，７.９９，８.０８(ｓ，１Ｈロトマー)，９.５２，９.６１(ｂ
ｓ，１Ｈロトマー)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ３
の計算値：４０４.５７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０５.１。
【０４７２】 ｂ)４−(２−{[２−(メチルエチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−(２
−{[２−(メチルエチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(３３.１mg、０.
０６mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、２２.４mg(８８％
収率)の４−(２−{[２−(メチルエチル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−
４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た
。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ１.１９(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.
８Ｈｚ)，２.７０(ｓ，３Ｈ)，３.３２(ｍ，１Ｈ)，７.０４(ｓ，１Ｈ)，７.１
４−７.２５(ｍ，２Ｈ)，７.３５(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４，７.５Ｈｚ)，７.８
６(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４，７.９Ｈｚ)，８.３７(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(
ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１８Ｈ２０Ｎ４Ｓ３の計算値：３８８.５８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
３８９.２。
【０４７３】 実施例１６８ ａ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,
３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(２−ブ
ロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(３３６.３m
g、１.０８mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように４−ベンジルオキシ
フェニルチオ尿素(２７９mg)と反応させ、４５０mg(７６％収率)の４−(２−{[
４−フェニルメトキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。マススペク
トル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ３の計算値：４６８.６１(Ｍ＋Ｈ)
、実測値：４６９.２。
【０４７４】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,
３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−
(２−{[４−フェニルメトキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル)
)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(１００mg、
０.１８mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、２３.９mg(２７
％収率)の５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミ
ノ}(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸
塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７３(ｓ，３Ｈ)
，５.０８(ｓ，２Ｈ)，７.００(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ)，７.０９(ｓ，１Ｈ)
，７.３１−７.４７(ｍ，５Ｈ)，７.７０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ)，８.４７(
ｓ，１Ｈ)，８.８８(ｂｓ，２Ｈ)，９.３０(ｂｓ，２Ｈ)，１０.２０(ｓ，１Ｈ)
；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２２Ｈ２０Ｎ４ＯＳ３の計算値：４５２.６
２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４５３.１。
【０４７５】 実施例１６９ ａ)４−{２−[(２−ブロモフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(２−ブ
ロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６０mg、０
.１９mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２−ブロモフェニルチオ尿
素(４４mg)と反応させ、６３.１mg(６４％収率)の４−{２−[(２−ブロモフェニ
ル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００
ＭＨｚ)δ２.６５(ｓ，３Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ)，７.００(ｍ，１Ｈ)，７.３
３(ｓ，１Ｈ)，７.４０(ｍ，１Ｈ)，７.６４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４，７.９Ｈ
ｚ)，８.０４，８.１１(ｓ，１Ｈロトマー)，８.２７，８.３７(ｄｄ，１Ｈ９.
６０，９.８０(ｂｓ，１Ｈロトマー，Ｊ＝１.５，８.２Ｈｚ)，マススペクトル(
ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１６Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ３の計算値：４４１.３９(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：４４３.０。
【０４７６】 ｂ)４−{２−[(２−ブロモフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−{２−[(２−
ブロモフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(６３.１mg、０.１２mmol)を実施例
１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、４７.９mg(８６％収率)の４−{２−[(
２−ブロモフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７０(ｓ，３Ｈ)，７.０１(ｍ１Ｈ)，７.２０(ｓ，１
Ｈ)，７.４０(ｍ，１Ｈ)，７.６５(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５，８.０)，８.３８(
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５，８.３Ｈｚ)，８.４４(ｓ，１Ｈ)，８.８９(ｂｓ，２Ｈ
)，９.３０(ｂｓ，２Ｈ)，９.６２(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚ
Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ４Ｓ３の計算値：４２５.３９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２７.０
。
【０４７７】 実施例１７０ ａ)４−{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(
２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６０
mg、０.１９mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２,６−ジクロロフ
ェニルチオ尿素(４２mg)と反応させ、６３.１mg(６５％収率)の４−{２−[(２,
６−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.５９(ｓ，３Ｈ)，３.８(ｓ，３Ｈ)，７.１５(
ｓ，１Ｈ)，７.３６(ｍ，１Ｈ)，７.６１(ｍ，２Ｈ)，７.９７(ｓ，１Ｈ)；マス
スペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１６Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値：４３１.
３８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３１.０，４３３.０。
【０４７８】 ｂ)４−{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−{２−[
(２,６−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(４３mg、０.０８mmol)
を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、１４.５mg(４０％収率)の４
−{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。 １Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６９(ｓ，３Ｈ)，７.１５(ｓ，１Ｈ)
，７.１８−７.２６(ｍ，２Ｈ)，８.１３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)，８.４１(
ｓ，１Ｈ)，８.８４(ｂｓ，２Ｈ)，９.２７(ｂｓ，２Ｈ)，９.６１(ｂｓ，１Ｈ)
；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｓ３の計算値：４１５
.３９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４１５.１，４１７.１。
【０４７９】 実施例１７１ ａ)４−{２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：
４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(６０mg、０.１９mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２−ブロモ−
４−メチルフェニルチオ尿素(４７mg)と反応させ、６２mg(６１％収率)の４−{
２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル
)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.２８(ｓ，３Ｈ)，３.８２(ｓ
，３Ｈ)，７.１９−７.２３(ｍ，１Ｈ)，７.２７(ｓ，１Ｈ)，７.４８(ｍ，１Ｈ
)，８.１４，８.１７(ｓ，１Ｈロトマー)，９.５２，９.７２(ｂｓ，１Ｈロトマ
ー)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１７Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ３の計算値：
４５５.４２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４５５.０，４５７.０。
【０４８０】 ｂ)４−{２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−
{２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(６２mg
、０.１１mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、２６mg(５０
％収率)の４−{２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.２８(ｓ，３Ｈ)，
２.７０(ｓ，３Ｈ)，７.１４(ｓ，１Ｈ)，７.２１(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.６，８.
５Ｈｚ)，７.４９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈｚ)，８.１６(ｄ，１Ｈ，８.３Ｈｚ)
，８.４１(ｓ，１Ｈ)，８.８５(ｂｓ，２Ｈ)，９.２８(ｂｓ，２Ｈ)，９.５３(
ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１６Ｈ１５ＢｒＮ４Ｓ３の計算値
：４３９.４２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３９.１，４４１.１。
【０４８１】 実施例１７２ ａ)５−メチルチオ−４−{２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：
４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(１００mg、０.３２mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように１−エチル
モルホリノチオ尿素(６１.２mg)と反応させ、１２０.８mg(７９％収率)の５−メ
チルチオ−４−{２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,３−チア
ゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)δ２.６４(ｓ，３Ｈ)，３.４３−３.５
２(ｍ，５Ｈ)，３.８３−３.８６(ｍ，１０Ｈ)，６.９５(ｓ，１Ｈ)，８.０４(
ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ３の計算値
：３９９.５５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４００.１。
【０４８２】 ｂ)５−メチルチオ−４−{２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩：メチル−５−
メチルチオ−４−{２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,３−チ
アゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸臭化水素酸塩(６２mg、０.１
２mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、２６mg(５２％収率)
の５−メチルチオ−４−{２−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩を得た。１Ｈ−
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６９(ｓ，３Ｈ)，３.１６−３.９
５(ｍ，１５Ｈ)，６.９６(ｓ，１Ｈ)，８.０１(ｂｓ，１Ｈ)，８.４９(ｓ，１Ｈ
)，８.８４(ｂｓ，２Ｈ)，９.２８(ｂｓ，２Ｈ)，１０.４９(ｂｓ，１Ｈ)；マス
スペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１５Ｈ２１Ｎ５ＯＳ３の計算値：３８３.５６(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：３８４.２。
【０４８３】 実施例１７３ ａ)４−{２−[(２,３−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(
２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６０
mg、０.１９mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２,３−ジクロロフ
ェニルチオ尿素(４２mg)と反応させ、６０.５mg(６２％収率)の４−{２−[(２,
３−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６６(ｓ，３Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ)，７.２７
(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５，６.５Ｈｚ)，７.３６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ)，７
.４３(ｓ，１Ｈ)，８.１４(ｓ，１Ｈ)，８.６２(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５，８.４
Ｈｚ)，９.９５(ｂｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１６Ｈ１２Ｃｌ２ Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値：４３１.３８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３１.１，４３３.
０。
【０４８４】 ｂ)４−{２−[(２,３−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−{２−[
(２,３−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(６０.５mg、０.１１mmo
l)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、１５mg(３０％収率)の４−
{２−[(２,３−ジクロロフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ
(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７１(ｓ，３Ｈ)，７.２７−７.２８−７.
４１(ｍ，２Ｈ)，８.４５(ｓ，１Ｈ)，８.６３(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５，８.４
Ｈｚ)，８.８４(ｂｓ，２Ｈ)，９.２９(ｂｓ，２Ｈ)，９.９９(ｓ，１Ｈ)；マス
スペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｓ３の計算値：４１５.３４(
Ｍ＋Ｈ)、実測値：４１５.１，４１７.１。
【０４８５】 実施例１７４ ａ)５−メチルチオ−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：
４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(６０mg、０.１９mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２,３,４−ト
リメトキシフェニルチオ尿素(４６mg)と反応させ、６１.８mg(６３％収率)の５
−メチルチオ−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−
チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た
。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６７(ｓ，３Ｈ)，３.８１
(ｓ，６Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ)，７.１１(ｓ，２Ｈ)，７.２５(ｓ，１Ｈ)，８.
１９(ｓ，１Ｈ)，１０.２５(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１８
Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ３の計算値：４３６.５６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３７.１。
【０４８６】 ｂ)５−メチルチオ−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：５−
メチルチオ−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−チ
アゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(６１.８
mg、０.１１mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、１４mg(２
７％収率)の５−メチルチオ−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)ア
ミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン塩
酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７０(ｓ，３Ｈ
)，３.６１(ｓ，３Ｈ)，３.８０(ｓ，６Ｈ)，７.０８(ｓ，２Ｈ)，７.１４(ｓ，
１Ｈ)，８.４４(ｓ，１Ｈ)，８.８４(ｂｓ，２Ｈ)，９.２６(ｂｓ，２Ｈ)，１０
.２９(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ３の
計算値：４３６.５６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３７.１。
【０４８７】 実施例１７５ ａ)５−メチルチオ−４−{２−[(２−ピペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(２−
ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１００mg
、０.３２mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のようにＮ−エチルピペリジル
チオ尿素(６０.６mg)と反応させ、９０mg(５９％収率)の５−メチルチオ−４−{
２−[(２−ピペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}チオフェ
ン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６
，３００ＭＨｚ)δ１.４１(ｍ，２Ｈ)，１.７０−１.７９(ｍ，６Ｈ)，２.６５(
ｓ，３Ｈ)，２.９５(ｍ，２Ｈ)，３.５２(ｍ，２Ｈ)，３.７３(ｍ，２Ｈ)，３.
８２(ｓ，３Ｈ)，７.０８(ｓ，１Ｈ)，７.９６(ａｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.３Ｈｚ)，
８.０９(ｓ，１Ｈ)，９.４０(ｂｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１ ７ Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：３９７.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９８.１。
【０４８８】 ｂ)５−メチルチオ−４−{２−[(２−ピペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：５−メチルチオ
−４−{２−[(２−ピペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(７２mg、０.１５mmol)を実施
例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、２６.８mg(４３％収率)の５−メチ
ルチオ−４−{２−[(２−ピペリジルエチル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ１.４０(ｍ，２Ｈ)，１.７２−１.７９(ｍ，６Ｈ)
，２.６９(ｓ，３Ｈ)，２.９６(ｍ，２Ｈ)，３.５１(ｍ，２Ｈ)，３.７６(ｍ，
２Ｈ)，６.９７(ｓ，１Ｈ)，８.０８(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ)，８.６０(ｓ，
１Ｈ)，８.９５(ｂｓ，１Ｈ)，９.３５(ｂｓ，２Ｈ)，１０.２５(ｓ，１Ｈ)；マ
ススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１６Ｈ２３Ｎ５Ｓ３の計算値：３８１.１(Ｍ＋Ｈ
)、実測値：３８２.２。
【０４８９】 実施例１７６ ａ)４−(２−{[(４−メチルフェニル)メチル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−
(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(１
１１mg、０.３５mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように４−メチルフェ
ニルメチルチオ尿素と反応させ、１２５mg(８１％収率)の４−(２−{[(４−メチ
ルフェニル)メチル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。マススペクトル(ＥＳ
Ｉ)ｍ／ｚＣ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ２の計算値：３５８.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３
５９.１。
【０４９０】 ｂ)４−(２−{[(４−メチルフェニル)メチル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−
イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−(２
−{[(４−メチルフェニル)メチル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(１１８mg、０.２
６mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、５８.２mg(５４％収
率)の４−(２−{[(４−メチルフェニル)メチル]アミノ}(１,３−チアゾール−４
−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.２７(ｓ，３Ｈ)，２.６６(
ｓ，３Ｈ)，４.４９(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ)，６.８８(ｓ，１Ｈ)，７.１３(
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ)，７.２７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ)，８.２０(ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝５.８Ｈｚ)，８.４２(ｓ，１Ｈ)，８.９０(ｂｓ，２Ｈ)，９.２７(ｂ
ｓ，２Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１７Ｈ１８Ｎ４Ｓ３の計算値：３
７４.５５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７５.２.。
【０４９１】 実施例１７７ ａ)アミノ{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン
：特記しなければ、すべてのチオ尿素、イソチオシアネート、チオアミドおよび
アミンは、Maybridge Chemical Co. Ltd.(Cornwall, U.K.)、Transworld Chemic
al Co.(Rockville, MD)、またはAldrich Chemical Co.,(Milwaukee, WI)から購
入した。(ａ)４−アミノ−４'−クロロジフェニルエーテル(TCI America, Portl
and OR, ５２０mg、２.０３mmol)は、エーテル１０mLでスラリーとし、ＨＣｌガ
スで飽和した約１mLエーテルで処理した。５分後、溶媒を真空で除去した。常温
において２０mL ＣＨＣｌ３−飽和ＮａＨＣＯ３(１：１、ｖ／ｖ)中の撹拌二相
溶液アミン−ＨＣｌ塩に、追加漏斗を介しＣＨＣｌ３５mL中のチオホスゲン(１.
２当量、２.４mmol)を滴下した。当該反応を１時間烈しく撹拌し(ＴＬＣ、５０
％エチルアセテート−ヘキサンは、より高いＲｆスポットへの明瞭なコンバージ
ョンが見られる)、その時、相は、分離され、水相は、ＣＨＣｌ３(１×２０mL)
で抽出され、合せた有機相を食塩水(１×２０mL)で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２
ＳＯ４)。真空による溶媒の濃縮により、粗４−(４−クロロフェノキシ)−フェ
ニルイソチオシアネート(４１４mg)が生じた。(ｂ)４−(４−クロロフェノキシ)
−フェニルイソチオシアネートを、Teflon被覆スターラーバーを装備したAce Gl
ass pressureチューブに移し、メタノール５mL中の２.０Ｍ ＮＨ３(Aldrich Che
mical Co., Milwaukee, WI)溶液で処理した。当該チューブをシールし、８０℃
油浴に浸す。２時間後、当該反応を氷浴で０℃に冷却した。当該沈殿を濾過し、
真空で乾燥させ、アミノ{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}メタン
−１−チオン(３２８mg、７９％)を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ)δ７.０２(ｍ，４Ｈ)，７.４１(ｍ，４Ｈ)，９.６５(ｓ，１Ｈ)；マ
ススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１３Ｈ１１ＣｌＮ２ＯＳの計算値：２７８.８(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：２７９.４。
【０４９２】 ｂ)４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾー
ル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸
塩：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル(３０９mg、１.０mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のようにアミノ{[
４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン(２９７mg)と
反応させ、４１０mg(７２％収率)の４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フ
ェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２ ２ Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ３の計算値：４８９.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４８９.１。
【０４９３】 ｃ)４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾー
ル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：
４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール
−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩
(３００mg、０.５２mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、１
２９.９mg(４９％収率)の４−(２−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]ア
ミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ
２.７２(ｓ，３Ｈ)，６.９７(ｍ，２Ｈ)，７.０７(ｍ，２Ｈ)，７.１５(ｓ，１
Ｈ)，７.４０(ｍ，２Ｈ)，７.８５(ｍ，２Ｈ)，８.４６(ｓ，１Ｈ)，８.８２(ｂ
ｓ，２Ｈ)，９.２７(ｂｓ，２Ｈ)，１０.４３(ｂｓｓ，１Ｈ)；マススペクトル(
ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２１Ｈ１７ＣｌＮ４ＯＳ３の計算値：４７３.１(Ｍ＋Ｈ)、実測
値：４７３.２，４７５.１。
【０４９４】 実施例１７８ ａ)５−メチルチオ−４−[２−({４−[５−(トリフルオロメチル)(２−ピリジル
オキシ)]フェニル}アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル(７０mg、０.２３mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のよ
うに４−[５−(トリフルオロメチル)ピリド−２−イルオキシ]チオベンズアミド
(５０mg)と反応させ、１１５mg(９８％収率)の５−メチルチオ−４−[２−({４
−[５−(トリフルオロメチル)(２−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)(１,３−
チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７０(ｓ，３Ｈ)，３.８５(ｓ，３Ｈ)，
７.３８(ｍ，３Ｈ)，８.１０(ｍ，１Ｈ)，８.１８(ｓ，１Ｈ)，８.２８(ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２.７，８.８Ｈｚ)，８.３２(ｓ，１Ｈ)，８.６０(ｍ，１Ｈ)；マス
スペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ３の計算値：５０８.５
６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５０９.２。
【０４９５】 ｂ)５−メチルチオ−４−[２−({４−[５−(トリフルオロメチル)(２−ピリジル
オキシ)]フェニル}アミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カ
ルボキシアミジン塩酸塩：５−メチルチオ−４−[２−({４−[５−(トリフルオ
ロメチル)(２−ピリジルオキシ)]フェニル}アミノ)(１,３−チアゾール−４−イ
ル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル(９５mg、０.１８mmol)を実施例１５４
、段階(ｂ)に記載のように処理し、３０.３mg(３２％収率)の５−メチルチオ−
４−[２−({４−[５−(トリフルオロメチル)(２−ピリジルオキシ)]フェニル}ア
ミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジン塩
酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７５(ｓ，３Ｈ
)，７.３４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，７.４１(ｍ，２Ｈ)，８.０１(ｓ，１Ｈ
)，８.１０−８.１４(ｍ，２Ｈ)，８.２９(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.５，８.４Ｈｚ)
，８.６０(ｍ，１Ｈ)，８.６３(ｓ，１Ｈ)，８.９１(ｂｓ，２Ｈ)，９.３１(ｂ
ｓ，２Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４ＯＳ３の計算
値：４９２.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４９３.１。
【０４９６】 実施例１７９ ａ)４−(２−{[４−フェノキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル
))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(２
−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(２００
mg、０.４６mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように４−フェノキシフェ
ニルチオ尿素(１５８mg)と反応させ、３００mg(８８％収率)の４−(２−{[４−(
フェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。マススペクトル(Ｅ
ＳＩ)ｍ／ｚＣ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ３の計算値：４５４.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
４５５.２。
【０４９７】 ｂ)４−(２−{[４−フェノキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル
))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−(２−{[
４−(フェノキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(２３０mg、０.４２mmol
)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、分取薄層クロマトグラフィ
ー(２０％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２−飽和ＮＨ３、５００μmシリカゲルプレー
ト、J.T. Baker, Phillipsburg, NJ)により精製すると、８６mg(４７％収率)の
産物を得た。４６mgアリコートをメタノール１mLに溶解し、ＨＣｌガスで飽和し
た３滴のエーテルで処理し、トルエンで真空で濃縮すると、４２.３mg(２１％収
率)の４−(２−{[４−フェノキシフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イ
ル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ
−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７１(ｓ，３Ｈ)，６.９７−７.
１１(ｍ，４Ｈ)，７.１５(ｓ，１Ｈ)，７.３６(ｍ，２Ｈ)，７.７２，７.８５(
ｄ，２Ｈロトマー，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，８.３６，８.５５(ｓ，１Ｈロトマー)，９
.００(ｂｓ，２Ｈ)，９.３５(ｂｓ，２Ｈ)，１０.４９(ｓ，１Ｈ)；マススペク
トル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２１Ｈ１８Ｎ４ＯＳ３の計算値：４３８.６(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：４３９.２。
【０４９８】 実施例１８０ ａ)アミノ{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン：４−
アミノジフェニルアミン(５００mg、２.７１mmol)をを実施例１７７、段階(ａ)
に記載のように処理し、トルエンから再結晶化すると、３５０mg(５３％収率)の
アミノ{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}メタン−１−チオンを得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ６.８０(ｍ，１Ｈ)，７.０１−７
.２４(ｍ，８Ｈ)，８.１５(ｓ，１Ｈ)，９.４５(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(Ｅ
ＳＩ)ｍ／ｚＣ１３Ｈ１３Ｎ３Ｓの計算値：２４３.３３(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２４
４.２。
【０４９９】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３
−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４
−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
９０mg、０.２８mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のようにアミノ{[４−(
フェニルアミノ)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン(７０.８mg)と反応させ、
７１mg(４７％収率)の５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェ
ニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチ
ル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６
６(ｓ，３Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ)，６.７３(ｍ，１Ｈ)，６.９６−７.２４(ｍ
，９Ｈ)，７.６３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ)，８.１２(ｓ，１Ｈ)，１０.１３(
ｂｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算
値：４５３.６０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４５４.２。
【０５００】 ｃ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３
−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：５−メ
チルチオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾ
ール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(７１mg、０.
１３mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、２３.３mg(３８％
収率)の５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}(
１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７２(ｓ，３Ｈ)，６.
７４(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ)，６.９８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ)，７.０８
(ｍ，２Ｈ)，７，１８(ｍ，２Ｈ)，７.６６(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ)，７.９
９(ｓ，１Ｈ)，８.４５(ｓ，１Ｈ)，９.０３(ｂｓ，４Ｈ)，１０.１７(ｓ，１Ｈ
)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２１Ｈ１９Ｎ５Ｓ３の計算値：４３７.５９
(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３８.２。
【０５０１】 実施例１８１ ａ)アミノ{[４−ベンジルフェニル]アミノ}メタン−１−チオン：４−ベンジル
フェニルアミン(５００mg、２.７３mmol)を実施例１７７、段階(ａ)に記載のよ
うに処理し、４１０mg(６２％収率)のアミノ{[４−ベンジルフェニル]アミノ}メ
タン−１−チオンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ３.
８９(ｓ，２Ｈ)，７.１４−７.２８(ｍ，９Ｈ)，９.５９(ｓ，１Ｈ)；マススペ
クトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１４Ｈ１４Ｎ２Ｓ３の計算値：２４２.１(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：２４３.２。
【０５０２】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チアゾ
ール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(２−
ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(９０mg、
０.２８mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のようにアミノ{[４−ベンジルフ
ェニル]アミノ}メタン−１−チオン(７０.５mg)と反応させ、７０.１(４７％収
率)の５−メチルチオ−４−(２−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チア
ゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６６(ｓ，３Ｈ)，３.８２(ｓ
，３Ｈ)，３.８７(ｓ，２Ｈ)，７.１４−７.３０(ｍ，８Ｈ)，７.６６(ｄ，２Ｈ
，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，８.１２(ｓ，１Ｈ)，１０.２３(ｓ，１Ｈ)；(マススペクト
ル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：４５３.６(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：４５４.２。
【０５０３】 ｃ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チアゾ
ール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：５−メチルチオ
−４−(２−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))
チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(８２.２mg、０.１５mmol)を実
施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、３３.４mg(４７％収率)の５−メ
チルチオ−４−(２−{[４−ベンジルフェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４
−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７２(ｓ，３Ｈ)，３.８９(ｓ，２Ｈ)，７.１
２(ｓ，１Ｈ)，７.１６−７.２９(ｍ，７Ｈ)，７.６９(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈ
ｚ)，８.４３(ｓ，１Ｈ)，９.０２(ｂｓ，４Ｈ)，１０.２８(ｓ，１Ｈ)；マスス
ペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２２Ｈ２０Ｎ４Ｓ３の計算値：４３６.６(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：４３７.２。
【０５０４】 実施例１８２ ａ)({４−[(アミノチオキソメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン：
４−アミノフェニルスルホニルピペリジン(５００mg、２.０８mmol)を実施例１
７７、段階(ａ)に記載のように処理し、３８２mg(６１％収率)の({４−[(アミノ
チオキソメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ
(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ１.３４(ｍ，２Ｈ)，１.５３(ｍ，４Ｈ)，２
.８５(ｍ，４Ｈ)，７.６２(ｍ，２Ｈ)，７.７８(ｍ，２Ｈ)，１０.１０(ｂｓ，
１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：２
９９.４(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３００.２。
【０５０５】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジルスルホニル)フェニル]アミノ}
(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸
塩：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル(９０mg、０.２８mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように({４−[(
アミノチオキソメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン(８７.１mg)と
反応させ、１０５mg(６３％収率)の５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジ
ルスルホニル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−
２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ)δ１.３３(ｍ，２Ｈ)，１.５２(ｍ，４Ｈ)，２.６９(ｓ，３Ｈ)，２
.８４(ｍ，４Ｈ)，３.８２(ｓ，３Ｈ)，７.４３(ｓ，１Ｈ)，７.６６(ｍ，２Ｈ)
，７.９８(ｍ，２Ｈ)，８.１６(ｓ，１Ｈ)，１０.８５(ｓ，１Ｈ)；(マススペク
トル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ４の計算値：５０９.６９(Ｍ＋Ｈ)
、実測値：５１０.２。
【０５０６】 ｃ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジルスルホニル)フェニル]アミノ}
(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：
５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジルスルホニル)フェニル]アミノ}(１
,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(
１０５mg、０.１７mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、３０
.３mg(３４％収率)の５−メチルチオ−４−(２−{[４−(ピペリジルスルホニル)
フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシ
アミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ１.３
６(ｍ，２Ｈ)，１.５４(ｍ，４Ｈ)，２.７６(ｓ，３Ｈ)，２.８６(ｍ，４Ｈ)，
７.３０(ｓ，１Ｈ)，７.６８(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ)，８.０３(ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８.８Ｈｚ)，８.５１(ｓ，１Ｈ)，８.８４(ｂｓ，２Ｈ)，９.２８(ｂｓ，２
Ｈ)，１０.９４(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２ Ｓ５の計算値：４９３.６９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４９４.２。
【０５０７】 実施例１８３ ａ)アミノ(３−キノリルアミノ)メタン−１−チオン：３−アミノキノリン(５０
０mg、３.４６mmol)を実施例１７７、段階(ａ)に記載のように処理し、２８５mg
(４１％収率)のアミノ(３−キノリルアミノ)メタン−１−チオンを得た。１Ｈ−
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ７.５７(ｍ，１Ｈ)，７.６７(ｍ，１
Ｈ)，７.９４(ｍ，２Ｈ)，８.４１(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈｚ)，８.８５(ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２.５Ｈｚ)，１０.０３(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ
１０Ｈ９Ｎ３Ｓの計算値：２０３.３(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２０４.１。
【０５０８】 ｂ)５−メチルチオ−４−[２−(３−キノリルアミノ)(１,３−チアゾール−４−
イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(２−ブロモアセチル)−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(９０mg、０.２８mmol)を実施例１
５４、段階(ａ)に記載のようにアミノ(３−キノリルアミノ)メタン−１−チオン
(５９.１mmol)と反応させ、１０７.５mg(７８％収率)の５−メチルチオ−４−[
２−(３−キノリルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍ
Ｈｚ)δ２.７５(ｓ，３Ｈ)，３.８４(ｓ，３Ｈ)，７.５２(ｓ，１Ｈ)，７.９２
−８.０５(ｍ，２Ｈ)，８.２２(ｓ，１Ｈ)，９.２２(ｍ，２Ｈ)；マススペクト
ル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：４１３.５４(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：４１４.１。
【０５０９】 ｃ)５−メチルチオ−４−[２−(３−キノリルアミノ)(１,３−チアゾール−４−
イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：５−メチルチオ−４−[２
−(３−キノリルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カル
ボン酸メチル臭化水素酸塩(１０７.５mg、０.２１mmol)を実施例１５４、段階(
ｂ)に記載のように処理し、４.５mg(４.９％収率)の５−メチルチオ−４−[２−
(３−キノリルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カルボ
キシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２
.８０(ｓ，３Ｈ)，７.２９(ｓ，１Ｈ)，７.５９(ｍ，２Ｈ)，７.９３(ｍ，２Ｈ)
，８.５４(ｓ，１Ｈ)，８.８９(ｂｓ，２Ｈ)，８.９１(ｍ，１Ｈ)，９.１６(ｍ
，１Ｈ)，９.２９(ｂｓ，２Ｈ)，１０.９７(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ
)ｍ／ｚＣ１８Ｈ１５Ｎ５Ｓ３の計算値：３９７.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９８.
１。
【０５１０】 実施例１８４ ａ)５−メチルチオ−４−[２−(２−ナフチルアミノ)(１,３−チアゾール−４−
イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(２−ブロモアセ
チル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６５mg、０.２１mmo
l)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２−ナフチルチオ尿素(４２.４mg)
と反応させ、８２.５mg(８０％収率)の５−メチルチオ−４−[２−(２−ナフチ
ルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カルボン酸メチル
臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６７(
ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，７.３１(ｓ，１Ｈ)，７.５０−７.６７(ｍ，４
Ｈ)，７.９３(ｍ，１Ｈ)，８.１５(ｓ，１Ｈ)，８.３１−８.３５(ｍ，１Ｈ)，
８.４６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６)，１０.２２(ｓ，１Ｈ))；マススペクトル(ＥＳ
Ｉ)ｍ／ｚＣ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値：４１２.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４
１３.１。
【０５１１】 ｃ)５−メチルチオ−４−[２−(２−ナフチルアミノ)(１,３−チアゾール−４−
イル)]チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：５−メチルチオ−４−[２
−(２−ナフチルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カル
ボン酸メチル臭化水素酸塩(４２.７mg、０.０８６mmol)を実施例１５４、段階(
ｂ)に記載のように処理し、５.８mg(１６％収率)の５−メチルチオ−４−[２−(
２−ナフチルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−２−カルボ
キシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２
.７２(ｓ，３Ｈ)，７.１２−７.２７(ｍ，３Ｈ)，７.５０−７.６８(ｍ，３Ｈ)
，７.９４(ｍ，１Ｈ)，８.３２−８.３５(ｍ，ｍ，１Ｈ)，８.５１(ｓ，１Ｈ)，
８.９７(ｂｓ，２Ｈ)，９.３４(ｂｓ，２Ｈ)，１０.２６(ｓ，１Ｈ)；マススペ
クトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１９Ｈ１６Ｎ４Ｓ３の計算値：３９６.６(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：３９７.２。
【０５１２】 実施例１８５ ａ)４−[２−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)
(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル臭化水素酸塩：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル(６５mg、０.２１mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載
のように２,３−メチレンジオキシフェニルチオ尿素(４１.２mg)と反応させ、５
１mg(５０％収率)の４−[２−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソラン−
５−イルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，
３００ＭＨｚ)δ２.６６(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，５.９８(ｓ，２Ｈ)，
６.８４−６.８９(ｍ，１Ｈ)，６.９６，７.０４(ｄｄ，１Ｈロトマー，Ｊ＝２.
２，８.５Ｈｚ)，７.２５(ｓ，１Ｈ)，７.４６，７.６０(ｄ，１Ｈロトマー，Ｊ
＝２.１Ｈｚ)，８.０５，８.１３(ｓ，１Ｈロトマー)，１０.１９，１０.３４(
ｓ，１Ｈ，ロトマー)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ
３の計算値：４０６.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０７.１。
【０５１３】 ｂ)４−[２−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)
(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシ
アミジン塩酸塩：４−[２−(２Ｈ−ベンゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソラン−５
−イルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(５１mg、０.１０mmol)を実施例１５４、段
階(ｂ)に記載のように処理し、１６.６mg(３９％収率)の４−[２−(２Ｈ−ベン
ゾ[３,４−ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)(１,３−チアゾール−４
−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７１(ｓ，３Ｈ)，５.９８(
ｓ，２Ｈ)，６.８７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ)，７.０９−７.１３(ｍ，２Ｈ)
，７.６７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈｚ)，８.５０(ｓ，１Ｈ)，８.９５(ｂｓ，２
Ｈ)，９.３３(ｂｓ，２Ｈ)，１０.３０(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ
／ｚＣ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値：３９０.５１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３９
１.２。
【０５１４】 実施例１８６ ａ)アミノ[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ]メタン−１−チオン：２
−アミノ−７−ブロモフルオレン(５００mg、１.９０mmol)を実施例１７７、段
階(ａ)に記載のように処理し、１２８mg(２１％収率)のアミノ[(７−ブロモフル
オレン−２−イル)アミノ]メタン−１−チオンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ３.３５(ｓ，２Ｈ)，７.３５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈ
ｚ)，７.５４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ)，７.６６(ｓ，１Ｈ)，７.７７−７.８
７(ｍ，３Ｈ)，９.８０(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１４Ｈ１
１ＢｒＮ２Ｓの計算値：３１９.２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２０.１，３２１.１。
【０５１５】 ｂ)４−{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：
４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(９０mg、０.２８mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のようにアミノ[(７−
ブロモフルオレン−２−イル)アミノ]メタン−１−チオン(９２.８mg)と反応さ
せ、１４１mg(８２％収率)の４−{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミ
ノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)
δ２.７０(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，３.９３(ｓ，２Ｈ)，７.３３(ｓ，
１Ｈ)，７.５１(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.９，８.０Ｈｚ)，７.６５(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２.０，８.４Ｈｚ)，７.７４(ａｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ)，７.８３(ａｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ)，８.１８(ｓ，１Ｈ)，８.２３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４Ｈｚ
)，１０.４７(ｓ，１Ｈ)。
【０５１６】 ｃ)４−{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ](１,３−チアゾール−
４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−
{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(１００m
g、０.１５mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、３.３mg(４
％収率)の４−{２−[(７−ブロモフルオレン−２−イル)アミノ](１,３−チアゾ
ール−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７６(ｓ，３Ｈ)，
３.９５(ｓ，２Ｈ)，７.１８(ｓ，１Ｈ)，７.５４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８，１
０.０Ｈｚ)，７.６７−７.７６(ｍ，３Ｈ)，７.８５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ)
，８.２３(ｓ，１Ｈ)，８.５０(ｓ，１Ｈ)，１０.５３(ｓ，１Ｈ)；マススペク
トル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２２Ｈ１７ＢｒＮ４Ｓ３の計算値：５１３.５(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：５１３.１，５１５.１。
【０５１７】 実施例１８７ ａ)４−{２−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−
(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６
５mg、０.２１mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように４−シクロヘキシ
ルフェニルチオ尿素(４９.２mg)と反応させ、４５mg(４１％収率)の４−{２−[(
４−シクロヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ
(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ１.２３−１.３９(ｍ，５Ｈ)，１.７１−１.
７９(ｍ，５Ｈ)，２.６８(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，７.１６(ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.２６(ｓ，１Ｈ)，７.６５(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，８.
１４(ｓ，１Ｈ)，１０.１９(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２２
Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値：４４４.６４(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４４５.２。
【０５１８】 ｂ)４−{２−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−
イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−{２
−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(３１.１mg、０.
０５９mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、１２.８mg(４７
％収率)の４−{２−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール
−４−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ１.３３−１.４０(ｍ，５
Ｈ)，１.６８−１.７９(ｍ，５Ｈ)，２.４４(ｍ，１Ｈ)，２.７３(ｓ，３Ｈ)，
７.１２(ｓ，１Ｈ)，７.１８(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，７.６８(ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８.７Ｈｚ)，８.４７(ｓ，１Ｈ)，８.８５(ｂｓ，２Ｈ)，９.３２(ｂｓ，２
Ｈ)，１０.２８(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２１Ｈ２４Ｎ４Ｓ３ の計算値：４２８.６４(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２９.２。
【０５１９】 実施例１８８ ａ)アミノ{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン：
４−フェニルアゾフェニルイソチオシアネート(３１４mg、１.３０mmol)を実施
例１７７、段階(ａ)、パート(ｂ)に記載のように処理し、２９５mg(８８％収率)
のアミノ{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}メタン−１−チオンを得
た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ６.８４(ｍ，１Ｈ)，７.５
７(ｍ，２Ｈ)，７.７３(ｍ，２Ｈ)，７.８５−７.８９(ｍ，４Ｈ)，１０.０４(
ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１３Ｈ１２Ｎ４Ｓの計算値：２５
６.３(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２５７.２。
【０５２０】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}(
１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸
塩：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル(６５mg、０.２１mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のようにアミノ{[
４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}メタン−１−チオン(５３.８mg)と
反応させ、８０.６mg(７０％収率)の５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニ
ルジアゼニル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−
２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ)δ２.７２(ｓ，３Ｈ)，３.８４(ｓ，３Ｈ)，７.４６(ｓ，１Ｈ)，７
.４９−７.６１(ｍ，３Ｈ)，７.８４(ｍ，２Ｈ)，７.９１−８.０２(ｍ，４Ｈ)
，８.２０(ｓ，１Ｈ)，１０.８３(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２２ Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値：４６６.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４６７.１。
【０５２１】 ｃ)５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}(
１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：
５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルジアゼニル)フェニル]アミノ}(１,
３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(
４７.７mg、０.０８７mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、
３２.８mg(７７％収率)の５−メチルチオ−４−(２−{[４−(フェニルジアゼニ
ル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボ
キシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２
.７８(ｓ，３Ｈ)，７.２６(ｓ，１Ｈ)，７.４９−７.６３(ｍ，３Ｈ)，７.６６
−７.７４(ｍ，３Ｈ)，７.８４−８.０８(ｍ，３Ｈ)，８.６０(ｓ，１Ｈ)，１１
.０２(ｂｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２１Ｈ１８Ｎ６Ｓ３の計
算値：４５０.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４５１.１。
【０５２２】 実施例１８９ ａ){３−[(アミノチオキソメチル)アミノ]フェニル}メタン−１−オール：３−
アミノベンジルアルコール(５５０mg、４.４６mmol)を実施例１７７、段階(ａ)
に記載のように処理し、６１８mg(７６％収率)の{３−[(アミノチオキソメチル)
アミノ]フェニル}メタン−１−オールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，
３００ＭＨｚ)δ４.４７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ)，５.１９(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
５.７Ｈｚ)，７.０６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，７.１８−７.３０(ｍ，３Ｈ)
，９.７３(ｓ，１Ｈ)。
【０５２３】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}(１,
３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：
４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(１.０１ｇ、３.２６mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように{３−[(ア
ミノチオキソメチル)アミノ]フェニル}メタン−１−オールと反応させ、１.４２
ｇ(９２％収率)の５−メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニ
ル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))チオフェン−２−カルボン酸メチル
臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６７(
ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，４.４９(ｓ，２Ｈ)，６.９２(ｍ，１Ｈ)，７.
２３−７.３１(ｍ，２Ｈ)，７.６０(ｍ，１Ｈ)，７.８１(ｂｓ，１Ｈ)，８.１７
(ｓ，１Ｈ)，１０.２９(ｂｓ，１Ｈ)。
【０５２４】 ｃ)５−メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}(１,
３−チアゾール−４−イル))−チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：５
−メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}(１,３−
チアゾール−４−イル))−チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(７
００mg、１.４７mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように、溶出液として
１：９：１メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦを用いて処理し、１９５mg(３２
％収率)の５−メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミ
ノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−チオフェン−２−カルボキシアミジン塩
酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７１(ｓ，３Ｈ
)，４.５０(ｓ，２Ｈ)，６.９３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ)，７.１５(ｓ，１Ｈ
)，７.２１−７.２７(ｍ，１Ｈ)，７.３８(ｂｓ，１Ｈ)，７.６５(ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８.１Ｈｚ)，７.８０(ｓ，１Ｈ)，８.５３(ｓ，１Ｈ)，８.９４(ｂｓ，２Ｈ)
，９.３２(ｂｓ，２Ｈ)，１０.３７(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚ
Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４ＯＳ３の計算値：３７６.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７７.２。
【０５２５】 実施例１９０ ａ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−[(４−{２−[(３−ヒドロキシメチルフェニル)アミ
ノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオ(２−チエニル))イミノメ
チル]−カルボキシアミド：５−メチルチオ−４−(２−{[３−(ヒドロキシメチ
ル)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−チオフェン−２−カル
ボキシアミジン(１０３mg、０.２７mmol)をＴＨＦ(４mL)中にスラリー化し、０.
５mLの０.５Ｎ ＮａＯＨで処理した。この時点で、tert−ブチルジカルボネート
(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI、０.４０mmol)を一度に添加し、結果物
を一晩撹拌した。当該反応をＣＨ２Ｃｌ２および水に分配した。有機相を分離し
、食塩水(１×２０mL)で洗浄し、乾燥した(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を真空で除去し
、その後、分取薄層クロマトグラフィー(５００μmシリカゲルプレート、J.T. B
aker, Phillipsburg, NJ, １％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、４５mg(３
５％収率)の((tert−ブトキシ)−Ｎ−[(４−{２−[(３−ヒドロキシメチルフェ
ニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオ(２−チエニル)
)イミノメチル]−カルボキシアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ)δ１.４４(ｓ，９Ｈ)，２.６６(ｓ，３Ｈ)，４.４９(ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝５.７Ｈｚ)，５.１５(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ)，６.９２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
.５Ｈｚ)，６.９６(ｓ，１Ｈ)，７.２６(ｍ，１Ｈ)，７.６６−７.７５(ｍ，２
Ｈ)，８.３８(ｓ，１Ｈ)，８.９８(ｂｓ，２Ｈ)，１０.２４(ｓ，１Ｈ)。
【０５２６】 ｂ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−(イミノ{４−[２−({３−[(３−メチルピペリジル)
メチル]フェニル}アミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオ(２
−チエニル)}メチル)カルボキシアミド：Ｎ２気流中の((tert−ブトキシ)−Ｎ−
[(４−{２−[(３−ヒドロキシメチルフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４
−イル)}−５−メチルチオ(２−チエニル))イミノメチル]−カルボキシアミド(
４５mg、０.０９４mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(２当量、２６.３μｌ)
を添加し、その後、メタンスルホニル塩化物(Aldrich Chemical Co., Milwaukee
, WI、０.１３mmol、１０.２μｌ)を添加した。当該反応を１時間撹拌する。そ
の時、当該反応はＣＨ２Ｃｌ２−水に分配した。有機相を食塩水(１回２０mL)で
洗浄し、１５mLガラス漏斗におけるシリカゲルの５cmパッドで濾過し、乾燥させ
た(Ｎａ２ＳＯ４)。真空で溶媒を除去し、粗メシレート(４４mg)を得、それを更
なる精製をせずに直接使用した。０.５mLのＤＭＦ中の２５.３mg(０.０４５mmol
)のメシレートに、３−メチルピペリジン(０.１８mmol、２１.４μｌ)を添加し
、結果物を油浴中で４時間６５℃で加熱した。当該反応は、真空で濃縮し、分取
薄層クロマトグラフィー(２５０μmシリカゲルプレート、１０％メタノール−Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２、J.T. Baker, Phillipsburg, NJ)により精製し、８.２mg(３２％収
率)の(tert−ブトキシ)−Ｎ−(イミノ{４−[２−({３−[(３−メチルピペリジル
)メチル]フェニル}アミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオ(
２−チエニル)}メチル)カルボキシアミドを得た。マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／
ｚＣ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値：５５７.８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５５７.９
，４５８.２(−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３。
【０５２７】 ｃ)４−[２−({３−[(３−メチルピペリジル)メチル]フェニル}アミノ)(１,３−
チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン
塩酸塩：(tert−ブトキシ)−Ｎ−(イミノ{４−[２−({３−[(３−メチルピペリ
ジル)メチル]フェニル}アミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチ
オ(２−チエニル)}メチル)カルボキシアミド(８.２mg、０.０１４mmol)を２mLの
１０％３Ｎ ＨＣｌ−酢酸エチル溶液中で０℃３０分間撹拌した。その時、溶媒
を真空で除去し、８mg(１００％収率)の４−[２−({３−[(３−メチルピペリジ
ル)メチル]フェニル}アミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６，３００ＭＨｚ)δ０.８３(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ)，１.５４−２.４８(
ｍ，５Ｈ)，２.５２−２.６３(ｍ，４Ｈ)，２.６６(ｓ，３Ｈ)，４.２３(ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ)，７.１５−７.２３(ｍ，２Ｈ)，７.４１(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７
.８Ｈｚ)，７.８６−７.９２(ｍ，２Ｈ)，８.６３(ｓ，１Ｈ)，９.０１(ｂｓ，
２Ｈ)，９.４２(ｂｓ，２Ｈ)，１０.６３(ｓ，１Ｈ)；(マススペクトル(ＥＳＩ)
ｍ／ｚＣ２２Ｈ２７Ｎ５Ｓ３の計算値：４５７.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４５８.２
。
【０５２８】 実施例１９１ ａ)５−メチルチオ−４−{２−[(３−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チア
ゾール−４−イル)}−チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩：４−(
２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(６０
mg、０.１９mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように３−ヒドロキシフェ
ニルチオ尿素(３２.６mg)と反応させ、８０.２mg(９２％収率)の５−メチルチオ
−４−{２−[(３−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)
}−チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.６７(ｓ，３Ｈ)，３.８３(ｓ，３Ｈ)，６.３８
(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ)，７.０６−７.１２(ｍ，２Ｈ)，７.２０−７.２９(
ｍ，２Ｈ)，８.１４(ｓ，１Ｈ)，１０.１７(ｓ，１Ｈ)。
【０５２９】 ｂ)４−{２−[(３−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル
)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：５−メチルチ
オ−４−{２−[(３−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イ
ル)}−チオフェン−２−カルボン酸メチル臭化水素酸塩(４６０mg、１.０mmol)
を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、２１５mg(５４％収率)の４−
{２−[(３−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。(マススペク
トル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１５Ｈ１４Ｎ４ＯＳ３の計算値：３６２.５(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：３６３.２。
【０５３０】 ｃ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−[(４−{２−[(４−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,
３−チアゾール−４−イル)}−５−メチルチオ(２−チエニル))イミノメチル]カ
ルボキシアミド：４mLのＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ(３：１、ｖ／ｖ)中の４−{２−[
(３−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩(２１５mg、０.４８mmol)の
撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン(１.２当量)を添加した。次いで、炭酸
ジ−tert−ブトキシ(１.２当量、１２７mg、Aldrich Chemicals Milwaukee, WI)
を、滴加漏斗を介しＣＨ２Ｃｌ２１mL中に滴下した。当該反応は一晩撹拌し得、
ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏ中に分配し、相を分離した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)
し、真空で濃縮した。当該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１％メタノー
ル−ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、６０mg(２７％収率)の(tert−ブトキシ)−Ｎ−[(
４−{２−[(４−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオ(２−チエニル))イミノメチル]カルボキシアミドを得た。１Ｈ
−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ１.４４(ｓ，９Ｈ)，２.７２(ｓ，
３Ｈ)，６.３８(ｍ，１Ｈ)，６.９６(ｓ，１Ｈ)，７.０６−７.１２(ｍ，２Ｈ)
，７.２８(ｍ，１Ｈ)，８.３５(ｓ，１Ｈ)，９.００(ｂｓ，２Ｈ)，９.２８(ｓ
，１Ｈ)，１０.１１(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２０Ｈ２２Ｎ４ Ｏ３Ｓ３の計算値：４６２.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４６２.７，３６３.２［−
Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３］。
【０５３１】 ｄ)(tert−ブトキシ)−Ｎ−{[４−(２−{[３−(カルバモイルメトキシ)フェニル
]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオ(２−チエニル)]イ
ミノメチル}カルボキシアミド：１.５mLのＤＭＦ中の(tert−ブトキシ)−Ｎ−[(
４−{２−[(４−ヒドロキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
−５−メチルチオ(２−チエニル))イミノメチル]カルボキシアミド(６５mg、０.
１４mmol)の撹拌溶液に、連続的に、Ｃｓ２ＣＯ３(１.５当量、６０.１mg、Aldr
ich Chemicals, Milwaukee, WI)、ブロモアセトアミド(１.２当量、２０.４mg、
Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI)、および触媒量のＫＩを添加した。当該反
応を油浴中で５８℃に温め、４８時間撹拌し、その時に更に０.６当量のブロモ
アセトアミドを添加した。撹拌は更に２４時間続け、その時、当該反応を濾過し
、真空で濃縮した。当該残渣を、分取薄層クロマトグラフィー(５０％酢酸エチ
ル−ヘキサン)により精製し、９mg(１２％収率)の(tert−ブトキシ)−Ｎ−{[４
−(２−{[３−(カルバモイルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−
４−イル))−５−メチルチオ(２−チエニル)]イミノメチル}カルボキシアミドを
得た。マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ３の計算値：５１
９.７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：５１９.７，４２０.７［−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３］。
【０５３２】 ｅ)４−(２−{[４−(カルバモイルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾー
ル−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジントリフル
オロアセテート：０℃のＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ(４mL、３：１ｖ／ｖ)中の(tert
−ブトキシ)−Ｎ−{[４−(２−{[３−(カルバモイルメトキシ)フェニル]アミノ}
(１,３−チアゾール−４−イル))−５−メチルチオ(２−チエニル)]イミノメチ
ル}カルボキシアミド(約４mg、０.００７mmol)の撹拌した懸濁液に、に１mLのト
リフルオロ酢酸を添加した。均一な溶液を室温で更に４０分間撹拌し、３０分間
にわたりこの温度で温め、真空で濃縮し、４mg(１００％収率)の４−(２−{[４
−(カルバモイルメトキシ)フェニル]アミノ}(１,３−チアゾール−４−イル))−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテートを
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７５(ｓ，３Ｈ)，４.
２１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ)，６.６４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４，８.２Ｈｚ)
，６.９７(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.１，８.２Ｈｚ)，７.１６(ｓ，１Ｈ)，７.２２(
ｍ，１Ｈ)，７.６０−７.６３(ｍ，１Ｈ)，７.６９−７.７２(ｍ，１Ｈ)，７.８
８(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ)，８.４２(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ
／ｚＣ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値：４１９.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２０.
１。
【０５３３】 実施例１９２ ａ)５−メチル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−
チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル臭化水素酸塩
：４−(２−ブロモアセチル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸イソ
プロピル(８４mg、０.２７mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように３,４
,５−トリメトキシフェニルチオ尿素(６６.５mg)と反応させ、６８mg(４８％収
率)の５−メチル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３
−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル臭化水素酸
塩を得た。マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２の計算値：
４４８.５６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４４９.０。
【０５３４】 ｂ)５−メチル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−
チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：５−メチ
ル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール
−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル臭化水素酸塩(５９mg、
０.１１mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、２４.４mg(５０
％収率)の５−メチル−４−{２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ](
１,３−チアゾール−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.８１(ｓ，３Ｈ)，３.
６１(ｓ，３Ｈ)，３.７７(ｓ，６Ｈ)，７.０４(ｓ，２Ｈ)，７.０９(ｓ，１Ｈ)
，８.４０(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ
２の計算値：４０４.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０５.２。
【０５３５】 実施例１９３ ａ)５−メチル−４−{２−[(４−フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾー
ル−４−イル)}チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル臭化水素酸塩：４−(
２−ブロモアセチル)−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(９
１mg、０.２９mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のように４−フェノキシフ
ェニルチオ尿素(７２.６mg)と反応させ、１１５mg(７５％収率)の５−メチル−
４−{２−[(４−フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}
チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル臭化水素酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ１.２８(ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，２.７０
(ｓ，３Ｈ)，６.０６(クインテット，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，６.９２−７.０９
(ｍ，５Ｈ)，７.１５(ｓ，１Ｈ)，７.３０−７.３７(ｍ，２Ｈ)，７.５６−７.
７０(ｍ，２Ｈ)，７.９８(ｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ２４Ｈ
２２Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算値：４５０.６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４５１.２，４０９.
２［−ＣＨ(ＣＨ３)２］。
【０５３６】 ｂ)５−メチル−４−{２−[(４−フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾー
ル−４−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：５−メチル−４−
{２−[(４−フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４−イル)}チオ
フェン−２−カルボン酸イソプロピル臭化水素酸塩(９５.５mg、０.１７mmol)を
実施例１５４、段階(ｂ)に記載のように処理し、２３.８mg(３２％収率)の５−
メチル−４−{２−[(４−フェノキシフェニル)アミノ](１,３−チアゾール−４
−イル)}チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７６(ｓ，３Ｈ)，６.９５−７.１２(ｍ，６
Ｈ)，７.３４−７.３９(ｍ，２Ｈ)，７.７２−７.７８(ｍ，２Ｈ)，８.３３(ｓ
，１Ｈ)，８.９８(ｂｓ，３Ｈ)，１０.２９(ｂｓ，１Ｈ)；マススペクトル(ＥＳ
Ｉ)ｍ／ｚＣ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ３の計算値：４０６.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４
０７.２。
【０５３７】 実施例１９４ ａ)５−メチル−４−[２−(フェニルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−
チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル臭化水素酸塩：４−(２−ブロモアセ
チル)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸イソプロピル(６４mg、０.
２１mmol)を実施例１５４、段階(ａ)に記載のようにフェニルチオ尿素(３２.１m
g)と反応させ、８０mg(８７％収率)の５−メチル−４−[２−(フェニルアミノ)(
１,３−チアゾール−４−イル)]−チオフェン−２−カルボン酸イソプロピル臭
化水素酸塩を得た。マススペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ２の
計算値：３５８.５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５９.２。
【０５３８】 ｂ)５−メチル−４−[２−(フェニルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−
チオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：５−メチル−４−[２−(フェニル
アミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]−チオフェン−２−カルボン酸イソプ
ロピル臭化水素酸塩(７４mg、０.１６mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載の
ようにフェニルチオ尿素(２４.３mg)で処理し、１５mg(２８％収率)の５−メチ
ル−４−[２−(フェニルアミノ)(１,３−チアゾール−４−イル)]チオフェン−
２−カルボキシアミジン塩酸塩を得、それを更にメタノール−水からの再結晶に
より精製した。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７９(ｓ，３
Ｈ)，６.９６(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ)，７.０９(ｓ，１Ｈ)，７.３３(ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)，７.７１(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈｚ)，８.３９(ｓ，１Ｈ)
，８.９５(ｂｓ，２Ｈ)，９.３３(ｂｓ，２Ｈ)，１０.３７(ｓ，１Ｈ)；マスス
ペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１５Ｈ１４Ｎ４Ｓ３の計算値：３１４.４(Ｍ＋Ｈ)、
実測値：３１５.２。
【０５３９】 実施例１９５ ａ)４−(４−イソキサゾール−５−イル(１,３−チアゾール−４−イル))−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(８７２mg、２.５１mmol)を
実施例１７７、段階(ａ)、実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２−ブロモ−
１−イソキサゾール−５−イルエタン−１−オン(７３７mg、イソキサゾール−
５−カルボニル塩化物[Maybridge Chemicals, Cornwall, UK]から製造した)と反
応させ、７０４mg(８３％収率)の４−(４−イソキサゾール−５−イル(１,３−
チアゾール−４−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを
得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７５(ｓ，３Ｈ)，３.
８５(ｓ，３Ｈ)，６.９３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ)，８.２２(ｓ，１Ｈ)，８.
３８(ｓ，１Ｈ)，８.７０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ)。
【０５４０】 ｂ)４−(４−イソキサゾール−５−イル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−(４−イソキサゾ
ール−５−イル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル(３５０mg、１.０３mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記
載のように処理し、２９０mg(７８％収率)の４−(４−イソキサゾール−５−イ
ル(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
シアミジン塩酸塩を得、そのアリコートは、更にメタノール−イソプロパノール
−水(３：１：０.２、ｖ／ｖ／ｖ)からの再結晶により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.７９(ｓ，３Ｈ)，６.９３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１.９Ｈｚ)，８.４５(ｓ，１Ｈ)，８.７４(ｍ，２Ｈ)，９.２３(ｂｓ，２Ｈ)，
９.５３(ｂｓ，２Ｈ)；マススペクトル(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，ＣＨＣＡマトリッ
クス)ｍ／ｚＣ１２Ｈ１０Ｎ４ＯＳ３の計算値：３２２.４(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３
２３.３。
【０５４１】 実施例１９６ ａ)４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：４−(アミノチオキソメチル)−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(８０８mg、３.２６mmol)を
、実施例１５４、段階(ａ)に記載のように２−(２−ブロモアセチル)ヒドロキシ
ベンゼン(９２５mg、実施例１７７、段階(ａ)に記載のように２−(クロロカルボ
ニル)フェニルアセテート[Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI]から製造された)
と反応させ、４３３mg(３７％収率)の４−[４−メチル４−[４−(２−ヒドロキ
シフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２
.７７(ｓ，３Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，６.９１−７.００(ｍ，２Ｈ)，７.１８
−７.２７(ｍ，１Ｈ)，８.１４−８.１９(ｍ，２Ｈ)，８.２４(ｓ，１Ｈ)；マス
スペクトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１６Ｈ１３ＮＯ３Ｓ３の計算値：３６３.４８(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：３６４.２。
【０５４２】 ｂ)４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキシアミジン塩酸塩：４−[４−(２−ヒドロ
キシフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル(４００mg、１.１mmol)を実施例１５４、段階(ｂ)に記載
のように処理し、１７３mg(４１％収率)の４−[４−(２−ヒドロキシフェニル)(
１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキシ
アミジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)δ２.８
１(ｓ，３Ｈ)，６.９２−７.０２(ｍ，２Ｈ)，７.２２(ｍ，１Ｈ)，８.２０(ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.７，７.８Ｈｚ)，８.２７(ｓ，１Ｈ)，８.６５(ｓ，１Ｈ)，
９.００(ｂｓ，２Ｈ)，９.４１(ｂｓ，２Ｈ)，１０.５８(ｓ，１Ｈ)；マススペ
クトル(ＥＳＩ)ｍ／ｚＣ１５Ｈ１３Ｎ３ＯＳ３の計算値：３４７.４８(Ｍ＋Ｈ)
、実測値：３４８.２
【０５４３】 実施例１９７ ５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン
塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボン酸メ
チル：スターラーバーを有するオーブン乾燥したガラスバイアルへ、６５.２mg(
０.２４４mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、５.２mg(９.５mol％)の酢酸パラジ
ウム(II)、２２.２mg(１４.６mol％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニルフォ
スフィノ)−１,１'−ビナフチル(ＢＩＮＡＰ)、１２５mg(０.３８４mmol)の炭酸
セシウムおよび５０.３mg(０.３４９mmol)の６−アミノキノリンの混合物を加え
た。バイアルをグラブバッグに移動し、乾燥アルゴンでフラッシュし、無水トル
エン(４８８μＬ)を加えた。バイアルをテフロン裏付のスクリューキャップでキ
ャップし、１００℃で４８時間加熱した。冷却した懸濁に酢酸エチル(４mL)を添
加し、混合物を濾過し(セライト)、酢酸エチル(２回２mL)で洗浄し、溶媒を減圧
下で除去した。５−１２％酢酸エチル−ＣＨ２Ｃｌ２の勾配の１０ｇのシリカＳ
ＰＥカラムのクロマトグラフィーで得られた残渣を精製し、５３.３mg(６６％)
の標題化合物を蒼白色黄色樹脂として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００
ＭＨｚ)δ８.７７(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝４.２, １.６Ｈｚ), ８.０４(ｄ, １Ｈ, Ｊ
＝９.４Ｈｚ), ８.０２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.４Ｈｚ), ７.９０(ｓ, １Ｈ), ７.４
１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝９.０, ２.６Ｈｚ), ７.３６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.３, ４.２
Ｈｚ), ７.２７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.６Ｈｚ), ３.９２(ｓ, ３Ｈ)および２.４５(
ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｓ２の計
算値：３３１.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：：３３１.２。
【０５４４】 ｂ)５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミ
ジン塩酸塩：トリメチルアルミニウム(トルエン中２.０Ｍ、０.７６mL、１.５２
mmol)を、無水トルエン(０.７６mL)中の塩化アンモニウム(８５.６mg、１.６０m
mol)の懸濁液に、Ａｒの下で０℃で滴下した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し
、次に、５０.２mg(０.１５２mmol)の５−メチルチオ−４−(６−キノリルアミ
ノ)チオフェン−２−カルボン酸メチル(前段階のように製造)を添加した。反応
混合物を１００℃までゆっくりと加熱し、４時間撹拌した。冷却した混合物をク
ロロホルム(１５mL)中のシリカゲル(３ｇ)の激しく撹拌したスラリーに添加した
。懸濁液を、２５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(２回５mL)、５０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２ Ｃｌ２(２回５mL)および７５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(２回５mL)で洗浄しな
がら濾過(セライト)した。合わせた洗浄物を濃縮し、得られた残渣を、１０−１
５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配の５ｇのシリカＳＰＥカラムで精製し、４２.
２mg(７９％)の標題化合物を黄色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ９.３９(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ９.１２(ｂｒ ｓ, ２Ｈ),
８.６３(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝４.２, １.６Ｈｚ), ８.４４(ｓ, １Ｈ), ８.１６(ｍ
, ２Ｈ), ７.８９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.５Ｈｚ), ７.５４(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝９.１
, ２.６Ｈｚ), ７.３９(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.３, ４.２Ｈｚ), ７.２０(ｄ, １
Ｈ, Ｊ＝２.５Ｈｚ)および２.５５(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ
)：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｓ２の計算値：３１５.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１５.２。
【０５４５】 実施例１９８ ５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
キサミジン塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
ルボン酸塩メチル：実施例１９７、段階(ａ)と同じ方法に従い、６２.２mg(０.
２３３mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(
実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、４.７mg(９.０mol％)の酢酸パラジウム
(II)、２０.０mg(１３.８mol％)のラセミ体のＢＩＮＡＰ、１４０mg(０.４３０m
mol)の炭酸セシウム、４８.２mg(０.２８５mmol)の３−アミノビフェニルおよび
４６６μＬのトルエンを使用し、前記のように、２０−４０％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘ
キサンを使用してクロマトグラフィーを行い、５２.３mg(６３％)の標題化合物
を黄色樹脂として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ７.８１(ｓ
, １Ｈ), ７.６１(ｍ, ２Ｈ), ７.４６(ｍ, ２Ｈ), ７.３８(ｍ, ２Ｈ), ７.２
１(ｍ, ２Ｈ), ７.０３(ｍ, １Ｈ), ６.２２(ｓ, １Ｈ), ３.９０(ｓ, ３Ｈ),
２.４３(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ２Ｓ
２の計算値：３５６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５６.２。
【０５４６】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
ルボキサミジン塩酸塩：実施例１９７、段階(ｂ)と同じ方法に従って、４６.４m
g(０.１３１mmol)の５−メチルチオ−４−[(３−フェニルフェニル)アミノ]チオ
フェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、０.７６mLのトリメチ
ルアルミニウム(トルエン中２.０Ｍ、１.５７mmol)、８７.７mgの塩化アンモニ
ウム(１.６４mmol)および０.７９mLのトルエンを使用して、５−１０％ＭｅＯＨ
−ＣＨ２Ｃｌ２の５ｇのシリカＳＰＥカラムで精製し、４６.８mg(９５％)の標
題化合物を黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨ
ｚ)δ９.０４(ｂｒ ｓ, ４Ｈ), ８.１０(ｓ, １Ｈ), ８.０６(ｓ, １Ｈ), ７.
６２(ｍ, ２Ｈ), ７.４６(ｍ, ２Ｈ), ７.３５(ｍ, ２Ｈ), ７.１９(ｔ, １Ｈ,
Ｊ＝１.９Ｈｚ), ７.１２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈｚ), ６.９５(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ
＝７.８, １.９Ｈｚ), ２.５３(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：
Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｓ２の計算値：３４０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４０.２。
【０５４７】 実施例１９９ ５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン
塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボン酸メ
チル：実施例１９７、段階(ａ)と同じ方法に従って、１０４mg(０.３８９mmol)
の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(実施例２４
１、段階(ａ)のように製造)、７.１mg(８.１mol％)の酢酸パラジウム(II)、２９
.３mg(１２.１mol％)のラセミ体のＢＩＮＡＰ、１９２mg(０.５８９mmol)の炭酸
セシウム、７０.５mg(０.４８９mmol)の３−アミノキノリンおよび７７８μＬの
トルエンを使用して、前記のように、３−８％酢酸エチル−ＣＨ２Ｃｌ２を使用
してクロマトグラフィーを行い、３４.４mg(２７％)の標題化合物を黄色樹脂と
して得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ８.７３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝
２.５Ｈｚ), ８.０４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈｚ), ７.８５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝４.
０Ｈｚ), ７.７１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７.９Ｈｚ), ７.６２(ｍ, １Ｈ), ７.５６(ｍ
, ２Ｈ), ６.３４(ｓ, １Ｈ), ３.９３(ｓ, ３Ｈ)および２.４６(ｓ, ３Ｈ)。マ
ススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ２の計算値：３３１.
１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３１.３。
【０５４８】 ｂ)５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミ
ジン塩酸塩：実施例１９７、段階(ｂ)と同じ方法に従って、３２.３mg(０.０９
７７mmol)の５−メチルチオ−４−(３−キノリルアミノ)チオフェン−２−カル
ボン酸メチル(先の段階のように製造)、０.５８６mLのトリメチルアルミニウム(
トルエン中２.０Ｍ、１.１７mmol)および６５.８mgの塩化アンモニウム(１.２６
mmol)および０.５９mLのトルエンを使用して、５−１２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２ の５ｇのシリカＳＰＥカラムで精製し、ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ(１：１)から濃縮
して、１７.３mg(５１％)の標題化合物を明黄褐色結晶性固形物として得た。１
Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ９.０９(ｂｒ ｓ, ４Ｈ), ８.７
９(ｓ, １Ｈ), ８.５６(ｓ, １Ｈ), ８.１２(ｓ, １Ｈ), ７.８９(ｍ, １Ｈ),
７.７９(ｍ, １Ｈ), ７.５６(ｓ, １Ｈ), ７.５０(ｍ, ２Ｈ)および２.５５(ｓ,
３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｓ２の計算値：３
１５.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１５.４。
【０５４９】 実施例２００ ５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カルボキ
サミジン塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カル
ボン酸メチル：実施例１９７、段階(ａ)と同じ方法に従って、５０.９mg(０.１
９１mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(実
施例２４１、段階(ａ)のように製造)、２.７mg(６.３mol％)の酢酸パラジウム(I
I)、１１.３mg(９.５mol％)のラセミ体のＢＩＮＡＰ、１０１mg(０.３１０mmol)
の炭酸セシウム、２５.９mg(０.２７０mmol)の２−アミノピリミジンおよび３８
１μＬのジオキサンを使用し、前記のように５−１０％酢酸エチル−ヘキサンを
使用してクロマトグラフィーを行い、１６.７mg(３１％)の標題化合物を黄色結
晶性固形物として得た：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ８.７２(ｓ
, １Ｈ), ８.４９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝４.８Ｈｚ), ６.８０(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝４.８Ｈ
ｚ), ３.９２(ｓ, ３Ｈ), ２.４２(ｓ, ３Ｈ)および１.２８(ｂｒ ｓ, ２Ｈ)。
マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：２８２
.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２８２.３。
【０５５０】 ｂ)５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフェン−２−カル
ボキサミジン塩酸塩：実施例１９７、段階(ｂ)と同じ方法に従って、１５.２mg(
０.０５４０mmol)の５−メチルチオ−４−(ピリミジン−２−イルアミノ)チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、０.３２４mLのトリメチ
ルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、０.６４８mmol)および３６.４mgの塩化
アンモニウム(０.６８０mmol)および０.３２mLのトルエンを使用して、５−１５
％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の２ｇのシリカＳＰＥカラムで精製し、ＭｅＯＨ−Ｍ
ｅＣＮ(１：１０)から濃縮して、１１.４mg(７０％)の標題化合物を明黄色結晶
性固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ３００ＭＨｚ)δ９.２４(
ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.８５(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.４５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝４.８Ｈ
ｚ), ８.２５(ｓ, １Ｈ), ６.８７(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝４.８Ｈｚ)および２.５３(ｓ
, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ５Ｓ２の計算値：
２６６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２６６.２。
【０５５１】 実施例２０１ ４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン塩酸塩 ａ)４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル：実施例１９７、段階(ａ)と同じ方法に従って、１２２mg
(０.４５７mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、９.９mg(９.７mol％)の酢酸パラ
ジウム(II)、４２.３mg(１４.９mol％)のラセミ体のＢＩＮＡＰ、２０６mg(０.
６３２mmol)の炭酸セシウム、１０２mg(０.５８２mmol)の４−シクロヘキシルア
ニリンおよび９１３μＬのトルエンを使用し、前記のように、２０−４０％ＣＨ２ Ｃｌ２−ヘキサンを使用してクロマトグラフィーを行い、７３.８mg(４５％)
の標題化合物を明緑色樹脂として得た：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ)δ７.７４(ｓ, １Ｈ), ７.１５(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.４Ｈｚ), ６.９８(ｄ, ２
Ｈ, Ｊ＝８.４Ｈｚ), ６.１２(ｓ, １Ｈ), ３.８８(ｓ, ３Ｈ), ２.４８(ｍ, １
Ｈ), ２.３９(ｓ, ３Ｈ), １.８７(ｍ, ４Ｈ), １.７６(ｂｒ ｄ, １Ｈ, Ｊ＝
１２.５Ｈｚ), １.４１(ｍ, ４Ｈ)および１.２８(ｍ, １Ｈ)。マススペクトル(
ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓ２の計算値：３６２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測
値：３６２.４。
【０５５２】 ｂ)４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン塩酸塩：実施例１９７、段階(ｂ)と同じ方法に従って、７
０.２mg(０.１９４mmol)の４−[(４−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、０.９７
０mLのトリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、１.９４mmol)、１０９mg
の塩化アンモニウム(２.０４mmol)および０.９７mLのトルエンを使用し、４−８
％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の１０ｇのシリカＳＰＥカラムで精製し、５７.７mg(
７８％)の標題化合物を黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６,
４００ＭＨｚ)δ８.４５(ｂｒ ｓ, ４Ｈ), ７.９７(ｓ, １Ｈ), ７.８６(ｓ,
１Ｈ), ７.０８(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.５Ｈｚ), ６.９２(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.５Ｈｚ
), ２.４８(ｓ, ３Ｈ), １.６５−１.８５(ｍ, ５Ｈ)および１.３５(ｍ, ５Ｈ)
。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｓ２の計算値：３４６.
１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４６.４。
【０５５３】 実施例２０２ ４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル １.０ｇ(４.３０mmol)の５−(メトキシカルボニル)−２−メチルチオチオフェ
ン−３−カルボン酸(実施例９５のように製造)、１.０１mL(１.１当量、４.７３
mmol)のジフェニルフォスフォリルアジド、および１.５７mL(２.１当量、９.０
３mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む圧力管(Ace Glass, Vinela
nd, NJ)に、７mLのｔ−ブタノールを負荷した。得られた混合物をシールし、８
０℃まで油浴中で６時間加熱した。暗反応混合物を環境温度まで冷却し、減圧下
で濃縮した。粗油状物を３mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次に２mLの１：１ ＣＨ２ Ｃｌ２−トリフルオロ酢酸、続いて０.５mL Ｈ２Ｏで処理した。６時間後、
混合物を減圧下で濃縮し、５０mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で
洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、シリカゲルのパッドを通して５０％酢酸エチル
−ヘキサンで溶出した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗アミンを分取薄層クロマトグ
ラフィー(２０％酢酸エチル−ヘキサン、２０００μｍ ＳｉＯ２ゲル)で精製し
、２１０mg(２４％)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチルを蜂蜜色(honey-colored)の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６, ３００ＭＨｚ)δ２.２８(ｓ, ３Ｈ), ３.７７(ｓ, ３Ｈ), ５.３６(ｂｓ,
２Ｈ), ７.２４(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ７Ｈ９ＮＯ
２Ｓ２の計算値：２０４.０２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２０４.０。
【０５５４】 実施例２０３ ４−[(アミノチオキソメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル ４３μＬ(１.２当量、０.５７mmol)のチオフォスゲン(Aldrich Chemical, Mil
waukee, WI)を、９８mg(０.４８mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチルの撹拌中の５mLの二相性のＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３ (１：１、ｖ／ｖ)混合物に添加した。反応物を一晩激しく撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２ (５０mL)で溶出し、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３(１回１５mL)および食
塩水(１回１５mL)で洗浄し、乾燥した(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下で溶媒を濃縮し、
粗イソチオシアネートを得た。それをＭｅＯＨ中の５mLの２Ｍ ＮＨ３に溶解し
、一晩撹拌した。反応物を１／２容積まで濃縮し濾過した。濾過した固形物をア
セトンで洗浄し、乾燥し、７９.８mg(６３.４％)の４−[(アミノチオキソメチル
)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを明黄褐色固形物
として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ３００ＭＨｚ)δ２.５１(ｓ, ３Ｈ
), ３.８１(ｓ, ３Ｈ), ７.４１(ｂｓ, ２Ｈ), ８.０３(ｓ, １Ｈ)および９.２
７(ｂｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ３の
計算値：２６３.００(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２６３.２。
【０５５５】 実施例２０４ ５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]
チオフェン−２−カルボキサミジン ａ)５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル)アミノ
]チオフェン−２−カルボン酸メチル：４０mg(０.１５mmol)の４−[(アミノチオ
キソメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルおよび
３０.３mg(１当量、０.１５mmol)のブロモアセトフェノンを含む２５−mL丸底フ
ラスコへ２mLのアセトンを添加し、得られた混合物を１８時間加熱還流した。反
応物を室温に冷却し、濾過し、５０mg(９２％)の５−メチルチオ−４−[(４−フ
ェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]チオフェン−２−カルボン酸メ
チルを得、それを更なる精製をせずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６,
３００ＭＨｚ)δ２.４９(ｓ, ３Ｈ), ３.８４(ｓ, ３Ｈ), ７.０９(ｓ, １Ｈ),
７.２６−７.４８(ｍ, ３Ｈ), ７.８５(ｍ, ２Ｈ), ８.６３(ｓ, １Ｈ), １０.
０６(ｂｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ３ の計算値：３６３.０３(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６３.４。
【０５５６】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル)アミノ
]チオフェン−２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を
使用して、４７mg(０.１３mmol)の５−メチルチオ−４−[(４−フェニル(１,３
−チアゾール−２−イル))アミノ]チオフェン−２−カルボン酸メチルを、０.５
mL(８当量、１.０４mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ試薬と反応させ、分取薄層
クロマトグラフィー(２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３−飽和ＮＨ３、５００μｍ
ＳｉＯ２ゲルプレート)で精製し、１９mg(４２％)の５−メチルチオ−４−[(４
−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]チオフェン−２−カルボキ
サミジンを黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ３００ＭＨ
ｚ)δ２.４３(ｓ, ３Ｈ), ７.２７−７.４２(ｍ, ４Ｈ), ７.９０(ｄ, ２Ｈ, Ｊ
＝７.１Ｈｚ), ８.４１(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１５
Ｈ１４Ｎ４Ｓ３の計算値：３４７.０５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４７.１。
【０５５７】 実施例２０５ ５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−
イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン ａ)５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−
２−イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチル：実施例２０４、段階(ａ
)と同様の方法を使用して、５３mg(０.２mmol)の４−[(アミノチオキソメチル)
アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを５５.６mg(０.２
mmol)の４−フェニル−ブロモアセトフェノンと３時間反応させ、５７mg(６５％
)の５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−
２−イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６, ３００ＭＨｚ)δ２.５１(ｓ, ３Ｈ), ３.８６(ｓ, ３Ｈ), ６.９
３(ｓ, １Ｈロトマー), ７.１０(ｓ, １Ｈロトマー), ７.２７(ｓ, １Ｈロトマ
ー), ７.３７−７.５０(ｍ, ３Ｈロトマー), ７.７２−７.７６(ｍ, ４Ｈロトマ
ー), ８.４(ｄ, ２Ｈ, ８.４Ｈｚ), ８.６６(ｓ, １Ｈロトマー), １０.１０(ｂ
ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計
算値：４３９.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４３９.２。
【０５５８】 ｂ)５−メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル(１,３−チアゾール−２
−イル)]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)
と同様の方法を使用して、５７mg(０.１２mmol)の５−メチルチオ−４−{[４−(
４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]アミノ}チオフェン−２
−カルボン酸メチルを６.７当量(０.８７mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ試薬と
反応させ、分取薄層クロマトグラフィー(２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３−飽和Ｎ
Ｈ３、５００μｍ ＳｉＯ２プレート)で精製し、２０.７mg(４０.７％)の５−
メチルチオ−４−{[４−(４−フェニルフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル
)]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.５１(ｓ, ３Ｈ), ６.９３(ｓ, １Ｈ), ７.１０(ｓ,
１Ｈ), ７.２７(ｓ, １Ｈ), ７.３５−７.５０(ｍ, ４Ｈ), ７.７２−７.７６(
ｍ, ４Ｈ), ７.９４−７.９６(ｍ, ２Ｈ), ８.６６(ｓ, １Ｈ), １０.１１(ｂｓ
, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｓ３の計算値：
４２３.０８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４２３.２。
【０５５９】 実施例２０６ ４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル)アミノ]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：実施例２０４、段階(ａ)と
同様の方法を使用して、５１mg(０.１９mmol)の４−[(アミノチオキソメチル)ア
ミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを、２mLのＤＭＦ中
の、４１.４mg(０.３８mmol)の２−ブロモプロピオフェノン(Aldrich Chemical
Co., Milwaukee, WI)と４時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、７３m
g(１００％)の４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル)
)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。マススペ
クトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値：３７７.０５(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３７７.２。
【０５６０】 ｂ)４−[(５−メチル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と
同様の方法を使用して、７３mg(０.１９mmol)の４−[(５−メチル−４−フェニ
ル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチルを８当量(１.５mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ試薬と反応さ
せ、分取薄層クロマトグラフィー(２０％−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３−飽和ＮＨ３
、５００μｍ ＳｉＯ２プレート)で精製し、１７.９mg(２６％)の４−[(５−メ
チル−４−フェニル(１,３−チアゾール−２−イル))アミノ]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ３
００ＭＨｚ)：δ２.４０(ｓ, ３Ｈ), ２.５１(ｓ, ３Ｈロトマー), ２.７３(ｓ,
３Ｈロトマー), ７.２９−７.４４(ｍ, ２Ｈロトマー), ７.６４−７.７３(ｍ,
３Ｈロトマー), ７.９５(ｓ, １Ｈロトマー), ８.０６(ｓ, １Ｈロトマー)。マ
ススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｓ３の計算値：３６１.０６(
Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６１.２。
【０５６１】 実施例２０７ ４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾールイン−２
−イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２
−イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：実施例
２０４、段階(ａ)と同様の方法を使用して、５６mg(０.２１mmol)の４−[(アミ
ノチオキソメチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
を４０mg(０.２１mmol)のブロモトリフルオロアセトン(Aldrich Chemical Co.,
Milwaukee, WI)と反応させ、４０.３mg(５４％)の４−{[４−ヒドロキシ−４−(
トリフルオロメチル)(１,３−チアゾールイン−２−イル)]アミノ}−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／
ｚ)：Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ３の計算値：３７３.００(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
３７３.０。
【０５６２】 ｂ)４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２
−イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：実施例
１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、４０mg(０.１１mmol)の４−{[４−
ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３−チアゾリン−２−イル)]アミノ
}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを８当量(０.８９mmol)の
ＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ試薬と反応させ、分取薄層クロマトグラフィー(２０％
−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３−飽和ＮＨ３、５００μｍ ＳｉＯ２プレート)で精製
し、１１mg(２８％)の４−{[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)(１,３
−チアゾリン−２−イル)]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジンを、環化したアミナールおよび開環イミン互変異性体の約１：１の混合
物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ３００ＭＨｚ)δ２.７３(ｓ, ３
Ｈ互変異性体), ２.８９(ｓ, ３Ｈ互変異性体), ３.３６(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝６.５
Ｈｚ), ３.６２(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝７.２Ｈｚ), ７.９５(ｓ, １Ｈ), ８.３６(ｂｓ
, ２Ｈ), ９.７９(ｂｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１０Ｈ１ １ Ｆ３Ｎ４ＯＳ３の計算値：３５７.０１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５７.２。
【０５６３】 実施例２０８ ５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン
ａ)５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボン酸メ
チル：オーブン乾燥したテフロンコートのスターラーバーおよびゴム隔壁を備え
た丸底フラスコに、１９０mg(０.９３mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル、３２０mg(２当量、１.８６mmol)の２−ナフタ
レンボロン酸(Lancaster Synthesis, Windham, NH)、および１６８mg(１当量、
０.９３mmol)のＣｕ(ＯＡｃ)２(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)を添加
した。Ａｒでフラスコをフラッシュし、次に、４mLのＣＨ２Ｃｌ２、続いて２５
９μＬ(２当量、１.８６mmol)のＮＥｔ３で負荷した。混合物を４８時間激しく
撹拌し、次に、５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、ＳｉＯ２の小パッドを
通して濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(
２５％酢酸エチル−ヘキサン、１０００μＭ ＳｉＯ２プレート)によって濾過
し、１７０mg(５５％)の５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン
−２−カルボン酸メチルを得、５４mg(２８％)の４−アミノ−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチルを回収した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４０
０ＭＨｚ)δ２.４３(ｓ, ３Ｈ), ３.９２(ｓ, ３Ｈ), ６.２９(ｓ, １Ｈ), ７.
２１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３５, ８.７Ｈｚ), ７.３３−７.３７(ｍ, ２Ｈ), ７
.４５(ｍ, １Ｈ), ７.７１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈｚ), ７.７８(ｍ, ２Ｈ), ７
.８８(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２Ｓ２
の計算値：３３０.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３０.１。
【０５６４】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミ
ジン塩酸塩：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、７３０mg(２.２
１mmol)の５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミノ)チオフェン−２−カルボ
ン酸メチルを、８当量(１７.７mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ試薬と反応させ
、分取薄層クロマトグラフィー(２０％−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３−飽和ＮＨ３、
１０００μｍ ＳｉＯ２プレート)で精製し、５−メチルチオ−４−(２−ナフチ
ルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジンを得、これを４mLの無水ＭｅＯＨ
に溶解し、０℃に冷却し、エーテル中の１.６mL(１.５当量、３.３１mmol)の２
Ｍ ＨＣｌで注意深く処理した。反応物を５℃で一晩貯蔵し、次に、トルエン(
３回１０mL)、次にヘキサン(２回１０mL)で減圧下で濃縮した。黄色固形物を真
空下で乾燥し、４１５mg(５３.６％)の５−メチルチオ−４−(２−ナフチルアミ
ノ)チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.５３(ｓ, ３Ｈ), ７.２０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.２Ｈｚ)
, ７.２４−７.３１(ｍ, ２Ｈ), ７.３８(ｍ, １Ｈ), ７.６９(ｄ, １Ｈ, ８.１
Ｈｚ), ７.７５−７.７９(ｍ, ２Ｈ), ８.１３(ｓ, １Ｈ), ８.２４(ｓ, １Ｈ),
９.０６(ｂｓ, ２Ｈ), ９.３３(ｂｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ
)：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｓ２の計算値：３１４.０８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１４.５
。
【０５６５】 実施例２０９ ４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、６６.６mg(０
.３２mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを
、１００mg(２当量、０.６４mmol)の４−クロロフェニルボロン酸と反応させ、
１１.８mg(１１.７％)の４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチルおよび２１mg(３１.５％)の未反応出発物質を
得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ２.４１(ｓ, ３Ｈ), ３.８９
(ｓ, ３Ｈ), ６.０９(ｂｓ, １Ｈ), ６.９４(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ), ７.２
５(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ), ７.７０(ｓ, １Ｈ)。
【０５６６】 ｂ)４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン塩酸塩：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、１１.
８mg(０.０３７mmol)の４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチルを８当量(２.９６mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４
Ｃｌ試薬と反応させ、１３mg(１００％)の４−[(４−クロロフェニル)アミノ]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭ
ＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.４１(ｓ, ３Ｈ), ６.９１−６.９５(ｍ, ２Ｈ)
, ７.１０−７.１３(ｍ, ２Ｈ), ７.６４(ｓ, １Ｈ), ７.９３(ｓ, １Ｈ), ８.
６７(ｂｓ, ２Ｈ), ９.１１(ｂｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：
Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３Ｓ２の計算値：２９８.０２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９８.１
。
【０５６７】 実施例２１０ ４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、５５.７mg(０
.２７mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを
、７３.４mg(２当量、０.５４mmol)の３−メチルフェニルボロン酸と反応させ、
２９.２mg(３６.８％)の４−[(３−メチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ２
.３５(ｓ, ３Ｈ), ２.４０(ｓ, ３Ｈ), ３.８９(ｓ, ３Ｈ), ６.１１(ｂｓ, １
Ｈ), ６.８０−６.８６(ｍ, ３Ｈ), ７.２０(ｍ, １Ｈ), ７.７７(ｓ, １Ｈ)。
マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２Ｓ２の計算値：２９４.
０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９４.１。
【０５６８】 ｂ)４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、２９.２mg(０
.０９８mmol)の４−[(３−メチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチルを、８当量(０.７８mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ試薬と反応
させ、分取薄層クロマトグラフィー(２０％−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３−飽和ＮＨ
３、５００μｍ ＳｉＯ２プレート)で精製し、２７mg(１００％)の４−[(３−
メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを
得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ２.２４(ｓ, ３Ｈ), ２.５０
(ｓ, ３Ｈ), ６.６５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７.３Ｈｚ), ６.７４−６.７６(ｍ, ２Ｈ)
, ７.１０(ｍ, １Ｈ), ７.８８(ｓ, １Ｈ), ７.９７(ｓ, １Ｈ), ９.０７(ｂｓ,
３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｓ２の計算値：２
７８.０８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２７８.２。
【０５６９】 実施例２１１ ４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン ａ)メチル−４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキシレート：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７
３.２mg(０.３５mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン
酸メチルを、１０９mg(２当量、０.７０mmol)の３−メトキシフェニルボロン酸
と反応させ、２５.２mg(２３％)の４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ
３, ４００ＭＨｚ)δ２.４０(ｓ, ３Ｈ), ３.８１(ｓ, ３Ｈ), ３.８９(ｓ, ３
Ｈ), ６.１２(ｓ, １Ｈ), ６.４３−６.６３(ｍ, ２Ｈ), ７.２０(ｍ, １Ｈ),
７.７８(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３Ｓ
２の計算値：３１０.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１０.１。
【０５７０】 ｂ)４−[(３−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン塩酸塩：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、２５.
２mg(０.０８１mmol)の４−[(３−メチル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチルを、８当量(０.６４mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ試
薬と反応させ、２７mg(１００％)の４−[(３−メトキシフェニル)アミノ]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ,
４００ＭＨｚ)δ２.４９(ｓ, ３Ｈ), ３.７１(ｓ, ３Ｈ), ６.４１(ｄｄ, １Ｈ
, Ｊ＝２.１, ８.０Ｈｚ), ６.４９(ｍ, １Ｈ), ６.５０−６.５４(ｍ, １Ｈ),
７.１２(ｍ , １Ｈ), ７.９７(ｓ, １Ｈ), ８.０１(ｓ, １Ｈ), ８.８８(ｂｓ,
２Ｈ), ９.２３(ｂｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１
５Ｎ３ＯＳ２の計算値：２９４.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９４.１。
【０５７１】 実施例２１２ ４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン ａ)４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７４
.４mg(０.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチルを、１１８mg(２当量、０.７２mmol)の３−イソプロピルフェニルボロン
酸と反応させ、２２.６mg(１９.５％)の４−[(３−メチルエチルフェニル)アミ
ノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(
ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ１.２７(ｄ, ６Ｈ, Ｊ＝６.９Ｈｚ), ２.４０(ｓ,
３Ｈ), ２.８９(ｍ, １Ｈ), ３.８８(ｓ, ３Ｈ), ６.１５(ｓ, １Ｈ), ６.８６
−６.８９(ｍ, ３Ｈ), ７.２４(ｍ, １Ｈ), ７.７７(ｓ, １Ｈ)。
【０５７２】 ｂ)４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、２２
.６mg(０.０７mmol)の４−{[３−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチルを、８当量(０.５６mmol)のＡｌＭｅ３
／ＮＨ４Ｃｌ試薬と反応させ、１８.９mg(７８.８％)の)４−{[３−(メチルエチ
ル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得
た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ１.１８(ｄ, ６Ｈ, Ｊ＝９
.２Ｈｚ), ２.５１(ｓ, ３Ｈ), ２.８１(ｍ, １Ｈ), ６.７１−６.７７(ｍ, ２
Ｈ), ６.８５(ｓ, １Ｈ), ７.１４(ｍ, １Ｈ), ７.９８(ｓ, １Ｈ), ８.３２(ｓ
, １Ｈ), ８.８８(ｂｓ, ２Ｈ), ９.２３(ｂｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ
, ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｓ２の計算値：３０６.１１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３
０６.２。
【０５７３】 実施例２１３ ５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７４.４mg(０
.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを
、１２０mg(２当量、０.７２mmol)の３−ニトロフェニルボロン酸と反応させ、
１４.５mg(１２.４％)の５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チ
オフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００Ｍ
Ｈｚ)δ２.４５(ｓ, ３Ｈ), ３.９３(ｓ, ３Ｈ), ６.２１(ｓ, １Ｈ), ７.４１
−７.４７(ｍ, ２Ｈ), ７.７３−７.７８(ｍ, ３Ｈ)。
【０５７４】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、１４.５mg(０
.０４mmol)の５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル)アミノ]チオフェン−
２−カルボン酸メチルを、８当量(０.３５mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ試薬
と反応させ、４.３mg(３４.８％)の５−メチルチオ−４−[(３−ニトロフェニル
)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。マススペクトル(ＥＳＩ,
ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓ２の計算値：３０９.０５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
３０９.２。
【０５７５】 実施例２１４ ４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン ａ)４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７４
.４mg(０.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチルを、１１８mg(２当量、０.７２mmol)の４−イソプロピルフェニルボロン
酸と反応させ、１４.５mg(１２.５％)の４−[(４−メチルエチルフェニル)アミ
ノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(
ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ１.２６(ｄ, ６Ｈ, Ｊ＝６.２Ｈｚ), ２.３９(ｓ,
３Ｈ), ２.８９(ｍ, １Ｈ), ３.８９(ｓ, ３Ｈ), ６.９８−７.０１(ｍ, ２Ｈ)
, ７.１７−７.１９(ｍ, ２Ｈ), ７.７３(ｓ, １Ｈ)。
【０５７６】 ｂ)４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、１４
.５mg(０.０４５mmol)の４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを、８当量(０.３６mmol)のＡｌＭｅ
３／ＮＨ４Ｃｌ試薬と反応させ、１１.４mg(７４％)の４−{[４−(メチルエチル
)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た
。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ１.１７(ｄ, ６Ｈ, Ｊ＝９.
２Ｈｚ), ２.５１(ｓ, ３Ｈ), ２.８１(ｍ, １Ｈ), ６.９２(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝１
１.４Ｈｚ), ７.１０(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝１１.２Ｈｚ), ７.８８(ｓ, １Ｈ), ７.９
６(ｓ, １Ｈ), ８.８９(ｂｓ, ２Ｈ), ９.２２(ｂｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(
ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｓ２の計算値：３０６.１１(Ｍ＋Ｈ)、実測
値：３０６.２。
【０５７７】 実施例２１５ ４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン ａ)４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７４.４m
g(０.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチ
ルを、１０８mg(２当量、０.７２mmol)の３,４−ジメチルフェニルボロン酸と反
応させ、１３５.９mg(３２.４％)の４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃｌ３, ４００ＭＨｚ)δ２.２４(ｓ, ３Ｈ), ２.２６(ｓ, ３Ｈ), ２.３８(ｓ,
３Ｈ), ３.８８(ｓ, ３Ｈ), ６.１１(ｂｓ, １Ｈ), ６.８０−６.８４(ｍ, ２
Ｈ), ７.０７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７.９Ｈｚ), ７.７１(ｓ, １Ｈ)。
【０５７８】 ｂ)４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、３５.６m
g(０.１１６mmol)の４−[(３,４−ジメチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチルを、８当量(０.９３mmol)のＡｌＭｅ３／Ｎ
Ｈ４Ｃｌ試薬と反応させ、２６.１mg(６８.５％)の４−[(３,４−ジメチルフェ
ニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.１３(ｓ, ３Ｈ), ２.１６(ｓ,
３Ｈ), ２.５１(ｓ, ３Ｈ), ６.６９−６.７８(ｍ, ２Ｈ), ６.９９(ｄ, １Ｈ,
Ｊ＝１０.８Ｈｚ), ７.７６(ｓ, １Ｈ), ７.９１(ｓ, １Ｈ), ８.８２(ｂｓ, ２
Ｈ), ９.１７(ｂｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３ Ｓ２の計算値２９２.０９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９２.２。
【０５７９】 実施例２１６ ５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボ
キサミジン ａ)５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７４.４mg(
０.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
を、１４２.５mg(２当量、０.７２mmol)の４−フェニルフェニルボロン酸と反応
させ、２４.５mg(１９.１％)の４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,
４００ＭＨｚ)δ２.４５(ｓ, ３Ｈ), ３.９２(ｓ, ３Ｈ), ６.３８(ｂｓ, １Ｈ)
, ７.０８−７.１４(ｍ, ２Ｈ), ７.３３(ｍ, １Ｈ), ７.４３−７.４６(ｍ, ２
Ｈ), ７.５４−７.６０(ｍ, ４Ｈ), ７.８２(ｓ, １Ｈ)。
【０５８０】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]チオフェン−２−カ
ルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、２４.５mg(
０.０７mmol)の４−[(４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルを、８当量(０.５６mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ
試薬と反応させ、１６.９mg(６４.１％)の５−メチルチオ−４−[(４−フェニル
フェニル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.５１(ｓ, ３Ｈ), ７.０３(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８
.６Ｈｚ), ７.２６−７.６１(ｍ, ７Ｈ), ８.０４(ｓ, １Ｈ), ８.１５(ｓ, １
Ｈ), ８.８８(ｂｓ, ２Ｈ), ９.２５(ｂｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ
／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｓ２の計算値：３４０.０９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４０
.２。
【０５８１】 実施例２１７ ４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン ａ)４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用し
て、７４.４mg(０.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチルを１５５.５mg(２当量、０.７２mmol)の３−フルオロ−４−フェ
ニルフェニルボロン酸と反応させ、５０.６mg(４１.６％)の４−[(３−フルオロ
−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ２.４４(ｓ, ３Ｈ),
３.９１(ｓ, ３Ｈ), ６.１９(ｓ, １Ｈ), ６.７８−６.８６(ｍ, ２Ｈ), ７.３
２−７.３９(ｍ, ２Ｈ), ７.７３−７.４７(ｍ, ２Ｈ), ７.５５(ｄ, １Ｈ, Ｊ
＝６.９Ｈｚ), ７.８２(ｓ, １Ｈ)。
【０５８２】 ｂ)４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用し
て、５０.６mg(０.１３mmol)のメチル４−[(３−フルオロ−４−フェニルフェニ
ル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを８当量(１.０
８mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ試薬と反応させ、３９mg(７６.１％)の４−[(
３−フルオロ−４−フェニルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２
.５１(ｓ, ３Ｈ), ６.７５−６.８７(ｍ, ２Ｈ), ７.３０−７.５０(ｍ, ６Ｈ),
８.０６(ｓ, １Ｈ), ８.３７(ｓ, １Ｈ), ８.９０(ｂｓ, ２Ｈ), ９.２７(ｂｓ
, ２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｓ２の計算値
：３５８.０８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５８.２。
【０５８３】 実施例２１８ ４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法
を使用して、７４.４mg(０.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチルを、１１９.４mg(２当量、０.７２mmol)の３,４−メチ
レンジオキシフェニルボロン酸と反応させ、２４.４mg(２０.９％)の４−(２Ｈ
−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ
２.３９(ｓ, ３Ｈ), ３.８７(ｓ, ３Ｈ), ５.９６(ｓ, ２Ｈ), ６.００(ｂｓ,
１Ｈ), ６.５２(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３, ８.３Ｈｚ), ６.６３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝
２.２Ｈｚ), ６.７６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.３Ｈｚ), ７.５９(ｓ, １Ｈ)。
【０５８４】 ｂ)４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)−５−メチル
チオチオフェン−２−カルボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法
を使用して、２４.４mg(０.０７５mmol)の４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキ
ソラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
を、８当量(０.６mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ試薬と反応させ、７.７mg(２
９.７％)４−(２Ｈ−ベンゾ[ｄ]１,３−ジオキソラン−５−イルアミノ)−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.５１(ｓ, ３Ｈ), ５.９５(ｓ, ２Ｈ), ６.４６(ｄ
ｄ, １Ｈ, Ｊ＝３.０, １１.２Ｈｚ), ６.６５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.８Ｈｚ), ６.
７９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１１.０Ｈｚ), ７.８０(ｓ, １Ｈ), ７.８７(ｓ, １Ｈ),
８.９１(ｂｓ, ２Ｈ), ９.２４(ｂｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)
：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：３０８.０５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０８.
２。
【０５８５】 実施例２１９ ４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：実施例２０８、段階(ａ)と同様の方法を使用して、７４.４mg(０
.３６mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを
１２８mg(２当量、０.７２mmol)の４−ブチルフェニルボロン酸と反応させ、２
２.２mg(１８.３％)の４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ)δ０.９７(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７.４Ｈｚ), １.３８(ｍ, ２Ｈ), １.５９(ｍ, ２
Ｈ 水により不明瞭), ２.３９(ｓ, ３Ｈ), ２.５８(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７.６Ｈｚ)
, ３.９０(ｓ, ３Ｈ), ６.１２(ｂｓ, １Ｈ), ６.９７(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.２Ｈ
ｚ), ７.１２(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.４Ｈｚ), ７.７３(ｓ, １Ｈ)。
【０５８６】 ｂ)４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、２２.２mg(０
.０６mmol)の４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチルを、８当量(０.５２mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ試薬
と反応させ、１８.９mg(８８％)の４−[(４−ブチルフェニル)アミノ]−５−メ
チルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ０.８９(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝９.７Ｈｚ), １.２３−１.３３(
ｍ, ２Ｈ), １.５１(ｍ, ２Ｈ), ２.４７−２.５０(ｍ, ２Ｈ ＤＭＳＯ−ｄ６
により不明瞭), ２.５１(ｓ, ３Ｈ), ６.９０(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝１１.３Ｈｚ), ７
.０５(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝１１.２Ｈｚ), ７.８６(ｓ, １Ｈ), ７.９４(ｓ, １Ｈ),
８.７８(ｂｓ, ２Ｈ), ９.２１(ｂｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)
：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｓ２の計算値：３２０.１３(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２０.２。
【０５８７】 実施例２２０ ５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン ａ)メチル−５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキ
シレート：スターラーバーおよび隔壁キャップを備えた２ドラムバイアルに、６
０mg(０.２９mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチルおよび３０.７mg(０.２９mmol)のベンズアルデヒドを秤量した。バイアル
を１mL ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ(２：１、ｖ／ｖ)で負荷し、１３５mg(２.２当量
、０.６３mmol)のＮａＨＢ(ＯＡｃ)３を添加した。反応物をＡｒでフラッシュし
、４８時間撹拌した。この時、２mLのＣＨ３ＯＨを添加し、反応物をさらに１５
分間撹拌し、次に、２０mLのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水で洗浄(２回
２０mL)、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で濃縮し、オーブン乾燥した２ドラム
バイアルに移し、粗メチル−５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン
−２−カルボキシレートを非還元イミンと共に得た。粗反応混合物を、さらなる
精製せずに、アミジンに変換した。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５ ＮＯ２Ｓ２の計算値：２９４.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９２.２(イミン),
２９４.２。
【０５８８】 ｂ)５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフェン−２−カルボキサミジン
：スターラーバーおよびメチル−５−メチルチオ−４−[ベンジルアミノ]チオフ
ェン−２−カルボキシレート(推定０.２９mmol)を含む２ドラムバイアルに、２m
Lのトルエン、続いて８当量(２.３２mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ試薬を添加
した。得られた黄色混合物を１１０℃に３時間加熱し、環境温度に冷却し、次に
、１０mLのＣＨＣｌ３中の１ｇのＳｉＯ２ゲルのスラリーに添加した。１５分間
の撹拌後、スラリーを５０％ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨでシリカゲルのパッドを有
する１５mL焼結ガラス漏斗を通して溶出した。溶媒を媒減圧下で除去し、残渣を
１０％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３で粉砕し濾過した。溶媒の減圧下での除去によっ
て、粗生産物−分取薄層クロマトグラフィー(５００μｍ ＳｉＯ２、２０％Ｃ
Ｈ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３−飽和ＮＨ３)で精製した−１４.８mg(４−アミノ−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルからの１８.３％)の５−メチルチ
オ−４−[ベンジルアミノ] チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.４９(ｓ, ３Ｈ), ４.３５(ｄ, ２
Ｈ, Ｊ＝６.７Ｈｚ), ５.９１(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝６.８Ｈｚ), ７.２０−７.３８(
ｍ, ６Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｓ２の計算値
：２７８.０８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２７８.３。
【０５８９】 実施例２２１ ４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン ａ)４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：実施例２２０、段階(ａ)に記載の方法を使用して、６０mg(０.２９
mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル、４２.
３mg(０.２９mmol)の５−インダンカルボキシアルデヒド、および１３５mg(２.
２当量、０.６３mmol)のＮａＨＢ(ＯＡｃ)３を反応させ、４−(インダン−５−
イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。マス
スペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓ２の計算値：３３４.０９(
Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３２.３(イミン), ３３３.４。
【０５９０】 ｂ)４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン：実施例２２０、段階(ｂ)に記載の方法を使用して、２２.０mg(４−
アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルからの２７.３％)の
４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ１.９４−２.０
１(ｍ, ２Ｈ), ２.４９(ｓ, ３Ｈ), ２.７７−２.８２(ｍ, ４Ｈ), ４.２９(ｄ,
２Ｈ, Ｊ＝５.６Ｈｚ), ５.７８(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝８.１Ｈｚ), ７.０８(ｄ, １
Ｈ, Ｊ＝７.８Ｈｚ), ７.１４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７.５Ｈｚ), ７.２０(ｓ, １Ｈ),
７.２３(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｓ２ の計算値：３１８.１１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１８.３。
【０５９１】 実施例２２２ ４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル：実施例２２０、段階(ａ)に記載の方法を使
用して、６０mg(０.２９mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル、４２.９mg(０.２９mmol)の２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラ
ン−５−カルボキシアルデヒド、および１３５mg(２.２当量、０.６３mmol)のＮ
ａＨＢ(ＯＡｃ)３を反応させ、４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イ
ルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。マスス
ペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ３Ｓ２の計算値：３３６.０７(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：３３４.３(イミン), ３３５.３。
【０５９２】 ｂ)４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミノ)−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン：実施例２２０、段階(ｂ)に記載の方法を使
用して、２１.８mg(４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チルからの２３.５％)の４−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イルアミ
ノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(
ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.４９(ｓ, ３Ｈ), ３.１３(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝
８.７Ｈｚ), ４.２４(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝６.６ Ｈｚ), ４.４８(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝８
.７Ｈｚ), ５.６９(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝６.７Ｈｚ), ６.６８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１２.
４Ｈｚ), ７.０６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７.４Ｈｚ), ７.２１(ｓ, １Ｈ), ７.２６(ｓ
, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３ＯＳ２の計算値
：３２０.０９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２０.３。
【０５９３】 実施例２２３ ５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオフェ
ン−２−カルボキサミジン ａ)５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオ
フェン−２−カルボン酸メチル：実施例２２０、段階(ａ)に記載の方法を使用し
て、６０mg(０.２９mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル、４９.９mg(０.２９mmol)の４−ホルミル−２−フェニルイミダゾ
ール、および１３５mg(２.２当量、０.６３mmol)のＮａＨＢ(ＯＡｃ)３を反応さ
せ)５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオ
フェン−２−カルボン酸メチルを得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１ ７ Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：３６０.０８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６０.０。
【０５９４】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)アミノ]チオ
フェン−２−カルボキサミジン：実施例２２０、段階(ｂ)に記載の方法を使用し
て、３０.９mg(４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
からの３０％)の５−メチルチオ−４−[(２−フェニルイミダゾール−４−イル)
アミノ]チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６ , ４００ＭＨｚ)δ２.４９(ｓ, ３Ｈ), ４.３０−４.３８(ｍ, ３Ｈ), ７.０
９(ｂｓ, １Ｈ), ７.３２(ｍ, １Ｈ), ７.４０−７.４４(ｍ, ３Ｈ), ７.９０−
７.９５(ｍ, ３Ｈ), ８.４３(ｂｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：
Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｓ２の計算値：３４４.１０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４４.２。
【０５９５】 実施例２２４ ５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボン酸メチル：実施例２２０、段階(ａ)に記載の方法を使用して、６０mg(０.２
９mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル、４
５.５mg(０.２９mmol)の２−キノリンカルボキシアルデヒド、および１３５mg(
２.２当量、０.６３mmol)のＮａＨＢ(ＯＡｃ)３を反応させ、５−メチルチオ−
４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。
マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ２の計算値：３４５
.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４３.３(イミン), ３４５.２。
【０５９６】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボキサミジン：実施例２２０、段階(ｂ)に記載の方法を使用して、２.５mg(４−
アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルからの２.６％)の５
−メチルチオ−４−[(２−キノリルメチル)アミノ]チオフェン−２−カルボキサ
ミジンを得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｓ２の計算
値：３２９.０９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２９.３。
【０５９７】 実施例２２５ ４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン ａ)４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル：実施例２２０、段階(ａ)に記載の方法を使用して、
６１.６mg(０.３０mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル、４９.５mg(０.３０mmol)の３−アセトキシベンズアルデヒド、およ
び１３５mg(２.２当量、０.６３mmol)のＮａＨＢ(ＯＡｃ)３を反応させ、４−{[
(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチルを得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ３ Ｓ２の計算値：３５２.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５０.２(イミン), ３５２.１
。
【０５９８】 ｂ)４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル：実施例２２０、段階(ｂ)に記載の方法を使用して、
７.９mg(４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルからの
８.９％)の４−{[(３−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチルを得た；マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１３ Ｈ１５Ｎ３ＯＳ２の計算値：２９４.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９４.３。
【０５９９】 実施例２２６ ５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサ
ミジン ａ)５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：０℃において４mLのＣＨ２Ｃｌ２における撹拌中の１１４mg(０.５
５mmol)の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル溶液
に、１４２μＬ(１.５当量、０.８２mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンを、シリンジ経由で、続いて７１.３μＬ(１.１当量、０.６１mmol)の塩化ベ
ンゾイルを添加した。反応物を室温に暖め、さらに４時間撹拌した。この時、反
応物を４０mLの１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−飽和ＮａＨＣＯ３(ｖ／ｖ)に分割し、有
機層を分離し、２０mLの食塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で濃縮
し、１１３mg(６６.８％)の５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)
チオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。これを、さらなる精製せずに、使用
した。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.５５(ｓ, ３Ｈ), ３.
８３(ｓ, ３Ｈ), ７.４７−７.５６(ｍ, ２Ｈ), ７.６４(ｍ, １Ｈ), ７.８８(
ｓ, １Ｈ), ７.９３−７.９９(ｍ, ２Ｈ), １０.１２(ｓ, １Ｈ)。マススペクト
ル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ３Ｓ２の計算値：３０８.０４(Ｍ＋Ｈ)
、実測値：３０８.２。
【０６００】 ｂ)５−メチルチオ−４−(フェニルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボ
キサミジン：実施例１５４、段階(ｂ)と同様の方法を使用して、１００mg(０.３
２mmol)の４−{[４−(メチルエチル)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチルを、８当量(２.５８mmol)のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃ
ｌ試薬と反応させ、９５.４mg(１００％)の５−メチルチオ−４−(フェニルカル
ボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.５９(ｓ, ３Ｈ), ７.３０−７.６４(ｍ, ３Ｈ),
７.９８−８.００(ｍ, ２Ｈ), ８.２３(ｓ, １Ｈ), ９.１９(ｂｓ, ２Ｈ), ９.
４１(ｂｓ, ２Ｈ), １０.３５(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：
Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３ＯＳ２の計算値：２９２.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９２.２。
【０６０１】 実施例２２７−２４０：各一連の、スターラーバーおよびテフロンの隔壁を備え
た２ドラムバイアルに０.３から０.６mmolの間の塩酸(１当量)、続いて１当量の
４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチルを、１ＭのＣＨ２ Ｃｌ２溶液として添加した。各バイアルに、さらに２mLのＣＨ２Ｃｌ２を、続
いて１.５当量のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを負荷した。各バイアルを
Ａｒで吹き、３時間撹拌した。この時、４mLの飽和ＮａＨＣＯ３を各バイアルに
添加し、５分間撹拌を継続した。水性層をピペットで除去しＮａ２ＳＯ４を各バ
イアルに添加した。バイアルを一晩放置し、次に、内容物を、０.５％ＭｅＯＨ
−ＣＨ２Ｃｌ２で５ｇのシリカゲル(ＳＰＥカラム)カートリッジを通して溶出し
た。アミドを、予め秤量したスターラーバーおよびテフロン隔壁を備えた２ドラ
ムバイアルに、次のアミジノ化反応のために減圧濃縮した。バイアルをＡｒでパ
ージし、２mLのトルエン、続いて８当量のＡｌＭｅ３／ＮＨ４Ｃｌ試薬をトルエ
ン中１Ｍの溶液として負荷した。反応物を加熱ブロック中で３時間１１０℃に加
熱した。それらを、次に、環境温度に冷却しそれぞれを、ピペットで１５mLのＣ
Ｈ２Ｃｌ２中の１.５ｇのシリカゲルのスラリーに添加した。各スラリーを１５
分間激しく撹拌し、そのときそれらを２０cmのシリカゲルを含む１５mLの焼結ガ
ラス漏斗を５０％ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで通して濾過した。黄色分画を採集し減
圧下で濃縮した。固形物を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３で粉砕し、濾過した。減
圧下で濃縮し、粗アミジンを得た。これを分取薄層クロマトグラフィー(２０％
ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３−飽和ＮＨ３、５００μｍ ＳｉＯ２)で精製し、それら
のそれぞれの遊離塩基としてアミジンを得た。
【０６０２】
【表８】
【表９】
【表１０】 ａ.収率は、開始持の４−アミノ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチルから算出した。
【０６０３】 実施例２２７ ４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン ａ)４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボン酸メチル：収率：１００％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.４９(ｓ, ３Ｈ), ３.８３(ｓ, ３Ｈ), ７.１２(ｄ,
１Ｈ, Ｊ＝１５.７Ｈｚ), ７.４１−７.６６(ｍ, ６Ｈ), ８.２４(ｓ, １Ｈ),
９.９２(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ３Ｓ
２の計算値：３３４.０６(Ｍ＋Ｈ), ３３４.１。
【０６０４】 ｂ)４−((２Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エノイルアミノ)−５−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００Ｍ
Ｈｚ)δ２.５４(ｓ, ３Ｈ), ７.１３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１５.７Ｈｚ), ７.４１−
７.５１(ｍ, ３Ｈ), ７.５９−７.６６(ｍ, ２Ｈ), ８.４０(ｓ, １Ｈ), ８.８
１(ｂｓ, ３Ｈ), １０.０２(ｂｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：
Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３ＯＳ２の計算値：３１８.０７(Ｍ＋Ｈ), ３１８.２。
【０６０５】 実施例２２８ ４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン ａ)４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル：収率：５３％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４０
０ＭＨｚ)δ２.５５(ｓ, ３Ｈ), ３.８３(ｓ, ３Ｈ), ７.６２(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝
８.５Ｈｚ), ７.８７(ｓ, １Ｈ), ７.９７(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.５Ｈｚ), １０.２
１(ｓ, １Ｈ)。
【０６０６】 ｂ)４−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６ , ４００ＭＨｚ)δ２
.５９(ｓ, ３Ｈ), ７.６３−７.６６(ｍ, ２Ｈ), ７.９８−８.０１(ｍ, ２Ｈ),
８.９９(ｂｓ, ２Ｈ), ９.３３(ｂｓ, ２Ｈ), １０.３９(ｓ, １Ｈ)。マススペ
クトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ３ＯＳ２の計算値：３２６.０２(
Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２６.２。
【０６０７】 実施例２２９ ４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン ａ)４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル：収率：６９.９％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００Ｍ
Ｈｚ)δ１.２２−１.８１(ｍ, １１Ｈ), ２.５１(ｓ, ３Ｈ), ３.８２(ｓ, ３Ｈ
), ７.９７(ｓ, １Ｈ), ９.５５(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)
：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３Ｓ２の計算値：３１４.０９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１４.２
。
【０６０８】 ｂ)４−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.５９(ｓ
, ３Ｈ), ７.６３−７.６６(ｍ, ２Ｈ), ７.９８−８.０１(ｍ, ２Ｈ), ８.９９
(ｂｓ, ２Ｈ), ９.３３(ｂｓ, ２Ｈ), １０.３９(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(
ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３ＯＳ２の計算値：２９８.１０(Ｍ＋Ｈ)、実
測値：２９８.２。
【０６０９】 実施例２３０ ４−[(４−メチル−３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチル ａ)４−[(４−メチル−３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸メチル：収率：８０％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ
−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.５６(ｓ, ３Ｈ), ２.６１(ｓ, ３Ｈ), ３.８２(ｓ,
３Ｈ), ７.７０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.１Ｈｚ), ７.８６(ｓ, １Ｈ), ８.１９(ｄ
ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.７, ８.０Ｈｚ), ８.５６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.７Ｈｚ), １０.
４１(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓ２ の計算値：３６７.４２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３６７.２。
【０６１０】 ｂ)４−[(４−メチル−３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチ
オチオフェン−２−カルボン酸メチル：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００
ＭＨｚ)δ２.４７(ｓ, ３Ｈ), ２.６１(ｓ, ３Ｈ), ７.１２(ｂｓ, ３Ｈ), ７.
６９−７.７３(ｍ, ２Ｈ), ８.２０(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.６, ７.９Ｈｚ), ８.
５７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.６Ｈｚ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ
１４Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値：３５１.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５１.２。
【０６１１】 実施例２３１ ４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン ａ)４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：収率：１００％；１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)
δ２.５４(ｓ, ３Ｈ), ３.８３(ｓ, ３Ｈ), ６.７１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.８,
３.４Ｈｚ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝３.５Ｈｚ), ７.８７(ｓ, １Ｈ), ７.９５
(ｍ, １Ｈ), ９.９３(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ
１１ＮＯ４Ｓ２の計算値：２９８.０２(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９８.３。
【０６１２】 ｂ)４−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.５１(ｓ, ３
Ｈ), ６.７１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.８, ３.５Ｈｚ), ７.１８(ｂｓ, ３Ｈ), ７.
３２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝３.４Ｈｚ), ７.７９(ｓ, １Ｈ), ７.９６(ｍ, １Ｈ)。マ
ススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：２８２.
０４(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２８２.２。
【０６１３】 実施例２３２ ４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボキサミジン ａ)４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチル：収率：９３.４％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００
ＭＨｚ)δ１.２３(ｓ, ９Ｈ), ２.５１(ｓ, ３Ｈ), ３.８１(ｓ, ３Ｈ), ７.７
４(ｓ, １Ｈ), ９.０４(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１２
Ｈ１７ＮＯ３Ｓ２の計算値：２８８.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２８８.１。
【０６１４】 ｂ)４−(２,２−ジメチルプロパノイルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ１.２４(
ｓ, ９Ｈ), ２.５５(ｓ, ３Ｈ), ８.０５(ｓ, １Ｈ), ９.０(ｂｓ, ３Ｈ), ９.
１(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３ＯＳ２の計
算値：２７２.０９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２７２.２。
【０６１５】 実施例２３３ ４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン ａ)４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：収率：９６.９％。マスス
ペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ５Ｓ２の計算値：４５７.
９７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４５７.９。
【０６１６】 ｂ)４−{[５−(３,５−ジクロロフェノキシ)(２−フリル)]カルボニルアミノ}−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.５３(ｓ, ３Ｈ), ６.１２−６.１７(ｍ, １Ｈ), ６.
７９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.８Ｈｚ), ７.４０−７.４３(ｍ, ２Ｈ), ７.７０(ｍ,
１Ｈ), ８.１３(ｓ, １Ｈ), ８.９２(ｂｓ, ２Ｈ), ９.２１(ｂｓ, １Ｈ), １０
.０６(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３
Ｏ３Ｓ２の計算値：４４１.９９(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４４２.２。
【０６１７】 実施例２３４ ５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサ
ミジン ａ)５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：収率：８０.８％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)
δ７.５９−７.６７(ｍ, ３Ｈ), ７.８０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６.８Ｈｚ), ８.０２
−８.３４(ｍ, ４Ｈ), １０.３８(ｓ, １Ｈ)。
【０６１８】 ｂ)５−メチルチオ−４−(ナフチルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボ
キサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.５０(ｓ, ３Ｈ
), ７.６０(ｍ, ３Ｈ), ７.７６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６.７Ｈｚ), ７.９４(ｓ, １Ｈ
), ８.０３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝６.８Ｈｚ), ８.０９(ｄ, １Ｈ, ８.３Ｈｚ), ８.３
０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.８Ｈｚ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１７Ｈ１
５Ｎ３ＯＳ２の計算値：３４２.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３４２.２。
【０６１９】 実施例２３５ ５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボ
キサミジン ａ)５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：収率：８０.９％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨ
ｚ)δ２.５９(ｓ, ３Ｈ), ３.８６(ｓ, ３Ｈ), ８.０３−８.０６(ｍ, ３Ｈ),
８.２４−８.２９(ｍ, ３Ｈ), ９.５８(ｓ, １Ｈ), １０.６３(ｓ, １Ｈ)。
【０６２０】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−キノリルカルボニルアミノ)チオフェン−２−カ
ルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.５３(ｓ,
３Ｈ), ７.２１(ｂｓ, ３Ｈ), ７.７４(ｓ, １Ｈ), ７.９６−７.９８(ｍ, ２Ｈ
), ８.１９−８.２２(ｍ, ４Ｈ), ９.７７(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ,
ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４ＯＳ２の計算値：３４３.４５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
３４３.１。
【０６２１】 実施例２３６ ４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン ａ)４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル：収率：９０.３％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６,
４００ＭＨｚ)δ２.５５(ｓ, ３Ｈ), ３.８３(ｓ, ３Ｈ), ３.８５(ｓ, ３Ｈ),
７.１９(ｍ, １Ｈ), ７.３９−７.５９(ｍ, ３Ｈ), ７.８５(ｓ, １Ｈ), １０.
０９(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ４Ｓ２の
計算値：３３８.０５(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３３８.３。
【０６２２】 ｂ)４−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２
.５８(ｓ, ３Ｈ), ３.８４(ｓ, ３Ｈ), ７.１９(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.１, ８.１
Ｈｚ), ７.４５−７.５７(ｍ, ３Ｈ), ８.１５(ｓ, １Ｈ), ９.１１(ｂｓ, ４Ｈ
), １０.３２(ｂｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３ Ｏ２Ｓ２の計算値：３２２.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２２.２。
【０６２３】 実施例２３７ ４−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボキサミジン ａ)４−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボン酸メチル：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨ
ｚ)δ２.４７(ｓ, ３Ｈ), ３.６７(ｓ, ２Ｈ), ３.７０(ｓ, ３Ｈ), ３.７５(ｓ
, ３Ｈ), ３.８０(ｓ, ３Ｈ), ６.８１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝３.０, ８.８Ｈｚ),
６.８７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝３.０Ｈｚ), ６.９３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.９Ｈｚ), ８.
０４(ｓ, １Ｈ), ９.６２(ｓ, １Ｈ)；
【０６２４】 ｂ)４−[２−(２,５−ジメトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−メチルチオチ
オフェン−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨ
ｚ)δ２.３８(ｓ, ３Ｈ), ３.６６(ｓ, ２Ｈ), ３.７０(ｓ, ３Ｈ), ３.７６(ｓ
, ３Ｈ), ６.８１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝３.３, ８.０Ｈｚ), ６.８８−６.９４(ｍ,
２Ｈ), ７.９１(ｓ, １Ｈ), ９.４２(ｂｓ, １Ｈ)。
【０６２５】 実施例２３８ ４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボキサミジン ａ)４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ１
.３６(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７.０Ｈｚ), ２.５４(ｓ, ３Ｈ), ３.８３(ｓ, ３Ｈ), ４
.１３(ｑ, ２Ｈ, Ｊ＝７.０Ｈｚ), ７.０５(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.８Ｈｚ), ７.８
７(ｓ, １Ｈ), ７.９３(ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８.８Ｈｚ), ９.９３(ｓ, １Ｈ)。マス
スペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ４Ｓ２の計算値：３５２.０７(
Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５２.２。
【０６２６】 ｂ)４−[(４−エトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ１
.３６(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７.０Ｈｚ), ２.５５(ｓ, ３Ｈ), ４.１３(ｑ, ２Ｈ, Ｊ
＝７.０Ｈｚ), ７.０４−７.０８(ｍ, ２Ｈ), ７.９４−７.９７(ｍ, ２Ｈ), ８
.０９(ｓ, １Ｈ)；８.７３(ｂｓ, ３Ｈ), １０.０１(ｂｓ, １Ｈ)。マススペク
トル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：３３６.０８(Ｍ＋
Ｈ)、実測値：３３６.２。
【０６２７】 実施例２３９ ５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)チオフェン−２−カルボ
キサミジン ａ)５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)チオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：収率：７９％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)
δ２.４８(ｓ, ３Ｈ), ３.８２(ｓ, ３Ｈ), ４.７８(ｓ, ２Ｈ), ６.９７−７.
０２(ｍ, ２Ｈ), ７.３１−７.３５(ｍ, ２Ｈ), ８.０５(ｓ, １Ｈ), ９.８０(
ｓ, １Ｈ)。
【０６２８】 ｂ)５−メチルチオ−４−(２−フェノキシアセチルアミノ)チオフェン−２−カ
ルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)：δ２.５２(ｓ
, ３Ｈ), ４.８１(ｓ, ２Ｈ), ６.９７−７.０４(ｍ, ３Ｈ), ７.３１−７.３５
(ｍ, ２Ｈ), ８.２６(ｓ, １Ｈ), ８.８４(ｂｓ, ４Ｈ)。マススペクトル(ＥＳ
Ｉ, ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ２の計算値：３２２.４３(Ｍ＋Ｈ)、実測
値：３２２.２。
【０６２９】 実施例２４０ ４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサミジン ａ)４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル：収率：７９％。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４０
０ＭＨｚ)δ２.４０(ｓ, ３Ｈ), ２.５５(ｓ, ３Ｈ), ３.８３(ｓ, ３Ｈ), ４.
７８(ｓ, ２Ｈ), ７.４２−７.４３(ｍ, ２Ｈ), ７.４７−７.７７(ｍ, ２Ｈ),
７.８６(ｓ, １Ｈ), １０.０６(ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：
Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ３Ｓ２の計算値：３２２.０６(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２２.２。
【０６３０】 ｂ)４−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン：１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ２.
４０(ｓ, ３Ｈ), ２.５５(ｓ, ３Ｈ), ７.４３−７.４４(ｍ, ２Ｈ), ７.７５−
７.７８(ｍ, ２Ｈ), ８.０５(ｓ, １Ｈ), ８.５２(ｂｓ, ３Ｈ), １０.１２(ｂ
ｓ, １Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３ＯＳ２の計算
値：３０６.０７(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０６.２。
【０６３１】 実施例２４１ ａ)４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル：Kleemann,
et al.の方法、欧州特許第０６７６３９５Ａ２号にしたがって調製した、撹拌
した無水メタノール(７５０mL)中の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸(８７mmol)溶液に、塩化チオニル(７mL、９６mmol)を滴下した。室
温で１０分間撹拌した後、溶液を加熱還流し、７.５時間撹拌した。溶液を冷却
し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固形物をジクロロメタン(１５００mL)に
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(２回３００mL)、水(３００mL)、飽和食塩水(
３００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した
。得られた固形物を２回ヘキサン／酢酸エチルから再結晶させ、４−ブロモ−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(４.４ｇ、１９％)を得た。１
Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ７.６６(ｓ, １Ｈ), ３.９０(ｓ, ３
Ｈ), ２.６０(ｓ, ３Ｈ)。
【０６３２】 ｂ)５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ} チオフ
ェン−２−カルボン酸メチル：６０mg(０.２２５mmol)のメチル４−ブロモ−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸の乾燥混合物を、先の段階のように製
造した３.０mg(６mole％)の酢酸パラジウム(II)(Aldrich Chemical Co., Milwau
kee, WI)、１２.６mg(９mole％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニルフォスフ
ィノ)−１,１'−ビナフチル(Strem, Newburyport, MA)、１１０mg(０.３４mmol
、１.５当量)の炭酸セシウム(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)、および
５４mg(０.２９mmol、１.３当量)の３−ベンジルオキシアニリン(Aldrich Chemi
cal Co., Milwaukee, WI)を、オーブン乾燥した１ドラムガラスバイアルに添加
した。このバイアルをグラブバッグにおいて乾燥アルゴンでフラッシュし、無水
トルエン(４５０μＬ、０.５Ｍ)を添加し、集合を１００℃で３６時間加熱した
。冷却した懸濁液に酢酸エチル(４mL)を添加し、混合物を１インチのセライトを
通過させ、酢酸エチル(２回４mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。分取薄層
クロマトグラフィー(１：１ジクロロメタン／ヘキサン)で精製し、１３mgの標題
化合物(１５％)を蒼白色黄色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４
００ＭＨｚ)δ７.７７(ｓ, １Ｈ), ７.４７−６.５９(ｍ, ９Ｈ), ６.１１(ｓ,
１Ｈ), ５.０７(ｓ, ２Ｈ), ３.８９(ｓ, ３Ｈ), ２.４７(ｓ, ３Ｈ)。マススペ
クトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ３Ｓ２の計算値：３８６.１(Ｍ＋Ｈ
)、実測値：３８６.３。
【０６３３】 ｃ)５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェ
ン−２−カルボキサミジン：トリメチルアルミニウム(トルエン中２.０Ｍ、２mL
)を滴状に、１０分間にわたってトルエン(２mL)中の塩化アンモニウム(２１６mg
)の懸濁液に添加し、０℃で乾燥窒素下で撹拌した。混合物を２５℃で３０分間
撹拌した後、ほとんどの固形物が溶解したとき、この混合物をシリンジで取り、
１３mg(０.０３mmol)の５−メチルチオ−４−{[３−(フェニルメトキシ)フェニ
ル]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチルに添加した。反応混合物を段階で
加熱還流し、２時間１０分間撹拌した。冷却した混合物を、クロロホルム(２０m
L)中のシリカゲル(２ｇ)の激しく撹拌したスラリーに注いだ。この懸濁液にメタ
ノール(５０mL)を添加し、混合物を、焼結ガラスブフナー漏斗における１インチ
のシリカゲルを通して通過させ、メタノール(５０mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で
除去した。粗生産物を、最初にジクロロメタンで洗浄し、次に生産物をジクロロ
メタン中の１０％メタノールで溶出して５ｇのシリカゲルＳＰＥカラムで精製し
た。さらに生産物をDynamax C18カラム、６０Å孔径、１０μＭ粒子サイズ、０.
１％トリフルオロ酢酸中の４０ないし１００％メタノールで３０分間にわたって
分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で精製し、５.４mgの標題化合物(４
５％)を黄色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ, ４００ＭＨｚ)δ７.
８４(ｓ, １Ｈ), ７.４４−６.６０(ｍ, ９Ｈ), ５.０８(ｓ, ２Ｈ), ２.４８(
ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３ＯＳ２の計算
値：３７０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７０.２。
【０６３４】 実施例２４２ ａ)５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−
カルボン酸メチル：８０mg(０.２９９mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチルおよび７２mg(０.３８９mmol、１.３当量)３−フ
ェノキシアニリン(Aldrich, Milwaukee, WI)の撹拌した懸濁液を、実施例２４１
、段階(ｂ)のように処理した。さらに生産物を分取薄層クロマトグラフィーで精
製し、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出し、３６mgの標題化合物(３２％)を
黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ７.７６(ｓ
, １Ｈ), ７.４０−６.６５(ｍ, ９Ｈ), ６.２６(ｓ, １Ｈ), ３.８９(ｓ, ３Ｈ
), ２.４０(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３ Ｓ２の計算値：３７２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７２.２。
【０６３５】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−
カルボキサミジン：５−メチルチオ−４−[(３−フェノキシフェニル)アミノ]チ
オフェン−２−カルボン酸メチル(３６mg、０.０９７mmol)を実施例２４１、段
階(ｃ)のように処理したが、ＨＰＬＣ精製はない。３０mgの標題化合物(８６％)
をオレンジ色のガラスとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ
９.２８(ｓ, ２Ｈ), ８.１１(ｓ, ２Ｈ), ７.９９(ｓ, １Ｈ), ７.３４−６.５
０(ｍ, ９Ｈ), ６.２９(ｓ, １Ｈ), ２.３５(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳ
Ｉ, ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３ＯＳ２の計算値：３５６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：
３５６.２。
【０６３６】 実施例２４３ ａ)５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−
カルボキサミジン：８０mg(０.２９９mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチルおよび７２mg(０.３８９mmol、１.３当量)の４−
フェノキシアニリン(Aldrich, Milwaukee, WI)の撹拌した懸濁液を実施例２４１
、段階(ｂ)のように処理した。さらに、生産物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチ
ルで溶出して分取薄層クロマトグラフィーで精製し、５３mgの標題化合物(４８
％)を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)７.７０
(ｓ, １Ｈ), ７.３４−７.００(ｍ, ９Ｈ), ６.１１(ｓ, １Ｈ), ３.８９(ｓ,
３Ｈ), ２.４２(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ
Ｏ３Ｓ２の計算値：３７２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７２.１。
【０６３７】 ｂ)５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チオフェン−２−
カルボキサミジン：５−メチルチオ−４−[(４−フェノキシフェニル)アミノ]チ
オフェン−２−カルボン酸メチル(５３mg、０.１４mmol)を、実施例２４１、段
階(ｃ)のように処理したが、ＨＰＬＣ精製はない。５８mgの標題化合物(定量的
収率)をオレンジ色のガラスとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨ
ｚ)δ８.８９(ｓ, ２Ｈ), ８.５９(ｓ, ２Ｈ), ８.００(ｓ, １Ｈ), ７.２５−
６.８７(ｍ, ９Ｈ), ６.２０(ｓ, １Ｈ), ２.２７(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(
ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３ＯＳ２の計算値：３５６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測
値：３５６.２。
【０６３８】 実施例２４４ ａ)４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：１０３mg(０.３８６mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオ
フェン−２−カルボン酸メチルおよび５７mg(０.４６mmol、１.２当量)の２−メ
トキシアニリン(Aldrich, Milwaukee, WI)撹拌した懸濁液を実施例２４１、段階
(ｂ)と同様の方法で処理し、７８mg標題化合物(６５％)を黄色油状物として得た
。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ７.８２(ｓ, １Ｈ), ７.１２−６
.５２(ｍ, ４Ｈ), ６.５２(ｓ, １Ｈ), ３.９２(ｓ, ３Ｈ), ３.８７(ｓ, ３Ｈ)
, ２.４０(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３
Ｓ２の計算値：３１０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１０.２。
【０６３９】 ｂ)４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン：４−[(２−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(７８mg、０.２５mmol)を実施例２４１、段階(ｃ)
のように処理したが、ＨＰＬＣ精製はない。７５mgの標題化合物(定量的収率)を
オレンジ色のガラスとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ, ４００ＭＨｚ)δ７
.９１(ｓ, １Ｈ), ７.１５−６.９３(ｍ, ４Ｈ), ３.９３(ｓ, ３Ｈ), ２.４８(
ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３ＯＳ２の計算
値：２９４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９４.２。
【０６４０】 実施例２４５ ａ)４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：１００mg(０.３７４mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル、５１mg(１４.９mole％)のトリス(ジベンジリデン
アセトン)ジパラジウム(Lancaster, Pelham, NH)、５２mg(２２.３mole％)のラ
セミ体の２,２'−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−１,１'−ビナフチル(Strem,
Newburyport, MA)、１８３mgの(０.５６mmol、１.５当量)炭酸セシウム(Aldrich
Chemical Co., Milwaukee, WI)、および７１μＬ(０.４９mmol、１.３当量)の
２−メチルアニリン(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)の乾燥混合物を、
オーブン乾燥したドラムガラスバイアルに添加した。このバイアルを、乾燥アル
ゴンでグラブバッグにおいてフラッシュし、無水トルエン(７５０μＬ、０.５Ｍ
)を添加し、集合を１００℃で４０時間加熱した。冷却した懸濁液に、酢酸エチ
ル(４mL)を添加し、混合物を１インチのセライトを通して通過させ、酢酸エチル
(２回４mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。分取薄層クロマトグラフィー(
１：１ジクロロメタン／ヘキサン)で精製し６７mgの標題化合物(６１％)を黄色
油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ７.６４(ｓ, １
Ｈ), ７.２３−６.９４(ｍ, ４Ｈ), ５.９１(ｂｒ ｓ, １Ｈ), ３.８８(ｓ, ３
Ｈ), ２.４１(ｓ, ３Ｈ), ２.３１(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ
)：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２Ｓ２の計算値：２９４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９４.２
。
【０６４１】 ｂ)４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン：４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル(６７mg、０.２３mmol)を、実施例２４１、段階(ｃ)の
ように処理したが、ＨＰＬＣ精製はない。２０mgの標題化合物(３０％)を黄色ガ
ラスとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ)δ７.５６(ｓ, １Ｈ
), ７.２４−６.９９(ｍ, ４Ｈ), ２.４９(ｓ, ３Ｈ), ２.２９(ｓ, ３Ｈ)。マ
ススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｓ２の計算値：２７８.１(Ｍ
＋Ｈ)、実測値：２７８.２。
【０６４２】 実施例２４６ ａ)４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：８０mg(０.２９９mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルおよび４１μＬ(０.３８９mol、１.３当量)の３−ク
ロロアニリン(Aldrich, Milwaukee, WI)の撹拌した懸濁液を実施例２４１、段階
(ｂ)と同様の方法で処理し、４７mgの標題化合物(５０％)を黄色油状物として得
た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ７.７５(ｓ, １Ｈ), ７.２３−
６.８９(ｍ, ４Ｈ), ６.１０(ｓ, １Ｈ), ３.８９(ｓ, ３Ｈ), ２.４２(ｓ, ３
Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１２ＮＯ２Ｓ２Ｃｌの計算値
：３１４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１４.１。
【０６４３】 ｂ)４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン：４−[(３−クロロフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル(４７mg、０.１５mmol)を実施例２４１、段階(ｃ)のよ
うに処理し、３３mgの標題化合物(７５％)を明黄色固形物として得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ９.２２(ｓ, ２Ｈ), ８.８１(ｓ, ２Ｈ)
, ８.２２(ｓ, １Ｈ), ７.９９(ｓ, １Ｈ), ７.２４−６.８２(ｍ, ４Ｈ), ２.
５３(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ３Ｓ２Ｃｌ
の計算値：２９８.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９８.３。
【０６４４】 実施例２４７ ａ)４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル：１００mg(０.３７４mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−
２−カルボン酸メチルおよび７２μＬ(０.４８７mmol、１.３当量)のＮ−メチル
アニリン(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)の撹拌した懸濁液を、実施例
２４５、段階(ａ)と同様の方法で処理し、２３mgの標題化合物(２１％)を黄色油
状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ７.６１(ｓ, １Ｈ
), ７.２６−６.６８(ｍ, ５Ｈ), ３.８９(ｓ, ３Ｈ), ３.２５(ｓ, ３Ｈ), ２.
５０(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２Ｓ２の
計算値：２９４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９４.３。
【０６４５】 ｂ)４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン：４−[(２−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−
カルボン酸メチル(２３mg、０.０７８mmol)を実施例２４１、段階(ｃ)のように
処理したが、ＨＰＬＣ精製はない。５.６mgの標題化合物(２６％)を黄色ガラス
として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ, ４００ＭＨｚ)δ７.８３(ｓ, １Ｈ),
７.２４−６.７１(ｍ, ４Ｈ), ３.２７(ｓ, ３Ｈ), ２.５７(ｓ, ３Ｈ)。マスス
ペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｓ２の計算値：２７８.１(Ｍ＋Ｈ
)、実測値：２７８.３。
【０６４６】 実施例２４８ ａ)５−メチル−４−(フェニルアミノ)チオフェン−２−カルボン酸メチル：４
００mg(１.７mmol)５−メチル−４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチ
ルおよび１９２μＬ(２.１mmol、１.２５当量)のアニリン(Aldrich, Milwaukee,
WI)の撹拌した懸濁液を、実施例２４１、段階(ｂ)と同様の方法で処理し、６６
mgの標題化合物(１６％)を、褐色ガラスとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−
ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ７.７０(ｓ, １Ｈ), ７.５６(ｓ, １Ｈ), ７.１７(ｍ,
２Ｈ), ６.７２(ｍ, ３Ｈ), ３.７９(ｓ, ３Ｈ), ２.３１(ｓ, ３Ｈ)。マススペ
クトル(MALDI, ゲンチシン酸マトリックス, ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ２Ｓの
計算値：２４８.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２４７.５。
【０６４７】 ｂ)５−メチル−４−(フェニルアミノ)チオフェン−２−カルボキサミジン：４
−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル
(６６mg、０.２７mmol)を実施例２４１、段階(ｃ)のように処理したが、ＨＰＬ
Ｃ精製はない。５７mgの標題化合物(９１％)を褐色ガラスとして得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ９.１７(ｓ, ２Ｈ), ８.８５(ｓ, ２Ｈ)
, ７.９８(ｓ, １Ｈ), ７.８５(ｓ, １Ｈ), ７.２１−６.７３(ｍ, ５Ｈ), ２.
３９(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｓの計算
値：２３２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２３２.２。
【０６４８】 実施例２４９ ａ)４−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸メチル：１００mg(０.２６７mmol)５−メチル−４−ブロモ−
チオフェン−２−カルボン酸メチルおよび６６mg(０.３５mmol、１.３当量)の４
−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン(Fluka, Milwaukee, WI)の撹拌した懸濁液
を、実施例２４１、段階(ｂ)と同様の方法で処理したが、分取薄層クロマトグラ
フィー精製のために１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、８６mgの標題化合物
(定量的収率)をオレンジ色のガラスとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４
００ＭＨｚ)δ７.５３(ｓ, １Ｈ), ７.１６および６.６２(ＡＢカルテット, ４
Ｈ, Ｊ＝８.９Ｈｚ), ５.９９(ｓ, １Ｈ), ３.８６(ｓ, ３Ｈ), ２.９４(ｓ, ６
Ｈ), ２.３９(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２ Ｏ２Ｓ２の計算値：３２３.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２３.３。
【０６４９】 ｂ)４−{[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン：４−(メチルフェニルアミノ)−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル(８６mg、０.２６７mmol)を実施例２４１、段階(ｃ
)のように処理したが、ＨＰＬＣ精製はない。この物質を、さらに１インチの塩
基アルミナを通過させることで精製し、ジクロロメタン(１５mL)中の１０％メタ
ノールで溶出し、６２mgの標題化合物(７６％)を褐色ガラスとして得た。１Ｈ−
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ８.９５(ｓ, ４Ｈ), ７.７５(ｓ, １
Ｈ), ７.５６(ｓ, １Ｈ), ６.９７および６.７２(ＡＢカルテット, ４Ｈ, Ｊ＝
８.９Ｈｚ), ２.８３(ｓ, ６Ｈ), ２.４４(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ,
ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｓ２の計算値：３０７.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０
７.３。
【０６５０】 実施例２５０ ４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミジン塩酸塩 ａ)４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル：スターラーバーを有するオーブン乾燥したガラスバイアルへ、１
００mg(０.３７４mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、５.８mg(６.９mol％)の酢
酸パラジウム(II)、２１.７mg(９.３mol％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニ
ルフォスフィノ)−１,１'−ビナフチル、１７１.５mg(０.５２６mmol)の炭酸セ
シウムおよび５９mg(０.４８７mmol)の４−エチルアニリンの混合物を添加した
。バイアルをグラブバッグに移し、乾燥アルゴンでフラッシュし、無水トルエン
(７４９μＬ)を添加した。バイアルをテフロンラインのスクリューキャップでキ
ャップし、１００℃で４８時間加熱した。冷却した懸濁液を、酢酸エチル(２回
２mL)で洗浄しながら濾過し(セライト)、溶媒を減圧下で除去した。得られた残
渣を４０％塩化メチレン−ヘキサンで溶出して１mmシリカ分取プレートで精製し
、１４mg(１２％)の４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチルを、浅黄色樹脂として得た。これを直接以下の段階
に使用した。
【０６５１】 ｂ)４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジン塩酸塩：トリメチルアルミニウム(トルエン中２.０Ｍ、０.１８２m
L、０.３６３mmol)を、無水トルエン(１mL)中の塩化アンモニウム(１９mg、０.
３６３mmol)の懸濁液にＡｒ下で０℃で滴下した。混合物を２５℃で３０分間撹
拌し、次に、１４mg(０.０３６mmol)の４−[(４−エチルフェニル)アミノ]−５
−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)を添加
した。反応混合物をゆっくりと１００℃に加熱し４時間撹拌した。冷却した混合
物を、クロロホルム(２０mL)中のシリカゲル(１.３ｇ)の激しく撹拌したスラリ
ーに添加した。懸濁液を５０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(２回５０mL)で洗浄しな
がら濾過(シリカ)した。洗浄物を濃縮し、得られた残渣を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２ Ｃｌ２で溶出して０.５mmシリカ分取プレートで精製し、８mg(６７％)の４−[
(４−エチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
ジン塩酸塩を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ, ４００ＭＨｚ)
δ７.８４(ｓ, １Ｈ), ７.１４(ｄ, ２Ｈ, ８Ｈｚ), ７.０１(ｄ, ２Ｈ, ８Ｈｚ
), ２.５５(ｑ, ２Ｈ, ６５.５Ｈｚ), ２.４８(ｓ, ３Ｈ), １.２３(ｔ, ３Ｈ,
１５.２Ｈｚ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｓ２の計算
値：２９２.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９２.５。
【０６５２】 実施例２５１ ５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−
２−カルボキサミジン塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェ
ン−２−カルボン酸メチル：実施例２５０、段階ａと同じ方法にしたがって、１
００mg(０.３７４mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、５.５mg(６.５mol％)の酢
酸パラジウム(II)、２３.６mg(１０.１mol％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフェ
ニルフォスフィノ)−１,１'−ビナフチル、１９４mg(０.５９５mmol)の炭酸セシ
ウム、９７.３mg(０.４８８mmol)の４−ベンジルオキシアニリンおよび７４９μ
Ｌのトルエンを使用し、前記のように４０％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンを使用して
クロマトグラフィーを行い、７mg(５％)の５−メチルチオ−４−{[４−(フェニ
ルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチルを黄色樹脂と
して得た。これを以下の段階に直接使用した。
【０６５３】 ｂ)５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]アミノ}チオフェ
ン−２−カルボキサミジン塩酸塩：実施例２５０、段階(ｂ)と同じ方法に従って
、７mg(０.０１８mmol)の５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェ
ニル]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、０.
０９１mLのトリメチルアルミニウム(トルエン中の２.０Ｍ、０.１８２mmol)、１
０mgの塩化アンモニウム(０.１８２mmol)および１mLのトルエンを使用し、１０
％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して０.５mmシリカ分取プレート溶出で精製し
、３mg(４１％)の５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルメトキシ)フェニル]ア
ミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を黄色油状物として得た。１Ｈ
−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ, ４００ＭＨｚ)δ７.７２(ｓ, １Ｈ), ７.４５(ｄ, ２Ｈ,
７Ｈｚ), ７.３９(ｔ, ２Ｈ, ９Ｈｚ), ７.３７(ｄ, １Ｈ, １２Ｈｚ), ７.０
６(ｄ, ２Ｈ, １２Ｈｚ), ６.９７(ｄ, ２Ｈ, １２Ｈｚ), ５.０８(ｓ, ２Ｈ),
２.４６(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３ＯＳ
２の計算値：３７０.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３７０.３。
【０６５４】 実施例２５２ ５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン−２
−カルボキサミジン塩酸塩 ａ)５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン
−２−カルボン酸メチル：実施例２５０、段階(ａ)と同じ方法に従って、１００
mg(０.３７４mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
メチル(実施例２４１、段階ａのように製造)、５.５mg(６.５mol％)の酢酸パラ
ジウム(II)、２１.６mg(９.３mol％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニルフォ
スフィノ)−１,１'−ビナフチル、１７３.７mg(０.５３３mmol)の炭酸セシウム
、９２.３mg(０.５００mmol)のＮ−フェニル−１,４−フェニレンジアミン、お
よび７４９μＬのトルエンを使用して、前記のように４０％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキ
サンを使用してクロマトグラフィーを行い、５８mg(４２％)の５−メチルチオ−
４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチ
ルを褐色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ７
.８５(ｓ, １Ｈ), ７.６１(ｓ, １Ｈ), ７.４８(ｓ, １Ｈ), ７.１４(ｔ, ２Ｈ,
１６Ｈｚ), ６.９９(ｄ, ２Ｈ, １６Ｈｚ), ６.９０(ｑ, ４Ｈ, ４４Ｈｚ), ６
.７０(ｔ, ２Ｈ, ４Ｈｚ), ３.７７(ｓ, ３Ｈ), ２.４３(ｓ, ３Ｈ)。
【０６５５】 ｂ)５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]アミノ}チオフェン
−２−カルボキサミジン塩酸塩：実施例２５０、段階(ｂ)と同じ方法に従って、
５８mg(０.１５６mmol)の５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニ
ル]アミノ}チオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、０.７
８３mLのトリメチルアルミニウム(トルエン中２.０Ｍ、１.５６mmol)、８４mgの
塩化アンモニウム(１.５６mmol)および１０mLのトルエンを使用し、５０％Ｍｅ
ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出してシリカのパッドを通して通過させることで精製し
、５０mg(７５％)の５−メチルチオ−４−{[４−(フェニルアミノ)フェニル]ア
ミノ}チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩を褐色固形物として得た。１Ｈ
−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ７.９１(ｄ, ２Ｈ, １２Ｈｚ), ７.
７８(ｓ, １Ｈ), ７.２０(ｔ, ３Ｈ, １２Ｈｚ), ７.０４−６.９４(ｍ, ５Ｈ),
６.７１(ｍ, １Ｈ), ２.４７(ｓ, ３Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：
Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｓ２の計算値：３５５.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３５５.４。
【０６５６】 実施例２５３ ４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン塩酸塩 ａ)４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル：オーブン乾燥したスターラーバーを有するガラスバイアルへ、
１２０mg(０.４４９mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、７.１mg(７mol％)の酢酸
パラジウム(II)、２９.４mg(１０.５mol％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニ
ルフォスフィノ)−１,１'−ビナフチル、２０５mg(０.６２９mmol)の炭酸セシウ
ムおよび６９.１mg(０.５６１mmol)のｐ−アニシジンの混合物を添加した。バイ
アルをグラブバッグに移動し、乾燥アルゴンでフラッシュし、無水トルエン(０.
９mL)を添加した。バイアルをテフロンラインのスクリューキャップでキャップ
し、１００℃で４８時間加熱した。冷却した懸濁液に酢酸エチル(４mL)を添加し
、混合物を酢酸エチル(２回２mL)で洗浄しながら濾過し(セライト)、溶媒を減圧
下で除去した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサ
ン中４０％ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、８３mg(６０％)の標題化合物を黄色油状物
として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ２.３９(ｓ, ３Ｈ),
３.８２(ｓ, ３Ｈ), ３.８７(ｓ, ３Ｈ), ６.０３(ｓ, １Ｈ), ６.８９(ｍ, ２
Ｈ), ７.０３(ｍ, ２Ｈ), ７.５８(ｓ, １Ｈ)。
【０６５７】 ｂ)４−[(４−メトキシフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン−２−カ
ルボキサミジン塩酸塩：トリメチルアルミニウム(トルエン中２.０Ｍ、２mL、４
mmol)を、無水トルエン(１mL)中の塩化アンモニウム(２１６mg、４mmol)懸濁液
に、Ａｒ下で、室温で滴下した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に８０mg
(０.２５９mmol)の無水トルエン(１mL)中の４−[(４−メトキシフェニル)アミノ
]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)
を添加した。反応混合物を１００℃にゆっくりと加熱し２.５時間撹拌した。冷
却した混合物を激しく撹拌したクロロホルム(２０mL)中のスラリーのシリカゲル
(３ｇ)に添加した。懸濁液を、ＭｅＯＨ(４回５mL)および５０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２ Ｃｌ２(４回５mL)で洗浄しながら濾過した。合わせた洗浄物を濃縮し、得られ
た残渣を２ｇのシリカＳＰＥカラムで５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で精製し５０
mg(５９％)の標題化合物をオレンジ色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭ
ＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ)δ２.４４(ｓ, ３Ｈ), ３.６９(ｓ, ３Ｈ), ６.８４
(ｍ, ２Ｈ), ６.９８(ｍ, ２Ｈ), ７.７３(ｓ, １Ｈ), ７.８４(ｓ, １Ｈ), ９.
０１(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ９.２４(ｂｒ ｓ, ２Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ
／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３ＯＳ２の計算値：２９４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２９４
.２。
【０６５８】 実施例２５４ ４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン ａ)４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル：スターラーバーを有するオーブン乾燥したガラス
バイアルへ、１２０mg(０.４４９mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、４１mg(１
０mol％)のトリス−(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム、４２mg(１５mol％
)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−１,１'−ビナフチル、
２０５mg(０.６２９mmol)の炭酸セシウムおよび７０mg(０.５６mmol)の３−フル
オロ−４−メチルアニリンの混合物を添加した。バイアルをグラブバッグに移動
し、乾燥アルゴンでフラッシュし、無水トルエン(０.９mL)を添加した。バイア
ルをテフロンラインのスクリューキャップでキャップし、１００℃で４８時間加
熱した。冷却した懸濁液に酢酸エチル(４mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(２
回２mL)で洗浄しながら濾過し(セライト)、溶媒を減圧下で除去した。得られた
残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中１０％Ｅｔ２Ｏ)で精
製し、１０３mg(７８％)の標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(
ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ２.２２(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝１.６Ｈｚ), ２.４０(ｓ,
３Ｈ), ３.８９(ｓ, ３Ｈ), ６.０９(ｓ, １Ｈ), ６.６８(ｍ, １Ｈ), ６.７１
(ｓ, １Ｈ), ７.０８(ｍ, １Ｈ), ７.７２(ｓ, １Ｈ)。
【０６５９】 ｂ)４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン：実施例２５３、段階(ｂ)と同じ方法に従って、１
０３mg(０.３４９mmol)の４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アミノ]−
５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、２
mLのトリメチルアルミニウム(トルエン中２.０Ｍ、４mmol)、２１６mgの塩化ア
ンモニウム(４mmol)および２mLのトルエンを使用し、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２ の２ｇのシリカＳＰＥカラムで精製し、４５mg(４４％)の標題化合物を黄色泡
状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ)δ２.１３(ｓ,
３Ｈ), ２.５０(ｓ, ３Ｈ), ６.７０(ｍ, ２Ｈ), ７.１０(ｍ, １Ｈ), ７.９８(
ｓ, １Ｈ), ８.０９(ｓ, １Ｈ), ９.１６(ｂｒ ｓ, ４Ｈ)。マススペクトル(Ｅ
ＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｓ２の計算値：２９６.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値
：２９６.２。
【０６６０】 実施例２５５ ４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン ａ)４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル：実施例２５４、段階(ａ)と同じ方法に従って、１２０mg(０.４４９
mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(実施例
２４１、段階(ａ)のように製造)、４１mg(１０mol％)のトリス−(ジベンジリジ
ンアセトン)ジパラジウム、４２mg(１５mol％)のラセミ体の２,２'−ビス(ジフ
ェニルフォスフィノ)−１,１'−ビナフチル、２０５mg(０.６２９mmol)の炭酸セ
シウムおよび９００μＬのトルエン中の７４.８mg(０.５６mmol)の５−アミノイ
ンダンを使用し、前記のように４０％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンを使用しクロマト
グラフィーを行い、１００mg(７３％)の標題化合物を黄色樹脂として得た。１Ｈ
−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ２.０５−２.１２(ｍ, ２Ｈ), ２.８５
−２.９０(ｍ, ４Ｈ), ３.８６(ｓ, ３Ｈ), ６,０９(ｓ, １Ｈ), ６.８２(ｄ,
１Ｈ, Ｊ＝８.０Ｈｚ), ６.９３(ｓ, １Ｈ), ７.１４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.０Ｈｚ
), ７.７０(ｓ, １Ｈ)。
【０６６１】 ｂ)４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミジン：実施例２５３、段階(ｂ)と同じ方法に従って、１００mg(０.３３mm
ol)の４−(インダン−５−イルアミノ)−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸メチル(先の段階のように製造)、２mLのトリメチルアルミニウム(トルエ
ン中２.０Ｍ、４mmol)、２１６mgの塩化アンモニウム(４mmol)および２mLのトル
エンを使用して、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で２ｇのシリカＳＰＥカラムで精
製し、６５mg(６５％)の標題化合物を黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ１.９９(ｍ, ２Ｈ), ２.４８(ｓ, ３Ｈ), ２.７
８(ｍ, ４Ｈ), ６.７７(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.０, １.７８Ｈｚ), ６.８６(ｓ,
１Ｈ), ７.０８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.１Ｈｚ), ７.８０(ｓ, １Ｈ), ７.９４(ｓ,
１Ｈ), ９.１３(ｂｒ ｓ, ４Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１５Ｈ１７ Ｎ３Ｓ２の計算値：３０４.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３０４.３。
【０６６２】 実施例２５６ ４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボキサミジン ａ)４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボン酸メチル：実施例２５４、段階(ａ)と同じ方法に従って、１
２０mg(０.４４９mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
ン酸メチル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)、４１mg(１０mol％)のトリ
ス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム、４２mg(１５mol％)のラセミ体の２,
２'−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−１,１'−ビナフチル、２０５mg(０.６２
９mmol)の炭酸セシウムおよび９００μＬのトルエン中の１１８mg(０.５６mmol)
の３−アミノ−９−エチルカルバゾールを使用して、前記のように４０％ＣＨ２ Ｃｌ２−ヘキサンを使用してクロマトグラフィーを行い、８０mg(４７％)の標題
化合物を黄色樹脂として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ)δ１.
４６(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７.２Ｈｚ), ２.４４(ｓ, ３Ｈ), ３.８５(ｓ, ３Ｈ), ４.
３９(ｑ, ２Ｈ, Ｊ＝７.２Ｈｚ), ６.２５(ｓ, １Ｈ), ７.２４(ｍ, １Ｈ), ７.
２８(ｓ, １Ｈ), ７.４０(ｍ, ２Ｈ), ７.４９(ｍ, １Ｈ), ７.６１(ｓ, １Ｈ),
７.８３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.１Ｈｚ), ８.０６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７.８Ｈｚ)。
【０６６３】 ｂ)４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジン：実施例２５３、段階(ｂ)と同じ方法に従って、８
０mg(０.２１mmol)の４−[(９−エチルカルバゾール−３−イル)アミノ]−５−
メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段階のように製造)、２mLの
トリメチルアルミニウム(トルエン中２.０Ｍ、４mmol)、２１６mgの塩化アンモ
ニウム(４mmol)および２mLのトルエンを使用して、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２ で２ｇのシリカＳＰＥカラムで精製し、５６mg(７０％)の標題化合物を黄色泡状
物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ)δ１.３１(ｔ, ３
Ｈ, Ｊ＝７.０Ｈｚ), ２.５０(ｓ, ３Ｈ), ４.４２(ｑ, ２Ｈ, Ｊ＝７.０Ｈｚ),
７.１４(ｍ, １Ｈ), ７.２７(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.７, ２.１Ｈｚ), ７.４３(
ｍ, １Ｈ), ７.５６(ｍ, ２Ｈ), ７.８２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.０Ｈｚ), ７.８７(
ｓ, １Ｈ), ７.９２(ｓ, １Ｈ), ８.１０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７.７Ｈｚ), ９.１１(
ｂｒ ｓ, ４Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｓ２の
計算値：３８１.１(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３８１.３。
【０６６４】 実施例２５７および２５８ ５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}チオフェン
−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート ４−{ビス[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフ
ェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート ａ)５−メチルチオ−４−[(フェニルスルホニル)アミノ]チオフェン−２−カル
ボン酸メチルおよび４−{ビス[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}−５
−メチルチオ−チオフェン−２−カルボン酸メチル：オーブン乾燥したスターラ
ーバーを有する丸底フラスコに、５０mg(０.２４mmol)の４−アミノ−５−メチ
ルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(実施例２０２のように製造)、６８mg
(０.２７mmol)の４−ビフェニルスルホニルクロライドおよび５０mg(０.４９mmo
l)の４−ジメチルアミノピリジンの混合物を添加した。フラスコを乾燥アルゴン
でフラッシュし、無水アセトニトリル(３mL)を添加した。反応物を３時間還流し
、次に溶媒を減圧下で除去した。粗反応物を酢酸エチル(２回２５mL)および１Ｎ
ＨＣｌ(５０mL)で抽出し、有機層を収集し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、
真空下で濃縮し、泡状物を得、３０％エチルエーテル−ヘキサンでシリカでクロ
マトグラフィーを行い、１４３mgの５−メチルチオ−４−[(フェニルスルホニル
)アミノ]チオフェン−２−カルボン酸メチルおよび４−{ビス[(４−フェニルフ
ェニル)−スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メ
チルの混合物を得た。この混合物を次の反応にさらなる精製なくして使用した。
マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４Ｓ３の計算値：４２０.
０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４１９.７。
【０６６５】 ｂ)５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)スルホニル]アミノ}チオフ
ェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−{ビス[(４−フ
ェニルフェニル)スルホニル]−アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボキサミジントリフルオロアセテート：トリメチルアルミニウム(トルエン中２.
０Ｍ、１.３６mL、２.７２mmol)を、無水トルエン(２.０mL)中の塩化アンモニウ
ム(１５５mg、２.８９mmol)の懸濁液にＡｒ下０℃で滴下した。混合物を２５℃
で３０分間撹拌し、次に、５−メチルチオ−４−[(フェニルスルホニル)アミノ]
チオフェン−２−カルボン酸メチルおよび４−{ビス[(４−フェニルフェニル)ス
ルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(先の段
階のように製造)の１４３mgの混合物(無水トルエン(２.０mL)中)を添加した。反
応混合物をゆっくりと１００℃に加熱し、４時間撹拌した。冷却した混合物をク
ロロホルム(１５mL)中のシリカゲル(３ｇ)の激しく撹拌したスラリーに添加した
。懸濁液を、２５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(２回５mL)、５０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２ Ｃｌ２(２回５mL)および７５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(２回５mL)で洗浄しな
がら濾過した(セライト)。合わせた洗浄物を濃縮し、得られた残渣を、アンモニ
ア飽和の１０−１５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の勾配の１０ｇのシリカＳＰＥカ
ラムで精製し、６６mgの標題化合物混合物の混合物を黄色固形物として得た。こ
の混合物を、Rainin SD-1Dynamax システムおよび2-in. C18逆相Dynamax 60Aカ
ラムで、３０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ水溶液から１００％ＭｅＯＨの勾配お
よび５０mL／分の流速を使用して実施した分取逆相ＨＰＬＣによってクロマトグ
ラフィーを行い、１５mgの５−メチルチオ−４−{[(４−フェニルフェニル)スル
ホニル]アミノ}チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得
た；マススペクトル(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ３の計算値：４
０４.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：４０４.１；および１１mgの４−{ビス[(４−フェニ
ルフェニル)スルホニル]アミノ}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジントリフルオロアセテート。マススペクトル(ＥＳＩ、ｍ／ｚ)：Ｃ３０Ｈ２ ５ Ｎ３Ｏ４Ｓ４の計算値：６１９.８(Ｍ＋Ｈ)、実測値：６２０.２。
【０６６６】 実施例２５９ないし２８２ 実施例２５７および２５８と同じ方法を使用して以下の化合物を合成した：
【０６６７】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】 ＊マススペクトルデータは結論に達しない
【０６６８】 実施例２８８ ５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオ
ロアセテート ａ)５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボン酸メチル：オー
ブン乾燥したスターラーバーを有する丸底フラスコに、１００mg(０.３７mmol)
の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸メチル(実施例２４
１のように製造)、２０mgのＣｕ(０)(Brewster, R.Q. および Groening T., Org
anic Syntheses, Vol. II, Note1, pp445-446)および４２mg(０.４６mmol)のフ
ェノールの混合物を添加した。フラスコを乾燥アルゴンでフラッシュし、無水テ
トラヒドロフラン(５mL)を添加した。反応物を４８時間還流し、次に、溶媒を減
圧下で除去した。得られた残渣を５０−１００％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンの勾配
の１０ｇのシリカＳＰＥカラムで精製し、４８mgの５−メチルチオ−４−フェノ
キシチオフェン−２−カルボン酸メチル(３７％)を得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ３, ４００ＭＨｚ)δ７.３９(ｓ, １Ｈ), ７.３２(ｍ, ２Ｈ), ７.０９(ｍ,
２Ｈ), ６.９７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.４Ｈｚ), ３.８６(ｓ, ３Ｈ)および２.４９(
ｓ, ３Ｈ)。
【０６６９】 ｂ)５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミジントリフ
ルオロアセテート：実施例２５７、段階(ｂ)と同じ方法に従って、４８.０mg(０
.１７mmol)の５−メチルチオ−４−フェノキシチオフェン−２−カルボン酸メチ
ル(前記段階のように製造)、７８mgの塩化アンモニウム(１.５mmol)、０.６８ml
のトリメチルアルミニウム(トルエン中２.０Ｍ、１.３mmol)および３mlの無水ト
ルエンを使用して、前記のように、Rainin SD-1Dynamaxシステムおよび2-in. C1
8逆相Dynamax60Aカラムで、３０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ水溶液から１００％
ＭｅＯＨの勾配および５０mL／分の流速を使用して実施した分取逆相ＨＰＬＣを
使用してクロマトグラフィーを行った。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ, ４００ＭＨ
ｚ)δ７.６６(ｓ, １Ｈ), ７.３９(ｔ, ２Ｈ, Ｊ＝７.５Ｈｚ), ７.１７(ｔ, ２
Ｈ, Ｊ＝７.４Ｈｚ), ７.０２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７.７Ｈｚ)および２.５８(ｓ, ３
Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２ＯＳ２の計算値：２
６５.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：２６２.２。
【０６７０】 実施例２８９ ５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジン
トリフルオロアセテート ａ)４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸：２５mlのＭｅＯ
Ｈに溶解した１.０ｇ(３.７mmol)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２
−カルボン酸メチル(実施例２４１、段階(ａ)のように製造)へ、１０mlのＨ２Ｏ
に溶解した４５０mgのＮａＯＨを添加した。反応物を５時間室温で撹拌し、次に
、溶媒を真空で除去した。反応物の残渣を酢酸エチル(２回５０mL)および１Ｎ
ＨＣｌで抽出した。有機層を収集し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で
濃縮し、８３３mg(８９％)の４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カル
ボン酸を白色固形物として得た。
【０６７１】 ｂ)５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボン酸：
オーブン乾燥したスターラーバーを有する丸底フラスコへ、１００mg(０.３９mm
ol)４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸(前記実施例のよう
に製造)を添加した。フラスコを乾燥アルゴンでフラッシュし、無水テトラヒド
ロフラン(３mL)を添加した。次に、５１１μＬのtert−ブチルリチウム(０.８７
mmol、テトラヒドロフラン中１.７Ｍ)を添加する前に、溶液を−７８℃に冷却し
た。混合物を４５分間撹拌し、７７mgのベンゼンスルホニルフルオライド(０.３
９mmol)を添加し、反応物を室温に上昇させた。反応物を１２時間撹拌し、次に
、Ｈ２Ｏで注意深く急冷した。溶媒を減圧下で除去し、反応物の残渣を酢酸エチ
ル(２回５０mL)および１Ｎ ＨＣｌで抽出した。有機層を収集し、乾燥し(Ｎａ
２ＳＯ４)、濾過し、真空下で濃縮し、１３０mgの固形物を得た。この固形物を
次の段階にさらなる精製なくして使用した。
【０６７２】 ｃ)５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボン酸メ
チル：前の段階からの３mLのＭｅＯＨ中の２５mgの混合物の溶液へ、３９７μＬ
のトリメチルシリジアゾメタン(０.７９mmol、ヘキサン中２Ｍ溶液)を滴下し、
反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた残渣を５０−１００
％酢酸エチル−ヘキサンの勾配の１０ｇのシリカＳＰＥカラムで精製し、１３.
８mgのメチル５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カル
ボン酸メチルを得た。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１３Ｈ１２Ｏ４Ｓ３ の計算値：３２９.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３２９.０。
【０６７３】 ｄ)５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミ
ジントリフルオロアセテート：実施例２５７、段階(ｂ)と同じ方法に従って、１
３.８mg(０.０４４mmol)の５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェ
ン−２−カルボン酸メチル(前段階のように製造)、２０mgの塩化アンモニウム(
０.３７６mmol)、０.１７６mlのトリメチルアルミニウム(トルエン中２.０Ｍ、
０.３５３mmol)および３mlの無水トルエンを使用し、前記のようにRainin SD-1D
ynamaxシステムおよび2-in. C18逆相Dynamax60Aカラムで、３０％ＭｅＯＨ／０.
１％ＴＦＡ水溶液から１００％ＭｅＯＨの勾配および５０mL／分の流速を使用し
て実施した、分取逆相ＨＰＬＣを使用してクロマトグラフィーを行い、２.３mg
の５−メチルチオ−４−(フェニルスルホニル)チオフェン−２−カルボキサミジ
ンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ, ４００ＭＨｚ)δ８.４２(ｓ, １Ｈ), ８.
０４(ｍ, ２Ｈ), ７.７０(ｍ, ２Ｈ), ７.６２(ｍ, １Ｈ)および２.７０(ｓ, ３
Ｈ)。マススペクトル(ＥＳＩ, ｍ／ｚ)：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ３の計算値：
３１３.０(Ｍ＋Ｈ)、実測値：３１３.２。
【０６７４】 実施例２９０ ４−[４−(３{[(２,４−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)(１,
３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミジン ５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)チオフェン−３−チオカルボキ
サミド(１ｇ、４mmol)の２５mLのアセトンの溶液に、２−ブロモ−３'−ニトロ
アセトフェノン(１ｇ、４mmol)を１回、室温で添加した。得られた溶液を１６時
間加熱還流した。冷却後、沈殿を濾過し、冷アセトンで洗浄し、真空下で乾燥さ
せて茶色固体を得た。この物質を次段階に直接使用した。粗収率５０−６０％。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ７.４７(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ７.３０(ｂｒ ｓ,
２Ｈ), ７.１３(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ３.３５(ｓ, ３Ｈ), ２.５０(ｓ, ３Ｈ)。
【０６７５】 前段階で得た粗ニトロベンゼン(０.７１ｇ、１.８１mmol)を温めながら、１０
０mLのＴＨＦに冷却した。室温に冷却後、大過剰(４０mL)の２０％三塩化チタン
の溶液を付加漏斗を介して室温で滴下した。添加が終了した後、撹拌を１時間室
温で続けた。反応混合物を撹拌しながら、１００mLの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
に添加した。有機層を分離した。水性層を塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機
層を次いで食塩水で逆流させて洗った。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮して茶色固体を得た。この物質をフラッシュクロマトグラ
フィー(５０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製した。収率７０−７５％。1Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ７.６１(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ７.４４(ｂｒ ｓ, ２Ｈ),
７.２７(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ３.４１(ｓ, ３Ｈ), ２.５１(ｓ, ３Ｈ)。
【０６７６】 前段階からのアニリン(６４mg、０.１７mmol)を５mLの塩化メチレンに溶解し
、トリエチルアミン(０.１２mL、０.８５mmol)を一度に室温で添加した。反応混
合物を０に冷却し、２,４−ジフルオロフェニルスルホニルクロライド(１０８mg
、０.５１mmol)を一度に０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間室
温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して水、１Ｎ塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空で乾燥させた。この物質を更に精製することなく使
用した。粗収率＞９５％。
【０６７７】 塩化アンモニウム(７２mg、１.３６mmol)の２mLの無水トルエン中の懸濁液に
、トリメチルアルミニウム(０.６８mLのヘキサン中２Ｍ溶液、１.３６mmol)をシ
リンジを介して室温で滴下した。撹拌を５分間室温で続けた。先の段階で得た２
mLの無水トルエン中の全てのスルホンアミドを室温でで一度に添加した。反応混
合物を１２０℃で１.５時間加熱した。冷却後、反応混合物を５００mgのシリカ
ゲルの２mLの塩化メチレン溶液のスラリーに添加した。このスラリーをシリカゲ
ルカラム(１０ｇ Sep-Pak)の上に置き、フラッシュクロマトグラフィー(１０％
メタノール／塩化メチレン)に付して、所望の生産物を得た。収率８２％(７３mg
)。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ９.５５(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ９.２６(ｂｒ
ｓ, ２Ｈ), ８.７０(ｓ,１Ｈ),８.３５(ｓ,１Ｈ), ７.９４−８.２４(ｍ, ２Ｈ)
, ７.６９−７.７２(ｍ, ２Ｈ), ７.５９−７.６２(ｍ, ２Ｈ), ７.２６−７.３
２(ｍ, １Ｈ), ３.１６(ｓ, ３Ｈ)。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＭＡＬＤＩ)５２３.１(Ｍ＋
Ｈ)+。
【０６７８】 実施例２９１ ４−[４−(３−{[(３,４−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)(
１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン この物質を上記実施例２９０に記載の方法により、３,４−ジフルオロフェニ
ルスルホニルクロライドを２,４−ジフルオロフェニルスルホニルクロライドに
代えて、製造した。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ９.５４(ｂｒ ｓ, ２Ｈ),
９.２５(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.６９(ｓ, １Ｈ), ８.３９(ｓ, １Ｈ), ８.２８(
ｄ, １Ｈ), ７.８３−７.９５(ｍ, ２Ｈ), ７.６５−７.８０９(ｍ, ４Ｈ), ３.
１６(ｓ, ３Ｈ)。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＭＡＬＤＩ)５２３.１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０６７９】 実施例２９２ ４−[４−(３−{[(４−メトキシフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)(１,３
−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン この物質を上記実施例２９０に記載の方法により、４−メトキシフェニルカル
ボニルクロライドを２,４−ジフルオロフェニルスルホニルクロライドに代えて
、製造した。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ９.４２(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ９.０
５(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.６７(ｓ, １Ｈ), ８.３６(ｓ, １Ｈ), ７.７７(ｄ, ２
Ｈ), ７.３２(ｄ, ２Ｈ), ７.１０−７.２２(ｍ, ４Ｈ), ３.９０(ｓ, １Ｈ),
２,７９(ｓ, ３Ｈ)。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＥＳＩ)４８１.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０６８０】 実施例２９３ ４−(４−{３−[(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}(１,３−
チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン この物質を上記実施例２９０に記載の方法により、４−メトキシフェニルスル
ホニルクロライドを２,４−ジフルオロフェニルスルホニルクロライドに代えて
、製造した。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ９.４６(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ９.１
１(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.６８(ｓ, １Ｈ), ８.１４(ｓ, １Ｈ), ７.９５(ｄ, ２
Ｈ), ７.３８(ｄ, ２Ｈ), ７.１０−７.４１(ｍ, ４Ｈ), ３.８５(ｓ, １Ｈ),
２.７９(ｓ, ３Ｈ)。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＭＡＬＤＩ)５１６.１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０６８１】 実施例２９４ ４−(４−{３−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(１,３−
チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン この物質を上記実施例２９０に記載の方法により、４−クロロベンゾイルクロ
ライドを２,４−ジフルオロフェニルスルホニルクロライドに代えて、製造した
。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ９.５６(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ９.３０(ｂｒ
ｓ, ２Ｈ), ８.７６(ｓ, １Ｈ), ８.１５(ｓ, １Ｈ), ８.０５(ｄ, ２Ｈ), ７.
５５(ｄ, ２Ｈ), ７.２２−７.４７(ｍ, ４Ｈ), ２.７９(ｓ, ３Ｈ)。ＭＳ：ｍ
／ｚ(ＥＳＩ)４８５.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０６８２】 実施例２９５ ４−(４−{３−[(２,４−ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(
１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサ
ミジン この物質を上記実施例２９０に記載の方法により、２,４−ジフルオロベンゾ
イルクロライドを２,４−ジフルオロフェニルスルホニルクロライドに代えて、
製造した。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ９.５９(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ９.３２
(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.７６(ｓ, １Ｈ), ８.１８(ｓ, １Ｈ), ７.２６−７.５８
(ｍ, ７Ｈ), ３.１６(ｓ, ３Ｈ)。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＥＳＩ)４８７.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０６８３】 実施例２９６ ５−メチルチオ−４−[４−(１−フェニル−５−プロピルピラゾール−４−イル
)(１,３−チアゾール−２−イル)−２−カルボキサミジン １−フェニル−５−プロピルピラゾール−４−カルボニルクロライド(２.０ｇ
、８.１mmol)の４０mLのアセトニトリル溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン
(８.８６mLのヘキサン中２Ｍ溶液、１７.７３mmol)を徐々に０℃で添加した。反
応混合物を室温にし、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸中の
臭化水素酸(１２mmol)を滴下した。反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌
した。溶媒を真空で除去し、残渣を２０％から５０％酢酸エチルのヘキサン中の
勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０６８４】 ２５mLのアセトン中の５−(メトキシカルボニル)−２−(メチルチオ)チオフェ
ン−３−チオカルボキサミド(０.７ｇ、２.７mmol)に、先の段階で製造した２−
ブロモ−１−(１−フェニル−５−プロピルピラゾール−４−イル)エタン−１−
オン(０.８ｇ、２.７mmol)の溶液を一度に室温で添加した。得られた溶液を６時
間加熱還流した。冷却後、沈殿を濾過し、冷アセトンで洗浄し、真空下で乾燥さ
せて茶色固体を得た。この物質を直接次段階に使用した。
【０６８５】 塩化アンモニウム(７２mg、１.３６mmol)の２mLの無水トルエンの懸濁液に、
トリメチルアルミニウム(０.６８mLのヘキサン中２Ｍ溶液、１.３６mmol)をシリ
ンジを介して室温で滴下した。撹拌を５分間室温で続けた。２mLの無水トルエン
中の先の段階で得たエステル(１００mg、０.２mmol)の溶液を一度に室温で添加
した。反応混合物を１２０℃で１.５時間加熱した。冷却後、反応混合物を５０
０mgのシリカゲルの２mLの塩化メチレン溶液のスラリーに添加した。このスラリ
ーをシリカゲルカラム(１０ｇ Sep-Pak)の上に添加し、フラッシュクロマトグ
ラフィー(１０％メタノール／塩化メチレン)に付して所望の生産物を得た。収率
：７２mg、８４％。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ９.４６(ｂｒ ｓ, ２Ｈ),
９.１２(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ８.６３(ｓ, １Ｈ), ８.１３(ｓ, １Ｈ), ７.８７(
ｓ, １Ｈ), ７.４８−７.５３(ｍ, ５Ｈ), ３.１５(ｔ, Ｊ＝７.３７ Ｈｚ, ２
Ｈ), １.３９−１.４６(ｍ, ２Ｈ), ０.７４(ｔ, Ｊ＝７.３７ Ｈｚ, ２Ｈ)。
ＭＳ：ｍ／ｚ(ＭＡＬＤＩ)４３９.８(Ｍ＋Ｈ)+。
【０６８６】 実施例２９７ ４−{４−[１−(４−クロロフェニル)−５−アミジノピラゾール−４−イル)(１
,３−チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
ジン この物質を上記実施例９７に記載の方法により、１−(４−クロロフェニル)−
５−(トリフルオロメチル)ピラゾール−４−カルボニルクロライドを１−フェニ
ル−５−プロピルピラゾール−４−カルボニルクロライドに代えて、製造した。
ＭＳ：ｍ／ｚ(ＥＳＩ)Ｃ19Ｈ16ＣｌＮ7Ｓ3の計算値：４７４.０；実測値：４７
４.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０６８７】 実施例２９８ ４−{４−[５−(tert−ブチル)−１−ベンジルピラゾール−４−イル)(１,３−
チアゾール−２−イル)}−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン この物質を上記実施例２９６に記載の方法により、５−(tert−ブチル)−１−
ベンジルピラゾール−４−カルボニルクロライドを１−フェニル−５−プロピル
ピラゾール−４−カルボニルクロライドに代えて、製造した。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭ
ＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ)δ９.４３(ｂｒ ｓ, ２Ｈ), ９.０４(ｂｒ ｓ, ２
Ｈ), ８.５１(ｓ, １Ｈ), ８.０２(ｓ, １Ｈ), ７.２０(ｍ, ３Ｈ), ６.９８(ｍ
, ２Ｈ), ６.７０(ｓ, １Ｈ), ５.９１(ｓ, ２Ｈ), ２.７２(ｓ, ３Ｈ), １.３
１(ｓ, ９Ｈ)。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＥＳＩ)Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｓ3の計算値：４６８.１；実
測値：４６８.１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０６８８】 実施例２９９ 錠剤製剤 各々２５.０、５０.０および１００.０mgの活性化合物を含む錠剤を下記に説
明するように製剤する： ２５−１００mgの活性化合物を含む用量の錠剤
【表１９】
【０６８９】 全ての活性化合物、セルロースおよびコーンスターチの一部を混合し、１０％
コーンスターチペーストとする。得られる顆粒をふるい、乾燥させ、残りのコー
ンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、得られる顆粒
を錠剤あたり各々２５.０、５０.０および１００.０mgの活性成分を含む錠剤に
圧縮する。
【０６９０】 実施例３００ 静脈注射用溶液製剤 上記活性化合物の静脈注射投与形を下記の通り製剤する：
【表２０】
【０６９１】 上記量を使用して、活性化合物を室温で予め調製した注射用水中の塩化ナトリ
ウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウムの溶液に溶解する(USP, United State
s Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1994)により発行さ
れたUnited States Pharmacopeia/National Formulary for 1995の1636頁参照)
。
【０６９２】 実施例３０１ Ｃ１ｓのインビトロ阻害 試薬：全ての緩衝塩はSigma Chemical Company (St. Louis, MO)から得、入手可
能な最高純度であった。 Ｋi測定：全てのアッセイは、基質Ｚ−Ｇly−Ａrg−Ｓ−ＢzlのＣ１ｓ触媒加水
分解を、５,５'−ジチオ−ビス(２−ニトロ安息香酸)(ＤＴＮＢ)との中間体反応
を介して、試験化合物が阻害する能力に基づく。[補体Ｃ１ｓは、Enzyme Resear
ch, South Bend, IN.から商品として入手可能である。]典型的Ｋi測定において
、基質をＤＭＳＯ中に調製し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、
ｐＨ７.５からなるアッセイ緩衝液に希釈する。基質溶液を４５μＭ(Ｋm＝１５
３μＭ)の濃度に２００μＭの濃度のＤＴＮＢと共に、アッセイ緩衝液に調製し
た。一般に、基質濃度はＫmに関して実験的に測定した値よりも低い。試験化合
物を１mg／ml溶液に、ＤＭＳＯ中で調製する。希釈をＤＭＳＯで調製し、２００
倍濃度範囲を包含する８個の最終濃度を作る。精製活性化Ｃ１ｓをアッセイ緩衝
液に、２２０nMの濃度に希釈した。
【０６９３】 典型的Ｋi測定において、９６ウェルプレートの各ウェルに２８０μＬの基質
溶液、１０μＬの試験化合物溶液をピペット輸送し、プレートを３７℃で１５分
間、温度を一定にする。反応を酵素の１０μＬの量の添加により開始させ、４０
５nmの吸光度増加を５分間、Molecular Devicesプレートリーダーで記録する。
最終ＤＭＳＯ濃度は４.３％であった。最終試薬濃度は：[Ｃ１ｓ]＝７.３nM、[
Ｚ−Ｇly−Ａrg−Ｓ−Ｂzl]＝４５μＭ、[ＤＴＮＢ]＝２００μＭであった。試
験化合物を含まないサンプルの速力の割合(時間の関数としての吸光度の変化の
割合)を試験化合物を含むサンプルの速力で割り、試験化合物濃度の関数として
プロットした。データを線形回帰に適合させ、直線の傾きの値を計算した。傾き
の逆数が実験的に決定されるＫi値である。
【０６９４】 補体阻害データ 以下の化合物は、に関して、０.０３から１.１６マイクロモル(μＭ)のＫi値
を有する： 実施例１、６(ｂ)、８(ｂ)、９(ｂ)、１０(ｂ)、１１(ｂ)、１２(ｂ)、１４(ｂ)
、１５(ｂ)、１７(ｂ)、１９、２０(ｂ)、２１(ｂ)、２２(ｂ)、２３(ｂ)、２４
(ｂ)、２５(ｂ)、２６(ｂ)、２７(ｂ)、２８(ｂ)、２９(ｂ)、３０(ｃ)、３２(
ｂ)、３５(ｃ)、５７、５８、７３、７４−７６、８３(ｃ)、９７(ｃ)、１１２
、１２８(ｃ)、１３２(ｂ)、１３４(ｄ)、１３５(ｂ)、１３６(ｂ)、１３７(ｂ)
、１６２(ｂ)、１６３(ｂ)、１７７(ｃ)、１７９(ｂ)、１８５(ｂ)、１８７、１
９０(ｃ)および２９０−２９６。
【０６９５】 実施例２９０の化合物は、Ｃ１ｓに関して、０.０３μＭの値のＫｉを有する
。 結果は、本発明の化合物が補体、特にＣ１ｓの阻害剤であることを示す。
【０６９６】 本発明を完全に記載したが、当分野の技術者には、同じことが、条件、構造
式および他のパラ−メーターの広範囲のかつ等価な範囲内で、本発明の範囲また
はその態様に影響することなく実施できることを理解する。本明細書に記載の全
ての特許および刊行物は、本明細書にその全体を引用して包含させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/44 31/44 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 5/14 5/14 11/00 11/00 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 19/02 19/02 21/04 21/04 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 37/06 37/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 333/40 Ｃ０７Ｄ 333/40 409/04 409/04 409/12 409/12 413/04 413/04 417/04 417/04 417/12 417/12 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ナリン・エル・スバシンゲ アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、ロングフォード・ロ ード129番 (72)発明者 ジェイムズ・ビー・ホフマン アメリカ合衆国19003ペンシルベニア州ア ードモア、チェスナット・アベニュー2425 番 (72)発明者 ケネス・ジェイ・ウィルソン アメリカ合衆国19390ペンシルベニア州ウ エスト・グローブ、ウッドクレスト・ロー ド263番 (72)発明者 ジョナサン・エム・ルドルフ アメリカ合衆国18901ペンシルベニア州ド イルズタウン、ウエスト・ブランドン・ウ ェイ3820番 (72)発明者 ロジャー・エフ・ボーン アメリカ合衆国08807ニュージャージー州 ブリッジウォーター、ガーフィールド・ア ベニュー797番 (72)発明者 スコット・エル・クライン アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州ノ リスタウン、ハンプトン・コート27番 (72)発明者 トロイ・エル・ランドル アメリカ合衆国08003ニュージャージー州 チェリー・ヒル、スリーピー・ホロー・プ レイス111番 Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C063 AA01 AA03 BB03 BB08 BB09 CC92 DD06 DD10 DD12 DD14 DD22 DD25 DD34 DD51 DD52 DD62 DD73 DD75 EE01 4C086 AA01 AA03 BA03 BA06 BB02 BC05 BC07 BC12 BC13 BC17 BC21 BC28 BC36 BC38 BC50 BC67 BC69 BC82 GA03 GA06 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA16 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB33

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉ 【化１】 〔式中、 ＸはＯ、ＳまたはＮＲ7、ここでＲ7は水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシ
    (Ｃ2-4)アルキル、またはアルコキシ(Ｃ2-4)アルキル； Ｙは直接共有結合、ＣＨ2またはＮＨ； ＺはＮＲ5Ｒ6、水素またはアルキル、ただし、Ｚが水素またはアルキルであれば
    、ＹがＮＨである； Ｒ1は水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ
    Ｈ2Ｒ、ここでＲはヒドロキシアミノまたはＣ1-3アルコキシ； Ｒ2およびＲ3は、独立して： ｉ.水素、 ii.ハロゲン、 iii.ヒドロキシ、 iv.ニトロ、 ｖ.シアノ、 vi.アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジ
    アリールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、ジ
    アラルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ア
    ラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホル
    ミルアミノ、アシルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−、またはチオアシルアミノ、 vii.アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカル
    ボニル、アシル、アミノアシル、またはアリールアミノカルボニル、 viii.アミノチオカルボニル、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキル
    アミノチオカルボニル、チオアシルまたはアミノチオアシル、 ix.アミノカルボニルアミノ、モノ−およびジアルキルアミノカルボニルアミノ
    、モノ−およびジアリールアミノカルボニルアミノ、またはモノ−およびジアラ
    ルキルアミノカルボニルアミノ、 ｘ.アミノカルボニルオキシ、モノ−およびジアルキルアミノカルボニルオキシ
    、モノ−およびジアリールアミノカルボニルオキシ、モノ−およびジアラルキル
    アミノカルボニルオキシ、 xi.アミノスルホニル、モノ−およびジアルキルアミノスルホニル、モノ−およ
    びジアリールアミノスルホニル、またはモノ−およびジアラルキルアミノスルホ
    ニル、 xii.アルコキシ、またはアルキルチオ、ここで、各基のアルキル部分は、所望に
    より置換されている、 xiii.アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、またはアリールチオ、
    ここで、各基のアリール部分は、所望により置換されている、 xiv.アルキルスルホニル、ここで、アルキル部分は所望により置換されている、
    xv.アラルキルスルホニル、またはアリールスルホニル、ここで、各基のアリー
    ル部分は所望により置換されている、 xvi.アルケニル、またはアルキニル、 xvii.所望により置換されているアリール、 xviii.所望により置換されているアルキル、 xix.所望により置換されているアラルキル、 xx.所望により置換されているヘテロ環、または xxi.所望により置換されているシクロアルキル；そして Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヒドロキシ
    アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(Ｃ2-10)アルキル、ジアルキル
    アミノ(Ｃ2-10)アルキル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ、アルコキシ、
    またはヒドロキシ、または−ＣＯ2Ｒw、ここで Ｒwはアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、 【化２】 ここで、ＲdおよびＲeは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルま
    たはフェニル、Ｒfは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニル、
    Ｒgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニル、およびＲhはアラ
    ルキルまたはＣ1-6アルキルである〕 の化合物、または溶媒和物、水和物、または薬学的に許容されるそれらの塩の治
    療的有効量を投与することを含む、補体カスケードのクラシカル経路により介在
    される急性および慢性疾患の症状の処置法。
  2. 【請求項２】 該急性または慢性疾患が炎症、組織損傷または自己免疫疾患
    である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 式Ｉの化合物を炎症、組織損傷およびそれらの組合わせから
    なる群から選択される、補体介在疾患の処置が必要な哺乳動物に投与する、請求
    項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 該疾患がクローン病の腸炎症、熱性損傷、または心肺バイバ
    スにおけるポストポンプ症候群である、請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 式Ｉの化合物を成人呼吸窮迫症候群の症状に罹患している哺
    乳動物に投与する、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 式Ｉの化合物をセプシス、免疫−複合体−誘導脈管炎糸球体
    腎炎、溶血性貧血、重症筋無力症、II型コラーゲン−誘導関節炎またはアレルギ
    ー性神経炎の処置が必要な哺乳動物に投与する、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 式Ｉの化合物を哺乳動物による臓器または移植片の移植の拒
    絶を軽減するために、臓器または移植片の移植の前、途中および後に哺乳動物に
    投与する、請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 式Ｉの化合物をＩＬ−２処置の毒性および副作用を減少させ
    るのに十分な量で、該哺乳動物をＩＬ−２で処置する前、途中および後に哺乳動
    物に投与する、請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 式Ｉの化合物を自己免疫疾患と診断されている哺乳動物に投
    与する、請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 式Ｉの化合物を橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデスの
    糸球体腎炎および皮膚病変、他の糸球体腎炎、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、
    グッドパスチャー症候群、グレーヴズ症候群、重症筋無力症、インシュリン耐性
    、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、および関節リウマチ
    と診断されている哺乳動物に投与する、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 式Ｉの化合物を重症筋無力症(ＭＧ)、関節リウマチまたは
    全身性エリテマトーデスと診断されている哺乳動物に投与する、請求項１０記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 式Ｉの化合物を神経退行性疾患と診断されている哺乳動物
    に投与する、請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 該神経退行性疾患が多発性硬化症(ＭＳ)、ギラン−バレー
    症候群(ＧＢＳ)、ミラー−フィッシャー症候群(ＭＦＳ)およびアルツハイマー病
    (ＡＤ)である、請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 哺乳動物におけるＣ１ｓプロテアーゼ機能の阻害の有効量
    の式Ｉの化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、補体介在
    疾患状態の処置用医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 Ｘが硫黄または酸素； Ｙが共有結合または−ＮＨ−； Ｒ1が水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ1- 4 アルコキシまたはヒドロキシ； Ｒ2またはＲ3の一方が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6ア
    ルコキシ、ここで該Ｃ1-6アルキルは、所望によりヒドロキシ、アミノ、カルボ
    キシまたはアミノカルボニルから選択される１個以上の基で置換されている； そして、Ｒ2またはＲ3の他方がアミノアシル、アシルアミノ、アミノスルホニル
    、スルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、
    所望により置換されているオキサゾリル、所望により置換されているイソオキサ
    ゾリル、所望により置換されているベンゾチエニル、所望により置換されている
    フラニル、所望により置換されているピラゾリルまたは所望により置換されてい
    るピリジルである、請求項１記載の方法。
  16. 【請求項１６】 Ｘが硫黄または酸素； Ｙが共有結合または−ＮＨ−； ＺがＮＲ5Ｒ6； Ｒ1が水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルコ
    キシまたはヒドロキシ； Ｒ2またはＲ3の一方が水素、Ｃ1-6アルキルチオ、所望によりＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ
    ＯＨまたはアミノカルボニルで置換されているＣ1-6アルキル、またはＣ1-6アル
    コキシ； そして、Ｒ2またはＲ3の他方が： 【化３】 〔式中、 Ａｒはフェニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、
    イソオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
    ニル、チエニル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オ
    キサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、ピロリニ
    ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、１,３−オキサ
    ゾリジン−２−オニル、イミダゾリン−２−オニル、これらは所望により環外ケ
    トまたは−ＮＲV基を含み得、ここでＲVはアルキル、アリール、アラルキル、ア
    ルキルアミノ、アリールイミノまたはアラルキルイミノ；そして Ｒ8およびＲ9は各々独立して水素、ハロゲン、アミノ、モノ(Ｃ1-4)アルキルア
    ミノ、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アリールアミノ、モノ−およびジ−(Ｃ6-14)
    アリールアミノ、モノ−およびジ−(Ｃ6-14)アル(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ホル
    ミルアミノ、Ｃ2-6アシルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ2-8アミノアシル、Ｃ2- 6 チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、Ｃ2-8アミノチオアシル、Ｃ1-6ア
    ルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ1 -6 )アルキル、Ｃ2-8アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾ
    リル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニ
    ル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリニル
    、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、ピロリニル、ベンゾチ
    アゾリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、１,３−オキサゾリジン−２
    −オニル、イミダゾリン−２−オニル、Ｃ6-14アリールオキシ、Ｃ1-6アルキル
    チオ、Ｃ6-14アリールチオ、Ｃ6-14アリール、またはＣ6-14アル(Ｃ1-6)アルキ
    ル、ここで、該Ｃ6-14アリールオキシ、モノ−およびジＣ6-14アリールアミノ、
    モノ−およびジ−Ｃ6-14アル(Ｃ1-6)アルキルアミノ、Ｃ6-14アリールチオ、Ｃ6 -14 アル(Ｃ1-6)アルキル、およびＣ6-14アリールのヘテロアリール基およびアリ
    ール部分は、１個、２個または３個のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ(Ｃ1 -4 )アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ1-4アシル
    アミノ、Ｃ1-4アミノアシル、モノ−またはジ−(Ｃ1-4)アルキルアミノカルボニ
    ル、チオカルボニルアミノ、Ｃ1-4チオアシルアミノ、アミノチオカルボニル、
    Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ6-10アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノ−ま
    たはジ(Ｃ1-4)アルキルアミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ(Ｃ6-10)アリ
    ールアミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ(Ｃ7-15)アラルキルアミノカルボ
    ニルオキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、(Ｃ7-15)
    アラルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、Ｃ6-10アリールスル
    ホニルアミノ、(Ｃ7-15)アラルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、モノ
    −およびジ−アルキルアミノスルホニル、モノ−およびジ−アリールアミノスル
    ホニル、モノ−およびジ−アラルキルアミノスルホニル、Ｃ1-4アルコキシカル
    ボニルアミノ、Ｃ7-15アラルコキシカルボニルアミノ、Ｃ6-10アリールオキシカ
    ルボニルアミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-4)アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ7 -15 アラルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
    カルボニル、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ(Ｃ1-4)アルコキ
    シ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
    Ｃ1-4アルキルチオおよびＣ6-10アリールチオで、または３,４−メチレンジオキ
    シ、３,４−エチレンジオキシおよび３,４−プロピレンジオキシで所望により置
    換されている〕；そして Ｒ2またはＲ3はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはア
    ルキルスルホニル、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキ
    ルチオまたはアルキルスルホニルのアルキル部分は、所望によりハロゲン、ヒド
    ロキシ、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル
    アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアル
    キルアミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、チオアシルアミノ、アミノチオ
    カルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニルオキシ、モノアル
    キルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアリー
    ルアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、モノアラルキ
    ルアミノカルボニルオキシ、ジアラルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルス
    ルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルキルスルホニルア
    ミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アルコキシカ
    ルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルア
    ミノ、モノアルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、
    アラルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アル
    コキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルチ
    オおよびアリールチオからなる群から選択される１個から４個の置換基で置換さ
    れている、請求項１記載の方法。
  17. 【請求項１７】 Ｘが硫黄； Ｙが共有結合； ＺがＮＲ5Ｒ6； Ｒ1が水素； Ｒ3がメチルチオまたはメチル； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が全て水素；そして Ｒ2が式II： 【化４】 〔式中、 Ａｒがフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、また
    はイミダゾリル； Ｒ8およびＲ9は各々独立して水素、Ｃ6-10アリールまたはヘテロ環、ここで該Ｃ6-10 アリールおよび該ヘテロ環は、所望により１個、２個または３個のクロロ、
    ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ
    、カルボキシ、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキ
    シフェニル、ジメトキシフェニル、カルボキシアルコキシフェニル、アルコキシ
    カルボニルアルコキシ、カルボキシエトキシ、アルキルスルホニルアミノフェニ
    ル、アリールスルホニルアミノフェニル、アシルスルホニルアミノフェニル、ア
    ラルキルスルホニルアミノフェニル、ヘテロアリール部分が所望によりハロまた
    はＣ1-6アルキル置換されたヘテロアリールスルホニルアミノフェニル、クロロ
    フェニル、ジクロロフェニル、アミノフェニル、カルボキシフェニル、ニトロフ
    ェニルにより、または３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、ま
    たは３,４−プロピレンジオキシにより置換されている〕 である、請求項１記載の方法。
  18. 【請求項１８】 Ｘが硫黄； Ｙが共有結合； ＺがＮＲ5Ｒ6； Ｒ1が水素； Ｒ2がアルキル、アル(アルキル)、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ア
    ミジノ、または 【化５】 〔式中、 Ａｒがフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピリジルから
    選択される芳香族またはヘテロ芳香族基； Ｒ8およびＲ9は各々水素、カルボキシ、フェニル、ナフチル、アルキル、ピリジ
    ル、オキサゾリル、フラニル、シクロアルキルおよびアミノであり、この各々は
    、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、フェニル
    、ナフチル、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、アミノニトロ、チオフ
    ェニル、ベンゾチオフェニル、フルオレニル、３,４−エチレンジオキシ、３,４
    −メチレンジオキシ、３,４−プロピレンジオキシ、アリールスルホンアミド、
    アルキルスルホンアミドおよびアリールオキシから独立して選択される１個から
    ３個の置換基で所望により置換されており、該１個から３個の置換基の各々は、
    更に、１個以上のアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アルキル、アミノ、ア
    セチル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアシル、モノアルキ
    ルアミノアシル、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アリール、またはアリー
    ルで所望により置換されている〕； Ｒ3が−ＳＯ2−アルキル、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)−アルキル、水素、アル
    コキシ、アルキルチオ、アルキル、またはアラルキルチオ；そして Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が水素である、 である、請求項１記載の方法。
  19. 【請求項１９】 該化合物が、式III： 【化６】 〔式中、 Ａがメチルチオまたはメチル； Ｇ'が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または共有結合； ｎが１−１０の整数； ｍが０−１の整数；そして Ｒ'およびＲ"は各々独立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルから選
    択され、またはＲ'およびＲ"は、それらが結合しているＮ原子と共に、３−８員
    ヘテロ環式環を形成し、所望により付加的Ｏ、Ｎ、またはＳ原子を含み、該３−
    ８員ヘテロ環式環が付加的Ｎ原子を含む場合、該付加的Ｎ原子は、所望により水
    素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アル(Ｃ1-4)アルキル、アシル、ア
    ルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルで置換されている〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグである、請求項１
    記載の方法。
  20. 【請求項２０】 該化合物が式IV 【化７】 〔式中、 Ａがメチルチオまたはメチル；そして Ｒ'''が水素、Ｃ6-14アリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、(Ｃ6-14)ア
    リール、アミノ(Ｃ6-14)アリール、モノアルキルアミノ(Ｃ6-14)アリール、ジア
    ルキルアミノ(Ｃ6-14)アリール、Ｃ6-10アル(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロ環(Ｃ2-6)
    アルキル、Ｃ1-6アルク(Ｃ6-14)アリール、アミノ(Ｃ1-6)アルキル、モノ(Ｃ1-6 )アルキルアミノ(Ｃ1-6)アルキル、ジ(Ｃ1-6)アルキルアミノ(Ｃ1-6)アルキル、
    ヒドロキシ(Ｃ6-14)アリール、またはヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、ここでアリ
    ールおよびヘテロ環部分が、所望により、更に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ
    、モノ(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ホルミルアミノ、(
    Ｃ1-6)アシルアミノ、アミノ(Ｃ1-6)アシル、モノ−またはジ−(Ｃ1-6)アルキル
    アミノカルボニル、チオカルボニルアミノ、(Ｃ1-6)チオアシルアミノ、アミノ
    チオカルボニル、(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ6-10)アリールオキシ、アミノカルボ
    ニルオキシ、モノ−またはジ−(Ｃ1-6)アルキルアミノカルボニルオキシ、モノ
    −またはジ−(Ｃ6-10)アリールアミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ(Ｃ6-1 0 )アル(Ｃ1-6)アルキルアミノカルボニルオキシ、(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、
    (Ｃ6-10)アリールスルホニル、(Ｃ6-10)アル(Ｃ1-6)アルキルスルホニル、(Ｃ1- 6 )アルキルスルホニルアミノ、Ｃ6-10アリールスルホニルアミノ、(Ｃ6-10)アル
    (Ｃ1-6)アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ6 -10 )アル(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ6-10アリールオキシカルボニ
    ルアミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1-6)アルキルアミノチオカルボニル、(Ｃ6-10)
    アル(Ｃ1-6)アルコキシ、カルボキシ、(Ｃ1-6)カルボキシアルキル、Ｃ1-6アル
    コキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、ニトロ、シ
    アノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1-6)アルキルチオおよびＣ6-10アリールチオか
    ら選択される１−４置換基により置換されている〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグである、請求項１
    記載の方法。
  21. 【請求項２１】 Ｘが硫黄または酸素； Ｙが共有結合または−ＮＨ−； ＺがＮＲ5Ｒ6； Ｒ1が水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルコ
    キシまたはヒドロキシ； Ｒ3が水素、Ｃ1-6アルキルチオ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨまたはアミノカルボニ
    ルで所望により置換されているＣ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシ；そして
    Ｒ2が アルキルスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、アラルケニルスルホ
    ニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ジ
    (アラルキルスルホニル)アミノ、ジ(アラルケニルスルホニル)アミノ、ジ(アリ
    ールスルホニル)アミノ、またはジ−(ヘテロアリールスルホニル)アミノ、ここ
    で、該基のアリールまたはヘテロアリール部分は所望により置換されている； アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリ
    ールアミノ、モノアルキルモノアリールアミノ、モノアラルキルアミノ、ジアラ
    ルキルアミノ、モノアルキルモノアラルキルアミノ、モノヘテロ環アミノ、ジヘ
    テロ環アミノ、モノアルキルモノヘテロ環アミノ、ここで該基のアリールまたは
    ヘテロアリール部分は所望により置換されている； アルカノイルアミノ、アルケノイルアミノ、アルキノイルアミノ、アロイルアミ
    ノ、アラルカノイルアミノ、アラルケノイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、ヘ
    テロアリールアルカノイルアミノ、ここで、各々のアリール部分が所望により置
    換されている； アルコキシおよびアルキルチオ、この各々は所望により置換されている、または
    アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールスル
    ホニル、アラルキルスルホニル、アラルケニルスルホニル、この各々は芳香族環
    上を所望により置換されている； アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシ
    カルボニルアミノ、ここで、該基のアリール部分が所望により置換されている；
    または ホルミルアミノ、Ｈ(Ｓ)ＣＮＨ−、またはチオアシルアミノである、請求項１記
    載の方法。
  22. 【請求項２２】 該化合物が式Ｖ： 【化８】 〔式中、 Ｒxがアリールスルホニルまたはアリールカルボニル、ここで、該アリールスル
    ホニルまたはアリールカルボニルの該アリール部分が所望により置換されている
    ； Ｒyが水素またはＣ1-6アルキル； ＺがＮＲ5Ｒ6； Ｒ1が水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン；そして Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルコ
    キシまたはヒドロキシである〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグである、請求項１
    記載の方法。
  23. 【請求項２３】 該化合物が、 ４−(４−{３−[(４−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}(１,３−
    チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
    ４−(４−{３−[(２,４−ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}(１,
    ３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジ
    ン； ４−(４−{３−[(４−フルオロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(１,３−
    チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
    ４−(４−{３−[(３,４−ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}(１,
    ３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジ
    ン； ４−(４−{３−[(４−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(１,３−
    チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
    ４−(４−{３−[(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}(１,３−
    チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
    ４−(４−{３−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(１,３−チ
    アゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；ま
    たは ４−(４−{３−[(２,４−ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(１,
    ３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジ
    ン から選択される、請求項２２記載の方法。
  24. 【請求項２４】 該化合物が式VI： 【化９】 〔式中、 Ｒxがアリールまたはアラルキル、ここで、該アリールまたはアラルキルのアリ
    ール部分が所望により置換されている； Ｒpが所望により置換されているアルキル； ＺがＮＲ5Ｒ6； Ｒ1が水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン；そして Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルコ
    キシまたはヒドロキシである〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグである、請求項１
    記載の方法。
  25. 【請求項２５】 該化合物が、 ４−[４−(１−フェニル−５−プロピルピラゾール−４−イル)(１,３−チアゾ
    ール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン； ４−[４−(１−(４−クロロフェニル)−５−アミジノピラゾール−４−イル)(１
    ,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
    ジン；または２−[４−(５−(tert−ブチル)１−ベンジルピラゾール−４−イル
    )(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
    サミジン から選択される、請求項２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 式Ｖ： 【化１０】 〔式中、 Ｒxがアリールスルホニルまたはアリールカルボニル、ここで、該アリールスル
    ホニルまたはアリールカルボニルのアリール部分が所望により置換されている；
    Ｒyが水素またはＣ1-6アルキル； ＺがＮＲ5Ｒ6； Ｒ1が水素、アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン；そして Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルコ
    キシまたはヒドロキシである〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ。
  27. 【請求項２７】 ４−(４−{３−[(４−フルオロフェニル)スルホニルアミ
    ノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２
    −カルボキサミジン； ４−(４−{３−[(２,４−ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}(１,
    ３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジ
    ン； ４−(４−{３−[(４−フルオロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(１,３−
    チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
    ４−(４−{３−[(３,４−ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}(１,
    ３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジ
    ン； ４−(４−{３−[(４−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(１,３−
    チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
    ４−(４−{３−[(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}(１,３−
    チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；
    ４−(４−{３−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(１,３−チ
    アゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジン；ま
    たは ４−(４−{３−[(２,４−ジフルオロフェニル)カルボニルアミノ]フェニル}(１,
    ３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジ
    ン から選択される、請求項２６記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 ４−(４−{３−[(２,４−ジフルオロフェニル)−スルホニ
    ルアミノ]フェニル}(１,３−チアゾール−２−イル))−５−メチルチオチオフェ
    ン−２−カルボキサミジンである、請求項２７記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 式VI： 【化１１】 〔式中、 Ｒxがアリールまたはアラルキル、ここで、該アリールまたはアラルキルのアリ
    ール部分が所望により置換されている； Ｒpが所望により置換されているアルキル； ＺがＮＲ5Ｒ6； Ｒ1が水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲン；そして Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ、Ｃ1-4アルコ
    キシまたはヒドロキシである〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ。
  30. 【請求項３０】 ４−[４−(１−フェニル−５−プロピルピラゾール−４−
    イル)(１,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カル
    ボキサミジン； ４−[４−(１−(４−クロロフェニル)−５−アミジノピラゾール−４−イル)(１
    ,３−チアゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミ
    ジン；または ２−[４−(５−(tert−ブチル)１−ベンジルピラゾール−４−イル)(１,３−チ
    アゾール−２−イル)]−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミジンから
    選択される、請求項２９記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 請求項２５記載の化合物および薬学的に許容される担体ま
    たは希釈剤を含む、医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 請求項２９記載の化合物および薬学的に許容される担体ま
    たは希釈剤を含む、医薬組成物。
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