TWI432430B - 苯磺醯胺噻唑及噁唑化合物 - Google Patents

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TWI432430B TW098114746A TW98114746A TWI432430B TW I432430 B TWI432430 B TW I432430B TW 098114746 A TW098114746 A TW 098114746A TW 98114746 A TW98114746 A TW 98114746A TW I432430 B TWI432430 B TW I432430B
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Description

苯磺醯胺噻唑及噁唑化合物
本發明係關於苯磺醯胺噻唑與噁唑化合物，含有彼等之組合物，以及製備方法，及使用此種化合物與組合物之方法。
受體酪胺酸激酶與絲胺酸/蘇胺酸激酶兩者均與細胞發出訊息途徑有關聯，該途徑係個別經過蛋白質中酪胺酸或絲胺酸及蘇胺酸殘基之羥基之可逆磷醯化作用控制細胞功能、分裂、生長、分化及死亡(細胞凋零)。例如，在訊息轉導中，胞外訊息係經由膜受體活化作用而被轉導，其中係使用蛋白質磷醯化作用與蛋白質脫磷醯基化作用事件之階式反應之複雜舞藝而放大與傳播，以避免未經控制之發出訊息。此等發出訊息途徑係被高度地調節，經常藉由其中各激酶本身可經由一或多種其他激酶與蛋白質磷酸酶調節之複雜且相互纏結之激酶途徑。此等經精密調整系統之生物重要性，係致使多種細胞增生病症已被連結至藉由酪胺酸或絲胺酸/蘇胺酸激酶所媒介之一或多種不同細胞發出訊息途徑中之缺陷。
受體酪胺酸激酶(RTK)會催化支配細胞生長、增生及分化之各種蛋白質(包括本身)中某些酪胺醯基胺基酸殘基之磷醯化作用。
數種RTK之下游係位於數種發出訊息途徑，其中係為Ras-Raf-MEK-ERK激酶途徑。目前明瞭的是，Ras GTPase蛋白質之活化作用以回應生長因子、激素、細胞活素等，會刺激Raf激酶之磷醯化作用與活化作用。此等激酶係接著使胞內蛋白質激酶MEK1與MEK2磷醯基化與活化，其依次會使其他蛋白質激酶ERK1與2磷醯基化與活化。此發出訊息途徑，亦稱為有絲分裂原活化蛋白質激酶(MAPK)途徑或細胞質階式反應，會媒介對生長訊息之細胞回應。其最終功能係為將細胞膜上之受體活性與支配細胞增生、分化及存活之細胞質或核標的之改變連結。在各種Ras GTPase與B-Raf激酶中之突變型已被確認可導致MAPK途徑之持續與構成活化作用，最終造成增加之細胞分裂與存活。由於此結果，此等突變型已被強力地與廣範圍人類癌症之建立、發展及進展連結。Raf激酶，且特別是B-Raf在訊息轉導中之生物學角色，係描述於Davies,H.等人,Nature (2002)9：1-6；Garnett,M.J.與Marais,R.,癌細胞 (2004)6：313-319；Zebisch,A.與Troppmair,J.,Cell. Mol. Life Sci. (2006)63：1314-1330；Midgley,R.S.與Kerr,D.J.,Crit. Rev. Onc/Hematol. (2002)44：109-120；Smith,R.A.等人,Curr. Top. Med. Chem. (2006)6：1071-1089；及Downward,J.,Nat. Rev. Cancer (2003)3：11-22中。
會活化MAPK途徑發出訊息之B-Raf激酶之天然生成突變型，已被發現於大百分比之人類黑色素瘤(Davies(2002)同前文出處 )與甲狀腺癌症(Cohen等人,J. Nat. Cancer Inst. (2003)95(8)625-627與Kimura等人,Cancer Res. (2003)63(7)1454-1457)中，以及在較低但仍然顯著頻率下，被發現於下列中：Barret氏腺癌(Garnett等人,癌細胞 (2004)6 313-319與Sommerer等人Oncogene (2004)23(2)554-558)，膽管癌瘤(Zebisch等人，Cell. Mol. Life Sci .(2006)63 1314-1330)，乳癌(Davies(2002)同前文出處 )，子宮頸癌(Moreno-Bueno等人，Clin. Cancer Res. (2006)12(12)3865-3866)，膽管癌(Tannapfel等人,Gut (2003)52(5)706-712)，中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤及室管膜瘤(Knobbe等人Acta Neuropathol. (Berl. )(2004)108(6)467-470，Davies(2002)同前文出處 ，及Garnett等人,癌細胞 (2004)同前文出處 )，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)，結腸直腸癌，包括大腸結腸癌(Yuen等人,Cancer Res. (2002)62(22)6451-6455，Davies(2002)同前文出處 ，及Zebisch等人,Cell. Mol. Life Sci. (2006)，胃癌(Lee等人,Oncogene (2003)22(44)6942-6945)，頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌(Cohen等人,J. Nat. Cancer Inst. (2003)95(8)625-627與Weber等人,Oncogene (2003)22(30)4757-4759)，血液學癌症，包括白血病(Garnett等人,癌細胞 (2004)同前文出處 ，特別是急性淋巴胚細胞白血病(Garnett等人,癌細胞 (2004)同前文出處 ，與Gustafsson等人,Leukemia (2005)19(2)310-312)、急性骨髓性白血病(AML)(Lee等人,Leukemia (2004)18(1)170-172與Christiansen等人,Leukemia (2005)19(12)2232-2240)、脊髓發育不良徵候簇(Christiansen等人,Leukemia (2005)同前文出處 )及慢性骨髓性白血病(Mizuchi等人,Biochem. Biophys. Res. Commun. (2005)326(3)645-651)；霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤(Figl等人,Arch. Dermatol. (2007)143(4)495-499)、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤(Lee等人,Br. J. Cancer (2003)89(10)1958-1960)、巨核胚細胞白血病(Eychene等人,Oncogene (1995)10(6)1159-1165)及多發性骨髓瘤(Ng等人,Br. J. Haematol. (2003)123(4)637-645)，肝細胞癌(Garnett等人,癌細胞 (2004)，肺癌(Brose等人,Cancer Res. (2002)62(23)6997-7000，Cohen等人,J. Nat. Cancer Inst. (2003)同前文出處 ，及Davies(2002)同前文出處 )，包括小細胞肺癌(Pardo等人,EMBO J. (2006)25(13)3078-3088)與非小細胞肺癌(Davies(2002)同前文出處 )，卵巢癌(Russell與McCluggageJ. Pathol. (2004)203(2)617-619及Davies(2002)同前文出處 )、子宮內膜癌(Garnett等人,癌細胞 (2004)同前文出處 與Moreno-Bueno等人,Clin. Cancer Res. (2006)同前文出處 )，胰癌(Ishimura等人,Cancer Lett. (2003)199(2)169-173)，垂體腺瘤(De Martino等人,J. Endocrinol. Invest. (2007)30(1)RC1-3)，前列腺癌(Cho等人,Int. J. Cancer (2006)119(8)1858-1862)，腎癌(Nagy等人,Int. J. Cancer (2003)106(6)980-981)，肉瘤(Davies(2002)同前文出處 )，及皮膚癌(Rodriguez-Viciana等人,Science (2006)311(5765)1287-1290與Davies(2002)同前文出處 )。
c-Raf之過度表現已被連結至AML(Zebisch等人,Cancer Res .(2006)66(7)3401-3408與Zebisch(Cell. Mol. Life Sci .(2006))與紅白血病(Zebisch等人,Cell. Mol. Life Sci.(2006)。
由於Raf族群激酶在此等癌症中所扮演之角色，及使用一範圍之臨床前與治療劑之探查研究，包括選擇性地以B-Raf激酶活性之抑制作為標的者(King A.J.等人,(2006)Cancer Res . 66：11100-11105)，故一般所接受的是，一或多種Raf族群激酶之抑制劑將可用於治療此種癌症或與Raf激酶有關聯之其他症狀。
B-Raf之突變型亦與其他症狀有關聯，包括心臟-顏面皮膚徵候簇(Rodriguez-Viciana等人,Science (2006)311(5765)1287-1290)與多囊腎臟病(Nagao等人,Kidney Int .(2003)63(2)427-437)。
於本發明之第一方面，係提供式(I)化合物：
其中：a為0,1,2或3；各R1 為相同或不同，且係獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、-OR6 、-CO2 R6 、-NR6 R7 及-CN；環A係選自C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜環及5-6員雜芳基，該雜環與該雜芳基各具有1或2個選自N、O及S之雜原子；各Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 為CH、C-R2 或N，其中Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 中不超過一個為N；各R2 為相同或不同，且係獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基及-OR6 ；W係選自-O-與-S-；R3 係選自H、烷基、鹵烷基-、-伸烷基-OH、-NR6 R7 、-C3-6 環烷基、-伸烷基-C(O)-OH、-伸烷基-NH2 及Het；其中該R3 C3-6 環烷基係視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且係獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、OH、O-C1-3 烷基、酮基、S(C1-3 烷基)、SO2 、NH2 、N(H)C1-3 烷基及N(C1-3 烷基)2 ；Het為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之5-6員雜環，且視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、CN及-CH2 CN；R4 係選自H、烷基、鹵烷基、烯基、-OR6 、-R5 -OR6 、-R5 -CO2 R6 、-R5 -SO2 R6 、-R5 -Het、-R5 -C(O)-Het、-N(H)R8 、-N(CH3 )R8 及-R5 -NR6 R7 ；各R5 為相同或不同，且係獨立為C1-4 伸烷基；各R6 與各R7 為相同或不同，且係獨立選自H、烷基、鹵烷基、-C(O)-烷基及-C(O)-環烷基；R8 係選自H、烷基(視情況被-OH取代)、鹵烷基、C3-6 環烷基、-R5 -C3-6 環烷基、Het2 、-R5 -Het2 、-R5 -OR6 、-R5 -O-R5 -OR6 、-R5 -C(O)2 R6 、-R5 -C(O)NR6 R7 、-R5 -N(H)C(O)-R6 、-R5 -N(H)C(O)-R5 -OR6 、-R5 -N(H)C(O)2 -R6 、-R5 -NR6 R7 、-R5 -S(O)2 R6 、-R5 -CN及-R5 -N(H)S(O)2 R6 ；其中該R8 C3-6 環烷基係視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且係獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、OH、O-C1-3 烷基、酮基、S(C1-3 烷基)、SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基與N(C1-3 烷基)2 及N(H)SO2 C1-3 烷基；且Het2 為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之4-6員雜環，且視情況被1,2,3,4或5個C1-3 烷基或1或2個取代基取代，該取代基為相同或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1 .3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、N(H)SO2 C1-3 烷基、C(O)(C1-3 烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CN及-CH2 CN；且R9 與R10 係獨立選自H與烷基，及其藥學上可接受之鹽。
於本發明之第二方面，係提供式(I-i)化合物
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如上文定義，及其藥學上可接受之鹽。
於本發明之第三方面，係提供式(I-i-b)化合物
其中所有變數均如上文定義，及其藥學上可接受之鹽。
於本發明之第四方面，係提供式(I-iii-a)化合物
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如上文定義，及其藥學上可接受之鹽。
於本發明之第五方面，係提供式(I-iii-b)化合物
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如上文定義，及其藥學上可接受之鹽。
於本發明之第六方面，係提供式(I-iv)化合物：
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如上文定義，及其藥學上可接受之鹽。
於本發明之第七方面，係提供式(I-v)化合物：
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如上文定義，及其藥學上可接受之鹽。
於本發明之第八方面，係提供式(I-vii)化合物：
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有變數均如上文定義，及其藥學上可接受之鹽。
於本發明之第九方面，係提供選自以下之化合物：
及其藥學上可接受之鹽。
而且更特定言之，係提供選自以下之化合物：
及其藥學上可接受之鹽。
於本發明之第十方面，係提供選自以下之化合物，N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺。
於本發明之另一方面，係提供N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺及其藥學上可接受之鹽。特別是化合物之自由態鹼。
於本發明之另一方面，係提供N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺及其藥學上可接受之鹽。特別是化合物之自由態鹼。
於本發明之另一方面，係提供N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺及其藥學上可接受之鹽。特別是化合物之自由態鹼。
於本發明之另一方面，係提供N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基))-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺醯胺
及其藥學上可接受之鹽。特別是化合物之自由態鹼。
於本發明之另一方面，係提供N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
及其藥學上可接受之鹽。特別是化合物之自由態鹼。
於本發明之另一方面，係提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物(包括本文中所述之任何特定亞屬化學式)或其藥學上可接受之鹽。於一項具體實施例中，醫藥組合物係進一步包含一或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。於一方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含任何以下化合物N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；或N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺或其藥學上可接受之鹽。特別是任何前述化合物之自由態鹼。
於本發明之另一方面，係提供一種在有需要之哺乳動物中治療容易感染贅瘤之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之式(I)化合物(包括本文中所述之任何特定亞屬化學式)或其藥學上可接受之鹽。容易感染贅瘤包括例如Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症。
於本發明之另一方面，係提供一種在有需要之哺乳動物特別是人類中治療乳癌、膽管癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌或甲狀腺癌之方法，其包括對該哺乳動物(例如人類)投予治療上有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。
於本發明之另一方面，係提供一種在有需要之哺乳動物特別是人類中治療容易感染贅瘤之方法，其包括對該哺乳動物(例如人類)投予治療上有效量之選自以下之化合物N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺，以及其藥學上可接受之鹽，且特別是選自以下之化合物N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；以及其藥學上可接受之鹽。特別是任何此等化合物之自由態鹼。
於本發明之另一方面，係提供一種在有需要之哺乳動物特別是人類中治療乳癌、膽管癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌或甲狀腺癌之方法，其包括對該哺乳動物(例如人類)投予治療上有效量之以下化合物N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；或N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；或其藥學上可接受之鹽。特別是任何此等化合物之自由態鹼。
於另一方面，係提供一種在有需要之人類中治療膽管癌、結腸直腸癌、黑色素瘤或甲狀腺癌之方法，其包括對該人類投予治療上有效量之以下化合物N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；或N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；或其藥學上可接受之鹽。特別是任何此等化合物之自由態鹼。
於本發明之另一方面，係提供一種製備式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之方法。此方法包括使式(VIII)化合物：
其中R10 為鹵基或硫基甲基；與以下之一反應：
i)分子氫，或
ii)烷基金屬試劑或烯基金屬試劑，或
iii)醇，或
iv)式(IX)化合物：N(Ra )-R8 ，其中Ra 為H或CH3 ，且R8 係如上文定義；
以製備式(I)化合物。
於本發明之另一方面，係提供一種製備式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之方法。此方法包括使式(XVIII)化合物：
與式(VII)化合物反應：
於本發明之另一方面，係提供式(I)化合物(包括本文中所述之任何特定亞屬化學式)或其藥學上可接受之鹽，供使用於治療上。
於另一方面，係提供式(I)化合物(包括本文中所述之任何特定亞屬化學式)或其藥學上可接受之鹽，在有需要之哺乳動物(例如人類)中用於治療容易感染之贅瘤(例如Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症)。
於另一方面，係提供式(I)化合物(包括本文中所述之任何特定亞屬化學式)或其藥學上可接受之鹽，在有需要之哺乳動物(例如人類)中用於治療乳癌、膽管癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌或甲狀腺癌。
於另一方面，係提供選自以下之化合物N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺 ；以及其藥學上可接受之鹽(特別是自由態鹼形式)，在有需要之哺乳動物(例如人類)中用於治療容易感染之贅瘤(例如Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症)。
於另一方面，係提供N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；或N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺；或其藥學上可接受之鹽(特別是任何此等化合物之自由態鹼)，在有需要之哺乳動物(例如人類)中用於治療乳癌、膽管癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌或甲狀腺癌。
於本發明之另一方面，係提供式(I)化合物(包括本文中所述之任何特定亞屬化學式)或其藥學上可接受之鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係在有需要之哺乳動物(例如人類)中用於治療容易感染之贅瘤(例如Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症)。
於本發明之另一方面，係提供式(I)化合物(包括本文中所述之任何特定亞屬化學式)或其藥學上可接受之鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係在有需要之哺乳動物(例如人類)中用於治療乳癌、膽管癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌或甲狀腺癌。
於本發明之另一方面，係提供選自以下之化合物N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽(特別是自由態鹼形式)於藥劑製備上之用途，該藥劑係在有需要之哺乳動物(例如人類)中用於治療容易感染之贅瘤(例如Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症)。
於本發明之另一方面，係提供選自以下之化合物N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽(特別是自由態鹼形式)於藥劑製備上之用途，該藥劑係在有需要之哺乳動物(例如人類)中用於治療乳癌、膽管癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌或甲狀腺癌。
於本發明之另一方面，係提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物(包括本文中所述之任何特定亞屬化學式)或其藥學上可接受之鹽，在有需要之哺乳動物(例如人類)中用於治療容易感染之贅瘤(例如Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症)。
於本發明之另一方面，係提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物(包括本文中所述之任何特定亞屬化學式)或其藥學上可接受之鹽，在有需要之哺乳動物(例如人類)中用於治療乳癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌或甲狀腺癌。
於本發明之另一方面，係提供一種醫藥組合物，其包含選自以下之化合物N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽(特別是自由態鹼形式)，在有需要之哺乳動物(例如人類)中用於治療容易感染之贅瘤(例如Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症)。
於本發明之另一方面，係提供一種醫藥組合物，其包含選自以下之化合物N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽(特別是自由態鹼形式)，在有需要之哺乳動物(例如人類)中用於治療乳癌、膽管癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌或甲狀腺癌。
本發明之此等及其他方面係進一步描述於下文詳述與實例中。
發明詳述
於本文中使用之"Raf族群激酶"一詞係指Raf激酶,包括A-Raf、B-Raf及c-Raf(亦稱為Raf-1)。除非本文中有區分，否則此術語係指其野生型與突變種兩者。
於本文中使用之"式(I)化合物"係意謂具有結構式(I)之任何化合物，如藉由所提供之可變定義所界定者，可能之溶劑合物，包括其水合物，及非晶質與結晶形式，包括一或多種多晶形式，及其混合物。在式(I)化合物具有一或多個對掌中心之情況中，此化合物可呈外消旋混合物或一或多種異構上富含或純立體異構物之形式，包括其對掌異構物與非對映異構物。在此種具體實施例中，"式(I)化合物"包括外消旋形式，以及富含或純對掌異構物與非對映異構物。對掌異構上富含或純化合物係使用習用命名法指定，包括名稱+、-、R、S、d、l、D及L，根據所存在之主要異構物。在本發明化合物含有烯基或伸烯基之情況下，順式(E)與反式(Z)異構現象亦可存在。在此種具體實施例中，"式(I)化合物"包括本發明化合物之個別立體異構物，其係使用習用順/反命名法表示。亦應明瞭的是，式(I)化合物可以化學式中所示者以外之互變異構形式存在，且交替互變異構物形式亦被包含在"式(I)化合物"內。
於本文中使用之"本發明之化合物"係意謂呈任何變型之式(I)化合物(如上文定義)，意即，為自由態鹼或為其藥學上可接受之鹽。為任何變型之化合物可呈任何形式，包括非晶質或結晶形式、特定多晶形式，溶劑合物，包括水合物(例如單-、二-及半水合物)，及各種形式之混合物。
中間物亦可以鹽存在。因此，關於中間物，"式(數目)化合物"措辭係意謂具有該結構式之化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於本文中使用之"烷基"一詞，係指線性或分枝狀烴鏈，具有1至8個碳原子，除非指定不同原子數。於本文中所使用"烷基"之實例包括但不限於甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、正-戊基、第二-丁基、異丁基及第三-丁基。"烷基"一詞及其變型(意即"C1-4 烷基")係意欲獨立地描述此種屬之各成員。同樣地，"伸烷基"一詞係指線性或分枝狀二價烴鏈，含有1至8個碳原子，除非指定不同原子數。於本文中所使用"伸烷基"之實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及伸異丁基。"伸烷基"一詞及其變型(意即"C1-3 伸烷基")係意欲獨立地描述此種屬之各成員。
於本文中使用之"烯基"一詞係指線性或分枝狀烴鏈，具有2至8個碳原子，除非指定不同原子數，及至少一個且至高達三個碳-碳雙鍵。於本文中所使用"烯基"之實例包括但不限於乙烯基與丙烯基。"烯基"一詞及其變型(意即"C2-4 烯基")係意欲獨立地描述此種屬之各成員。
於本文中使用之"環烷基"一詞係指飽和單環狀碳環，具有3至8個碳原子，除非指定不同原子數。"環烷基"，舉例言之，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。較佳環烷基包括經取代與未經取代之C3-6 環烷基。"環烷基"一詞及其變型(意即"C3-6 環烷基")係意欲獨立地描述此種屬之各成員。
"鹵基"與"鹵素"術語係為同義，且係指氟基、氯基、溴基及碘基。在特定具體實施例中，"鹵基"係指氟基與氯基。
於本文中使用之"鹵烷基"係指如上文定義之烷基，被一或多個鹵原子氟基、氯基、溴基或碘基取代。在鹵烷基具有小於8個碳原子之情況下，在此基團中之碳原子數係被表示為例如"鹵基C1-3 烷基"，其表示鹵烷基具有1,2或3個碳原子。於本文中使用之鹵烷基之實例包括但不限於氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟基乙基、三氟乙基等。"鹵烷基"一詞及其變型(意即"鹵基C1-3 烷基")係意欲獨立地描述此種屬之各成員。
於本文中使用之"酮基"一詞，係指基團=O，直接連接至烴環(例如環烷基或環烯基)之碳原子，或雜環族或雜芳基環之C、N或S，以造成氧化物、N-氧化物、碸類及亞碸類。
於本文中使用之"雜環"與"雜環族"術語係為同義，且係指單環狀飽和或不飽和非芳族基團，具有4至6個成員(除非指定不同成員數目)，且包含1,2或3個選自N、O及S之雜原子，除非指定不同雜原子數目。在所有具體實施例中，其中雜環包含2或更多個雜原子，此等雜原子可為相同或不同，且係獨立選自N、O及S。在所有具體實施例中，其中式(I)化合物包含兩個或多個雜環族基團，此等雜環族基團可為相同或不同，且係獨立經選擇。特定雜環族基團之實例包括但不限於四氫呋喃、二氫哌喃、四氫哌喃、哌喃、環硫丙烷、1,4-二氧陸圜、1,3-二氧陸圜、1,3-二氧伍圜、六氫吡啶、六氫吡、四氫吡咯、嗎福啉、硫代嗎福啉、噻唑啶、四氫噁唑、四氫硫代哌喃、四氫噻吩等。"雜環"一詞及其變型(意即"N-雜環")係意欲獨立地描述此種屬之各成員。
於本文中使用之"N-雜環"一詞係指單環狀飽和或不飽和非芳族基團，具有4至6個成員，包含至少一個N，及視情況1或2個選自N、O及S之其他雜原子，除非指定不同數目之其他雜原子。所謂"其他雜原子"係意謂除了已在N-雜環中所指定之N以外之1或2個雜原子。在所有具體實施例中，其中雜環包含1或更多個其他雜原子，此等雜原子可為相同或不同，且係獨立選自N、O及S。N-雜環包括經過N-雜環之N所結合之基團與經過N-雜環之C或S所結合之基團兩者。在所有具體實施例中，其中式(I)化合物包含兩個或多個N-雜環族基團，此等N-雜環族基團可為相同或不同，且係獨立經選擇。N-雜環之實例包括六氫吡啶、六氫吡、四氫吡咯、嗎福啉、硫代嗎福啉等。
於本文中使用之"雜芳基"一詞係指芳族單環狀基團，具有5或6個成員(除非指定不同成員數目)，包含1,2或3個選自N、O及S之雜原子，除非指定不同雜原子數目。在所有具體實施例中，其中雜芳基包含2或更多個雜原子，此等雜原子可為相同或不同，且係獨立選自N、O及S。在所有具體實施例中，其中式(I)化合物包含兩個或多個雜芳基，此等雜芳基可為相同或不同，且係獨立經選擇。特定雜芳基之實例包括但不限於呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、異噻唑、吡啶、嗒、吡、嘧啶及三。"雜芳基"一詞及其變型(意即"N-雜芳基")係意欲獨立地描述此種屬之各成員。
於本文中使用之"N-雜芳基"一詞係指芳族單環狀基團，具有5或6個成員(除非指定不同成員數目)，包含至少一個N，及視情況1或2個選自N、O及S之其他雜原子，除非指定不同雜原子數目。所謂"其他雜原子"係意謂除了已在N-雜芳基環中所指定之N以外之1或2個雜原子。在所有具體實施例中，其中雜芳基包含1或更多個其他雜原子，此等雜原子可為相同或不同，且係獨立選自N、O及S。N-雜芳基包括經過N-雜芳基之N所結合之基團與經過N-雜芳基之C或S所結合之基團兩者。在所有具體實施例中，其中式(I)化合物包含兩個或多個N-雜芳基，此等N-雜芳基可為相同或不同，且係獨立經選擇。N-雜芳基之實例包括吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噁唑、吡啶、嗒、吡、嘧啶及三。
於本文中使用之"成員"一詞(及其變型，例如"員")在雜環族與雜芳基之上下文中，係指環原子之總數，包括碳與雜原子N、O及/或S。因此，6-員雜環之實例為六氫吡啶，而6-員雜芳基環之實例為吡啶。
於本文中使用之"視情況經取代"一詞係意謂未經取代之基團或環(例如環烷基、雜環及雜芳基環)及被一或多個特定取代基取代之環。
在整個本揭示內容中，替代物之清單，譬如於上文與下文中所提供者，係意欲特別個別地描述各物種，以及在該替代物清單內之一或多個物種之亞組(例如"或其子集")。
本發明係提供式(I)化合物：
其中：a為0,1,2或3；各R1 為相同或不同，且係獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、-OR6 、-CO2 R6 、-NR6 R7 及-CN；環A係選自C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜環及5-6員雜芳基，該雜環與該雜芳基各具有1或2個選自N、O及S之雜原子；各Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 為CH、C-R2 或N，其中Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 中不超過一個為N；各R2 為相同或不同，且係獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基及-OR6 ；W係選自-O-與-S-；R3 係選自H、烷基、鹵烷基-、-伸烷基-OH、-NR6 R7 、-C3-6 環烷基、-伸烷基-C(O)-OH、-伸烷基-NH2 及Het；其中該R3 C3-6 環烷基係視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且係獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、OH、O-C1-3 烷基、酮基、S(C1-3 烷基)、SO2 、NH2 、N(H)C1-3 烷基及N(C1-3 烷基)2 ；Het為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之5-6員雜環，且視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、CN及-CH2 CN；R4 係選自H、烷基、鹵烷基、烯基、-OR6 、-R5 -OR6 、-R5 -CO2 R6 、-R5 -SO2 R6 、-R5 -Het、-R5 -C(O)-Het、-N(H)R8 、-N(CH3 )R8 及-R5 -NR6 R7 ；各R5 為相同或不同，且係獨立為C1-4 伸烷基；各R6 與各R7 為相同或不同，且係獨立選自H、烷基、鹵烷基、-C(O)-烷基及-C(O)-環烷基；R8 係選自H、烷基(視情況被-OH取代)、鹵烷基、C3-6 環烷基、-R5 -C3-6 環烷基、Het2 、-R5 -Het2 、-R5 -OR6 、-R5 -O-R5 -OR6 、-R5 -C(O)2 R6 、-R5 -C(O)NR6 R7 、-R5 -N(H)C(O)-R6 、-R5 -N(H)C(O)-R5 -OR6 、-R5 -N(H)C(O)2 -R6 、-R5 -NR6 R7 、-R5 -S(O)2 R6 、-R5 -CN及-R5 -N(H)S(O)2 R6 ；其中該R8 C3-6 環烷基係視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且係獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、OH、O-C1-3 烷基、酮基、S(C1-3 烷基)、SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基與N(C1-3 烷基)2 及N(H)SO2 C1-3 烷基；且Het2 為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之4-6員雜環，且視情況被1,2,3,4或5個C1-3 烷基或1或2個取代基取代，該取代基為相同或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、N(H)SO2 C1-3 烷基、C(O)(C1-3 烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CN及-CH2 CN；且R9 與R10 係獨立選自H與烷基，及其藥學上可接受之鹽。
對於區別定義上文變數R3 與R8 之環烷基上之最適宜明瞭目的而言，語文"R3 C3-6 環烷基"係用以指稱定義變數R3 之環烷基，而"R8 C3-6 環烷基"係指稱定義變數R8 之環烷基。
本發明化合物係以習用方式描述，採用變數以表示多種可能取代基或基團。本文中所述變數之原始、特定及較佳定義同樣地適用於式(I)化合物與本發明化合物。簡略言之，下文說明係一般性地指"本發明化合物"而非指該兩者，因本發明化合物係涵蓋所有式(I)化合物。例如，一般熟諳此藝之有機化學師係明瞭一些部份基團，譬如-N(H)CH2 F、-N(H)CH2 NH2 、-OCH2 NH2 等，會造成潛在不安定縮醛類、胺醛類或亞銨離子。因此，應明瞭本發明，以致變數係以會避免此種具體實施例之方式被定義。
在一項特定具體實施例中，本發明化合物係經定義，其中a為0,1或2。在另一項特定具體實施例中，a為1或2。在一項特定具體實施例中，a為1。在另一項特定具體實施例中，a為2。在其中環A為苯基之具體實施例中，特定具體實施例係經定義，其中a為1或2，更特別是2。在其中環A為5-6員雜環或雜芳基之具體實施例中，特定具體實施例係經定義，其中a為0或1，更特別是0。在其中環A為環烷基之具體實施例中，特定具體實施例係經定義，其中a為0。
在其中a為1,2或3之本發明化合物之具體實施例中，各R1 可經過環A之任何適當碳或雜原子被結合至環A(以提供例如N-甲基、N-氧化物或碸類)。在某些具體實施例中，其中a為1,2或3之任一個，各R1 為相同或不同，且係獨立選自鹵基(特別是F或Cl)、烷基、鹵烷基及-OR6 ，或其任何子集。在其中R1 為-OR6 而其中R6 為H之具體實施例中，應明瞭的是，當環A為雜環或雜芳基時，本發明化合物係包括互變異構形式，其中雜環或雜芳基環A係被酮基取代。定義R1 之基團之特殊實例包括但不限於F、Cl、Br、CH3 、CF3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH3 、OCH3 、OCF3 、OCH2 CH3 及OCH2 CH2 CH3 。在一項特定具體實施例中，各R1 為相同或不同，且係獨立選自F、Cl、C1-3 烷基、CF3 及OC1-3 烷基，或其任何子集。在一項特定具體實施例中，各R1 為相同或不同，且係獨立為F、Cl、CH3 、CF3 或OCH3 ，或其任何子集。在一項較佳具體實施例中，各R1 為相同或不同，且係獨立為F、Cl或CH3 ，或其任何子集。在一項特佳具體實施例中，各R1 為相同或不同，且係獨立為F或Cl。在一項特佳具體實施例中，各R1 為F。在一項較佳具體實施例中，a為1，且R1 為F。在另一項較佳具體實施例中，a為2，且兩個R1 為F。
在式(I)中之係於本文中稱為"環A"。環A係選自C3- 6環烷基、苯基，具有1或2個選自N、O及S之雜原子之5-6員雜環及具有1或2個選自N、O及S之雜原子之5-6員雜芳基，或其任何子集。環A可經過環A之任何適當碳或雜原子被結合至磺醯基。於一項具體實施例中，環A係選自苯基、5-6員雜環及5-6員雜芳基，或其任何子集。在一項特定具體實施例中，環A為苯基或具有1或2個選自N、O及S之雜原子之5-6員雜芳基。於一項具體實施例中，環A為苯基或5-6員N-雜芳基。5-6員N-雜芳基可未具有或具有1個選自N、O及S之其他雜原子。在一項較佳具體實施例中，環A為苯基。在另一項特定具體實施例中，環A為5-6員雜芳基，特別是N-雜芳基，視情況具有1個選自N、O及S之其他雜原子。在另一項較佳具體實施例中，環A為5-員雜芳基，特別是僅具有一個選自N、O及S之雜原子之5-員雜芳基。
定義環A之基團之特殊實例，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡唑基、二氫吡唑基、四氫咪啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、呋喃基、哌喃基、硫苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基及嗒基。在一項具體實施例中，環A係選自此等特定基團或其任何子集。在另一項特定具體實施例中，環A係選自環丙基、環己基、苯基、嗎福啉基、呋喃基、硫苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基及嗒基，或其任何子集。在一項較佳具體實施例中，環A係選自苯基、嗎福啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基及吡啶基，或其任何子集。在一項較佳具體實施例中，環A為苯基、呋喃基、硫苯基、噻唑基或吡啶基，或其任何子集。在一項較佳具體實施例中，環A為苯基、呋喃基、噻唑基或吡啶基，或其任何子集。在一項特佳具體實施例中，環A為苯基、呋喃基或吡啶基。在一項較佳具體實施例中，環A為苯基。在另一項較佳具體實施例中，環A為呋喃基。在另一項較佳具體實施例中，環A為吡啶基。
被定義為之環係為苯基或吡啶基環，其中當此環為吡啶基時，吡啶基環之N可在藉由Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 所指示之任何位置上。於一項具體實施例中，各Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 為CH、C-R2 或N，其中Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 中不超過一個為N，且Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 之至少兩個為CH。於一項具體實施例中，各Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 為CH、C-R2 或N，其中Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 中不超過一個為N，且Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 中不超過一個為C-R2 。於一項較佳具體實施例中，各Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 為CH或C-R2 ，且因此該環為苯環或經取代之苯環。於此項具體實施例之特定變型中，Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 之至少兩個為CH，且因此該環為未經取代之苯基或被1或兩個取代基R2 取代之苯基。於一項具體實施例中，Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 之一為C-R2 ，而另外三個為CH。於一項較佳具體實施例中，各Q1 ,Q2 及Q3 為CH，而Q4 為C-R2 。於另一項較佳具體實施例中，各Q1 ,Q2 及Q4 為CH，而Q3 為C-R2 。
在另一項具體實施例中，Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 之一為N，且因此該環為吡啶基或經取代之吡啶基環。於此項具體實施例之一種變型中，Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 之至少兩個為CH。在一項特定具體實施例中，Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 之一為N，而其餘Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 為CH。在一項特定具體實施例中，Q3 為N，而Q1 ,Q2 及Q4 為CH。在另一項特定具體實施例中，Q4 為N，而Q1 ,Q2 及Q3 為CH。
本發明化合物之特定特殊具體實施例係藉由式(I-i)與(I-ii)說明：
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如本文定義。因此，本發明化合物包括式(I-i)與(I-ii)化合物及其藥學上可接受之鹽。式(I)化合物之其他特殊具體實施例，其中Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 均如上述，均將為熟諳此藝者所立即明瞭的。
在一項較佳具體實施例中，本發明化合物係選自式(I-i-a)化合物及其藥學上可接受之鹽：
其中所有變數均如本文定義。
在其中Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 之一或多個為C-R2 之具體實施例中，各R2 為相同或不同，且係獨立為鹵基、烷基、鹵烷基或-OR6 ，或其任何子集。於一項具體實施例中，各R2 為相同或不同，且係獨立為鹵基或C1-3 烷基(意即任何甲基、乙基、丙基或異丙基)或其任何子集。於一項具體實施例中，定義R2 之"鹵基"為F或Cl。於一項具體實施例中，各R2 為相同或不同，且係獨立為鹵基。在一項特定具體實施例中，各R2 為相同或不同，且係獨立為F或Cl。在一項較佳具體實施例中，各R2 為F。
本發明之特定化合物係經定義，其中各Q1 ,Q2 及Q3 為CH，而Q4 為C-F或C-Cl(一般性地以上文式(I-i-a)說明，其中R2 為F或Cl)。在此項具體實施例之一種變型中,Q4 為C-F。於另一項具體實施例中，本發明化合物係經定義，其中各Q1 ,Q2 及Q4 為CH，而Q3 為C-F或C-Cl。在此項具體實施例之一種變型中，Q3 為C-F。
在一項特定具體實施例中，式(I)化合物係經定義，其中環A為苯基，Q1 ，Q2 及Q3 係全為CH，而Q4 為C-R2 。此項具體實施例係以式(I-i-b)說明：
其中所有變數均如本文定義。
於一項具體實施例中，本發明化合物係經定義，其中W為O。在一項較佳具體實施例中，本發明化合物係經定義，其中W為S。此項具體實施例係藉由式(I-iii)說明：
其中所有變數均如本文定義。
在一項特定具體實施例中，W為S，各Q1 ,Q2 及Q3 為CH，而Q4 為CH或C-R2 。此項具體實施例係藉由式(I-iii-a)說明：
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如本文定義。
在此項具體實施例之一種特定較佳變型中，環A為苯基。此項具體實施例係藉由式(I-iii-b)說明：
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有變數均如本文定義。
本發明化合物之具體實施例之其他實例係藉由式(I-iii-c)、(I-iii-d)及(I-iii-e)說明：
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如本文定義。
於一項具體實施例中，本發明化合物係經定義，其中R3 為烷基、鹵烷基、未經取代之C3-6 環烷基或Het，或其任何子集。於一項特定具體實施例中，R3 係選自烷基或Het，或其任何子集。於一項特定具體實施例中，R3 為Het，特別是經過N所結合之Het。於一項較佳具體實施例中，R3 為烷基。本發明化合物之一項特定具體實施例係經定義，其中R3 係選自烷基(特別是C1-6 烷基)、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡唑基、二氫吡唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基或硫代嗎福啉基，或其任何子集。在此項具體實施例中，雜環族基團可為未經取代或如"Het"之定義中所述經取代。在一項特定具體實施例中，R3 係選自C3-6 烷基(例如丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基(二甲基乙基)、戊基及己基)、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基及硫代嗎福啉基，或其任何子集。六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基及硫代嗎福啉基可為未經取代或如"Het"之定義中所述經取代。
在一項較佳具體實施例中，R3 為烷基，且特別是分枝狀C3-6 烷基(特別是異丙基、第二-丁基、異丁基或第三-丁基，或其任何子集)。在一項特定較佳具體實施例中，R3 為異丙基或第三-丁基。在一項特殊具體實施例中，R3 為異丙基。在一項特殊具體實施例中，R3 為第三-丁基。在一項特殊具體實施例中，R3 為四氫哌喃基。在一項特殊具體實施例中，R3 為經取代或未經取代之嗎福啉基，特別是未經取代之嗎福啉基。
Het(如在R3 之定義中所採用)為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之5-6員雜環，且視情況被1或2個取代基取代，該取代基為相同或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、CN及-CH2 CN，或其任何子集。於一項具體實施例中，在R3 定義中之Het為5-6員N-雜環，視情況具有1個選自N、O及S之其他雜原子，且視情況如上文所述經取代。在一項特定具體實施例中，Het為5-6員N-雜環，未具有其他雜原子，且視情況具有1個如上述之取代基。在一項特定具體實施例中，Het為經過N結合之5-6員N-雜環，視情況具有1個選自N、O及S之其他雜原子，且視情況被1個如上述之取代基取代。於一項具體實施例中，Het係選自視情況經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡唑基、二氫吡唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基或其任何子集，其中選用取代基均如上文所列舉。在一項特定具體實施例中，於R3 定義中之Het為經取代或未經取代之六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基或其任何子集。在一項特殊具體實施例中，R3 為四氫哌喃基。在一項特定具體實施例中，R3 為經取代或未經取代之嗎福啉基。
本發明化合物係經定義，其中R4 為H、烷基、鹵烷基、烯基、-OR6 、-R5 -OR6 、-R5 -CO2 R6 、-R5 -SO2 R6 、-R5 -Het、-N(H)R8 、-N(CH3 )R8 或-R5 -NR6 R7 ，或其任何子集。於一項具體實施例中，R4 為H、烷基、烯基、-OR6 、-R5 -OR6 、-R5 -CO2 R6 、-R5 -SO2 R6 、-N(H)R8 、-N(CH3 )R8 或-R5 -NR6 R7 ，或其任何子集。於一項具體實施例中，R4 為-R5 -Het，其中R5 為C1-3 伸烷基，且Het為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之6員雜環，及視情況被1或2個取代基取代，該取代基為相同或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、CN及-CH2 -CN，或其任何子集。在一項特定具體實施例中，R4 為-R5 -Het，其中R5 為C1-3 伸烷基，且Het為6員N-雜環，視情況具有1個選自N、O及S之其他雜原子，及視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且各獨立選自C1-3 烷基、OH及酮基，或其任何子集。於一項具體實施例中，N-雜環係經過N而被結合。於一項具體實施例中，R4 為-R5 -NR6 R7 ，其中R5 為C1-3 伸烷基，且R6 與R7 係各獨立為H或烷基，特別是H或C1-3 烷基。
於一項具體實施例中，R4 為H、烷基、N(H)R8 或N(CH3 )R8 ，或其任何子集。在一項特定具體實施例中，R4 為H、烷基或N(H)R8 ，或其任何子集。
其中R4 為H之本發明化合物係藉由式(I-iv)說明：
其中所有變數均如此處定義。
在此項具體實施例內，其中R4 為H之本發明化合物之特定具體實施例係藉由式(I-iv-a)、(I-iv-b)、(I-iv-c)、(I-iv-d)及(I-iv-e)說明：
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如本文定義。
熟諳此藝者係易於假想說明其中R4 為H之本發明化合物之結構式，以所提供之前述說明與實例為基礎。
在另一項特定具體實施例中，本發明化合物係經定義，其中R4 為烷基。此項具體實施例係藉由式(I-v)說明：
其中所有變數均如此處定義。
在此項具體實施例內，其中R4 為烷基之本發明化合物之特定具體實施例係藉由式(I-v-a)、(I-v-b)、(I-v-c)、(I-v-d)及(I-v-e)說明：
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如本文定義。
熟諳此藝者係易於假想說明其中R4 為烷基之本發明化合物之結構式，以所提供之前述說明與實例為基礎。
於一項具體實施例中，R4 為C1-4 烷基(意即甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基或第三-丁基)。於一項較佳具體實施例中，R4 為甲基。
於一項特定具體實施例中，R4 為N(H)R8 或N(CH3 )R8 。於一項較佳具體實施例中，R4 為N(H)R8 ，以式(I-vi)所示：
在此項具體實施例內，其中R4 為N(H)R8 之本發明化合物之特定具體實施例係藉由式(I-vi-a)、(I-vi-b)、(I-vi-c)、(I-vi-d)、(I-vi-e)、(I-vi-f)、(I-vi-g)、(I-vi-h)、(I-vi-j)及(I-vi-k)說明：
其中在式(I-vi-a)、(I-vi-b)、(I-vi-f)、(I-vi-g)、(I-vi-h)、(I-vi-j)及(I-vi-k)中，Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如本文定義。
本發明化合物係經定義，其中R8 係選自H、烷基、鹵烷基、C3-6 環烷基、-R5 -C3-6 環烷基、Het2 、-R5 -Het2 、-R5 -OR6 、-R5 -O-R5 -OR6 、-R5 -C(O)2 R6 、-R5 -C(O)NR6 R7 、-R5 -N(H)C(O)-R6 、-R5 -N(H)C(O)-R5 -OR6 、-R5 -N(H)C(O)2 -R6 、-R5 -NR6 R7 、-R5 -S(O)2 R6 及-R5 -N(H)S(O)2 R6 ，或其任何子集；其中R8 C3-6 環烷基係視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且係獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、OH、O-C1-3 烷基、酮基、S(C1-3 烷基)、SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基與N(C1-3 烷基)2 及N(H)SO2 C1-3 烷基；且Het2 為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之4-6員雜環，且視情況被1,2,3,4或5個C1-3 烷基或1或2個取代基取代，該取代基為相同或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、N(H)SO2 C1-3 烷基、C(O)(C1-3 烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CN及-CH2 CN；於一項具體實施例中，R8 係選自H、烷基、鹵烷基、C3-6 環烷基、-R5 -C3-6 環烷基、Het2 、-R5 -Het2 、-R5 -OR6 、-R5 -O(CH2 )2 OR6 、-R5 -C(O)NR6 R7 、-R5 -N(H)C(O)-R6 、-R5 -N(H)C(O)-CH2 OH、-R5 -C(O)2 R6 、-R5 -N(H)C(O)2 -R6 、-R5 -NR6 R7 、-R5 -S(O)2 R6 及-R5 -N(H)S(O)2 R6 ，或其任何子集。
在另一項特定具體實施例中，R8 係選自H、烷基、鹵烷基、未經取代之環丙基、視情況經取代之環己基、-R5 -C3-6 環烷基、-R5 -Het2 、-R5 -OR6 、-R5 -C(O)2 R6 、-R5 -C(O)NR6 R7 、-R5 -N(H)C(O)-R6 、-R5 -NR6 R7 及-R5 -S(O)2 R6 ，或其任何子集。在一項特定具體實施例中，R8 係選自H、烷基、鹵烷基、未經取代之環丙基、視情況經取代之環己基、-R5 -Het2 、-R5 -OR6 及-R5 -S(O)2 R6 ，或其任何子集。
在一項特定具體實施例中，本發明化合物係經定義，其中R8 係選自H、烷基、鹵烷基、C3-6 環烷基、-R5 -C3-6 環烷基、-R5 -OR6 、-R5 -O-R5 -OR6 、-R5 -C(O)2 R6 、-R5 -C(O)NR6 R7 、-R5 -N(H)C(O)-R6 、-R5 -N(H)C(O)-R5 -OR6 、-R5 -N(H)C(O)2 -R6 、-R5 -NR6 R7 、-R5 -S(O)2 R6 及-R5 -N(H)S(O)2 R6 ，或其任何子集。
在一項特定具體實施例中，R8 係選自H、烷基、鹵烷基、C3-6 環烷基、-R5 -C3-6 環烷基、-R5 -OR6 、-R5 -O(CH2 )2 OR6 、-R5 -C(O)2 R6 、-R5 -C(O)NR6 R7 、-R5 -N(H)C(O)-R6 、-R5 -N(H)C(O)-CH2 OH、-R5 -N(H)C(O)2 -R6 、-R5 -NR6 R7 、-R5 -S(O)2 R6 、-R5 -N(H)-S(O)2 R6 或其任何子集。
於另一項具體實施例中，R8 係選自H、烷基、鹵烷基、未經取代之環丙基、視情況經取代之環己基、-R5 -C3-6 環烷基、-R5 -OR6 、-R5 -C(O)2 R6 、-R5 -C(O)NR6 R7 、-R5 -N(H)C(O)-R6 、-R5 -NR6 R7 及-R5 -S(O)2 R6 ，或其任何子集。
在一項特定具體實施例中，R8 係選自H、烷基、鹵烷基、未經取代之環丙基、視情況經取代之環己基、-R5 -OR6 及-R5 -S(O)2 R6 ，或其任何子集。
於一項具體實施例中，R8 C3-6 環烷基為視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基，或其任何子集，其中選用取代基均如上文定義。在一項特定具體實施例中，R8 C3-6 環烷基為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基或視情況經取代之環己基。在一項特定具體實施例中，R8 C3-6 環烷基為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、未經取代之環己基或被N(H)S(O)2 CH3 取代一次之環己基。
於另一項具體實施例中，R8 為Het2 或-R5 -Het2 或其任何子集。在一項特定具體實施例中，R8 為-R5 -Het2 ，譬如CH2 -Het2 或(CH2 )2 -Het2 。
於一項具體實施例中，R8 係經定義，其中Het2 (包括作為R5 -Het2 )為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之5-6員雜環，且視情況被1,2,3,4或5個C1-3 烷基(其係為相同或不同)或1或2個取代基取代，該取代基為相同或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、N(H)SO2 C1-3 烷基、C(O)(C1-3 烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CN及-CH2 CN。
更特定言之，Het2 為5-6員雜環，視情況被1,2,3,4或5個甲基或乙基取代，更特別是甲基。於另一項具體實施例中，Het2 為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之5-6員雜環，且視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且係獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-OC1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、N(H)SO2 C1-3 烷基、C(O)(C1-3 烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CN及-CH2 CN，或其任何子集。
在本發明之某些具體實施例中，基團Het2 係為未經取代。在其中Het2 係被1或2個如上述取代基取代之具體實施例中，特定具體實施例係經定義，其中取代基係選自C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、C(O)(C1-3 烷基)及CH2 -CN，或其任何子集。在更特定具體實施例中，於Het2 上之選用取代基係選自C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、C(O)(C1-3 烷基)及C1-3 伸烷基-CN，或其任何子集。在一項特定具體實施例中，於Het2 上之選用取代基係選自C1-3 烷基、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、C(O)(C1-3 烷基)及CO2 (C1-4 烷基)，或其任何子集。在一項特定具體實施例中，Het2 為5-6員N-雜環，視情況包含1個選自N、O及S之其他雜原子，且視情況被1或2個如上文所定義之取代基取代。
用於界定R8 定義內之Het2 (包括R5 -Het2 )之基團，其特殊實例包括但不限於：
或其任何子集。對胺(NH)或C1-4 伸烷基(R5 )(在R5 -Het2 之情況中)之連接點，係藉由未充填鍵結表示。
在一項較佳具體實施例中，本發明化合物係經定義，其中R8 為H、C1-4 烷基或鹵基C1-4 烷基。在一項較佳具體實施例中，R8 為H。在另一項較佳具體實施例中，R8 為C1-4 烷基，包括各甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基及第三-丁基。在一項特佳具體實施例中，R8 為異丙基或異丁基。在另一項較佳具體實施例中，R8 為鹵基C1-4 烷基，特別是氟基C1-4 烷基或氯基C1-4 烷基，更特別是氟基C1-4 烷基。氟基C1-4 烷基之特定實例包括氟基乙基、二氟乙基、三氟乙基及乙基三氟甲基。
以R5 表示之伸烷基可為線性或分枝狀。於一項具體實施例中，本發明化合物係經定義，其中R5 為亞甲基或伸乙基，包括-CH(CH3 )-。
於一項具體實施例中，本發明化合物係經定義，其中R6 與R7 為相同或不同，且各獨立選自H、C1-3 烷基及鹵基C1-3 烷基，或其任何子集。於一項具體實施例中，R6 與R7 為相同或不同，且各獨立選自H、C1-3 烷基。
在一項較佳具體實施例中，本發明化合物為式(I-vii)化合物或其藥學上可接受之鹽：
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如本文定義。
在一項較佳具體實施例中，本發明化合物為式(I-viii)化合物或其藥學上可接受之鹽：
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如本文定義。
在一項較佳具體實施例中，本發明化合物為式(I-ix)化合物或其藥學上可接受之鹽：
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如本文定義。
在一項較佳具體實施例中，本發明化合物為式(I-x)化合物或其藥學上可接受之鹽：
其中Q4 為CH或C-R2 ，且所有其他變數均如本文定義。
應明瞭的是，本發明包括上文所定義特定及/或較佳基團之所有組合與子集。
本發明化合物之特殊實例包括下文實例中所列舉者，以及經舉例為自由態鹼之化合物之藥學上可接受鹽，及經舉例為鹽之化合物之其他藥學上可接受鹽。
較佳式(I)化合物係選自：
及其藥學上可接受之鹽。於一項具體實施例中，前述化合物係呈自由態鹼形式。
特定言之，較佳式(I)化合物包括但不限於：
及其藥學上可接受之鹽。於一項具體實施例中，前述化合物係呈自由態鹼形式。
更佳式(I)化合物之一項實例為N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺，及其藥學上可接受之鹽。於一項具體實施例中，化合物為自由態鹼。於另一項具體實施例中，化合物為其藥學上可接受之鹽形式，選自該化合物之甲烷磺酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽及鈉鹽形式。
更佳式(I)化合物之另一項實例為N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺，及其藥學上可接受之鹽。於一項具體實施例中，化合物為自由態鹼。於另一項具體實施例中，化合物為其藥學上可接受之鹽形式，選自該化合物之甲烷磺酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽及鈉鹽形式。
更佳式(I)化合物之另一項實例為N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
及其藥學上可接受之鹽。於一項具體實施例中，化合物為自由態鹼。於另一項具體實施例中，化合物為其藥學上可接受之鹽形式，選自該化合物之甲烷磺酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽及鈉鹽形式。
關於上文所討論之式(I-iv-k)化合物，此化合物之特佳具體實施例係為具有(I-iv-k1)與(I-iv-k2)者，
根據本發明之一項具體實施例，係提供式(I)化合物
其中：a為0,1,2或3；各R1 為相同或不同，且係獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、-OR6 、-CO2 R6 、-NR6 R7 及-CN；環A係選自C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜環及5-6員雜芳基，該雜環與該雜芳基各具有1或2個選自N、O及S之雜原子；各Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 為CH、C-R2 或N，其中Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 中不超過一個為N；各R2 為相同或不同，且係獨立為鹵基、烷基、鹵烷基或-OR6 ；W為-O-或-S-；R3 為H、烷基、鹵烷基、伸烷基-OH、NR6 R7 、C3-6 環烷基或Het；其中該R3 C3-6 環烷基係視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且係獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、OH、O-C1-3 烷基、酮基、S(C1-3 烷基)、SO2 、NH2 、N(H)C1-3 烷基及N(C1-3 烷基)2 ；Het為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之5-6員雜環，且視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、CN及-CH2CN；R4 為H、烷基、鹵烷基、烯基、-OR6 、-R5 -OR6 、-R5 -CO2 R6 、-R5 -SO2 R6 、-R5 -Het、-N(H)R8 、-N(CH3 )R8 或-R5 -NR6 R7 ；各R5 為相同或不同，且係獨立為C1-4 伸烷基；各R6 與各R7 為相同或不同，且係獨立為H、烷基或鹵烷基；且R8 係選自H、烷基、鹵烷基、C3-6 環烷基、-R5 -C3-6 環烷基、Het2 、-R5 -Het2 、-R5 -OR6 、-R5 -O-R5 -OR6 、-R5 -C(O)2 R6 、-R5 -C(O)NR6 R7 、-R5 -N(H)C(O)-R6 、-R5 -N(H)C(O)-R5 -OR6 、-R5 -N(H)C(O)2 -R6 、-R5 -NR6 R7 、-R5 -S(O)2 R6 及-R5 -N(H)S(O)2 R6 ；其中該R8 C3-6 環烷基係視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且係獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、OH、O-C1-3 烷基、酮基、S(C1-3 烷基)、SO2 、NH2 、N(H)C1-3 烷基與N(C1-3 烷基)2 及N(H)SO2 C1-3 烷基；且Het2 為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之4-6員雜環，且視情況被1,2,3,4或5個C1-3 烷基或1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、N(H)SO2 C1-3 烷基、C(O)(C1-3 烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CN及-CH2 CN；及其藥學上可接受之鹽。
熟諳此藝者應明瞭的是，式(I)化合物可以其藥學上可接受之鹽變型使用。式(I)化合物之藥學上可接受鹽，係包括製自藥學上可接受(意即無毒性)無機或有機酸或鹼之習用鹽，以及四級銨鹽。代表性鹽類包括下列：醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重碳酸鹽、酸性硫酸鹽、酸性酒石酸鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣乙底酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、可拉五蘭酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙底酸鹽、乙烷二磺酸鹽、月桂硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、乙醇胺、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯胺基苯砷酸鹽、己基間苯二甲酸鹽、海巴胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳酸生物酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲烷磺酸鹽(mesylate)(甲烷磺酸鹽(methanesulfonate))、溴化甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、順丁烯二酸單鉀、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(雙羥萘甲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀、柳酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、提歐可酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽(甲基苯磺酸鹽)、三乙碘化物、三甲基銨及戊酸鹽。其他鹽，譬如草酸與三氟醋酸，其本身不為藥學上可接受，可用於製備可作為中間物使用之鹽，以獲得本發明化合物，且其係構成本發明之另一方面。於一項具體實施例中，式(I)化合物係呈自由態鹼之形式。於一項具體實施例中，式(I)化合物係呈甲烷磺酸鹽之形式。於一項具體實施例中，式(I)化合物係呈硫酸鹽之形式。於一項具體實施例中，式(I)化合物係呈其鹽酸鹽之形式。於一項具體實施例中，式(I)化合物係呈鈉鹽之形式。化合物之某些鹽變型可為溶劑合物，特別是水合物。於一項具體實施例中，式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係呈單-、二-、三-或半水合物之形式。
製備化合物譬如式(I)化合物之藥學上可接受鹽之方法係習用於此項技藝中。參閱，例如Burger氏醫藥化學與藥物發現第5版，第1卷：原理與實務。正如熟諳此藝者所明瞭，在下文關於製備式(I)化合物所述之方法中，某些中間物可呈化合物之藥學上可接受鹽之形式。製備中間物之藥學上可接受鹽之方法係為此項技藝中已知，且類似製備其他化合物譬如式(I)化合物之藥學上可接受鹽之方法。
咸認本發明化合物會抑制一或多種激酶，且特別是一或多種Raf族群激酶("Raf抑制劑")。本發明化合物亦可抑制一或多種其他激酶，且特別是酪胺酸激酶。某些本發明化合物可抑制B-Raf("B-Raf抑制劑")。文獻上充分記載的是，咸認Raf抑制劑，包括B-Raf抑制劑，可作為抗癌與抗腫瘤劑使用。參閱，例如Davies(2002)同前文出處 、Garnett(2004)同前文出處 及Zebisch(2006)同前文出處 。目前咸認此等激酶抑制劑之抗癌與抗腫瘤作用係由於一或多種Raf族群激酶之抑制，及此種抑制對於細胞系之作用所造成，該細胞系之生長及/或存活力係依Raf族群激酶之激酶活性而定。
本發明化合物可為Raf抑制劑，且視情況亦抑制一或多種ErbB族群激酶(意即EGFR、ErbB2及ErbB4)。某些本發明化合物可抑制B-Raf，且亦抑制一或多種ErbB族群激酶(意即EGFR、ErbB2及ErB4)。
一些本發明化合物可為Raf族群激酶之選擇性抑制劑("選擇性Raf抑制劑")，意謂一或多種Raf族群激酶之優先抑制係顯著地大於任何數目之其他激酶，例如達5倍或更多之因數。
但是，本發明並不限於作為一或多種Raf族群激酶之選擇性抑制劑之化合物，而是，本發明明確地意欲涵蓋的是，某些本發明化合物可具有抵抗多種激酶之活性，包括Raf族群激酶以外之激酶。例如，本發明之特定化合物可具有抵抗多種其他激酶之活性，亦包括但不限於EGFR、ErbB2、ErbB4、IGF-1R、IR、IRR、Src、VEGFR、PDGFR、Met、Lyn、Lck、Alk5、極光體A與B、JNK、Syk、p38、BTK、FAK、Abl、CK1. cKit、Epherin受體(例如EphB4)、FGFR、Flt、Fyn、Hck、JAK、MLK、PKCμ、Ret、Yes及BRk。本發明之特定化合物可被視為未具選擇性或非選擇性，意謂其不被熟諳此藝者認為是具有對於任何特定激酶之選擇性，勝過其他激酶。
當於本文中使用時，Raf抑制劑為一種化合物，其在下文所述之Raf抑制酵素檢測中，係顯示針對至少一種Raf族群激酶之pIC50 大於約6，及/或在下文所述之亞甲基藍及/或CellTiter-Glo細胞增生檢測中，顯示針對至少一種表現突變B-Raf激酶之細胞系(例如A375P、Colo205、HT-29、SK-MEL-3、SK-MEL-28)，其IC50 為不大於約5μM功效。在一項特定具體實施例中，Raf抑制劑係指本發明化合物，其在下文所述之Raf抑制酵素檢測中，係顯示針對至少一種Raf族群激酶之pIC50 大於約6.5，及在下文所述之亞甲基藍及/或CellTiter-Glo細胞增生檢測中顯示針對至少一種表現突變B-Raf激酶之細胞系，其IC50 為不大於約500nM功效。
"B-Raf抑制劑"係指本發明化合物，其在下文所述之Raf抑制酵素檢測中，係顯示針對B-Raf(包括B-Raf突變體)之pIC50 大於約6.5，及在下文所述之亞甲基藍及/或CellTiter-Glo細胞增生檢測中，顯示針對至少一種表現突變B-Raf激酶之細胞系，其IC50 為不大於約500nM功效。
本發明係提供一些化合物，在有需要之哺乳動物例如人類中使用於醫學治療上。本發明係提供在有需要之哺乳動物中治療數種症狀之方法，其全部均包括投予治療上有效量之本發明化合物之步驟。本文中所述之所有方法均可適用於哺乳動物，且特別是人類。
於本文中使用之"治療作業"或"治療"術語，就治療方法而論，係指減輕特定症狀，消除或降低該症狀之病徵，減慢或消除該症狀之進展、侵襲或轉移性擴散，及防止或延遲該症狀在先前受折磨病患中之再發生。本發明係進一步提供本發明化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在有需要之哺乳動物(例如人類)中治療數種症狀。
更特定言之，本發明係提供一些化合物，在有需要之哺乳動物中用於治療藉由至少一種Raf族群激酶(例如B-Raf)所媒介之症狀。本發明係提供一種在有需要之哺乳動物(例如人類)中治療藉由至少一種Raf族群激酶(例如B-Raf)所媒介症狀之方法，此方法包括對該哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一些化合物，在哺乳動物中用於調節、調制、結合或抑制一或多種Raf族群激酶(例如B-Raf)。本發明亦提供調節、調制、結合或抑制至少一種Raf族群激酶(例如B-Raf)之方法，其方式是投予治療上有效量之本發明化合物。"調節、調制、結合或抑制至少一種Raf族群激酶"係指調節、調制、結合或抑制至少一種Raf族群激酶之活性，以及調節、調制、結合或抑制至少一種Raf族群激酶之上游調節劑之過度表現，以抑制其發出訊息能力之細胞功效。
在一項特定具體實施例中，本發明係提供一些化合物，在哺乳動物中用於治療藉由一或多種Raf族群激酶(例如B-Raf)或一或多種Raf族群激酶之上游活化劑之不適當活性所媒介之症狀。本發明係進一步提供在有需要之哺乳動物中治療藉由一或多種Raf族群激酶(特別是B-Raf)之不適當活性所媒介症狀之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物。於另一方面，本發明係提供本發明化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中治療藉由一或多種Raf族群激酶(特別是B-Raf)之不適當活性所媒介之症狀。藉由一或多種Raf族群激酶之不適當活性所媒介症狀之一項實例，係包括贅瘤。
所謂"不適當活性"係意謂在特定哺乳動物中，Raf族群激酶活性偏離該激酶或該激酶之上游活化劑之預期活性。Raf族群激酶之不適當活性可源自於一或多種A-Raf、B-Raf或c-Raf或Raf族群激酶之上游活化劑。不適當Raf族群激酶活性可採取例如異常活性增加，或Raf族群激酶活性之時機及/或控制上之迷行之形式。此種不適當活性可由於例如激酶、上游活化劑、受體或配位體之過度表現或突變，導致其相應激酶或受體之不適當或未經控制之活化作用所造成。再者，亦意欲涵蓋的是，不想要之Raf族群激酶活性可留置在異常來源譬如贅瘤中。因此，Raf族群激酶活性之程度不需要為異常，而在活性衍生自異常來源，包括但不限於上游活化劑(例如經活化之突變Ras GTPase)或贅瘤之情況中被認為是不適當。在不適當Raf族群激酶活性非由於Raf族群激酶之突變或過度表現所造成之一項實例中，Ras GTPase之不適當活性可由於Ras GTPase之突變或過度表現所造成，例如在KRas2中之G13D突變型，且可導致藉由Raf族群激酶活性所媒介MAPK途徑之過度活化作用。
因此，於一項具體實施例中，本發明係提供一些化合物，在有需要之哺乳動物中用於治療直接或間接由於Raf族群激酶之突變，或Raf族群激酶之過度表現，或Raf族群激酶之上游活化劑之突變，或Raf族群激酶之上游活化劑之過度表現所造成之症狀。本發明係提供在有需要之哺乳動物中治療直接或間接由於Raf族群激酶之突變，或Raf族群激酶之過度表現，或Raf族群激酶之上游活化劑之突變，或Raf族群激酶之上游活化劑之過度表現所造成症狀之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物。於另一方面，本發明係提供本發明化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中治療直接或間接由於Raf族群激酶之突變，或Raf族群激酶之過度表現，或Raf族群激酶之上游活化劑之突變，或Raf族群激酶之上游活化劑之過度表現所造成之症狀。藉由至少一種Raf族群激酶所媒介之症狀，且特別是藉由一或多種Raf族群激酶之不適當活性所媒介之症狀，包括直接或間接由於Raf族群激酶之突變，或Raf族群激酶之過度表現，或Raf族群激酶之上游活化劑之突變，或Raf族群激酶之上游活化劑之過度表現所造成者，係為此項技藝中已知，且包括但不限於贅瘤。
本發明化合物亦可用於治療藉由Raf族群激酶(特別是B-Raf)之抑制而被減弱之症狀。進一步提供在有需要之哺乳動物中治療藉由Raf族群激酶(特別是B-Raf)之抑制而被減弱症狀之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物。亦提供本發明化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中治療藉由Raf族群激酶(特別是B-Raf)之抑制而被減弱之症狀。藉由Raf族群激酶(包括B-Raf)之抑制而被減弱之症狀，係包括但不限於贅瘤。
因此，本發明化合物可在哺乳動物中用於治療贅瘤，特別是容易感染之贅瘤(癌症或腫瘤)。本發明亦提供一種在有需要之哺乳動物中治療贅瘤，特別是容易感染贅瘤之方法，此方法包括對該哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物。本發明亦提供本發明化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中治療贅瘤，特別是容易感染之贅瘤。
於本文中使用之"容易感染之贅瘤"係指容易接受藉由激酶抑制劑治療之贅瘤，且特別是容易接受藉由Raf抑制劑治療之贅瘤。與一或多種Raf族群激酶之不適當活性有關聯之贅瘤，且特別是顯示Raf族群激酶之突變，Raf族群激酶之過度表現，或Raf族群激酶之上游活化劑之突變，或Raf族群激酶之上游活化劑之過度表現，因此是容易接受以Raf抑制劑治療之贅瘤，係為此項技藝中已知，且包括原發性與轉移性腫瘤兩者及癌症。參閱在癌症中之體細胞突變之目錄 (COSMIC),Wellcome Trust Sanger學會http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/ 及在該背景中所引用之參考資料。
在本發明範圍內之容易感染贅瘤之特殊實例包括但不限於：Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(包括多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)，結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症。
前述清單係意欲個別地揭示各所列舉之贅瘤。在一項特定具體實施例中，容易感染之贅瘤係為顯示BRaf中之突變之贅瘤。
因此，於一項具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之哺乳動物(例如人類)中治療任何Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症，或其任何子集之方法。此方法包括對該哺乳動物(例如人類)投予治療上有效量之本發明化合物。
於一項具體實施例中，本發明係提供一種治療乳癌、膽管癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌或甲狀腺癌或其任何子集之方法。
在一項特定具體實施例中，本發明係提供一種治療膽管癌、結腸直腸癌、黑色素瘤或甲狀腺癌或其任何子集之方法。
在一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之哺乳動物(例如人類)中治療結腸直腸癌之方法。此方法包括對該哺乳動物(例如人類)投予治療上有效量之式(I)化合物。在一項較佳具體實施例中，此化合物係選自N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽。在一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中,此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。
在一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之哺乳動物(例如人類)中治療黑色素瘤之方法。此方法包括對該哺乳動物(例如人類)投予治療上有效量之式(I)化合物。在一項較佳具體實施例中，此化合物係選自N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽。在一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。
在一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之哺乳動物(例如人類)中治療膽管癌之方法。此方法包括對該哺乳動物(例如人類)投予治療上有效量之式(I)化合物。在一項較佳具體實施例中，此化合物係選自N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽。在一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。
在一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之哺乳動物(例如人類)中治療甲狀腺癌之方法。此方法包括對該哺乳動物(例如人類)投予治療上有效量之式(I)化合物。在一項較佳具體實施例中，此化合物係選自N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽。在一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。
在一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之哺乳動物(例如人類)中治療乳癌之方法。此方法包括對該哺乳動物(例如人類)投予治療上有效量之式(I)化合物。在一項較佳具體實施例中，此化合物係選自N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽。在一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。
在一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之哺乳動物(例如人類)中治療卵巢癌之方法。此方法包括對該哺乳動物(例如人類)投予治療上有效量之式(I)化合物。在一項較佳具體實施例中，此化合物係選自N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-嚝喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽。在一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。
在一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之哺乳動物(例如人類)中治療非小細胞肺癌之方法。此方法包括對該哺乳動物(例如人類)投予治療上有效量之式(I)化合物。在一項較佳具體實施例中，此化合物係選自N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺；與N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽。在一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺。在另一項特定具體實施例中，此方法包括投予呈自由態鹼或其藥學上可接受鹽形式之N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。
本發明亦提供式(I)化合物，在哺乳動物(例如人類)中用於治療Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症，或其任何子集。
本發明係進一步提供式(I)化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物(例如人類)中治療Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症，或其任何子集。
正如此項技藝中所習知，腫瘤可自腫瘤之最初或原發性位點轉移至一或多種其他身體組織或位置。特定言之，對於腫瘤與癌症，譬如乳房、肺臟、黑色素瘤、腎及結腸直腸，對中樞神經系統(意即續發性CNS腫瘤)，且特別是腦部(意即腦部轉移)之轉移，係經充分記載。當於本文中使用時，對病患中之"贅瘤"、"腫瘤"或"癌症"之治療用途或方法或治療藥品之指稱，係包括對原發性贅瘤、腫瘤或癌症之用途及其治療，且在適當情況下，亦為對轉移(意即轉移性腫瘤生長)之用途及其治療。
於另一項具體實施例中，容易感染之贅瘤為結腸直腸癌，且本發明係提供一些化合物，在哺乳動物(例如人類)中用於治療結腸直腸癌，及此種化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物(例如人類)中治療結腸直腸癌。
於另一項具體實施例中，容易感染之贅瘤為黑色素瘤，且本發明係提供一些化合物，在哺乳動物(例如人類)中用於治療黑色素瘤，及此種化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物(例如人類)中治療黑色素瘤。
於另一項具體實施例中，容易感染之贅瘤為膽管癌，且本發明係提供一些化合物，在哺乳動物(例如人類)中用於治療膽管癌，及此種化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物(例如人類)中治療膽管癌。
於另一項具體實施例中，容易感染之贅瘤為甲狀腺癌，且本發明係提供一些化合物，在哺乳動物(例如人類)中用於治療甲狀腺癌，及此種化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物(例如人類)中治療甲狀腺癌。
於一項特定具體實施例中，容易感染之贅瘤為乳癌，且本發明係提供一些化合物，在哺乳動物(例如人類)中用於治療乳癌，及此種化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物(例如人類)中治療乳癌。
於另一項具體實施例中，容易感染之贅瘤為卵巢癌，且本發明係提供一些化合物，在哺乳動物(例如人類)中用於治療卵巢癌，及此種化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物(例如人類)中治療卵巢癌。
於另一項具體實施例中，容易感染之贅瘤為非小細胞肺癌，且本發明係提供一些化合物，在哺乳動物(例如人類)中用於治療非小細胞肺癌，及此種化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物(例如人類)中治療非小細胞肺癌。
本發明化合物可單獨使用於治療各前述症狀，或可與某些現行化學療法、放射、生物製劑或免疫治療劑(包括單株抗體)及疫苗一起使用，以提供加成或潛在地增效作用。本發明化合物可用於恢復某些現行化學療法與放射之有效性，及/或增加對某些現行化學療法及/或放射之敏感性。
除了治療容易感染之贅瘤以外，本發明化合物亦可用於治療藉由Raf族群激酶之抑制而被減弱之其他症狀，譬如心臟-顏面皮膚徵候簇與多囊腎臟病。
於一方面，本發明係提供一種在有需要之哺乳動物中治療容易感染之贅瘤之方法，其包括以下步驟：
(a)分析得自該贅瘤之試樣，以測定活化突變型是否存在於該贅瘤細胞中之B-Raf編碼順序內；
(b)選擇具有贅瘤之哺乳動物，該贅瘤具有B-Raf編碼順序中之活化突變型；及
(c)對步驟(b)中所選擇之哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物。
在某些具體實施例中，存在於BRAF編碼順序中之活化突變型會造成BRAF具有胺基酸取代，選自下列組成之組群：R462I、I463S、G464V、G464E、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、D594V、F595L、G596R、L597V、L597R、T599I、V600E、V600D、V600K、V600R、T119S 及K601E。參閱，例如Halilovic與Solvit(2008)在藥理學上之現行見解8：419-26之圖2。
於一項具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之哺乳動物中治療容易感染贅瘤之方法，其包括以下步驟：
(a)分析得自該贅瘤之試樣，以測定使V600E胺基酸取代編碼之突變型是否存在於該贅瘤細胞中之B-Raf編碼順序內；
(b)選擇具有贅瘤之哺乳動物，該贅瘤具有使B-Raf中之V600E胺基酸取代編碼之突變型；及
(c)對步驟(b)中所選擇之哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物。
在B-Raf中之V600E胺基酸取代係被描述於例如Kumar等人(2004)J Invest Dermatol. 122(2)：342-8中。此突變型一般係由於人類B-Raf之編碼順序中之T1799A突變型所造成。因此，在本發明之一項具體實施例中，分析得自該贅瘤之試樣，以測定使V600E胺基酸取代編碼之突變型是否存在於B-Raf編碼順序中之步驟，係藉由測定在贅瘤細胞中之B-Raf編碼順序是否含有T1799A突變型而進行。
贅瘤可選自Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症。
在特定具體實施例中，贅瘤係選自乳癌、膽管癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌及甲狀腺癌。在一項較佳具體實施例中，贅瘤為黑色素瘤。
於一項具體實施例中，哺乳動物為人類。
於一項具體實施例中，本發明化合物為N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺或其藥學上可接受之鹽。在一項特定具體實施例中，本發明化合物為N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺甲烷磺酸鹽。在一項替代具體實施例中，本發明化合物為N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。
欲被分析關於B-Raf活化突變型存在之贅瘤試樣可衍生自多種來源，包括但不限於單細胞、細胞之聚集、組織、細胞培養物、骨髓、血液或其他體液。組織或細胞來源可包括組織切片檢查試樣、細胞揀選之個體群、細胞培養物或單細胞。在選擇試樣時，應考慮構成贅瘤細胞之試樣百分比。於一些具體實施例中，在分析關於活化突變型之存在前，得自贅瘤之試樣係使用防腐劑固定。
分析得自贅瘤之試樣，以測定活化突變型是否存在於該贅瘤細胞中之B-Raf編碼順序內之步驟，可使用此項技藝中已知之任何方法進行。例如，在試樣細胞中之B-Raf編碼順序可經分析，以測定其是否含有會造成經活化B-Raf表現之突變型。關於偵測此種突變型之方法係為此項技藝中所習知。參閱，例如Whitcombe等人(1999)Natur eBiotechno1ogy 17：804-7，Gibson(2006)Clinica Chimica Acta 363：32-47，Kim與Misra(2007)生物醫學工程之年度回顧 9：289-320，及美國專利案號6,326,145與6,270,967)。或者，在B-Raf中之活化突變型可以下述方式確認，使用會選擇性地結合經活化B-Raf之作用劑(例如抗體)，直接地偵測經活化之B-Raf蛋白質。
於本文中使用之"治療上有效量"一詞係意謂在本發明化合物被投予之病患中，足以引出細胞培養物、組織、系統、哺乳動物(包括人類)之生物學或醫學回應之本發明化合物之量，其係正被例如研究人員或臨床家所尋找。此術語在其範圍內亦包括有效加強正常生理學功能之量。例如，用於治療藉由至少一種Raf族群激酶所媒介症狀之本發明化合物之治療上有效量，係為在特定病患中足以治療該症狀之量。同樣地，用於治療容易感染贅瘤之本發明化合物之治療上有效量，係為在病患中足以治療特定容易感染贅瘤之量。於本發明之一項具體實施例中，本發明化合物之治療上有效量係為足以調節、調制、結合或抑制至少一種Raf族群激酶之量。更特定言之，在此種具體實施例中，本發明化合物之治療上有效量係為足以調節、調制、結合或抑制B-Raf之量。
本發明化合物之精確治療上有效量係依許多因素而定。有化合物固有之變數，包括但不限於下列：分子量、對於標的激酶之抑制活性、吸收、生物利用率、在身體中之分佈、組織穿透、半生期、新陳代謝作用、蛋白質結合及排泄。此等變數係決定何種劑量之化合物需要被投予，以抑制標的激酶達足夠百分比，且歷經足量時間，以具有對於被治療症狀(例如贅瘤)之所要作用。一般而言，目標係為抑制標的激酶達50%或更多，歷經儘可能長之時間。藥物曝露之延續時間係僅受限於化合物半生期，及得自需要斷絕服藥之治療之副作用。所投予化合物之量亦依與病患及疾病有關聯之因素而定，包括但不限於下列：被治療病患之年齡、體重、共同藥物及醫療症狀，需要治療之精確症狀及其嚴重性，配方之性質，及投藥途徑。最後，劑量係在負責醫師或獸醫之判斷下。典型上，本發明化合物係在每天或每劑量或每治療循環0.01至30毫克/公斤接受者(哺乳動物)體重之範圍內，而更通常係在每天或每劑量或每治療循環0.1至10毫克/公斤體重之範圍內給予，以供治療。因此，對於被治療關於藉由至少一種Raf族群激酶所媒介或與其有關聯症狀之70公斤成年人類，每天或每劑量或每治療循環之實際量通常為1至2000毫克，且此量可每天或每劑量或每治療循環以單一或多重劑量給予。服藥使用法可顯著地改變，且係以使用化合物之臨床經驗為基礎而測得及變更。可採用全範圍之服藥使用法，範圍從連續服藥(使用日服劑量)至間歇性服藥。式(I)化合物之藥學上可接受鹽之治療上有效量，可被決定為以自由態鹼之式(I)化合物治療上有效量之比例。可設想到的是，類似劑量係適於治療上述之容易感染贅瘤。
對在療法上之用途而言，雖然可能情況是治療上有效量之本發明化合物可以原始化學物質投予，但其典型上係以醫藥組合物或配方之活性成份呈現。因此，本發明係進一步提供一種包含本發明化合物之醫藥組合物。醫藥組合物可進一步包含一或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。載劑、稀釋劑及/或賦形劑必須是可接受的，其意義是可與此配方之其他成份相容，且不會有害於其接受者。根據本發明之另一方面，亦提供一種製備醫藥配方之方法，其包括將本發明之化合物與一或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑混合。
醫藥配方可以單位劑型呈現，每單位劑量含有預定量之活性成份。此種單位可含有例如0.5毫克至1克，較佳為1毫克至700毫克，更佳為5毫克至100毫克之本發明化合物(以自由態鹼、溶劑合物(包括水合物)或鹽，呈任何形式)，依被治療之症狀，投藥途徑，及病患之年齡、體重及症狀而定。較佳單位劑量配方係為含有活性成份之日服劑量、每週劑量、每月劑量、亞劑量或其適當分率者。再者，此種醫藥配方可藉製藥學技藝上所習知之任何方法製成。
醫藥配方可適合藉任何適當途徑投藥，例如藉由口服(包括膠囊、片劑、液體充填膠囊、崩解片劑，立即、延遲及受控釋出片劑，口服片條、溶液、糖漿、面頰及舌下)、直腸、鼻、吸入、局部(包括經皮)、陰道或非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內或皮內)途徑。此種配方可藉製藥學技藝上已知之任何方法製成，例如經由使活性成份與載劑、賦形劑或稀釋劑產生結合。一般而言，於醫藥配方中所採用之載劑、賦形劑或稀釋劑為"無毒性"，意謂其對於以醫藥組合物中所傳輸量之耗散係被視為安全，與"惰性"，意謂其不會少許地與活性成份反應，或造成對於活性成份之治療活性之不期望作用。
適合口服投藥之醫藥配方，可呈現為不連續單位，譬如液體充填或固體膠囊；立即、延遲或受控釋出片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用泡沫物或起泡奶油；油在水中型液體乳化液、水在油中型液體乳化液或口服片條，譬如經浸漬之凝膠片條。
例如，對於呈片劑或膠囊形式之口服投藥而言，可將活性藥物成份與口服藥學上可接受之載劑合併，譬如乙醇、甘油、水等。粉末係經由將化合物粉碎成適當微細大小，並與已經以類似方式粉碎之醫藥載劑混合而製成，譬如可食用之碳水化合物，例如澱粉或甘露醇。矯味、防腐、分散及著色劑，亦可存在。
固體膠囊係經由製備如前述之粉末混合物，並裝填已形成之明膠外殼而製成。助流劑與潤滑劑，譬如膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇，可在充填操作之前被添加至粉末混合物中。亦可添加崩解或促溶劑，譬如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以在膠囊被攝食時改良藥劑之利用性。
再者，當想要或必要時，亦可將適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑摻入混合物中。適當黏合劑包括澱粉、明膠，天然糖類，譬如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜劑，天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。在此等劑型中使用之潤滑劑，包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括而不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土、三仙膠(xanthan gum)等。片劑係以例如下述方式調配而成，製備粉末混合物，粒化或結塊，添加潤滑劑與崩解劑，並壓製成片劑。粉末混合物係以下述方式製成，將適當地粉碎之化合物與如上述之稀釋劑或基料混合，且視情況使用黏合劑，譬如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯基四氫吡咯酮，溶解阻滯劑，譬如石蠟，吸收加速劑，譬如四級鹽，及/或吸收劑，譬如膨土、高嶺土或磷酸二鈣。此粉末混合物可被粒化，其方式是以黏合劑，譬如糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠黏液，或纖維素或聚合物質之溶液潤濕，並強制經過篩網。作為粒化之一種替代方式，可使粉末混合物流動經過片劑機，且其結果是不完全形成之結塊被破碎成顆粒。此等顆粒可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦油而被潤滑，以防止黏附至形成片劑之孔模。然後，將已潤滑之混合物壓縮成片劑。亦可將本發明化合物與自由流動惰性載劑合併，並直接壓縮成片劑，而未進行經過粒化或結塊之步驟。可提供透明或不透明保護塗層，包括蟲膠之密封塗層、糖或聚合物質之塗層及蠟之拋光塗層。可將染料添加至此等塗層中，以區別不同單位劑量。
口服流體，譬如溶液、糖漿及酏劑，可以劑量單位形式製成，以致特定量係含有預定量之化合物。溶液與糖漿可經由使化合物溶解於適當矯味水溶液中而製成，而酏劑係經由利用藥學上可接受之醇性媒劑而製成。懸浮液可經由使化合物分散在藥學上可接受之媒劑中調配而成。亦可添加增溶劑與乳化劑，譬如乙氧基化異硬脂基醇類與聚氧化乙烯花楸醇醚類，防腐劑，矯味添加劑，譬如薄荷油或天然增甜劑或糖精或其他人造增甜劑等。
在適當情況下，供口服投藥用之單位劑量配方可經微包膠。亦可將此配方製成延長或持續釋出，例如經由將微粒子物質塗覆或包埋在聚合體、蠟或其類似物中。
本發明化合物亦可亦可以微脂粒傳輸系統形式投藥，譬如小單層狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀泡囊。微脂粒可製自多種磷脂，譬如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼。
本發明化合物亦可利用單株抗體，作為化合物分子所結合之個別載體，進行傳輸。化合物亦可與作為可成為標的藥物載體之可溶性聚合體結合。此種聚合體可包括聚乙烯基四氫吡咯酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺酚、聚羥基乙基天門冬胺醯胺酚或被棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。再者，此等化合物可結合至可用於達成藥物受控釋出之生物可降解聚合體種類，例如聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。
適合經皮投藥之醫藥配方可以意欲保持與接受者之表皮密切接觸歷經長期時間之不連續貼藥呈現。例如，活性成份可藉由離子電滲療法，自貼藥傳輸，如一般性地於醫藥研究 (1986)3(6)：318中所描述者。
適合局部投藥之醫藥配方，可被調配成軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油類。對於外部組織譬如皮膚之治療而言，可將配方以局部軟膏或乳膏塗敷。當被調配在軟膏中時，活性成份可與石蠟或水可溶混軟膏基料一起採用。或者，活性成份可被調配在具有油在水中型乳膏基料或水在油中型基料之乳膏中。適合局部投予眼睛之醫藥配方，包括眼藥水，其中活性成份係被溶解或懸浮於適當載劑中，尤其是水性溶劑。適合在口中局部投藥之醫藥配方，包括錠劑、軟錠劑及漱口水。
適合直腸投藥之醫藥配方，可以栓劑或以灌腸劑呈現。
適合鼻投藥之醫藥配方，其中載劑為固體，係包括粗製粉末，具有粒子大小例如在20至500微米之範圍內，其係以其中服用鼻粉之方式投予，意即從被保持接近鼻子之粉末容器，藉由快速吸入經過鼻通路。其中載劑為液體，而以鼻噴霧劑或以鼻滴劑投藥之適當配方，包括活性成份之水性或油溶液。
適合藉吸入投藥之醫藥配方包括微細粒子粉劑或霧劑，其可利用各種類型之經計量之劑量加壓氣溶膠、經計量之劑量吸入器、乾粉吸入器、霧化罐或吹藥器產生。
適合陰道投藥之醫藥配方，可以陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧配方呈現。
適合非經腸投藥之醫藥配方包括水性與非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使得配方具有與所意欲接受者之血液之藥學上可接受滲透性之溶質；及水性與非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑與增稠劑。此等配方可被呈現於單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿瓶與小玻瓶，且可被儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，在即將使用之前，只需要添加無菌液體載劑，例如注射用水。臨時注射溶液與懸浮液可製自無菌粉末、顆粒及片劑。
應明瞭的是，除了特別於上文提及之成份以外，配方可包含習用於此項技藝中關於討論中配方類型之其他藥劑，例如，適於口服投藥者可包含矯味劑。
在上述治療與使用之方法中，本發明化合物可單獨採用，併用一或多種其他本發明化合物，或併用其他治療方法或藥劑。特定言之，在治療藉由至少一種Raf族群激酶之抑制而被減弱之症狀之方法中，及在治療容易感染贅瘤之方法中，除了併用手術療法及放射療法以外，係設想到併用其他化學治療、生物學、激素、抗體及支持性護理劑。支持性護理劑包括止痛劑、防吐劑及用以治療血液學副作用譬如嗜中性白血球減少症之藥劑。止痛劑係為此項技藝中所習知。防吐劑包括但不限於5HT3 拮抗劑，譬如翁丹西從(ondansetron)、葛來尼西從(granisetron)、多拉西從(dolasetron)、巴洛諾西從(palonosetron)等；普氯伯(prochlorperazine)；美塔環丙胺(metaclopromide)；苯海拉明(diphenhydramine)；異丙(promethazine)；地塞米松；羅拉吉片(lorazepam)；鹵哌啶酮；卓那賓諾(dronabinol)；歐蘭雜平(olanzapine)；及神經激肽-l拮抗劑，譬如阿瑞皮坦特(aprepitant)、弗沙普皮坦特(fosaprepitant)及卡索皮坦特(casopitant)，單獨或以各種組合投藥。
於本文中使用之"化學治療劑"一詞係指任何化學劑，具有對於被投予病患之治療作用。"化學治療"劑包括但不限於抗贅瘤劑。於本文中使用之"抗贅瘤劑"包括細胞毒性與細胞抑制劑兩者，包括生物學、免疫學及疫苗治療劑。因此，根據本發明之組合療法係包括投予至少一種本發明之化合物，及使用至少一種其他治療方法。於一項具體實施例中，根據本發明之組合療法包括投予至少一種本發明化合物與手術療法。於一項具體實施例中，根據本發明之組合療法包括投予至少一種本發明化合物與放射療法。於一項具體實施例中，根據本發明之組合療法包括投予至少一種本發明化合物及至少一種支持性護理劑(例如至少一種止吐劑)。於一項具體實施例中，根據本發明之組合療法包括投予至少一種本發明化合物及至少一種其他化學治療劑。於一項特定具體實施例中，本發明包括投予至少一種本發明化合物及至少一種抗贅瘤劑。
作為另一方面，本發明係提供如上文所述之治療與使用之方法，其包括投予本發明之化合物，伴隨著至少一種化學治療劑。於一項特定具體實施例中，化學治療劑為抗贅瘤劑。於另一項具體實施例中，本發明係提供如上文所述之醫藥組合物，其進一步包含至少一種其他化學治療劑，更特別是，化學治療劑為抗贅瘤劑。本發明亦提供如上文所述之治療與使用之方法，其包括投予本發明之化合物，伴隨著至少一種支持性護理劑(例如止吐劑)。
本發明化合物及至少一種其他抗贅瘤劑或支持性護理療法可以任何治療上適當之組合，共存地或相繼地合併採用。本發明化合物與一或多種其他抗贅瘤劑之投藥，可根據本發明，共存地以下述方式合併投藥，一種單一醫藥組合物，包含兩種或全部化合物，或兩種或多種個別醫藥組合物，各包含一或多種化合物。組合之成份可以相繼方式個別地投予，其中一種活性成份係首先投予，而其次為另一種，或反之。此種相繼投藥可於時間上接近，或於時間上遠離。
當本發明之化合物與抗贅瘤劑及/或支持性護理劑合併使用時，各化合物之劑量可與化合物被單獨使用時不同。適當劑量係容易地由熟諳此藝者所明瞭。本發明化合物與其他治療活性劑之適當劑量及投藥之相對時機係經選擇，以達成所要之合併治療效果，且在負責臨床家之專門技術與判斷內。
典型上，具有抵抗經治療之容易感染贅瘤之活性之任何化學治療劑，可與本發明化合物合併使用，其條件是特定藥劑於臨床上可與採用本發明化合物之療法相容。可使用於本發明中之典型抗贅瘤劑包括但不限於：烷基化劑、抗新陳代謝劑、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、拓樸異構酶I與II抑制劑、激素與激素類似物；類視色素，訊息轉導途徑抑制劑，包括細胞生長或生長因子功能之抑制劑、血管生成抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸或其他激酶抑制劑；環素依賴性激酶抑制劑；反有意義療法，及免疫治療劑，包括單株體、疫苗或其他生物劑。
烷基化劑為非時期專一抗贅瘤劑與強親電子劑。典型上，烷基化劑係藉由烷基化作用，經過DNA分子之親核性部份基團，譬如磷酸鹽、胺基及羥基，而形成對DNA之共價鏈結。此種烷基化作用會瓦解核酸功能，導致細胞死亡。烷基化劑可與本發明化合物合併採用於上述組合物及方法中。烷基化劑之實例包括但不限於氮芥類，譬如環磷醯胺、提莫坐醯胺(temozolamide)、苯丙胺酸氮芥及苯丁酸氮芥(chlorambucil)；氧氮磷烷類；烷基磺酸鹽，譬如白血福恩(busulfan)；亞硝基脲類，譬如亞硝基脲氮芥；三氮烯類，譬如氮烯咪胺；及鉑配位錯合物，譬如順氯胺鉑、草酸鉑及碳氯胺鉑。
抗代謝物贅瘤劑為時期專一抗贅瘤劑，其係藉由抑制DNA合成，或藉由抑制嘌呤或嘧啶鹼合成，而在細胞循環之S期(DNA合成)下發生作用，且藉以限制DNA合成。中斷S期之最後結果為細胞死亡。抗代謝物贅瘤劑可與本發明化合物合併採用於上述組合物及方法中。抗代謝物抗贅瘤劑之實例包括但不限於嘌呤與嘧啶類似物及抗葉酸鹽化合物，且更特別是羥基脲、胞嘧啶、阿拉伯糖苷、瑞利催斯得(ralitrexed)、提佳弗(tegafur)、氟尿嘧啶(例如5FU)、胺甲喋呤、阿糖胞苷、巰基嘌呤及硫基鳥嘌呤。
抗腫瘤抗生素劑為非時期專一劑，其係結合至DNA或插入其間。典型上，此種作用會瓦解核酸之一般功能，導致細胞死亡。抗腫瘤抗生素可與本發明化合物合併採用於上述組合物及方法中。抗腫瘤抗生素劑之實例包括但不限於放線菌素，譬如達克汀霉素；蔥環素，譬如道諾紅菌素、多克索紅菌素、依達紅菌素、表紅菌素及絲裂黃酮(mitoxantrone)；絲裂霉素C及博來霉素。
抗微管或抗有絲分裂劑為時期專一劑，在細胞循環之M或有絲分裂階段期間具有抵抗腫瘤細胞微管之活性。抗有絲分裂劑可與本發明化合物合併採用於上述組合物及方法中。抗有絲分裂劑之實例包括但不限於類二萜、長春花植物鹼、極狀激酶(Plk)抑制劑及CenpE抑制劑。類二萜之實例包括但不限於培克里他索(paclitaxel)及其類似物多謝他索(docetaxel)。長春花植物鹼之實例包括但不限於長春花鹼、長春新鹼、長春花素及威諾賓(vinorelbine)。Plk抑制劑係進一步討論於下文。
拓樸異構酶抑制劑包括拓樸異構酶II之抑制劑與拓樸異構酶I之抑制劑。拓樸異構酶II抑制劑，譬如表鬼臼脂素，係為衍生自曼陀羅草植物之抗贅瘤劑，其典型上係藉由形成具有拓樸異構酶II與DNA之三元複合物，而影響細胞循環之S與G2 期中之細胞，造成DNA股鏈斷裂。股鏈斷裂會蓄積，且細胞死亡係跟隨在後。表鬼臼脂素之實例包括但不限於衣托糖苷(etoposide)與天尼苷(teniposide)。喜樹鹼，包括喜樹鹼與喜樹鹼衍生物，係為可取得或在發展中，作為拓樸異構酶I抑制劑。喜樹鹼之實例包括但不限於阿姆薩素(amsacrine)、伊利諾提肯(irinotecan)、拓波提肯(topotecan)及7-(4-甲基六氫吡基-亞甲基)-10,11-伸乙二氧基-20-喜樹鹼之各種光學形式。拓樸異構酶抑制劑可與本發明化合物合併採用於上述組合物及方法中。
激素與激素類似物為可使用之化合物，供治療其中在激素與癌症生長及/或缺乏生長之間有關係之癌症。抗腫瘤激素與激素類似物可與本發明化合物合併採用於上述組合物及方法中。咸認可用於治療贅瘤之激素與激素類似物之實例包括但不限於抗雌激素劑，譬如他摩西吩(tamoxifen)、托里米吩(toremifene)、瑞洛西吩(raloxifene)、弗爾威斯傳(fulvestrant)、碘氧吩(iodoxyfene)及卓洛西吩(droloxifene)；抗雄性激素劑；譬如弗如醯胺(flutamide)、尼如醯胺(nilutamide)、二卡如醯胺(bicalutamide)及環丙氯地孕酮醋酸鹽；腎上腺皮質類固醇，譬如潑尼松與氫化潑尼松；胺基導眠能(aminoglutethimide)，及其他芳香酶抑制劑，譬如安那史唑(anastrozole)、列措唑(letrazole)、玻拉唑(vorazole)及約克美斯烷(exemestane)；黃體製劑，譬如甲地孕酮醋酸鹽；5α-還原酶抑制劑，譬如菲那史替來(finasteride)與丟塔史特來(dutasteride)；及促性腺激素-釋出激素(GnRH)及其類似物，譬如促黃體生成激素-釋放激素(LHRH)催動劑與拮抗劑，譬如郭捨瑞林(goserelin)、留普洛賴得(luprolide)、留普瑞林(leuprorelin)及布捨瑞林(buserelin)。
類視色素為會結合到至少一種視黃酸受體且使其活化之化合物，該受體選自RARα、RARβ及RARγ，及/或會結合到至少一種RARα、RARβ及RARγ，以及至少一種視黃酸X受體(RXR)，包括RXRα、RXRβ及RXRγ，且使其活化之化合物。供使用於本發明中之類視色素典型上具有對RAR，且特別是對RARα及/或RARβ之親和力。但是，某些合成類視色素，譬如9-順式-視黃酸，亦具有對RAR與RXR兩者之親和力。於一項具體實施例中，類視色素具有對RARα(與RARα催動劑)之親和力。可與本發明化合物合併使用之特定類視色素之實例包括：視黃酸；全反式-視黃酸("ATRA"，亦稱為"崔替諾因(tretinoin)")；塔米巴若亭(tamibarotene)("Am80")；9-順式-視黃酸((2E,4E,6Z,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環己-1-烯基)壬-2,4,6,8-四烯酸)(亦稱為"9-順式-崔替諾因(Tretinoin)")(可得自Sigma)；異崔替諾因(Isotretinoin)((2Z ,4E ,6E ,8E )-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-環己烯基)壬-2,4,6,8-四烯酸)(亦稱為"13-順式-視黃酸")()；Am580(4-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘甲醯胺基)苯甲酸)，參閱M. Gianni,Blood 199687(4) ：1520-1531；TTNPB(4-[Ee-2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸)(亦稱為"Ro 13-7410"),參閱M.F. Boehm等人,J. Med. Chem . 199437： 2930與R.P.Bissonnette等人,Mol. Cell. Biol. 199515 ：5576；及BMS753(4-[[(2,3-二氫-1,1,3,3-四甲基-2-酮基-1H-茚-5-基)羰基]胺基]苯甲酸)，參閱USPN 6184256。此項技藝已知之其他RARα催動劑亦可使用於本發明中。
訊息轉導途徑抑制劑為會阻斷或抑制引起胞內變化之化學過程之抑制劑。當於本文中使用時，此等變化包括但不限於細胞增生或分化或存活。可使用於本發明中之訊息轉導途徑抑制劑包括但不限於受體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶、SH2/SH3功能部位阻斷劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷脂醯肌醇-3-OH激酶、肌醇發出訊息及Ras致癌基因之抑制劑。訊息轉導途徑抑制劑可與本發明化合物合併採用於上述組合物及方法中。
數種蛋白質酪胺酸激酶會催化涉及細胞生長調節之各種蛋白質中特定酪胺酸殘基之磷醯化作用。此種蛋白質酪胺酸激酶可廣義地被分類為受體或非受體激酶。
可與本發明化合物合併之受體酪胺酸激酶抑制劑包括涉及細胞生長之調節者，此受體酪胺酸激酶有時係被稱為"生長因子受體"。生長因子受體抑制劑之實例包括但不限於以下之抑制劑：胰島素生長因子受體(IGF-1R、IR及IRR)；表皮生長因子族群受體(EGFR、ErbB2及ErbB4)；血小板衍生之生長因子受體(PDGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、具有免疫球蛋白狀與表皮生長因子類同性功能部位之酪胺酸激酶(TIE-2)、巨噬細胞菌落刺激因子(c-fms)、c-kit、c-met、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、肝細胞生長因子受體(HGFR)、Trk受體(TrkA、TrKB及TrkC)、腎上腺素(Eph)受體及RET原致癌基因。
生長因子受體之數種抑制劑係在發展中，且包括配位體拮抗劑、抗體、酪胺酸激酶抑制劑、反有意義寡核苷酸及阿普塔體(aptamer)。任何此等生長因子受體抑制劑可與本發明化合物合併採用於本文中所述之任何組合物及方法/用途中。搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)()為生長因子功能之抗-erbB2抗體抑制劑之實例。生長因子功能之抗-erbB1抗體抑制劑之一項實例為些圖西馬伯(cetuximab)(ErbituxT M ,C225)。貝發西馬伯(Bevacizumab)()為針對VEGFR之單株抗體之實例。表皮生長因子受體之小分子抑制劑之實例包括但不限於拉巴提尼伯(lapatinib)(TykerbT M )與婀羅提尼伯(erlotinib)()。愛馬汀尼伯(Imatinib)()為PDGFR抑制劑之一項實例。VEGFR抑制劑之實例包括巴左巴尼伯(pazopanib)、ZD6474、AZD2171、PTK787、山尼汀尼伯(sunitinib)及索拉非尼伯(sorafenib)。
於一項具體實施例中，本發明係提供治療上文列舉之任何不同症狀之方法，其包括投予本發明之化合物，且併用EGFR或ErbB抑制劑。於一項特定具體實施例中，本發明之方法包括投予本發明之化合物，且併用拉巴提尼伯(lapatinib)。於一項特定具體實施例中，本發明之方法包括投予本發明之化合物，且併用搓史圖諸馬伯(trastuzumab)。於一項特定具體實施例中，本發明之方法包括投予本發明之化合物，且併用婀羅提尼伯(erlotinib)。於一項特定具體實施例中，本發明之方法包括投予本發明之化合物，且併用吉非汀尼伯(gefitinib)。
於另一項具體實施例中，本發明係提供治療上文列舉之任何不同症狀之方法，其包括投予本發明之化合物，且併用VEGFR抑制劑。於一項特定具體實施例中，本發明之方法包括投予本發明之化合物，且併用巴左巴尼伯(pazopanib)。
不為跨膜生長因子受體激酶之酪胺酸激酶係被稱為非受體或胞內酪胺酸激酶。非受體酪胺酸激酶之抑制劑有時係被稱為"抗轉移劑"，且可使用於本發明中。抗轉移劑之標的或潛在標的包括但不限於c-Src、Lck、Fyn、Yes、Jak、Abl激酶(c-Abl與Bcr-Abl)、FAK(病灶黏連激酶)及Bruton氏酪胺酸激酶(BTK)。會抑制非受體酪胺酸激酶功能之非受體激酶與藥劑係被描述於Sinha,S.與Corey,S.J.,(1999)J. Hematother. Stem Cell Res. 8：465-80；及Bolen,J.B.與Brugge,J.S.,(1997)Annu. Rev. of Immunol. 15：371-404中。
SH2/SH3功能部位阻斷劑為會在多種酵素或接合體蛋白質中，包括但不限於PI3-K p85亞單位、Src族群激酶、接合體分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)及Ras-GAP，瓦解SH2或SH3功能部位結合之藥劑。Src抑制劑之實例包括但不限於達沙汀尼伯(dasatinib)與BMS-354825(J. Med. Chem(2004)47：6658-6661)。
絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑亦可與本發明化合物合併使用於上述任何組合物及方法中。亦可與本發明化合物合併使用之絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑之實例包括但不限於極狀激酶抑制劑(Plk族群，例如Plk1、Plk2及Plk3)，其係在細胞循環之調節過程中扮演關鍵性角色，包括進入與離開有絲分裂；MAP激酶階式反應阻斷劑，其包括其他Ras/Raf激酶抑制劑、有絲分裂原或胞外調節激酶(MEK)及胞外調節激酶(ERK)；極光體激酶抑制劑(包括極光體A與極光體B之抑制劑)；蛋白質激酶C(PKC)族群成員阻斷劑，包括PKC亞型(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)之抑制劑；κ-B(IkB)激酶族群(IKK-α、IKK-β)之抑制劑；PKB/Akt激酶族群抑制劑；及TGF-β受體激酶之抑制劑。Plk抑制劑之實例係被描述於PCT公報案號WO04/014899與WO07/03036中。絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑之其他實例係為此項技藝中已知。於另一項具體實施例中，本發明係提供治療上文列舉之任何不同症狀之方法，其包括投予本發明之化合物，且併用Plk抑制劑。於一項特定具體實施例中，本發明之方法包括投予本發明之化合物，且併用5-{6-[(4-甲基六氫吡-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧醯胺。
尿激酶，亦被稱為尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化劑(uPA)，為絲胺酸蛋白酶。絲胺酸蛋白酶血纖維蛋白溶酶之活化作用會觸發蛋白水解階式反應，其係涉及血栓溶解或胞外間質降解。尿激酶之提高表現與血纖維蛋白溶酶原活化作用系統之數種其他成份，亦與腫瘤惡性病症有關聯，包括癌症生物學之數方面，譬如細胞黏連、潛移及細胞有絲分裂途徑。尿激酶表現之抑制劑可與本發明化合物合併使用於上述組合物及方法中。
Ras致癌基因之抑制劑亦可與本發明化合物合併使用。此種抑制劑包括但不限於法呢基轉移酶、香葉草基-香葉草基轉移酶及CAAX蛋白酶之抑制劑，以及反有意義寡核苷酸、核糖酵素及免疫療法。此種抑制劑已被証實會阻斷含有突變Ras之細胞中之Ras活化作用，於是充作抗增生劑。
涉及IGF-1R發出訊息軸之激酶之抑制劑亦可與本發明化合物合併使用。此種抑制劑包括但不限於JNK1/2/3、PI3K、AKT及MEK之抑制劑，以及14.3.3發出訊息抑制劑。AKT抑制劑之實例係被描述於2007年5月24日公告之PCT公報案號WO 2007/058850中，其係相應於2006年11月9日提出申請之PCT申請案號PCT/US2006/043513。被揭示於其中之一種特定AKT抑制劑為4-(2-(4-胺基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1-乙基-7-{[(3S)-3-六氫吡啶基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇。
細胞循環發出訊息抑制劑，包括環素依賴性激酶(CDK)之抑制劑，亦可與本發明化合物合併使用於上述組合物及方法中。環素依賴性激酶，包括CDK2、CDK4及CDK6，以及關於彼等之抑制劑之實例，係被描述於例如Rosania G. R.等人,Exp. Opin. Ther. Patents (2000)10：215-230中。
亦已發現受體激酶血管生成抑制劑可使用於本發明中。與VEGFR及TIE-2有關聯之血管生成之抑制劑係討論於上文，關於訊息轉導抑制劑(兩者均為受體酪胺酸激酶)。其他抑制劑可與本發明化合物合併使用。例如，抗-VEGF抗體，其不會辨識VEGFR(受體酪胺酸激酶)，但會結合至配位體；整合素(αv β3 )之小分子抑制劑，其會抑制血管生成；內抑制素與制血管生成素(非RTK)亦可証實可與本發明化合物合併使用。VEGFR抗體之一項實例為貝發西馬伯(bevacizumab)()。
磷脂醯肌醇-3-OH激酶族群成員之抑制劑，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK及Ku之阻斷劑，亦可與本發明合併使用。
亦可能與本發明化合物合併使用者為肌醇發出訊息抑制劑，譬如磷脂酶C阻斷劑與肌醇類似物。
siRNA、RNAi、經閉鎖核酸多核苷酸及反有意義療法亦可與本發明化合物合併使用。此種反有意義療法之實例包括針對上述標的者，譬如ISIS 2503，與基因療法途徑，譬如使用胸腺核苷激酶或胞嘧啶脫胺基酶者。被使用於免疫治療服用法之藥劑亦可與本發明化合物合併使用。免疫治療服用法包括增加病患腫瘤細胞之致免疫性之活體外與活體內途徑，譬如以細胞活素(例如IL-2、IL-4、GMCFS及MCFS)之轉移感染，增加T-細胞活性之途徑，使用經轉染免疫細胞之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途徑。另一種潛在地可用之免疫治療服用法為具有野生型Fc受體之單株抗體，其可禁止宿主中之免疫回應(例如IGF-1R單株抗體)。
被使用於前細胞凋零服用法中之藥劑(例如Bcl-2反有意義寡核苷酸)亦可與本發明化合物合併使用。蛋白質之Bcl-2族群之成員會阻斷細胞凋零。因此，Bcl-2之向上調節已被連結至化學抗性。研究已証實表皮生長因子(EGF)會刺激Bcl-2族群之抗細胞凋零成員(意即mcl-1)。因此，經設計以向下調節腫瘤中之Bcl-2表現之策略已証實臨床利益，且目前係在階段II/III試驗中，意即Genta之G3139 bcl-2反有意義寡核苷酸。使用關於Bcl-2之反有意義寡核苷酸策略之此種前細胞凋零策略係討論於Water,J.S.等人,J. Clin. Oncol. (2000)18：1812-1823；與Kitada,S.等人,Antisense Res. Dev. (1994)4：71-79中。
本發明化合物可使用下文所述之方法製成。在下文所述之所有圖式中，應明瞭的是，根據熟諳此藝者已知之一般原理，於必要時可採用保護基，例如參閱Green,T.W.與Wuts,P.G.M.(1991)有機合成上之保護基 ,John Wiley & Sons。特定保護基之選擇及安裝與移除保護基之方法係在此項技藝中之技術內。關於安裝與移除保護基方法之選擇，以及其執行之反應條件與順序，將與本發明化合物之製備一致。
本發明化合物可合宜地藉由下文圖式1中所概述之方法製成。
其中：R10 為鹵基(較佳為氯基)或硫基甲基；E為適當羧酸酯或羧酸酯相當物，特別是甲酯、乙酯或Weinreb氏醯胺；Ra 為H或CH3 ；alk為烷基或烯基；且所有其他變數均如上文定義。
在此項與後續反應圖式中，NBS為N-溴基琥珀醯亞胺。
關於根據圖式1製備本發明化合物(所有化學式及所有變數已被定義於上文)之方法係包括以下步驟：
a)　使式(II)化合物與式(VII)化合物反應，以製備式(X)化合物；
b)　使式(X)化合物與式(III)經取代嘧啶縮合，以製備式(XI)化合物；
c)　使式(XI)化合物與適當溴化劑反應，接著與以下之一反應：
i)硫脲，
ii)甲醯胺，
iii)醯胺，
iv)硫醯胺，或
v)尿素；
以製備式(VIII)化合物；
d)　使式(VIII)化合物與以下之一反應：
i)分子氫
ii)烷基金屬試劑或烯基金屬試劑
iii)醇，或
iv)式(IX)化合物：N(Ra )-R8 ，其中Ra 為H或CH3 ，
以製備式(I)化合物；
e)　視情況使式(I)化合物轉化成其藥學上可接受之鹽；及
f)　視情況使式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽轉化成不同式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。
前述步驟之順序對本發明之方法並不重要，且此方法可使用任何適當步驟順序進行。
其中R4 為H之式(I)化合物可經由使式(VIII)化合物與分子氫之來源，於過渡金屬觸媒存在下反應而製成。
其中所有變數均如上文定義。
關於還原反應之適當條件係為熟諳此藝者所顯而易見，且包括氫氧化鈀/碳、鈀/碳、硫化鉑/碳或阮尼鎳，使用甲酸銨或分子氫之其他適當來源，或者，於氫大氣下。反應可於惰性溶劑中，在大氣或經提高之壓力下進行。反應可在約25℃至80℃之溫度下進行，較佳為50-70℃。適當惰性溶劑包括但不限於乙醇、甲醇及醋酸乙酯。
式(I)化合物，其中R4 為烷基、鹵烷基、烯基、-R5 -OR6 、R5 -CO2 R6 、-R5 -SO2 R6 、-R5 -Het或-R5 -NR6 R7 ，可經由使式(VIII)化合物，與烷基或烯基金屬試劑譬如具有式Alkn MXm 或Xm MR5 -CO2 R6 之化合物反應而製成
其中Alk為烷基或烯基；n為1,2,3或4；M為過渡金屬，譬如Zn、B或Sn；X為鹵基，特別是Cl或Br；m為0,1或2；且所有其他變數均如上文定義。
其中R4a 為烷基、鹵烷基、烯基、-R5 -OR6 或R5 -CO2 R6 ；且所有其他變數均如上文定義。
適當烷基或烯基金屬試劑之特殊實例包括但不限於二烷基鋅、烷基鋅鹵化物、烷基硼烷、烯基硼烷、硼酸烯基酯及烯基錫烷，任一種可於商業上發現，或其可藉由一般熟諳此藝者，經由習用方式製成。
特定言之，此反應係於鈀來源、視情況選用之膦配位體及視情況選用之鹼存在下，在適當惰性溶劑中進行。適當鈀來源之實例包括但不限於雙(三-第三-丁基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、二氯雙(三苯膦)-鈀(II)或醋酸基(2'-二-第三-丁基膦基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)。適當膦配位體之實例包括但不限於9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃與三苯膦。適當鹼之實例包括但不限於醋酸鉀、碳酸銫、甲醇鈉及三乙胺。適當惰性溶劑之實例包括但不限於THF、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二氧陸圜，或異丙醇，在硼酸烯基酯之情況中。反應可在約25℃至100℃之溫度下進行。
式(I2 )化合物，其中R4 為烯基，可經由與適當親核劑反應，而被轉化成式(I)化合物，其中R4 為-R5 -SO2 R6 、-R5 -Het或-R5 -NR6 R7 。例如，式(I)化合物，其中R4 為-R5 -SO2 R6 或-R5 NR6 R7 ，可經由使其中R4 為烯基之式(I2 )化合物，個別與硫醇或胺反應而製成。關於此種轉變之反應條件係為熟諳此藝者所已知。
其中R4 為-OR6 之式(I)化合物係經由使式(VIII)化合物與適當醇反應而製成。
其中所有變數均如上文定義。
適當醇類之特殊實例包括但不限於甲醇、乙醇、正-丙醇或正-丁醇。反應可視情況於鹼存在下進行，譬如但不限於碳酸銫、甲醇鈉及三乙胺。反應典型上係在約50-120℃之溫度下，於大氣或高壓下，且視情況在微波中進行。
其中R4 為N(H)R8 之式(I)化合物(意即式(I4 )化合物)係經由使式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應而製成。
其中Ra 為H或CH3 ，且所有其他變數均如上文定義。
熟諳此藝者將明瞭的是，關於上述反應所需要之條件係依R10 之定義而不同。當R10 為鹵基(較佳為氯基)時，反應通常係在溶劑中或不含溶劑進行。適當溶劑包括但不限於異丙醇、甲醇、1,4-二氧陸圜、乙醇、二甲基乙醯胺、三氟乙醇及N,N-二甲基甲醯胺。反應典型上係在約30至約120℃之溫度下，或視情況於微波裝置中進行。在其中R4 為NH2 之具體實施例中，反應係以氨之來源進行，例如在甲醇中之氨，或較佳為氫氧化銨。反應典型上係無需添加其他溶劑，且在約60℃至約120℃之溫度下，於密封反應容器中，或視情況在微波裝置中進行。正如熟諳有機化學技藝者所明瞭，在使式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應之前，亦可能期望安裝適當保護基。例如，在其中R4 為含有懸垂一級或二級胺之基團之具體實施例中，添加較佳係在懸垂胺係被保護為例如其相應之胺基甲酸第三-丁酯或三氟乙醯胺時進行。關於譬如此反應之適當保護基之選擇、安裝及移除係習用於此項技藝中。式(IX)化合物係為市購可得，或可使用此項技藝中所習用之技術合成。
當R10 為硫基甲基時，可首先使此硫基甲基轉化成較適當脫離基，例如亞碸、碸或氯化物。硫基甲基可藉由以適當氧化劑，例如生氧劑(oxone)、過碘酸鈉或間-氯過苯甲酸，在適當溶劑例如二氯甲烷、甲醇或水中之氧化作用，而被轉化成亞碸或碸。熟諳此藝者將明瞭的是，這會產生式(VIII)化合物之類似物，其中R10 為亞碸或碸。然後，可使經氧化之產物與式(IX)化合物反應，以製備式(I)化合物。
此等反應一般係在適當溶劑中，例如2-丙醇、二甲基乙醯胺或二氧陸圜，視情況藉由添加酸，例如鹽酸，且在25-110℃之溫度下，較佳為70-90℃，或於微波反應器中，在90-220℃，較佳為160-190℃之溫度下進行。
或者，嘧啶基亞碸或碸可被轉化成其相應之羥基嘧啶，其方式是與適當含水酸，例如鹽酸或醋酸，在25-110℃，較佳為70-90℃之溫度下反應。然後，可使羥基嘧啶轉化成氯化物，使用適當氯化試劑，例如氯化磷醯或二氯化亞硫醯，視情況在溶劑中，例如二氯甲烷，於25-120℃之溫度下，較佳為60-80℃。熟諳此藝者將明瞭的是，此方法係產生式(VIII)化合物，其中R10 為氯基，其可與如上述之式(IX)化合物反應。
式(VIII)化合物可以下述方式製成，使式(XI)化合物，與適當溴化試劑反應，特別是溴或NBS，接著與以下之一反應：1)硫脲，2)甲醯胺，3)醯胺，4)硫醯胺，或5)尿素，依無論是噻唑或噁唑及何種特定取代基R3 係為所想要而定。
其中所有變數均如上文定義。
在此項與後續圖式中，與此類型反應有關聯之硫脲、甲醯胺、醯胺、硫醯胺或尿素之指稱，係指未經取代之硫脲、甲醯胺、醯胺、硫醯胺或尿素及其經取代之類似物。特定言之，硫脲、甲醯胺、醯胺、硫醯胺或尿素可被所要之基團R3 取代。硫脲、甲醯胺、醯胺、硫醯胺或尿素之經適當取代類似物係為市購可得，或可使用習用技術製成。
當胺基噻唑(意即式(VIII)化合物，其中W為S，且R3 為-NR6 R7 或Het)係為所想要時，反應可藉由式(XI)化合物之最初溴化而達成，使用適當溴化試劑，例如在溶劑譬如醋酸或NDS中之溴。
反應典型上係在適當溶劑中，例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，且在25-50℃，特別是25℃之溫度下進行。然後，使經溴化之類似物(意即式(XI-A)化合物)與經適當取代之硫脲反應。
其中W為S，R3a 為-NR6 R7 或Het，且所有其他變數均如上文定義。
反應典型上係在適當溶劑中，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧陸圜或乙腈，視情況於適當鹼存在下，例如碳酸鎂或碳酸氫鈉，且在25-90℃，特別是25-50℃之溫度下進行。熟諳此藝者將明瞭的是，硫脲可為未經取代，因此造成式(VIII)化合物，其中R3 為NH2 ；或硫脲可在其中一個氮原子上帶有一或多個其他取代基。
在此項與後續反應中，化合物譬如式(VIII)化合物，其中R3 為胺基(意即-NR6 R7 )，可進一步被轉化成其相應之化合物，其中R3 不為胺基(或經取代之胺基)，使用本文中所述之技術及此項技藝中所習用者。
例如，式(VIII-A)胺基噻唑化合物，其中R3 為胺基，可被轉化成未經取代之噻唑(意即式(VIII)化合物，其中R3 為H)，使用熟諳此藝者所熟悉之方法。例如，噻唑可經由使胺基噻唑，與適當試劑，例如亞硝酸第三-丁酯，於適當溶劑中，例如四氫呋喃，且在35-75℃，特別是40-60℃之溫度下反應而製成。
當經取代之噻唑係為所想要時，式(VIII)胺基噻唑可根據熟諳此藝者所熟悉之方法被改質。例如，式(VIII-A)胺基噻唑化合物可被轉化成式(VIII-B)化合物，其方式是與能夠以鹵化物(較佳為溴化物)置換胺基之試劑反應。
其中Hal為鹵基，較佳為Br；且所有其他變數均如上文定義。
轉化成式(VIII-B)鹵基噻唑可經由與例如亞硝酸第三-丁酯及溴化銅(II)，於適當溶劑中，譬如四氫呋喃或乙腈，且在-10℃至50℃，較佳為0℃至25℃之溫度下反應而進行。然後，可使式(VIII-B)鹵基噻唑在此項技藝中者所已知之多種條件下反應，以產生不同式(VIII-C)噻唑化合物，其中R3 可為多種取代基，與關於式(I)化合物之R3 定義一致。
此種反應之一項實例係類似J. Tsuji"鈀試劑與觸媒：無機合成上之革新",Wiley,Chichester,UK,1995之方法，涉及式(VIII-B)鹵基噻唑與能夠進行鈀為基礎偶合之試劑之反應，以製備式(VIII-C)化合物，其中R3c 為烷基、鹵烷基或烯基。
其中Hal為鹵素；R3c 為烷基、鹵烷基或烷基-OH；且所有其他變數均如上文定義。
例如，可使式(VIII-B)鹵基噻唑，與二羥基硼烷、二羥基硼烷酯、烷基錫、烷基鋅或Grignard試劑，在適當溶劑中，例如四氫呋喃、二氧陸圜或二甲基甲醯胺，於能夠引致此種轉變之觸媒存在下，特別是鈀觸媒，例如鈀二氯雙三苯基膦，且在25-150℃，較佳為25-60℃之溫度下反應。熟諳此藝者將明瞭的是，此等偶合反應經常需要添加適當鹼，譬如碳酸鈉水溶液、碳酸銫或三乙胺，及/或添加關於鈀物種之適當配位體，例如三烷基膦或三芳基膦，例如三苯膦。
此種反應之另一項實例係涉及式(V-B)鹵基噻唑與能夠置換溴化物之試劑之反應，該試劑例如胺，譬如六氫吡啶、甲胺或甲基六氫吡。
其中Hal為鹵素；R3d 為-NR6 R7 ；且所有其他變數均如上文定義。
在使式(VIII-B)鹵基噻唑與胺或經取代之胺(例如二甲胺)反應之情況中，反應通常係經由使式(V-B)化合物，與胺或經取代之胺，視情況於適當溶劑中，譬如2-丙醇、二氧陸圜或二甲基甲醯胺，在25℃至150℃之溫度下，較佳為50-90℃，視情況於適當酸例如鹽酸存在下反應而進行。
根據另一種產生式(VIII)經取代噻唑之方法，係使式(XI-A)化合物與硫醯胺例如硫基乙醯胺反應，以製備式(VIII-D)化合物，其中R3d 為烷基。
其中所有變數均如上文定義。
供使用於此方法中之烷基取代之硫醯胺係為市購可得，或可使用習用技術製成。典型上，此反應係在適當溶劑中，例如二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或乙腈，特別是二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，視情況於適當鹼存在下，例如碳酸鎂或碳酸氫鈉，且在35-100℃，較佳為50-80℃之溫度下進行。
在其中式(VIII)噁唑係為所要而其中R3 為H之具體實施例中，反應可經由使式(XI-A)化合物，與甲醯胺，於酸存在下，譬如硫酸，且在60-150℃，較佳為90-130℃之溫度下反應而達成。
其中所有變數均如上文定義。
式(VIII-F)經取代噁唑可製自式(XI-A)化合物。
其中R3e 為Het或-NR6 R7 ，且所有其他變數均如上文定義。
反應可經由使式(XI-A)化合物，與尿素或經取代之尿素，在適當溶劑中，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺二氯甲烷、四氫呋喃、二氧陸圜或乙腈，視情況於適當鹼存在下，例如碳酸鎂或碳酸氫鈉，且在25-170℃之溫度下，特別是60-150℃，或於微波反應器中，在100-190℃，特別是120-160℃之溫度下反應而進行。熟諳此藝者將設想到經取代之尿素可被採用於前述方法中，以製備式(VIII-F)化合物，其中R3e 係如上文定義。供使用於此方法中之經取代尿素之一項實例為1-四氫吡咯羧醯胺。適當經取代之尿素係為市購可得，或可使用熟諳此藝者已知之技術製成。
式(VIII-G)經取代噁唑亦可製自式(XI-A)化合物。
其中R3f 為烷基或鹵烷基，且所有其他變數均如上文定義。
典型上，反應可經由使式(XI-A)化合物，與醯胺(意即式R3f -C(O)NH2 化合物)，例如乙醯胺，在適當溶劑中，例如二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或乙腈，特別是二甲基甲醯胺或不含溶劑，視情況於適當鹼存在下，例如碳酸鎂或碳酸氫鈉，且在35-170℃之溫度下，較佳為60-150℃，或於微波反應器中，在100-190℃，特別是130-170℃之溫度下反應而進行。供使用於此反應中之適當醯胺類係為熟諳此藝者所顯而易見，且係為市購可得或可使用習用技術製成。
正如熟諳此藝者所明瞭者，式(VIII-H)經溴取代之噁唑，
其中所有其他變數均如上文定義；亦可藉由式(VIII-F)噁唑(其中R3 為胺或經取代之胺基)之轉化成溴基類似物而製成，使用熟諳此藝者已知之技術，包括上述者。
熟諳此藝者將明瞭的是，上述一些反應可能與其中R10 為氯化物之式(VIII)化合物不相容。在此種具體實施例中，前述反應可使用其中R10 為硫基甲基之式(XI)化合物進行，及使硫基甲基隨後轉化成較適當脫離基，譬如亞碸、碸或氯化物，使用此項技藝中所習用之技術，包括上述者。
式(XI)化合物可經由使式(X)化合物與式(III)經取代嘧啶反應而製成。
其中所有變數均如上文定義。
此反應通常係藉由使式(X)化合物與式(III)化合物，於能夠使式(III)化合物去質子化之適當鹼存在下，例如六甲基二矽氮化鋰(LiHMDS)、六甲基二矽氮化鈉或鋰二異丙基胺，特別是LiHMDS，在適當溶劑中，譬如THF，且於約-78℃至約25℃，特別是約0℃至約25℃之溫度下反應而進行。
式(X)化合物可經由使式(II)化合物與式(VII)化合物反應而製成。
此反應可使用此項技藝中關於此種偶合反應所習用之條件進行，包括利用溶劑，譬如四氫呋喃、1,4-二氧陸圜或二氯甲烷，在室溫下，或伴隨著從約40℃加熱至約100℃。熟諳此藝者將明瞭的是，一般可能期望於適當鹼存在下進行此反應，例如吡啶或三乙胺。式(VII)化合物係為市購可得，或可使用此項技藝中所習用之技術合成。
式(II)化合物，其中Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 為CH，係為市購可得。式(II)化合物，其中Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 之一為C-R2 ，可藉由式(XIII)化合物之還原作用而製成。關於還原反應之適當條件係為熟諳此藝者所顯而易見，且包括鈀/碳，於氫大氣下，經硫化之鉑/碳，於氫大氣下，或在醋酸中之鐵粉。於一項具體實施例中，還原作用可於氫大氣下使用阮尼鎳達成。反應可於惰性溶劑中，在大氣或經提高之壓力下進行。適當惰性溶劑包括但不限於乙醇、甲醇及醋酸乙酯。
式(XIII)化合物可以下述方式製成，式(XX)化合物之氧化作用，使用適當氧化劑，譬如但不限於三氧化鉻或過錳酸鉀，而產生式(XXI)化合物。於一項具體實施例中，反應係以三氧化鉻，在強酸性條件下，譬如於硫酸存在下進行。反應可在約80℃至100℃之溫度下進行。然後，可使式(XXI)化合物轉化成式(XIII)化合物，其方式是酸官能基之酯化作用，使用對此種轉變為標準之條件，特別是在甲醇中，於催化用硫酸存在下。
其中所有變數均如上文定義。
或者，式(II)化合物，其中Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 之一為C-R2 ，可經由式(XV)化合物，與氮來源，譬如二苯甲酮亞胺或胺基甲酸第三-丁酯，使用此項技藝中關於Buchwald交叉偶合反應所習用之條件反應而製成。特定言之，於鈀來源、視情況選用之膦配位體及鹼存在下，在適當惰性溶劑中。適當鈀來源之實例包括但不限於參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、二氯雙(三苯膦)-鈀(II)或醋酸基(2'-二-第三-丁基膦基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)。適當膦配位體之實例包括但不限於9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃與三苯膦。適當鹼之實例包括但不限於醋酸鉀、碳酸銫、甲醇鈉及三乙胺。適當惰性溶劑之實例包括但不限於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二氧陸圜。反應可在約80℃至150℃之溫度下，視情況於微波中進行。
式(XVI)化合物之轉化成式(II)化合物可經由與強酸，在適當有機溶劑中，使用習用酸性去除保護技術反應而達成。此種轉變中所使用之適當酸類包括但不限於鹽酸。關於此種轉變之適當溶劑包括但不限於四氫呋喃與1,4-二氧陸圜。參閱，Kocienski,P.J.保護基 ,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1994；與Greene,T.W.,Wuts,P. G. M.有機合成上之保護基(第2版) ,J. Wiley ＆ Sons,1991。
如上述，前述步驟之順序對本發明之實施並不重要。於另一項具體實施例中，本發明化合物亦可根據圖式2製成，其係展現圖式1步驟之替代順序。
其中：R10 為鹵基(較佳為氯基)或硫基甲基；E為適當羧酸酯或酯相當物，特別是甲酯、乙酯或Weinreb氏醯胺；Alloc為氯甲酸烯丙酯；Bu3 SnH為氫化三-正-丁基錫；且所有其他變數均如上文定義。
根據圖式2之方法包括以下步驟：
a)在式(II)化合物上安裝保護基，譬如氯甲酸烯丙酯，以製備式(II-A)化合物；
b)使式(II-A)化合物與式(III)經取代嘧啶化合物縮合，以製備式(IV)化合物；
c)使式(IV)化合物與適當溴化劑，接著與以下之一反應：
i)硫脲，
ii)甲醯胺，
iii)醯胺，
iv)硫醯胺，或
v)尿素；
以製備式(V)化合物；
d)使式(V)化合物於鈀觸媒存在下反應，以製備式VI化合物；
e)使式(VI)化合物與式(VII)化合物反應，以製備式(VIII)化合物；
f)使式(VIII)化合物與以下之一反應：
i)分子氫
ii)烷基金屬試劑或烯基金屬試劑
iii)醇，或
iv)式(IX)化合物，
以製備式(I)化合物；
g)視情況使式(I)化合物轉化成其藥學上可接受之鹽；及
h)視情況使式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽轉化成不同式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。
Alloc保護基之安裝與移除可使用習用方式達成。例如，可使式(II)化合物與氯甲酸烯丙酯反應，使用對於熟諳此藝者而言關於安裝胺基甲酸酯保護基之習用醯化作用條件。保護基之移除可經由使式(V)化合物與氫化三丁基錫，於Pd觸媒與弱酸存在下反應而達成。於一項具體實施例中，係使用二氯雙(三苯膦)-鈀(II)，伴隨著醋酸。可使用多種溶劑，包括但不限於二氯甲烷、甲苯、乙醚、丙酮及N,N-二甲基甲醯胺。參閱，Kocienski,P.J.保護基 ,Georg Thieme Verlag,Stuttgatt,1994；與Greene,T.W.,Wuts,P. G. M.有機合成上之保護基(第2版) ,J. Wiley & Sons,1991。
反應之其餘步驟通常可以上文關於圖式1中之類似步驟所述之方式進行。
作為改變步驟順序之進一步實例，本發明化合物亦可根據圖式3製成。
其中R10 為鹵基(較佳為氯基)或硫基甲基，且所有其他變數均如上文定義。
一般而言，關於根據圖式3製備本發明化合物(所有化學式及所有變數已定義於上文)之方法包括以下步驟：
a)　使式(V)化合物與以下之一反應：
i)分子氫
ii)烷基或烯基金屬試劑
iii)醇，或
iv)式(IX)化合物，
以製備式(XVIII)化合物；
b)　使式(XVII)化合物於鈀觸媒存在下反應，以製備式(XVIII)化合物；
c)　使式(XVIII)化合物與式(VII)化合物反應，以製備式(I)化合物；
d)　視情況使式(I)化合物轉化成其藥學上可接受之鹽；及
e)　視情況使式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽轉化成不同式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。
各前述步驟可使用上文關於與不同起始物質之類似反應所述之技術進行。
熟諳此藝者應明瞭的是，製備本發明特定化合物所採用之反應順序之最適宜選擇，可依所要之本發明特定化合物，以及起始物質之優先性與利用性而定。
正如熟諳此藝者所明瞭，式(I)化合物可使用此項技藝中所習知之技術，被轉化成另一種式(I)化合物。例如，式(I)化合物可使用習用技術而被改質，以修改或改變藉由變數R3 所定義之基團，且據此提供不同之式(I)化合物。明確言之，式(I-1)化合物(其中R3 為-NH2 )可藉由胺以丙酮與氰基硼氫化鈉之還原胺化作用，而被轉化成式(I-2)化合物。
其中所有變數均如上文定義。
式(I-1)化合物亦可經由與氯化甲烷磺醯反應，而被轉化成式(I-3)化合物。
其中所有變數均如上文定義。
以本揭示內容及本文中所包含之實例為基礎，熟諳此藝者可容易地使式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽轉化成不同之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供經放射性標識之式(I)化合物，與經生物素化之式(I)化合物，及其固體-承載-結合之變型，意即式(I)化合物具有放射性標識或生物素經結合於其上。經放射性標識之式(I)化合物與經生物素化之式(I)化合物可使用習用技術製成。例如，經放射性標識之式(I)化合物可以下述方式製成，使式(I)化合物與氚氣體，於適當觸媒存在下反應，以產生經放射性標識之式(I)化合物。於一項具體實施例中，式(I)化合物係經氚化。
經放射性標識之式(I)化合物與經生物素化之式(I)化合物可用於檢測中，以確認會抑制至少一種Raf族群激酶之化合物，以確認用於治療能夠被Raf抑制劑治療之症狀之化合物， 例如用於治療容易接受以Raf抑制劑治療之贅瘤。本發明亦提供關於確認此種化合物之檢測方法，此方法包括專一性地使經放射性標識之本發明化合物或經生物素化之本發明化合物結合至標的蛋白質或細胞勻漿之步驟。更明確言之，適當檢測方法係包括競爭結合檢測。經放射性標識之本發明化合物與經生物素化之本發明化合物及其固體-承載-結合變型，亦可根據此項技藝中所習用之方法，被採用於檢測中。
下述實例係僅供說明而已，並非意欲以任何方式限制本發明之範圍。本發明係藉由下文請求項界定。
 實例
當於本文中使用時，於此等方法、圖式及實例中所使用之符號與慣用法，係與現代科學文獻中所使用者一致，例如美國化學學會期刊或生物化學期刊。標準單一字母或三字母縮寫一般係用以指稱胺基酸殘基，其係呈L-組態，除非另有指明。除非另有指明，否則所有起始物質均得自市售供應商，且使用之而無需進一步純化。明確言之，下列縮寫可使用於實例及整個本專利說明書中：
對醚之所有指稱均為乙醚；鹽水係指NaCl之飽和水溶液。除非另有指出，否則所有溫度均以℃(攝氏度數)表示。所有反應均在惰性大氣及室溫下進行，除非另有指明。
1 H-NMR光譜係被記錄在Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400儀器、奇異電器QE-300、Bruker 300或Bruker 400上。化學位移係以每百萬份之份數(ppm,δ單位)表示。偶合常數係以赫茲(Hz)為單位。分裂圖樣係描述表觀多重性，且被指稱為s(單重峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(寬廣)。
低解析質譜(MS)係被記錄在Agilent LCMS、JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、SCIEX-APIiii、Finnegan MSQ、Waters SQD、Waters ZQ或Finnegan LCQ光譜儀上；高解析MS係使用JOEL SX-102A光譜儀獲得。所有質譜均在電噴霧離子化作用(ESI)、化學電離(CI)、電子碰撞(EI)下，或藉由快速原子撞擊(FAB)方法取得。所有反應均在0.25毫米E. Merck矽膠板(60F-254)上藉薄層層析法監測，以UV光、5%含乙醇之磷鉬酸或對-茴香醛溶液或質量光譜法(電噴霧或AP)呈現。急驟式管柱層析係於矽膠(230-400網目，Merck)上，或使用自動化矽膠層析(Isco公司Sq 16x或100sg Combiflash)進行。所報告之HPLC滯留時間(RT)係在經連接至讀數210-500毫微米之Waters 996二極體陣列偵測器之Waters 2795儀器上獲得。所使用之管柱為Synergi MAX-RP(50 x 2毫米)#00B-4337-B0型。溶劑梯度液為15% MeOH：水至100% MeOH(0.1%甲酸)，歷經6分鐘。流率為0.8毫升/分鐘。注射體積為3微升。
中間物1：2-甲基丙烷硫醯胺
將2-甲基丙醯胺(6.53克，75.0毫莫耳)與2,4-雙(4-甲氧苯基)-1,3-二硫-2,4-二磷四圜-2,4-二硫化物(15.17克，37.51毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液加熱至回流，歷經4小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並倒入飽和NaHCO3 水溶液(200毫升)中。將混合物以醚(4 x 100毫升)萃取。合併有機離份，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式管柱層析純化(20% EtOAc：己烷)，獲得4.77克(62%)標題化合物。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.63(brs,1H),6.90(brs,1H),2.88(m,1H)及1.27(d,6H,J=6.8Hz)。
中間物2：1-四氫吡咯碳硫醯胺
為獲得標題化合物，在N2 下，將四氫吡咯(1.5克，21毫莫耳)置於圓底燒瓶中，並攪拌。添加THF(4毫升)，接著逐滴添加二氧陸圜中之4N HCl(5.3毫升，21毫莫耳)。然後，將硫基氰酸鉀(2.0克，21毫莫耳)以一份添加至四氫吡咯鹽酸鹽之正在攪拌溶液中。接著，將此混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後在100℃下加熱2小時。接著，使反應物冷卻至室溫，添加MeOH(50毫升)，並過濾出持續留存之固體。MeOH/反應溶液之後續濃縮，產生3.0克粗製1-四氫吡咯碳硫醯胺。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ8.60(brs,2H),3.07(m,4H)及1.82(m,4H)。
中間物3：2,2-二甲基丙烷硫醯胺
標題化合物(3.2克，36%)係藉由類似中間物1 之程序，製自2,2-二甲基丙醯胺(7.59克，75.0毫莫耳)與2,4-雙(4-甲氧苯基)-1,3-二硫-2,4-二磷四圜-2,4-二硫化物(15.17克，37.51毫莫耳)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.92(brs,1H),7.03(brs,1H)及1.38(s,9H)。
中間物4：四氫-2H-哌喃-4-碳硫醯胺
將四氫-2H-哌喃-4-羧醯胺(9.47克，73.3毫莫耳)與Lawesson氏試劑(14.83克，36.7毫莫耳)在THF(98毫升)中之溶液加熱至回流，歷經6小時。使反應物冷卻至室溫，倒入飽和NaHCO3 水溶液(200毫升)中，並以乙醚(4 x 100毫升)萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留固體以1:1 EtOAc：己烷(100毫升)研製，且過濾，以收集固體。使濾液濃縮，並再接受研製，且使用相同條件過濾。使合併之固體在真空下乾燥，獲得四氫-2H-哌喃-4-碳硫醯胺(4.91克，32.1毫莫耳，43.8%產率)，為白色固體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 7.49(寬廣s.,1H),6.84(寬廣s.,1H),3.94-4.32(m,2H),3.31-3.62(m,2H),2.52-3.03(m,1H),1.81-1.93(m,4H)。
中間物5:N-{3-[(Z)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}苯甲酸乙酯
在0℃下，於3-胺基苯甲酸乙酯(50毫升，333毫莫耳)與氯化2,6-二氟苯磺醯(44.2毫升，333毫莫耳)在DCM(300毫升)中之溶液內，添加吡啶(32.2毫升，400毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌36小時，並以2毫升NH3 (7M，在MeOH中)使反應淬滅。將此懸浮液以10% NaHSO4 洗滌，且合併有機萃液，及通過短矽膠管柱。將殘留物質以10% MeOH/EtOAc自管柱沖洗。合併有機萃液，及在減壓下移除溶劑，提供107.9克(95%)步驟A之標題化合物。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(s,1H),7.77(s,1H),7.71(t,J=7.4Hz,1H),7.63(d,J=7.3Hz,1H),7.35-7.49(m,2H),7.29(t,J=9.3Hz,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H)及1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：N-{3-[(Z)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
在0℃下，於3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}苯甲酸乙酯(47.9克，140毫莫耳)在100毫升無水THF中之正在攪拌溶液內，添加THF中之1M LiHMDS(421毫升，421毫莫耳)。將2-氯基-4-甲基嘧啶(19.9克，154毫莫耳)在100毫升無水THF中之溶液添加至反應混合物中，歷經30分鐘，並溫熱至室溫。以50毫升MeOH使反應混合物淬滅，且在真空下濃縮成黑色固體。使殘留物於DCM與10% NaHSO4 之間作分液處理。將含水且已懸浮之固體以DCM萃取2X，並使合併之有機萃液經過矽藻土墊過濾，濃縮，及通過短矽膠管柱(以THF溶離)，提供57克(96%)步驟B之標題化合物。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.03-11.34(m,1H),8.49-8.91(m,1H),7.79(d,J=7.4Hz,1H),7.65-7.76(m,2H),7.55-7.63(m,1H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),7.35-7.47(m,1H),7.22-7.34(m,2H),6.43(s,1H)及4.60(s,1H)；ES-LCMS m/z 423.93(M+H)。
中間物6：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-四氫吡咯基)-1,3-噻唑 -4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於N-{3-[(Z)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯腇(1.0克，2.36毫莫耳，1.0當量)在DCM(~5毫升)中之正在攪拌懸浮液內，添加MBS(0.44克，2.48毫莫耳，1.05當量)。在紅色溶液形成(~10分鐘)時，使反應混合物濃縮成固體，並溶於二氧陸圜(10毫升)中。在此溶液中，添加MgCO3 (0.38克)，接著為1-四氫吡咯碳硫醯胺(0.384克，2.95毫莫寺，1.25當量)。於攪拌3小時後，以水(50毫升)與1N HCl(10毫升)使混合物沖滅，且攪拌0.25小時。過濾混合物，並將所形成之固體以EtOAc/己烷研製，獲得0.52克(41%)標題化合物。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.11(s,1H),8.14(d,J=5.7Hz,1H),7.65-7.74(m,1H),7.41(t,J=7.7Hz,1H),7.18-7.29(m,5H),6.44(d,J=5.5Hz,1H),3.45-3.52(m,4H)及1.98-2.05(m,4H)。
中間物7：N-｛3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻坐-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似中間物6 中所述之程序，使用N-{3-[(Z)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,6-二氟苯碸基-醯胺(1.00克，2.36毫莫耳)與2,2-二甲基丙烷硫醯胺(0.277克，2.36毫莫耳)，獲得標題化合物(690毫克，53.3%產率)。MS(ESI)：521.1[M+H]+。
中間物8：N-{3-[(Z)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
步驟A：3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}苯甲酸甲酯
按照類似中間物5步驟A 中所述之程序，使用DCM(150毫升)中之3-胺基苯甲酸甲酯(16克，105.9毫莫耳)與氯化2,5-二氟苯-1-磺醯(24.7克，116.5毫莫耳)，獲得標題化合物(25.6克，73.8%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.06-11.13(br,1H),7.42-7.52(m,2H),7.52-7.77(m,4H),7.78-7.80(m,1H),3.88(s,3H)。
步驟B：N-{3-[(Z)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似中間物5步驟B 中所述之程序，使用3-(2,5-二氟苯基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(20.5克，62.7毫莫耳)與2-氯基-4-甲基嘧啶(8.8克，68.9毫莫耳)，獲得標題化合物(22.6克，85.3%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 13.40-13.50(br s),10.95-11.12(br s),8.72-8.80(m),8.57-8.63(m),7.77-7.82(m),7.36-7.72(m),7.22-7.30(m),6.43(s),4.52(s)；m/z(ES+)：424[M+H]+。
中間物9：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
於N-{3-[(Z)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(1.0克，2.4毫莫耳)在25毫升DMA中之溶液內，添加NBS(0.420克，2.4毫莫耳)，並將溶液在室溫下攪拌15分鐘。然後添加2,2-二甲基丙烷硫醯胺(0.277克，2.359毫莫耳)，且將反應混合物於80℃下加熱2小時。以EtOAc稀釋反應混合物，並以水洗滌x 3。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。使有機溶液在矽膠上蒸發，且層析。DCM中之0-50% EtOAc係獲得標題化合物(1.01克，81%產率)。ES-LCMS m/z 521.1(M+H)。
中間物10：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
標題化合物係藉由類似中間物9 之程序，製自N-{3-[(Z)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(1.5克，3.54毫莫耳)、NBS(0.630克，3.54毫莫耳)及4-嗎福啉碳硫醯胺(0.517克，3.54毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(1.8克，90%產率)。ES-LCMS m/z 549.7(M+H)。
中間物11：{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
步驟A：3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯甲酸乙酯
使3-胺基苯甲酸乙酯(25.0克，151.33毫莫耳)在DCM(500毫升)中之溶液冷卻至0℃。將2,6-二甲基吡啶(19.46克，181.60毫莫耳)添加至此溶液中，接著添加氯化碳酸2-丙烯-1-基酯(20.07克，166.46毫莫耳)。在添加之後，將反應物自冰浴移除，並於室溫下攪拌30分鐘。以飽和NaHCO3 使反應淬滅，且分離液層。將混合物以DCM萃取x 3，並將合併之有機物質以10% HCl/H2 O洗滌x 3，以MgSO4 脫水乾燥，及移除溶劑，獲得步驟A之標題化合物(38.80克，80%產率)。1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ9.96(s,1H),8.15(s,1H),7.66-7.72(m,1H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),5.94-6.04(m,1H),5.37(dd,J=17.4與1.7Hz,1H),5.24(dd,J=10.6與1.5Hz,1H),4.63(d,J=5.5Hz,2H),4.31(q,J=7.3Hz,2H),及1.31(t,J=7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z250(M+H)。
步驟B：{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
使3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯甲酸乙酯(20.0克，80.24毫莫耳)溶於THF中之1M LiHMDS(260毫升)內，並冷卻至0℃。將含有20毫升無水THF中之2-氯基-4-甲基嘧啶(10.32克，80.24毫莫耳)之溶液添加至反應混合物中。將反應物於0℃下攪拌2小時，以MeOH(100毫升)使反應淬滅，在矽膠上直接乾燥，並經由急驟式層析純化，EtOAc/CH2 Cl2 0-100%梯度液操作，歷經60分鐘。將所要之溶離份合併，且移除溶劑，獲得標題化合物(13.6克，51%產率)；ES-LCMS m/z 332(M+H)。
中間物12：{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
按照類似中間物6中所述之程序，使用藉由類似中間物1之程序所製成之{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(10.0克，30.14毫莫耳)與2-甲基丙烷硫醯胺(3.73克，36.17毫莫耳)，獲得5.74克標題化合物。MS(ESI)：415[M+H]+ 。
中間物13：3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯胺
於含有{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(5.3克，12.77毫莫耳)與DCM(225毫升)之溶液中，添加氫化三-正-丁基錫(5.95克，20.43毫莫耳)，接著為反式-二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.53克，0.64毫莫耳)與HOAc(1.84克，30.65毫莫耳)。在反應結束時，添加矽膠，並於減壓下移除揮發性物質。使殘留物藉急驟式管柱層析，以(84% DCM、15% MeOH及1% NH4 OH)：DCM0%至100%純化，獲得3.4克標題化合物。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ8.57(d,J=5.1Hz,1H),7.16(d,J=5.1Hz,1H),7.10(t,J=7.7Hz,1H),6.72-6.75(m,1H),6.64-6.69(m,1H),6.60-6.63(m,1H),5.28(s,2H),3.27-3.40(m,1H)及1.38(d,J=7.0Hz,6H).MS(ESI)：331[M+H]+ 。
中間物14：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯胺(1.0克，3.0毫莫耳)與吡啶(360微升，4.5毫莫耳)在DCM(50毫升)中之溶液內，添加氯化2,6-二氟苯磺醯(620微升，4.5毫莫耳)在DCM(25毫升)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌48小時。使反應混合物濃縮,吸附至矽膠上,並經由急驟式層析，以0-50% EtOAc/DCM純化，獲得1.39克(91%產率)標題化合物，為白色粉末。ES-LCMS m/z507(M+H)。
中間物15：N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：3-溴基-2-氟基苯甲酸甲酯
於100毫升圓底燒瓶中，添加3-溴基-2-氟苯甲酸(10.4克，47.5毫莫耳)、MeOH(100毫升，2472毫莫耳)及硫酸(6毫升，113毫莫耳)。使反應混合物回流1小時。在冷卻至室溫後，於減壓下移除MeOH，並將酸性殘留物倒入冷水與EtOAc中，分離液層，且以EtOAc萃取水層。將有機層合併，以鹽水洗滌，以NaSO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得10.02克3-溴基-2-氟基苯甲酸甲酯。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ7.95(ddd,J=8.1,6.4及1.7Hz,1H),7.82-7.87(m,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H)及3.86(s,3H)。
步驟B：3-胺基-2-氟基苯甲酸甲酯
於500毫升燒瓶中，放置胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(6.03克，51.5毫莫耳)、3-溴基-2-氟基苯甲酸甲酯(10克，42.9毫莫耳)、Pd2 (dba)3 .CHCl3 (0.89克，0.86毫莫耳)、黃磷(xantphos)(1.49克，2.57毫莫耳)及碳酸銫(16.8克，51.5毫莫耳)。將燒瓶以橡膠隔片密封，置於高真空下，並添加甲苯(200毫升)。進行三次高真空/N2 循環，且將反應混合物在90℃下攪拌過夜。使反應物經過矽藻土墊過濾，伴隨著EtOAc洗滌，及濃縮。於殘留物中，添加DCM(200毫升)，接著為TFA(50毫升，649毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除揮發性物質，且使殘留物溶於EtOAc中，及以飽和NaHCO3與鹽水洗滌。使有機層以NaSO4 脫水乾燥，汽提於矽膠上，且在矽膠上以5%至50% EtOAc：己烷管柱層析，獲得5.53克(76%)步驟B之標題化合物。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ6.92-7.01(m,3H),5.37(s,2H)及3.81(s,3H). MS(ESI)：170[M+H]+ 。
步驟C：3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟基苯甲酸甲酯
於500毫升燒瓶中，放置3-胺基-2-氟基苯甲酸甲酯(5.5克，32.5毫莫耳)與DCM(100毫升)，且添加吡啶(2.9毫升，35.8毫莫耳)。經由添液漏斗逐滴添加DCM(50毫升)中之氯化2,6-二氟苯磺醯(7.6克，35.8毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物汽提於矽膠上，且在矽膠上以5%至100% EtOAc：己烷管柱層析，獲得9.75克(87%)步驟C之標題化合物。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ10.98(s,1H),7.64-7.82(m,3H),7.46-7.61(m,1H),7.29(t,J=8.8Hz,2H)及3.81(s,3H). MS(ESI)：346[M+H]+ 。
步驟D：N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於1000毫升燒瓶中，放置3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟基苯甲酸甲酯(9.64克，27.9毫莫耳)，並添加THF(200毫升)。將燒瓶置於冰/水浴中，且添加LiHMDS(90毫升，90毫莫耳)。經由添液漏斗逐滴添加THF(60毫升)中之2-氯基-4-甲基嘧啶(4.5克，35.0毫莫耳)。在添加完成後，使反應物溫熱至20℃，歷經1小時。使THF體積在減壓下降至一半，然後以6N HCl處理。添加EtOAc，並分離液層。將水層以EtOAc萃取兩次，且將合併之有機層以鹽水洗滌一次，以NaSO4 脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以EtOAc/醚研製，獲得8.71克(71%)步驟D之標題化合物。MS(ESI)：442[M+H]+ 。
製備3-胺基-2-氟基苯甲酸甲酯(上文中間物15之步驟B)之替代方法
步驟A：2-氟基-3-硝基苯甲酸
將濃硫酸(195毫升)小心添加至2-氟基-3-硝基甲苯(100克，645毫莫耳)在醋酸(1000毫升)中之溶液內，並攪拌。使混合物溫熱至95℃，且逐滴添加三氧化鉻(226克，2.25莫耳)在水(200毫升)中之溶液，並攪拌2小時。於添加後，將混合物加熱，且再攪拌3小時，使其冷卻下來至室溫，並倒入水(3升)中。將混合物以醋酸乙酯(3 x 1升)萃取，使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得淺綠色固體，將其以二氯甲烷(3x300毫升)洗滌，且在真空下乾燥，而得標題化合物，為淡黃色固體(75克，62.8%)。1 H NMR(300MHz,DMSO)δppm 8.27(m,1H),8.15(m,1H),7.48(m,1H)。
步驟B：2-氟基-3-硝基苯甲酸甲酯
使2-氟基-3-硝基苯甲酸(75克)溶於300毫升甲醇中，然後添加20毫升濃H2 SO4 。將混合物在70℃下攪拌過夜，且冷卻至室溫，過濾所形成之固體，並以水(3x200毫升)洗滌，於濾液中添加水(400毫升)，將所形成之沉澱物過濾，並以水(2x100毫升)洗滌，獲得另一批次之產物。合併固體，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為淡黃色固體(78克，96%)。
步驟C：3-胺基-2-氟基苯甲酸甲酯
於2-氟基-3-硝基苯甲酸甲酯(78克)在THF(400毫升)與甲醇(100毫升)中之溶液內，添加阮尼Ni(40克)，將混合物加熱至70℃，然後逐滴添加25毫升肼水合物(N2 H4 ‧H2 O，85%)。反應係藉TLC監測，當起始物質完全消耗時，停止添加肼。使混合物冷卻至室溫，並過濾，使濾液在真空下濃縮，留下褐色油，使其藉層析純化(SiO2 ，300-400網目，PE：EtOAc=11:2)，獲得標題化合物，為黃色油(45克，68%)。1 H NMR(300MHz,DMSO)δppm 6.96(m,3H),5.36(s,2H),3.81(s,3H)。
中間物16：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3- 噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(5.00克，11.3毫莫耳)在DMA(47.2毫升)中之溶液內，添加NBS(2.115克，11.88毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加四氫-2H-哌喃-4-碳硫醯胺(2.137克，14.71毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(500毫升)中，造成固體之沉澱作用。使固體藉真空過濾收集，再溶於EtOAc(200毫升)中，並濃縮至矽膠上。藉ISCO層析純化(20至100% EtOAc：己烷)，獲得標題化合物(3.58克，5.87毫莫耳，51.9%產率)，為淡橘色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.93(s,1H),8.55(d,J=5.3Hz,1H),7.58-7.79(m,1H),7.38-7.52(m,2H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),7.24(t,J=9.1Hz,2H),6.87(d,J=5.1Hz,1H),3.84-4.00(m,2H),3.41-3.54(m,2H),3.31-3.39(m,1H),1.92-2.13(m,2H),1.66-1.91(m,2H)；m/z(ESI)：567.03[M+H]+ 。
中間物17：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於250毫升燒瓶中,放置N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(4克，9.05毫莫耳)，並添加DMF(60毫升)。添加NBS(1.62克，9.10毫莫耳)，且在室溫下攪拌40分鐘後，添加藉由類似中間物1 之程序所製成之2-甲基丙烷硫醯胺(1.4克，13.6毫莫耳)。於室溫下4小時後，將反應混合物倒入800毫升EtOAc中，並以250毫升H2 O洗滌4次，以200毫升鹽水洗滌一次，且以NaSO4 脫水乾燥。添加矽膠，並將揮發性物質在減壓下移除。以10%至60% EtOAc：己烷進行管柱層析，獲得2.15克(45%)標題化合物。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 11.43(s,1H),9.06(d,J=5.3Hz,1H),8.12-8.30(m,1H),7.93-8.06(m,2H),7.84(t,J=7.9Hz,1H),7.75(t,J=9.2Hz,2H),7,37(d,J=5.3Hz,1H),3.77-3.93(m,1H)及1.89(d,J=6.8Hz,6H). MS(ESI)：524[M]+ 。
中間物18：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(2.0克，4.53毫莫耳)在40毫升DMA中之溶液內，添加1.0當量NBS(0.806克，4.53毫莫耳)，並將溶液在室溫下攪拌15分鐘。然後，於室溫下添加2,2-二甲基丙烷硫醯胺(0.531克，4.53毫莫耳)。將反應物加熱至60℃，歷經2小時。藉LC-MS，反應並未完成。接著，將反應混合物加熱至80℃，歷經另外一小時。將反應混合物以水稀釋，且以EtOAc萃取x 2。將合併之EtOAc洗液以水洗滌x 3，以移除DMA，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至矽膠上。使粗製物質在己烷中之10-80% EtOAc內層析，獲得所要之產物，1.6克(64%)。MS(ESI)：539.1[M+H]+ 。
中間物19：N-(3-(2-(2-氯基嘧啶-4-基)乙醯基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺
步驟A：3-(2,5-二氟苯基磺醯胺基)-2-氟基苯甲酸甲酯
於3-胺基-2-氟基苯甲酸甲酯(21.8克，129毫莫耳)在DCM(300毫升)中之溶液內，添加吡啶(30.6克，387.6毫莫耳)與催化量之DMAP。使混合物冷卻至0℃。將DCM(20毫升)中之氯化2,5-二氟苯-1-磺醯(28.8克，136毫莫耳)逐滴添加至混合物內。將反應物在室溫下攪拌過夜。以水(300毫升)洗滌反應混合物，並以DCM(2 x 200毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水NaSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，將其以石油醚洗滌，而得步驟A之標題化合物(16克，35.9%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.71-10.91(br,1H),7.65-7.73(m,1H),7.48-7.62(m,4H),7.20-7.28(m,1H),3.77(s,3H)。
步驟B：N-(3-(2-(2-氯基嘧啶-4-基)乙醯基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺
在-10℃下,於3-(2,5-二氟苯基磺醯胺基)-2-氟基苯甲酸甲酯(44克，128毫莫耳(得自按上述製成之批料收集物)在無水THF(500毫升)中之溶液內，逐滴添加LiHMDS(1M，在THF中，448毫莫耳，448毫升)，並將溶液在0℃下攪拌1小時。然後於0℃下，將2-氯基-4-甲基嘧啶(19.4克，154毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液逐滴添加至酯與鹼之溶液內，歷經20分鐘。將溶液在室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應已完成。於0℃下，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(300毫升)使反應淬滅。將反應混合物以EtOAc(500毫升x 3)萃取。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉急驟式管柱純化，以DCM溶離。蒸發此溶液，以獲得固體。以少量EtOAc研製橘色固體，且過濾，以乙醚沖洗，而得標題化合物(18.6克，33.2%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 13.70-13.74(br,1H),8.59(d,J=5.29Hz,0.3H),8.42(d,J=5.51Hz,1H),7.75-7.79(m,0.3H),7.51-7.66(m,3.6H),7.12-7.28(m,6.6H),6.91(d,J=5.51Hz,1H),6.03(s,1H),4.37(s,0.6H). MS(ES+)：442[M+H]+ 。
中間物20：{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
步驟A：3-(烯丙氧基羰基胺基)-2-氟基苯甲酸甲酯
於3-胺基-2-氟基苯甲酸甲酯(200.0克，1183毫莫耳，1當量)在THF(500毫升)中之溶液內，添加飽和NaHCO3 (1600毫升)。然後，在0℃下逐滴添加氯化碳酸2-丙烯-1-基酯(170.0克，1420毫莫耳，1.2當量)。將混合物於室溫下攪拌2小時。以EtOAc(1升x3)萃取溶液。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌， 以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物(260克，86.9%產率)，將其直接使用於下一步驟。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.66(s,1H),7.96(t,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=6.4Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),6.07-6.00(m,1H),5.43(dd,J=1.6,17.6Hz,1H),5.30(dd,J=1.2,10.4Hz,1H),4.67(d,J=5.6Hz,2H),3.91(s,3H)。
步驟B：{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
在-10℃下，於3-(烯丙氧基羰基胺基)-2-氟基苯甲酸甲酯(86.7克，342毫莫耳，1當量)在無水THF(500毫升)中之溶液內，逐滴添加LiHMDS(1M，在THF中，1198毫莫耳，1198毫升，3.5當量)，並將溶液在0℃下攪拌1小時。然後於0℃下，將氯化嘧啶(48.0克，376毫莫耳，1.2當量)在THF(200毫升)中之溶液逐滴添加至酯與鹼之溶液內，歷經20分鐘。將溶液在室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應已完成。於0℃下，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(800毫升)使反應淬滅。以EtOAc(1升x3)萃取反應混合物。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉急驟式管柱純化，以DCM沖洗。使此溶液濃縮，以獲得固體。以少量EtOAc研製橘色固體，及過濾，以乙醚沖洗，而得產物(240.1克，67.0%，合併三份批料)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 13.70(s,1H),8.52(dd,J=0.8,4.8Hz,0.3H),8.34(dd,J=0.8,5.2Hz,1H),8.27(s,0.4H),8.10(s,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1.4H),7.22-7.12(m,1.8H),6.96(s,1.4H),6.85(d,J=4.2Hz,1H),6.07(s,1H),5.97-5.86(m,1.4H),5.32(d,J=15.6Hz,1.4H),5.24(d,J=6.4Hz,1.4H),4.64(d,J=6.0Hz,2.8H),4.38(d,J=2.8Hz,0.8H)。
中間物21：{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
將{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(10克，28.6毫莫耳)與N,N-二甲基乙醯胺(50毫升)合併，並以再結晶之NBS(5.11克，28.7毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後添加2-甲基丙烷硫醯胺(3.54克，34.3毫莫耳)。將反應混合物加熱至55℃，歷經30分鐘，接著倒入500毫升水中。將水傾析出，且使固體殘留物溶於EtOAc中。將殘留物加入EtOAc溶液中，濃縮，且於矽膠上純化[100% DCM至60%(3:1 DCM:EtOAc)]。將合併之純溶離份以水稀釋，並以EtOAc萃取三次。使合併之EtOAc層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，及置於真空泵上過夜。使得自第一個管柱之已合併不純溶離份與得自水萃取之殘留物濃縮至矽膠上。使殘留物藉矽膠層析純化，以100%DCM至60%(3:1 DCM：EtOAc)溶離。將得自層析與最初處理兩者之已合併純溶離份於乙醚中研製，並過濾，獲得米黃色固體(2.1克)。使乙醚濾液濃縮，且以EtOH研製，及過濾，獲得黃色固體(1.3克)。使EtOH濾液濃縮，並於乙醚中再一次研製，及過濾，獲得淡黃色固體(1.0克)。此三批份料係獲得4.4克標題化合物(35%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.50(s,1H)8.57(d,J=5.4Hz,1H)7.72-7.87(m,1H)7.20-7.36(m,2H)7.00(d,J=5.3Hz,1H)5.80-6.03(m,1H)5.31(dd,J=17.3,1.1Hz,1H)5.18(dd,J=10.5,0.9Hz,1H)4.56(d,J=5.3Hz,2H)3.20-3.49(m,1H)1.35(d,J=6.9Hz,6H)。
中間物22：3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-異丙基噻唑-4-基)-2-氟苯胺
於{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(15克，34.7毫莫耳)在DCM(500毫升)中之溶液內，添加HOAc(5克，83.3毫莫耳)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.5克，0.69毫莫耳)。然後在0℃下，將氫化三-正-丁基錫(15克，52毫莫耳)逐滴添加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。藉由慢慢添加飽和NaHCO3 (200毫升)使反應淬滅。分離兩液層。以DCM(1升x 2)萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，將其以石油醚(200毫升)洗滌，而得標題化合物(10.5克，87.6%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(d,J=5.2Hz,1H),7.01-6.96(m,2H),6.89-6.85(m,1H),6.63-6.59(m,1H),5.29(寬廣s.,2H),3.38-3.30(m,1H),1.37(d,J=6.8Hz,6H)。
中間物23：{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
於{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(30克，85.9毫莫耳)(中間物20) 在DMA(300毫升)中之溶液內，添加NBS(15.3克，85.9毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後，於0℃下添加2,2-二甲基丙烷硫醯胺(11.0克，94.5毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物倒入水中，並以EtOAc(200毫升x 3)萃取。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(DCM：石油醚2:1)，而得標題化合物(11克，35.4%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.29(d,J=5.27Hz,1H),8.12-8.19(m,1H),7.12-7.25(m,2H),6.80-6.88(m,2H),5.85-5.98(m,1H),5.20-5.37(m,2H),4.61-4.67(m,2H).MS(ES+)：447[M+H]+ 。
中間物24：3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
在圓底燒瓶中，使{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(800毫克，1.79毫莫耳)溶於DCM(30毫升)與水(0.5毫升)中。添加氫化三-正-丁基錫(0.480毫升，1.79毫莫耳)，接著為肆(三苯膦)鈀(0)(103毫克，0.090毫莫耳)。將此混合物在室溫下攪拌3小時。藉TLC，所有起始物質被消耗。使反應物濃縮至乾涸。然後，使粗製物溶於少量DCM中，並注射至25克矽膠管柱上。使管柱以EtOAc與己烷溶離。獲得標題化合物(0.594克，1.47毫莫耳，82%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.62(d,J=5.3Hz,1H),6.96-7.08(m,2H),6.91(t,J=8.2Hz,1H),6.64(t,J=6.7Hz,1H),5.33(s,2H),1.44(s,9H)。
中間物25：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
於3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(30克，82.8毫莫耳)在DCM(250毫升)中之溶液內，添加吡啶(19.6克，248毫莫耳)。使混合物冷卻至0℃。將DCM(20毫升)中之氯化2,5-二氟苯-1-磺醯(17.6克，82.8毫莫耳)逐滴添加至混合物內。將反應物在室溫下攪拌過夜。然後，將反應物以水(300毫升)洗滌，並以DCM(2 x 400毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水NaSO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(石油醚：EtOAc：DCM 20:1:5)，而得標題化合物(20.4克，45.8%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.26(d,J=5.3Hz,1H),7.60-7.66(m,1H),7.51-7.60(m,1H),7.30-7.36(m,1H),7.17-7.30(m,3H),7.07-7.17(m,1H),6.68(d,J=5.3Hz,1H),1.45(s,9H).MS(ES+)：539[M+H]+ 。
中間物26：{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
於{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(20克，57毫莫耳)(中間物20) 在DMA(300毫升)中之溶液內，添加NBS(10.2克，57毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後，於0℃下添加嗎福啉-4-碳硫醯胺(9.2克，63毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物倒入水中，並以EtOAc(1升x 3)萃取。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(DCM：石油醚2:1)，而得標題化合物(20克，83.5%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.20-8.27(m,1H),8.19(d,J=5.5Hz,1H),7.20-7.26(m,1H),7.08-7.12(m,1H),6.92-6.98(br,1H),6.62(d,J=5.5Hz,1H),5.90-6.03(m,1H),5.25-5.41(m,2H),5.65-5.70(m,2H),3.57-3.63(m,4H),3.77-3.86(m,4H).m/z(ES+)：476[M+H]+ 。
中間物27：3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-嗎福啉并噻唑-4-基)-2-氟苯胺
於{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(57克，120毫莫耳)(藉由類似關於中間物26 所述之程序製成)在DCM(500毫升)中之溶液內，添加HOAc(17.3克，288毫莫耳)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.68克，2.4毫莫耳)。然後在0℃下，將氫化三-正-丁基錫(38.4克，132毫莫耳)逐滴添加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。藉由慢慢添加飽和NaHCO3 (300毫升)使反應淬滅。分離兩液層。以DCM(1升x2)萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，將其以石油醚(500毫升)洗滌，而得標題化合物(43克，91.6%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.15(d,J=5.5Hz,1H),6.95-7.07(m,1H),6.83-6.92(m,1H),6.74-6.80(m,1H),6.70(d,J=5.5Hz,1H),3.57-3.63(m,4H),3.75-3.88(m,4H)。
中間物28：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-嗎福啉并噻唑-4-基)-2-氟苯胺(35克，89.5毫莫耳)在吡啶(400毫升)中之溶液內，逐滴添加氯化2,6-二氟苯-1-磺醯(20.9克，98.5毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌2小時。然後，將反應物以水(400毫升)洗滌，並以DCM(2 x 400毫升)萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，以無水NaSO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(石油醚：DCM 1:2)，而得標題化合物(18.5克，36.4%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm8.03(d,J=5.3Hz,1H),7.65-7.70(m,1H),7.40-7.50(m,1H),7.25-7.30(br,1H),7.18-7.23(m,2H),6.88-6.98(m,2H),6.38(d,J=5.3Hz,1H),3.72-3.80(m,4H),3.50-3.58(m,4H)；m/z(ES+)：568[M+H]+ 。
中間物29：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
於3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-嗎福啉并噻唑-4-基)-2-氟苯胺(35克，89.5毫莫耳)(中間物27 )在吡啶(400毫升)中之溶液內，逐滴添加氯化2,5-二氟苯-1-磺醯(20.9克，98.5毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌2小時。然後，將反應物以水(400毫升)洗滌，並以DCM(2 x 400毫升)萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，以無水NaSO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(石油醚：DCM 1:2)，而得標題化合物(22.7克，44.6%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.75-10.83(br,1H),8.32(d,J=5.3Hz,1H),7.28-7.60(m,6H),6.48(d,J=5.3Hz,1H),3.65-3.80(m,4H),3.50-3.65(m,4H)；m/z(ES+)：568[M+H]+ 。
中間物30：{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
在0℃下，於{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(85克，243毫莫耳)在DMA(700毫升)中之溶液內，添加NBS(43.2克，243毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後，於室溫下添加四氫-2H-哌喃-4-碳硫醯胺(42.3克，291.6毫莫耳)。將混合物在60℃下攪拌1.5小時。將混合物倒入水中，並以EtOAc(400毫升x 3)萃取。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(DCM：石油醚2:1)，而得標題化合物(40克，35%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.48-9.54(br,1H),8.58(d,J=5.3Hz,1H),7.76-7.83(m,1H),7.23-7.32(m,2H),7.02(d,J=5.3Hz,1H),5.87-5.98(m,1H),5.27-5.36(m,1H),5.16-5.21(m,1H),4.54-4.60(m,2H),3.87-3.94(m,2H),3.41-3.50(m,2H),3.27-3.37(m,1H),1.97-2.04(m,2H),1.69-1.82(m,2H)。
中間物31：3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
於{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(28克，59毫莫耳)在DCM(300毫升)中之溶液內，添加HOAc(8.5克，141.6毫莫耳)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.827克，1.18毫莫耳)。然後在0℃下，將氫化三-正-丁基錫(27克，88.5毫莫耳)逐滴添加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。藉由慢慢添加飽和NaHCO3 (200毫升)使反應淬滅。分離兩液層。以DCM(300毫升x 2)萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，將其以石油醚(200毫升)洗滌，而得標題化合物，將其直接使用至下一步驟(22.5克，97.8%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.35(d,J=5.3Hz,1H),7.01-7.08(m,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.85-6.92(m,1H),6.79-6.85(m,1H),4.05-4.12(m,2H),3.79-3.86(br,2H),3.51-3.59(m,2H),3.23-3.34(m,1H),2.07-2.15(m,2H),1.89-2.01(m,2H)。
中間物32：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
於3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(1.24克，3.17毫莫耳)在DCM(31.7毫升)中之溶液內，添加吡啶(0.269毫升，3.33毫莫耳)與氯化2,5-二氟苯磺醯(0.448毫升，3.33毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌18小時。使反應混合物濃縮至矽膠上。藉層析純化(5至100% EtOAc：DCM)，獲得標題化合物(1.21克，2.13毫莫耳，67.3%產率)，為灰白色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.79(s,1H),8.57(d,J=5.5Hz,1H),7.37-7.67(m,5H),7.32(t,J=7.9Hz,1H),6.90(d,J=5.3Hz,1H),3.93(dd,J=11.4,2.0 Hz,2H),3.39-3.58(m,2H),3.26-3.40(m,1H),1.98-2.09(m,2H),1.63-1.86(m,2H). MS(ESI)：567.06[M+H]+。
中間物33：N-{5-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-4-氟基苯甲酸乙酯
於3-胺基-4-氟基苯甲酸乙酯(5.47克，30毫莫耳)與吡啶(2.55毫升，33毫莫耳)在DCM(150毫升)中之溶液內，添加氯化2,6-二氟苯磺醯(4.45毫升，33毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜。16小時後，使反應混合物濃縮，以醚研製，並在真空中乾燥，產生7.87克(66%產率)步驟A之產物，為白色粉末。MS(ESI)：360(M+H)。
步驟B：N-{5-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-4-氟基苯甲酸乙酯(5.0克，13.9毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液內，添加THF中之1.0M LiHMDS(34.8毫升，34.8毫莫耳)。逐滴添加2-氯基-4-甲基嘧啶(2.7克，20.9毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液，歷經30分鐘，並將反應物在室溫下攪拌過夜。以10毫升MeOH使反應淬滅，及濃縮，且使殘留物於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。將水層以2 x 50毫升EtOAc萃取，並使合併之有機層通過矽膠墊，濃縮，及吸附至矽膠上。使粗產物經由急驟式層析，以0-100% EtOAc/DCM純化，產生3.07克(50%產率)標題化合物，為白色粉末。MS(ESI)：443(M+H)。
中間物34：N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於N-{5-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(1.0克，2.3毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液內，添加NBS(0.49克，2.8毫莫耳)。在室溫下攪拌45分鐘後，添加2-甲基丙烷硫醯胺(0.35克，3.4毫莫耳)，並將反應物於室溫下攪拌。4小時後，使反應混合物於醚與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以無水NaSCO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生0.49克(41%產率)，為黃色粉末。MS(ESI)525(M+H)。
中間物35：N-{5-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
步驟A：3-(2,5-二氟苯基磺醯胺基)-4-氟基苯甲酸甲酯
於3-胺基-4-氟基苯甲酸甲酯(25克，149毫莫耳)在DCM(150毫升)中之溶液內，添加吡啶(35.3克，446毫莫耳)與催化量之DMAP(1.8克，14.9毫莫耳)。使混合物冷卻至0℃。將DCM(20毫升)中之氯化2,5-二氟苯-1-磺醯(34.7克，212毫莫耳)逐滴添加至混合物內。將反應物在室溫下攪拌過夜。然後，將反應物以水(300毫升)洗滌，並以DCM(2 x 400毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水NaSO4 脫水乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得粗產物，將其以石油醚洗滌，而得步驟A之標題化合物(48.2克，94.5%產率)。1 H NMR(400MHz0CDCl3 )δ ppm 8.12-8.18(m,1H),7.73-7.80(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.10-7.25(m,1H),7.00-7.07(m,1H),3.86(s,3H)。
步驟B：N-(5-(2-(2-氯基嘧啶-4-基)乙醯基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺
在-10℃下，於3-(2,5-二氟苯基磺醯胺基)-4-氟基苯甲酸甲酯(40克，116毫莫耳)在無水THF(500毫升)中之溶液內，逐滴添加LiHMDS(1M，在THF中，406毫莫耳，406毫升)，並將溶液在0℃下攪拌1小時。然後於0℃下，將2-氯基-4-甲基嘧啶(17.8克，139毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液逐滴添加至酯與鹼之溶液內，歷經20分鐘。將溶液在室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應已完成。於0℃下，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(300毫升)使反應淬滅。將反應混合物以EtOAc(500毫升x 3)萃取。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉急驟式管柱純化，以DCM溶離。蒸發此溶液，以獲得固體。以少量EtOAc研製橘色固體，且過濾，以乙醚沖洗，而得步驟B之標題化合物(31克，60.8%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 13.72-13.77(br,1H), 8.57-8.61(m,0.4H),8.38-8.42(m,1H),8.13-8.19(m,0.4H),7.97-8.02(m,1H),7.78-7.82(m,0.4H),7.57-7.63(m,1H),7.52-7.57(1.4H),7.02-7.30(m,4.2H),6.91-6.93(m,1H),5.93(s,1H),4.40(s,1H).MS(ES+)：442[M+H]+ 。
中間物36：N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
於N-{5-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.910克，2.06毫莫耳)(以類似中間物35 之方式製成)在DMA(8.24毫升)中之溶液內，添加NBS(0.385克，2.16毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加四氫-2H-哌喃-4-碳硫醯胺(0.389克，2.68毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(150毫升)中，造成固體之沉澱作用。使固體藉真空過濾收集，再溶於EtOAc(50毫升)中，並濃縮至矽膠上。藉層析純化(20至100% EtOAc：己烷)，獲得標題化合物(690毫克，1.21毫莫耳，58.5%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.86(s,1H),8.58(d,J=5.3Hz,1H),7.45-7.69(m,4H),7.42(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.32(dd,J=10.1,8.8Hz,1H),7.14(d,J=5.3Hz,1H),3.95(dd,J=11.7,2.0Hz,2H),3.40-3.56(m,2H),3.25-3.41(m,1H),2.02(dd,J=12.9,1.6Hz,2H),1.65-1.86(m,2H). MS(ESI)：567.09[M+H]+ 。
中間物37：{5-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
步驟A：4-氟基-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯甲酸甲酯
於3-胺基-4-氟基苯甲酸甲酯(109克，644毫莫耳)在THF(2000毫升)中之溶液內，添加飽和NaHCO3 (68克，805毫莫耳)。然後，在0℃下逐滴添加氯化碳酸2-丙烯-1-基酯(93克，773毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時。以EtOAc(500毫升x3)萃取溶液。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗產物(160克，98%)，將其直接使用於下一步驟。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.72-8.81(m,1H),7.71-7.79(m,1H),7.09-7.16(m,1H),6.87-6.94(br,1H),5.91-6.03(m,1H),5.41(d,J=17.1Hz,1H),5.28(d,J=10.5,1H),4.70(d,J=10.5Hz,1H),4.70(d,J=5.5Hz,2H),3.90(s,3H)。
步驟B：{5-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
在-10℃下，於4-氟基-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯甲酸甲酯(60克，237毫莫耳)在無水THF(500毫升)中之溶液內，逐滴添加LiHMDS(1M，在THF中，735毫莫耳，735毫升)，並將溶液在0℃下攪拌1小時。然後於0℃下，將2-氯基-4-甲基嘧啶(30.5克，237毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液逐滴添加至酯與鹼之溶液內，歷經20分鐘。將溶液在室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應已完成。於0℃下，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(200毫升)使反應淬滅。將反應混合物以EtOAc(500毫升x 3)萃取。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉急驟式管柱純化，以DCM溶離。蒸發此溶液，以獲得固體。以少量EtOAc研製橘色固體，及過濾，以乙醚沖洗，而得標題化合物(69.8克，81.6%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 13.66(br,0.55H),8.79-8.83(m,0.36H),8.53-8.61(m,0.91H),8.33-8.37(m,0.59H),7.65-7.72(m,0.40H),7.50-7.57(m,0.59H),7.26-7.30(m,0.35H),7.08-7.19(m,1H),6.92-7.12(br,1H),6.87-6.92(m,0.64H),5.90-6.21(m,1.5H),5.39(d,J=18.1Hz,1H),5.29(d,J=10.4Hz,1H),4.70(d,J=5.5Hz,2H),4.44(s,1H)。
中間物38：{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
於{5-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(35克，100.3毫莫耳，在DMA中，500毫升)之溶液中，添加NBS(17.8克，100.3毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後，於0℃下添加2,2-二甲基丙烷硫醯胺(13克，111毫莫耳)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物倒入水中，並以EtOAc(1升x 3)萃取。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(DCM：石油醚2:1)，而得標題化合物(36克，80.5%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.24-8.31(m,2H),7.09-7.18(m,2H),7.01(d,J=5.5Hz,1H),6.92-6.98(br,1H),5.87-5.97(m,1H),5.31-5.37(m,1H),5.24-5.28(m,1H),4.61-4.65(m,2H),1.46(s,9H)。
中間物39：5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
於{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(35克，78.4毫莫耳)在DCM(400毫升)中之溶液內，添加HOAc(11.3克，188毫莫耳)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.1克，1.57毫莫耳)。然後在0℃下，將氫化三-正-丁基錫(34.2克，117毫莫耳)逐滴添加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。藉由慢慢添加飽和NaHCO3 (400毫升)使反應淬滅。分離兩液層。以DCM(500毫升x 2)萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，將其以石油醚(200毫升)洗滌，而得標題化合物(18.3克，64.4%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.31(d,J=5.5Hz,1H),6.96-7.03(m,3H),6.78-6.83(m,1H),2.30-2.60(br,2H),1.48(s,9H)。
中間物40：N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(13克，36毫莫耳)在DCM(100毫升)中之溶液內，添加吡啶(8.5克，107毫莫耳)。使混合物冷卻至0℃。將DCM(20毫升)中之氯化2,6-二氟苯-1-磺醯(9.1克，43毫莫耳)逐滴添加至混合物內。將反應物在室溫下攪拌過夜。然後，將反應物以水(100毫升)洗滌，並以DCM(2 x 200毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水NaSO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(石油醚：DCM 1:2)，而得標題化合物(12克，62.2%產率，合併兩份批料)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.95-11.05(br,1H),8.54(d,J=5.2Hz,1H),7.67-7.79(m,1H),7.45-7.50(m,2H),7.22-7.37(m,3H),7.10(d,J=5.2Hz,1H),1.42(s,9H).MS(ES+)：539[M+H]+ 。
中間物41：{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
以類似中間物6 之程序，1.5克(43%產率){5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯係製自{5-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(2.8克，8毫莫耳)(中間物37 )。MS(ESI)：432.82(M+H)+ 。
中間物42：5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
以類似中間物13 之程序，1.1克(92%產率)標題化合物係製自{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(1.5克，3.5毫莫耳)(中間物41 )。MS(ES+)MS：349.27(M+H)+ 。
中間物43：N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
以類似中間物14 之程序，使用5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(23克，66.1毫莫耳)與氯化2,5-二氟苯-1-磺醯(15.4克，72.7毫莫耳)，獲得標題化合物(19.6克，62.2%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.32(d,J=5.3Hz,1H),7.62(dd,J=2.2,7.7Hz,1H),7.44-7.49(m,1H),7.34-7.37(br,1H),7.14-7.34(m,3H),7.08(dd,J=8.4,9.7Hz,1H),6.92(d,J=5.3Hz,1H),3.32(m,1H),1.44(d,J=6.8Hz,6H). MS(ES+)：525[M+H]+ 。
中間物44：N-{2-氯基-3-[(E)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：2-氯基-3-硝基苯甲酸甲酯
於2-氯基-3-硝基苯甲酸(100克，495毫莫耳)在MeOH(600毫升)中之懸浮液內，添加TsOH(20克，10%)。然後，將混合物在回流下加熱過夜。移除溶劑。將殘留物以EtOAc(1升)稀釋。然後，藉由漸進地添加飽和NaHCO3 ，將pH值調整至約9。分離有機層。以EtOAc(1升x 3)萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得標題化合物(96克，90.6%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 7.90(dd,J=1.8Hz,7.9Hz,1H),7.81(dd,J=1.5Hz,7.7Hz,1H),7.45(dd,J=7.7Hz,7.9Hz,1H),3.94(s,1H)。
步驟B：3-胺基-2-氯基苯甲酸甲酯
於2-氯基-3-硝基苯甲酸甲酯(25克，116毫莫耳)在MeOH(150毫升)中之溶液內，添加阮尼Ni(3克)。將混合物在H2 大氣(50psi，於25℃下)下攪拌3.5小時。過濾觸媒，並使濾液於減壓下濃縮至乾涸，獲得粗產物，使其藉由於EtOAc中再結晶而純化，獲得標題化合物(69克，83.5%產率，合併四份批料)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 6.70-7.25(m,3H),4.40-4.50(br,2H),3.87(s,3H)。
步驟C：2-氯基-3-(2,6-二氟苯基磺醯胺基)苯甲酸甲酯
按照類似中間物5步驟A 之程序，使用DCM(200毫升)中之3-胺基-2-氯基苯甲酸甲酯(39克，211毫莫耳)，添加吡啶(51克，633毫莫耳)與氯化2,6-二氟苯-1-磺醯(49.1克，232毫莫耳)，獲得標題化合物(62克，81.6%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 7.87(dd,J=1.8Hz,8.38Hz,1H),7.72-7.79(br,1H),7.56(dd,I=1.8Hz,7.94Hz,1H),7.45-7.53(m,1H),7.28(dd,J=7.9Hz,8.4Hz,1H),6.95-7.01(m,2H),3.89(s,3H)。
步驟D：N-{2-氯基-3-[(E)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似中間物5步驟B 之程序，使用2-氯基-3-(2,6-二氟苯基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(31克，85.9毫莫耳)與2-氯基-4-甲基嘧啶(12.2克，94.5毫莫耳)，獲得標題化合物(33克，73.5%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 13.47-13.52(br,0.96H),8.50-8.56(m,0.13H),8.38(d,J=5.3Hz,1H),7.78-7.82(m,0.15H),7.62-7.73(m,2H),7.40-7.50(m,1.18H),7.17-7.30(m,1.77H),6.90-6.97(m,2.29H),6.83(d,J=5.3Hz,1H),5.65(s,1H),4.28(s,0.26H).MS(ES+)：458[M+H]+ 。
中間物45：N-{2-氯基-3-[(E)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
於3-胺基-2-氯基苯甲酸甲酯(16.3克，88毫莫耳)在吡啶(150毫升)中之溶液內，逐滴添加氯化2,5-二氟苯磺醯(13.0毫升，97毫莫耳)。將溶液在室溫下攪拌過夜。使粗製反應混合物濃縮約一半，並添加~200毫升水。紅色油係自混合物沉澱。將此油分離，且在靜置時結晶。藉真空過濾收集結晶，以醚洗滌，及在真空中乾燥，產生16.8克(46.4毫莫耳，52.8%產率)，為白色粉末。LC/MS顯示產物為所要之產物與雙-磺醯胺之~2:1混合物。使白色粉末溶於THF(100毫升)中，且添加LiHMDS在THF中之1M溶液(100毫升，100毫莫耳)。逐滴添加2-氯基-4-甲基嘧啶(8.0克，62.2毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液，歷經15分鐘。將溶液於20℃下再攪拌20分鐘，然後，以MeOH(5毫升)使反應淬滅。使用迴轉式蒸發器移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與水之間作分液處理。以飽和氯化銨水溶液使水層酸化至pH<9，且以EtOAc萃取。使合併之有機層以無水NaSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至~50毫升。使褐色溶液通過矽膠墊(以EtOAc溶離)，且濃縮，產生標題化合物(6.78克，14.8毫莫耳，16.8%產率)，為黃色粉末。MS(ESI)：458.0[M+H]+。
實例1：2,6-二氟-N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基] 胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
將N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.15克，0.30毫莫耳)與2-胺基乙基-甲基-碸(0.20克，1.62毫莫耳)之不含溶劑之混合物，於60℃下加熱過夜。以1M HCl稀釋反應混合物，並以DCM萃取兩次。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，且在矽膠上蒸發。藉ISCO層析純化(0至40% 1:9 MeOH：EtOAc在DCM中)，獲得標題化合物(74毫克，40.0%產率)，為白色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.04(s,1H),8.06(d,J=5.1Hz,1H),7.65-7.75(m,1H),7.46(t,J=5.7Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.16-7.30(m,5H),6.09(寬廣s.,1H),3.60-3.73(m,2H),3.34-3.38(m,2H),3.25-3.30(m,1H),3.02(s,3H),1.36(d,J=6.9Hz,6H).MS(ESI)：594.2[M+H]+ 。
實例2：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.08克，0.15毫莫耳)，獲得42毫克(43%產率)標題化合物。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(s,1H),8.06(d,J=5.1Hz,1H),7.65-7.77(m,1H),7.45(t,J=5.7Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.16-7.31(m,5H),6.06-6.20(m,1H),3.59-3.74(m,2H),3.33-3.40(m,2H),3.02(s,3H),1.42(s,9H). MS(ESI)：608.2[M+H]+ 。
實例3：N-[3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2,5-二氟苯磺醯胺
將N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.288毫莫耳)與異丁基胺(1毫升，10.06毫莫耳)之懸浮液於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以DCM稀釋，並以稀HCl水溶液洗滌。使DCM萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，在矽膠上蒸發，及層析(0-20% MeOH在DCM中)。獲得標題化合物，為黃色固體(75毫克，44%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.87(s,1H),7.96(d,J=5.2Hz,1H),7.40-7.62(m,3H),7.23-7.33(m,2H),7.20(s,1H),7.14(d,J=7.7Hz,2H),6.00(寬廣s.,1H),2.85-3.11(m,2H),1.67-1.87(m,1H),1.36(s,9H),0.82(d,J=6.4Hz,6H). MS(ESI)：558.0[M+H]+ 。
實例4：N-{5-[5-(2-{[2-(乙氧基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.150克，0.286毫莫耳)與2-乙氧基乙胺(0.5毫升，4.77毫莫耳)，獲得標題化合物(64毫克，36%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.92(s,1H),8.08(d,J=5.1Hz,1H),7.66-7.77(m,1H),7.36-7.46(m,2H),7.20-7.32(m,4H),6.19(s,1H),3.35-3.51(m,6H),3.24-3.30(m,1H),1.36(d,J=6.9Hz,6H),1.10(q,J=6.7Hz,3H).MS(ESI)：578.2[M+H]+ 。
實例5：2,6-二氟-N-[2-氟基-5-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(四氫-2-呋喃基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.150克，0.286毫莫耳)與四氫呋喃甲基胺(0.5毫升，4.84毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(71毫克，41%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.93(s,1H),8.08(d,J=5.1Hz,1H),7.67-7.76(m,1H),7.43(dd,J=7.6,2.2Hz,1H),7.37-7.41(m,1H),7.23-7.32(m,4H),6.19(寬廣s.,1H),3.93-4.01(m,1H),3.72-3.80(m,1H),3.57-3.65(m,1H),3.35-3.41(m,1H),3.26-3.32(m,2H),1.74-1.93(m,3H),1.51-1.62(m,1H),1.36(d,J=6.9Hz,6H). MS(ESI)：590.2[M+H]+ 。
實例6：N-{5-[5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(60毫克，0.11毫莫耳)與1-環丙基甲胺(0.1毫升，約1.4毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(25毫克，39%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.90(s,1H),8.05(d,J=5.1Hz,1H),7.59-7.79(m,1H),7.33-7.44(m,3H),7.20-7.29(m,3H),6.15(寬廣s.,1H),3.00-3.15(m,2H),2.42-2.45(m,1H),1.34(d,J=7.0Hz,6H),0.94-1.06(m,1H),0.34-0.42(m,2H),0.16-0.22(m,2H).MS(ESI)：560.1[M+H]+ 。
實例7：2,6-二氟-N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[3-(4-嗎福啉基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(80毫克，0.15毫莫耳)與3-(4-嗎福啉基)-1-丙胺(0.10毫升，約6.9毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(85毫克，89%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.01(d,J=5.1Hz,1H),7.52-7.67(m,1H),7.36(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.21-7.32(m,2H),7.07-7.21(m,3H),6.14(寬廣s.,1H),3.57(寬廣s.,4H),3.20-3.36(m,8H),2.36-2.41(m,1H),1.65(寬廣s.,2H),1.31(d,J=6.8Hz,6H).MS(ESI)：633.5[M＋H]+ 。
實例8：2,6-二氟-N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序,使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(3.0克,5.71莫耳)與2-胺基乙基-甲基-碸(2.82克，22.86毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(1.9克，53%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(s,1H),8.14(d,J=5.0Hz,1H),7.67-7.77(m,1H),7.48(t,J=5.5Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),7.28(q,J=9.2Hz,3H),6.22-6.31(m,1H),3.62-3.73(m,2H),3.34-3.40(m,2H),3.25-3.30(m,1H),3.02(s,3H),1.36(d,J=6.9Hz,6H).MS(ESI)：612.2[M＋H]+ 。
實例9：N-{5-[5-[2-(乙胺基)-4-嘧啶基]-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.150克，0.286毫莫耳)與THF中之乙胺2.0M(2毫升，4.00毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(74毫克，49%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.92(s,1H),8.07(d,J=5.0Hz,1H),7.65-7.80(m,1H),7.44(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.36-7.42(m,1H),7.21-7.33(m,4H),6.17(寬廣s.,1H),3.16-3.31(m,3H),1.36(d,J=6.9Hz,6H),1.10(t,J=7.1Hz,3H). MS(ESI)：534.2[M+H]+ 。
實例10：N-{5-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.149克，0.276毫莫耳)與2-胺基乙基-甲基-碸(0.3克，2.4毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(75毫克，43%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.95(s,1H),8.14(d,J=5.0Hz,1H),7.65-7.79(m,1H),7.36-7.53(m,3H),7.22-7.34(m,3H),6.28(寬廣s.,1H),3.60-3.75(m,2H),3.35-3.40(m,2H),3.02(s,3H),1.42(s,9H).MS(ESI)：626.2[M+H]+ 。
實例11：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.100克，0.190毫莫耳)與2-胺基乙基-甲基-碸(0.100克，0.812毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(53毫克，43%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.87(s,1H),8.09(d,J=5.1Hz,1H),7.62-7.74(m,1H),7.39-7.49(m,2H),7.33-7.39(m,1H),7.20-7.32(m,3H),5.89-6.05(m,1H),3.63(寬廣s.,2H),3.34-3.39(m,2H),3.25-3.31(m,1H),2.99-3.04(m,3H),1.35(d,J=6.9Hz,6H).MS(ESI)：613.2[M+H]+ 。
實例12：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲磺醯基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲硫基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(110毫克，0.204毫莫耳)與[3-(甲硫基)丙基]胺(200毫克，1.90毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(124毫克，90%產率)。MS(ESI)：608.1[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲磺醯基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
在0℃下，於生氧劑(oxone)(376毫克，0.612毫莫耳)在水(5毫升)中之溶液內，逐滴添加N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲硫基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(124毫克，0.204毫莫耳)在90% EtOH(10毫升)中之溶液。將溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，並以水洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，於矽膠上蒸發，及層析(0-40% 1:9 MeOH：EtOAc在DCM中)。獲得標題化合物，為白色固體(30毫克，22%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.88(s,1H),8.04(d,J=5.2Hz,1H),7.58-7.77(m,2H),7.32-7.51(m,2H),7.13-7.34(m,3H),5.87-6.07(m,1H),3.19-3.30(m,2H),3.08-3.18(m,2H),2.97(s,3H),1.82-2.01(m,2H),1.40(s,9H). MS(ESI)：640.2[M+H]+ 。
實例13：N-[3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[(1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2,6-二氟苯 磺醯胺
步驟A：N-(3-{2-(1,1-二甲基乙基)-5-[2-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(100毫克，0.186毫莫耳)與四氫-2H-硫代哌喃-4-胺(100毫克，0.853毫莫耳)，獲得標題化合物，為粗製黃色泡沫物，並直接使用於下一步驟。MS(ESI)：620.2[M+H]+ 。
步驟B：N-[3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[(1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例12步驟B 中所述之程序，使用粗製N-(3-{2-(1,1-二甲基乙基)-5-[2-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺與生氧劑(oxone)(342毫克，0.557毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(30毫克，24%產率，歷經2個步驟)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.88(s,1H),8.08(d,J=5.1Hz,1H),7.60-7.75(m,1H),7.48(d,J=7.4Hz,1H),7.32-7.44(m,2H),7.28(t,J=7.9Hz,1H),7.23(t,J=9.1Hz,2H),6.01(寬廣s.,1H),3.07-3.24(m,4H),1.91-2.19(m,5H),1.41(s,9H). MS(ESI)：652.1[M+H]+ 。
實例14：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例1中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.101克，0.178毫莫耳)與2-胺基乙基-甲基-碸(0.30克，2.436毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(72毫克，61%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.87(s,1H),7.93(d,J=5.3Hz,1H),7.62-7.75(m,1H),7.36-7.51(m,1H),7.17-7.36(m,5H),5.72(d,J=5.3Hz,1H),3.71(t,J=4.6Hz,4H),3.59-3.68(m,2H),3.46(t,J=4.6Hz,4H),3.34(s,2H),3.02(s,3H). MS(ESI)：655.2[M+H]+ 。
實例15：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-{[3-(甲磺醯基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
步驟A：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-{[3-(甲硫基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.264毫莫耳)與3-(甲硫基)-1-丙胺(300毫克，2.85毫莫耳)，獲得標題化合物，為粗製黃色泡沫物，並直接使用於下一步驟。MS(ESI)：637.2[M+H]+ 。
步驟B：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-{[3-(甲磺醯基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例12步驟B 中所述之程序，使用粗製2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-{[3-(甲硫基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺與生氧劑(oxone)(527毫克，0.857毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(83毫克，46%產率，歷經2個步驟)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.87(s,1H),7.88(d,J=5.4Hz,1H),7.59-7.76(m,1H),7.42(td,J=7.3,2.3Hz,1H),7.16-7.33(m,5H),5.67(寬廣s.,1H),3.63-3.77(m,4H),3.39-3.51(m,4H),3.22-3.31(m,2H),3.08-3.19(m,2H),2.96(s,3H),1.82-2.00(m,2H). MS(ESI)：669.2[M+H]+ 。
實例16：N-(5-{2-(1,1-二甲基乙基)-5-[2-({反式-4[(甲磺醯基)胺基]環己基}胺基)-4-嘧啶基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：{4-[(甲磺醯基)胺基]環己基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
使反式-N-boc-1,4-環己烷二胺(1.00克，4.67毫莫耳)溶於DCM(50毫升)中。隨後，添加TEA(1.301毫升，9.33毫莫耳)，接著為氯化甲烷磺醯(0.397毫升，5.13毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌22小時。使反應混合物於DCM(100毫升)與水(25毫升)之間作分液處理。分離液相，並以DCM(50毫升)萃取水相。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，歷經20小時過夜。過濾，且蒸發至乾涸，獲得步驟A之標題化合物，為固體(0.924克)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 3.32(s,8H),2.89(s,3H),1.83-1.91(m,1H),1.70-1.78(m,1H),1.37(s,9H)。
步驟B：N-(4-胺基環己基)甲烷磺醯胺
使{4-[(甲磺醯基)胺基]環己基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.922克，3.15毫莫耳)溶於DCM(50毫升)中。添加TFA(2.429毫升，31.5毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌1小時。蒸離揮發性物質，且添加DCM(50毫升)，接著蒸發揮發性物質。重複數次DCM添加/蒸發，獲得栗色半固體。將所殘留之半固體以乙醚(10毫升)處理，然後，使此懸浮液音振，及研製，接著過濾。將固體以更多乙醚(10毫升)研製。使產物抽氣乾燥，而得步驟B之標題化合物，為淡粉紅色固體(0.938克)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 7.80(寬廣s.,2H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),3.33(s,2H),3.01-3.14(m,1H),2.78-3.01(m,2H),1.80-2.02(m,4H),1.17-1.47(m,4H)。
步驟C：N-(5-{2-(1,1-二甲基乙基)-5-[2-({反式-4-[(甲磺醯基)胺基]環己基}胺基)-4-嘧啶基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺
使N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(50毫克，0.093毫莫耳)與N-(4-胺基環己基)-甲烷磺醯胺(19.62毫克，0.102毫莫耳)溶於正-丁醇(1毫升)中,並添加TEA(0.052毫升，0.371毫莫耳)。將反應物在密閉容器中於90℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且移除溶劑。使殘留物經由Gilson酸性HPLC純化(10至90%梯度液，乙腈/H2O+TFA；C18管柱)。將所要之溶離份合併，及移除溶劑，獲得標題化合物，為白色固體(0.006克)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.95(s,1H),8.09(d,J=5.0Hz,1H),7.67-7.78(m,1H),7.41(d,J=3.5Hz,1H),7.28(q,J=8.7Hz,2H),7.00(dt,J=2.6,1.3Hz,1H),6.10-6.28(m,1H),3.56-3.70(m,1H),3.41-3.52(m,1H),3.09(td,J=4.2,1.7Hz,1H),2.92(s,3H),1.83-1.98(m,4H),1.21-1.50(m,13H). MS(ESI)：695[M+H]+ 。
實例17：2,6-二氟-N-{3-[5-[2-({反式-4-[(甲磺醯基)胺基]環己基}胺基)-4-嘧啶基]-2-(1-四氫吡咯基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
使N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-四氫吡咯基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺溶於正-丁醇中，並在室溫下添加N-(4-胺基環己基)甲烷磺醯胺(27.0毫克，0.140毫莫耳)，接著為TEA(52.2微升，0.375毫莫耳)。將反應物加熱至60℃，歷經12小時。經由Gilson酸性HPLC純化(10至90%梯度液，乙腈/H2O+TFA；C18管柱)。將所要之溶離份合併，且以NaHCO3 洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，並移除溶劑，獲得標題化合物，為黃色固體(0.010克)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 7.73(d,J=5.1Hz,1H),7.38-7.55(m,1H),7.11-7.31(m,2H),6.93-7.10(m,3H),6.72-6.88(m,1H),6.42-6.48(m,1H),6.28-6.35(m,1H),5.79-5.88(m,1H),3.52-3.63(m,1H),3.29-3.45(m,6H),3.05-3.16(m,1H),2.91(s,3H),1.77-2.02(m,6H),1.19-1.42(m,4H).MS(ESI)：690[M+H]+ 。
實例18：N-{2-氯基-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於冰浴中，將再結晶之NBS(1.56克，8.8毫莫耳)添加至N-{2-氯基-3-[(E)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(4.02克，8.80毫莫耳)在DMA(15毫升)中之懸浮液內。立即自冰浴移除反應物，並使其溫熱至室溫，歷經0.5小時。添加四氫-2H-哌喃-4-碳硫醯胺(1.27克，8.80毫莫耳)，且使反應物在油浴中溫熱(室溫至65℃)。將反應物以水(100毫升)稀釋，其造成黃色固體之沉澱作用。然後，使固體藉由添加EtOAc(100毫升)溶解，並分離液相。以EtOAc(50毫升)萃取水相。使合併之有機相經過Whatman 1 PS(液相分離)紙過濾，且於真空下濃縮成粗製橘色殘留物。使殘留物藉矽膠層析純化，以0-100% EtOAc/己烷溶離，獲得步驟A之標題化合物，為鮮明黃色固體(2.56克；50.1%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.88(s,1H),8.55(d,J=5.4Hz,1H),7.62-7.74(m,1H),7.48-7.57(m,2H),7.42-7.47(m,1H),7.22(t,J=9.1Hz,2H),6.54(d,J=5.3Hz,1H),3.92(d,J=11.0Hz,2H),3.41-3.51(m,2H),2.03(寬廣s.,2H),1.69-1.83(m,J=12.1,12.1,11.9,4.2Hz,2H)。
步驟B：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
於嘧封容器中，將N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫- 2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.15克，0.26毫莫耳)與異丁基胺(0.15克，2.01毫莫耳)在i-PrOH(3毫升)中合併，將其在80℃下加熱16小時。使反應物濃縮成黃色固體，使其溶於DCM中，並在預填充(5克)SiO2 藥筒上方傳輸。使殘留物藉矽膠層析純化，以DCM中之0-100%DCM：MeOH：NH4 OH/84:15:1溶離。使所形成之粗製黃色產物以DCM(10毫升)溶解，且添加己烷，以使標題化合物沉澱，為黃色固體，將其收集，及風乾(0.100克，58.4%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.82(s,1H),8.01(d,J=5.1Hz,1H),7.62-7.73(m,1H),7.50(s,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.35(d,J=6.6Hz,2H),7.21(t,J=9.0Hz,2H),5,66(寬廣s.,1H),3.91(ddd,J=9.6,2.0,1.8Hz,2H),3.41-3.50(m,2H),3.22-3.31(m,1H),2.97-3.09(m,2H),1.98(dd,J=12.8,1.9Hz,2H),1.84(dt,J=13.5,6.8Hz,1H),1.65-1.78(m,2H),0.87(d,J=6.7Hz,6H).MS(ESI)620.2[M+H]+ 。
實例19：N-[2-氯基-3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟A 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[(E)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(4.03克，8.80毫莫耳)與2,2-二甲基丙烷硫醯胺(1.03克，8.80毫莫耳)，獲得標題化合物，為鮮明黃色固體(2.25克；43.7%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.87(s,1H),8.54(d,J=5.3Hz,1H),7.63-7.73(m,1H),7.42-7.57(m,3H),7.22(t,J=9.2Hz,2H),6.53(d,J=5.3Hz,1H),1.42(s,9H)。
步驟B：N-[2-氯基-3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.15克，0.28毫莫耳)與異丁基胺(0.15克，2.01毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(0.078克，45.4%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.81(s,1H),8.01(d,J=5.1Hz,1H),7.62-7.71(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.29-7.39(m,2H),7.21(t,J=9.1Hz,2H),5.65(d,1H)，3.03(寬廣s.,2H),1.84(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),1.40(s,9H),0.88(d,J=6.6Hz,6H).MS(ESI)592.2[M+H]+ 。
實例20：N-{2-氯基-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟A 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[(E)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(4.05克，8.83毫莫耳)與4-嗎福啉碳硫醯胺(1.29克，8.83毫莫耳)，獲得標題化合物，為鮮明黃色固體(2.61克；48%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 10.87(s,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H),7.64-7.74(m,1H),7.46-7.56(m,2H),7.39(dd,J=7.1,1.7Hz,1H),7.23(t,J=9.1Hz,2H),6.19(d,J=5.5Hz,1H),3.71(t,J=4.6Hz,4H),3.54(t,J=4.3Hz,4H)。
步驟B：N-{2-氯基-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.16克，0.27毫莫耳)與異丁基胺(0.15克，2.01毫莫耳)，獲得標題化合物，為淡黃色固體(0.026克；14.1%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.79(s,1H),7.84(d,J=5.3Hz,1H),7.60-7.72(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=6.9Hz,1H),7.21(t,J=9.1Hz,2H),7.12(d,J=0.5Hz,1H),5.42(d,J=4.9Hz,1H),3.70(t,J=4.6Hz,4H),3.44(t,J=4.6Hz,4H),3.02(t,J=6.2Hz,2H),0.87(d,J=6.7Hz,9H). MS(ESI)621.2[M+H]+ 。
實例21：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於壓力容器中，放置N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(300毫克，0.513毫莫耳)，並添加NH4 OH(2毫升)與1,4-二氧陸圜(2毫升)。將容器密封，且在100℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻，濃縮至矽膠上，並使殘留物進行管柱層析，獲得標題化合物(0.10克，35%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )d ppm 10.81(寬廣s.,1H),7.81(d,J=5.3Hz,1H),7.62-7.73(m,1H),7.39-7.52(m,2H),7.28-7.34(m,1H),7.21(t,J=9.1Hz,2H),6.55(s,2H),5.44(d,J=5.3Hz,1H),3.70(t,J=4.7Hz,4H),3.44(t,J=4.6Hz,4H). MS(ES+)：566[M+H]+ 。
實例22：N-{2-氯基-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟A 中所述之程序，使用NBS(0.41克，2.29毫莫耳)、N-{2-氯基-3-[(E)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(1.0克，2.18毫莫耳)及4-嗎福啉碳硫醯胺(0.35克，2.40毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(1.27克；95%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.74(s,1H),8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.28-7.75(m,8H),6.20(d,J=5.5Hz,1H),3.71(t,J=4.7Hz,4H),3.54(t,J=4.6Hz,4H)。
步驟B：N-{2-氯基-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.15克，0.26毫莫耳)與異丁基胺(0.19克，2.57毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(0.132克，79%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.70(寬廣s.,1H),7.84(d,J=4.9Hz,1H),7.38-7.62(m,6H),7.29(d,J=7.1Hz,1H),5.42(d,J=4.9Hz,1H),3.70(寬廣s.,4H),3.44(寬廣s.,4H),3.02(d,J=5.8Hz,2H),1.83(ddd,J=12.8,6.7,6.5Hz,1H),0.87(d,J=6.5Hz,6H). m/z(ESI)621.2[M+H]+ 。
實例23：N-[2-氯基-3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2,5-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
於N-{2-氯基-3-[(E)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(3.0克，6.55毫莫耳)在DMA(25毫升)中之溶液內，添加NBS(1.165克，6.55毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時後，添加2,2-二甲基丙烷硫醯胺(0.767克，6.55毫莫耳)，並將反應混合物於80℃下攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc(100毫升)稀釋，且以水萃取五次。使有機層以無水NaSO4 脫水乾燥，吸附至矽膠上，並經由管柱層析純化，以0-50% EtOAc/DCM溶離。將所要之溶離份合併，及濃縮，產生1.31克(2.36毫莫耳，36.0%產率)標題化合物，為黃色粉末。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ10.74(s,1H),8.56(d,J=5.4Hz,1H),7.41-7.58(m,6H),6.57(d,J=5.4Hz,1H),1.42(s,9H). MS(ESI)：555.0[M+H]+。
步驟B：N-[2-氯基-3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.10克；0.18毫莫耳)與異丁基胺(0.13克；1.81毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(0.050克，44.6%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.70(寬廣s.,1H),8.00(d,J=5.1Hz,1H),7.40-7.60(m,5H),7.28-7.37(m,2H),5.65(d,1H),3.01(寬廣s.,2H),1.76-1.89(m,J=13.3,6.7,6.7,6.7,6.7Hz,1H),1.39(s,9H),0.87(d,J=6.7Hz,6H). MS(ESI)592.2[M+H]+ 。
實例24：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺
步驟A：2-氯基-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯甲酸甲酯
在0℃下，於3-胺基-2-氯基苯甲酸甲酯(29克，0.162莫耳)在THF(50毫升)與飽和NaHCO3 (200毫升)中之溶液內，逐滴添加氯化碳酸2-丙烯-1-基酯(24克，0.194莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，歷經2小時。將反應物以EtOAc(2 x 200毫升)萃取。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，並移除溶劑，獲得步驟A之粗產物，將其直接使用至下一步驟(42克，96.3%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.30-8.37(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.35-7.43(br,1H),7.28-7.33(m,1H),5.90-6.06(m,1H),5.25-5.41(m,2H),4.68-4.70(m,2H),3.91(s,3H)。
步驟B：{2-氯基-3-[(E)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
按照類似中間物5步驟B 中所述之程序，使用2-氯基-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯甲酸甲酯(30克，0.11莫耳)與2-氯基-4-甲基嘧啶(15.8克，0.12莫耳),製成步驟B之標題化合物(29克，79.6%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 13.52-13.58(br,0.9H),8.41-8.42(m,1H),8.22-8.27(m,1H),7.28-7.35(m,2.2H),7.21-7.24(m,1.2H),6.85-6.88(m,1H),5.91-6.02(m,1H),5.73(s,1H),5.23-5.40(m,2H),4.66-4.70(m,2H)。
步驟C：{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
按照類似實例18步驟A 中所述之程序，使用{2-氯基-3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(3.00克，8.19毫莫耳)、NBS(1.531克，8.60毫莫耳)及4-嗎福啉碳硫醯胺(1.677克，11.47毫莫耳)，獲得步驟C之標題化合物，為橘色固體(4.03克，7.86毫莫耳，96%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.29(s,1H),8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.67-7.84(m,1H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.29(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.41(d,J=5.5Hz,1H),5.83-6.08(m,1H),5.36(dd,J=17.2,1.5Hz,1H),5.23(dd,J=10.4,1.5Hz,1H),4.62(d,J=5.3Hz,2H),3.73(t,J=4.8Hz,4H),3.57(t,J=4.8Hz,4H). MS(ESI)：491.98[M+H]+ 。
步驟D：{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}胺
按照類似中間物13 中所述之程序，使用{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(2.50克，5.08毫莫耳)，獲得步驟D之標題化合物，為黃色固體(2.08克，4.99毫莫耳，98%產率)。MS(ESI)：407.97[M+H]+ 。
步驟E：N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}胺(1.03克，2.52毫莫耳)與氯化2-呋喃磺醯(0.588克，3.53毫莫耳)，獲得步驟E之標題化合物，為灰白色固體(430毫克，0.735毫莫耳，29.1%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.53(s,1H),8.38(d,J=5.5Hz,1H),7.91(d,J=0.9Hz,1H),7.43-7.58(m,2H),7.31-7.43(m,1H),7.08(d,J=3.5Hz,1H),6.55(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.18(d,J=5.5Hz,1H),3.71(t,J=4.8Hz,4H),3.55(t,J=4.7Hz,4H). MS(ESI)：537.96[M+H]+ 。
步驟F：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺
按照類似實例21 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺(0.100克，0.186毫莫耳)與氫氧化銨(1.21毫升，9.29毫莫耳)，於微波反應器中加熱至120℃，歷經20分鐘，獲得標題化合物，為白色固體(54毫克，0.104毫莫耳，56.0%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.47(s,1H),7.90(d,J=5.5Hz,2H),7.43(d,J=3.8Hz,2H),7.30(d,J=3.3Hz,1H),7.03(d,J=3.3Hz,1H),6.43-6.62(m,3H),5.47(d,J=5.3Hz,1H),3.71(t,J=4.7Hz,4H),3.45(t,J=4.7Hz,4H). MS(ESI)：519.00[M+H]+ 。
實例25：N-{2-氯基-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺三氟醋酸鹽
使N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.16克；0.27毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(4毫升)中之溶液與PdCl2 (dppf)(0.055克，0.075毫莫耳)一起脫氣5分鐘。於此混合物中，添加甲苯中之2.0M二甲鋅(0.4毫升，0.80毫莫耳)。將反應混合物加熱至80℃。2小時後，以MeOH(25毫升)使反應慢慢淬滅。將反應物進一步以DCM(50毫升)稀釋，經過尼龍薄膜過濾，並蒸發成粗製黃色殘留物。純化係以C-18逆相管柱，操作10-90% MeCN/H2 O(+0.1% TFA)之梯度液而達成，歷經14分鐘，獲得標題化合物，為乳白色固體(0.051克；27.1%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.84(s,1H),8.45(d,J=5.4Hz,1H),7.61-7.73(m,1H),7.51-7.55(m,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),7.41(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),7.21(t,J=9.1Hz,2H),6.35(d,J=5.4Hz,1H),3.92(ddd,J=9.6,2.0,1.8Hz,2H),3.46(td,J=11.5,1.9Hz,2H),3.25-3.35(m,1H),2.58(s,3H),2.01(dd,J=12.7,2.0Hz,2H),1.68-1.81(m,2H). MS(ESI)563.1[M+H]+ 。
實例26：N-{2-氯基-3-[5-(4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻 唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.15克，0.26毫莫耳)與甲酸銨(0.17克，2.6毫莫耳)在EtOAc(7毫升)與MeOH(7毫升)中之溶液內，添加20%氫氧化鈀/碳(0.17克，0.24毫莫耳)。將反應混合物加熱至60℃，歷經2小時。使用尼龍薄膜濾出鈀。使濾液在真空下濃縮成粗製黃色固體。使殘留物藉矽膠層析純化，以0-100% EtOAc己烷溶離。使所形成之固體溶於DCM(5毫升)中，並添加己烷，獲得標題化合物，為淡黃色固體(58毫克，38.3%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.85(s,1H),9.11(d,J=1.3Hz,1H),8.57(d,J=5.4Hz,1H),7.60-7.73(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),7.41-7.45(m,1H),7.20(t,J=9.1Hz,2H),6.56(dd,J=5.4,1.3Hz,1H),3.92(ddd,J=9.6,2.0,1.9Hz,2H),3.46(td,J=11.6,1.9Hz,2H),2.00(dd,J=12.8,1.9Hz,2H),1.68-1.80(m,2H),* 註：THP(四氫-2H-哌喃-4-基)基團之甲川(-H)吸收峰係沒入3.33ppm處之水吸收峰下方，造成變寬。MS(ESI)549.1[M+H]+ 。
實例27：N-{2-氯基-3-[2-(4-嗎福啉基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.15克，0.26毫莫耳)與甲酸銨(0.16克，2.6毫莫耳)在EtOAc(7毫升)與MeOH(7毫升)中之溶液內，添加20%氫氧化鈀/碳(0.16克，0.23毫莫耳)。將反應混合物加熱至60℃，歷經2小時。使用尼龍薄膜濾出鈀。使濾液在真空下濃縮成粗製黃色固體。使殘留物藉矽膠層析純化，以10-100% EtOAc己烷溶離，獲得標題化合物，為鮮明黃色固體(0.045克；29.7%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.85(s,1H),8.96(d,J=1.3Hz,1H),8.36(d,J=5.6Hz,1H),7.62-7.75(m,1H),7.44-7.55(m,2H),7.38(d,J=6.1Hz,1H),7.22(t,J=9.1Hz,2H),6.25(dd,J=5.6,1.3Hz,1H),3.66-3.76(m,4H),3.46-3.54(m,4H).MS(ESI)550.1[M+H]+ 。
實例28：N-{2-氯基-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
使N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.15克，0.26毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(3毫升)中之溶液與PdCl2 (dppf)(0.047克，0.064毫莫耳)一起脫氣5分鐘。於此混合物中，添加甲苯中之2.0M二甲鋅(0.39毫升，0.77毫莫耳)。將反應混合物加熱至80℃。2小時後，以MeOH(15毫升)使反應慢慢淬滅，然後以DCM(50毫升)進一步稀釋，經過尼龍薄膜過濾，並蒸發成粗製黃色殘留物。使殘留物藉矽膠層析純化，以0-100%EtOAc/己烷，接著以10%EtOH/EtOAc溶離。使所形成之固體溶於DCM(10毫升)中，且添加己烷(20毫升)，獲得標題化合物，為黃色固體(0.02克；13.1%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.72(s,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.40-7.50(m,3H),7.32-7.39(m,1H),6.07(d,J=5.5Hz,1H),3.71(t,J=4.8Hz,4H),3.48-3.53(m,4H)*註：2-Me基團係沒入2.5ppm處之水吸收峰下方。MS(ESI)564.1[M+H]+ 。
實例29：2,4-二氟-N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
步驟A：N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,4-二氟苯磺醯胺
於5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(12克，34.4毫莫耳)在DCM(100毫升)中之溶液內，添加吡啶(8.2克，103毫莫耳)。使混合物冷卻至0℃。將DCM(30毫升)中之氯化2,4-二氟苯-1-磺醯(7.32克，34.4毫莫耳)逐滴添加至混合物內。將反應物在室溫下攪拌4小時。然後，將反應物以水(200毫升)洗滌，並以DCM(2 x 200毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水NaSO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(石油醚：DCM1:1)，而得標題化合物(9.0克，49.8%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.63-10.70(br,1H),8.55(d,J=5.3Hz,1H),7.71-7.82(m,1H),7.50-7.57(m,1H),7.41-7.48(m,1H),7.34-7.40(m,1H),7.24-7.32(m,1H),7.15-7.23(m,1H),7.08(d,J=5.3,1H),3.27-3.37(m,1H),1.36(d,J=6.8Hz,6H). MS(ES+)：525[M+H]+ 。
步驟B：2,4-二氟-N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
將[2-(甲磺醯基)乙基]胺(352毫克，2.86毫莫耳)與N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,4-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.286毫莫耳)合併，且加熱至55℃過夜。將異丙醇(1毫升)添加至反應混合物中，並再攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，且於DCM與10% HCl水溶液之間作分液處理。分離有機層，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至矽膠上。使粗產物在矽膠上層析，以100% DCM至6:4[DCM：(9:1 EtOAc：MeOH)]溶離。將純溶離份合併，及濃縮，獲得標題化合物，為白色泡沫物(82.1毫克；45%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.65(s,1H)8.14(d,J=4.2Hz,1H)7.72(q,J=7.6Hz,1H)7.54(t,J=9.7Hz,1H)7.47(寬廣s.,1H)7.30-7.42(m,2H)7.11-7.30(m,2H)6.23(d,J=1.2Hz,1H)3.64(d,J=0.9Hz,2H)3.20-3.40(m,2H範圍包括水吸收峰)2.99(s,3H)1.33(d,J=6.7Hz,6H).MS(ESI)：612.2[M+HJ+ 。
實例30：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯胺(3克，9.1毫莫耳)與氯化呋喃-2-磺醯(1.81克，10.9毫莫耳)，獲得標題化合物(2.0克，48.9%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.74-10.87(br,1H),8.53(d,J=5.3Hz,1H),7.91-7.93(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.21-7.28(m,3H),7.10-7.13(m,1H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),6.57-6.60(m,1H),3.23-3.35(m,1H),1.36(d,J=6.8Hz,6H). MS(ES+)：661[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺
將[2-(甲磺醯基)乙基]胺(267毫克，2.169毫莫耳)與N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺(100毫克，0.217毫莫耳)合併，且加熱至56℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫，並以DCM與10% HCl水溶液稀釋。分離液層，且將水層以DCM再萃取兩次。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生油狀物。使此油於矽膠上層析，以100% DCM至4:6[DCM：(9:1EtOAc：MeOH)]溶離。將純溶離份合併，且濃縮，產生油狀物。將乙醚添加至此油中，及濃縮，獲得標題化合物，為淡褐色固體(25.1毫克，20%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ,已加熱至60℃)δppm 10.53-10.65(m,1H)8.06-8.16(m,1H)7.88(s,1H)7.30-7.42(m,1H)7.16-7.30(m,4H)7.05(d,J=3.6Hz,1H)6.53-6.65(m,1H)6.14-6.27(m,1H)3.59-3.74(m,2H)3.24-3.43(m,3H)2.97(寬廣s.,3H)1.36(dd,J=6.6,2.7Hz 6H). MS(ESI)：548.0[M+H]+ 。
實例31：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-噻吩磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-噻吩磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯胺(600毫克，1.8毫莫耳)與氯化噻吩-2-磺醯(331毫克，1.1毫莫耳)，獲得標題化合物(760毫克，87.8%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.27(d,J=5.3Hz,1H),7.51-7.57(m,2H),7.29-7.38(m,2H),7.20-7.27(m,2H),7.13-7.17(br,1H),6.98-7.03(m,1H),6.88(d,J=5.3Hz,1H),3.27-3.37(m,1H),1.43(d,J=7.1Hz,6H). MS(ES+)：477[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-噻吩磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用2-胺基乙基-甲基-碸(258毫克，2.096毫莫耳)與N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-噻吩磺醯胺(100毫克，0.210毫莫耳)，獲得標題化合物，為淡黃色固體(20毫克，17%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.49(s,1H)8.07(d,J=4.9Hz,1H)7.82-7.92(m,1H)7.46-7.52(m,1H)7.37-7.46(m,1H)7.28-7.36(m,1H)7.12-7.25(m,3H)7.04-7.12(m,1H)6.04-6.14(m,1H)3.55-3.69(m,2H)3.30-3.37(m,3H)2.97(s,3H)1.32(d,J=6.8Hz,6H). MS(ESI)：564.1[M+H]+ 。
實例32：2,6-二氟-N-{3-[5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(1-四氫吡咯基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用2-胺基乙基-甲基-碸(923毫克，7.49毫莫耳)與N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-四氫吡咯基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(400毫克，0.749毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(27毫克，4%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.87-11.12(m,1H)7.75(d,J=5.4Hz,1H)7.55-7.72(m,1H)7.24-7.38(m,1H)7.10-7.25(m,4H)7.08(d,J=7.8Hz,1H)5.57-5.85(m,1H)3.54-3.70(m,2H)3.29-3.43(m,7H)2.88-3.05(m,4H)1.86-2.04(m,3H).MS(ESI)：621.1[M+H]+ 。
實例33：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-吡啶磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-吡啶磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯胺(3克，9.1毫莫耳)與氯化吡啶-3-磺醯(1.93克，10.9毫莫耳)，獲得標題化合物(3.1克，72%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.57-10.63(br,1H),8.84(d,J=2.2Hz,1H),8.74-8.78(m,1H),8.50(d,J=5.3Hz,1H),8.07-8.12(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.17-7.28(m,3H),6.92(d,J=5.3Hz,1H),3.24-3.34(m,1H),1.34(d,J=6.8Hz,6H).MS(ES+)：472[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-吡啶磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用2-胺基乙基-甲基-碸(391毫克，3.18毫莫耳)與N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-吡啶磺醯胺(150毫克，0.318毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色泡沫物(72毫克，41%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.60(s,1H)8.84(d,J=1.8Hz,1H)8.76(dd,J=4.8,1.3Hz,1H)8.02-8.13(m,2H)7.58(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)7.46(t,J=5.3Hz,1H)7.32(t,J=8.2Hz,1H)7.12-7.27(m,3H)5.98-6.16(m,1H)3.64(dd,J=2.4,1.3Hz,2H)3.31-3.37(m,2H)3.16-3.29(m,1H)2.99(s,3H)1.33(d,J=6.9Hz,6H).MS(ESI)：559.0[M+H]+ 。
實例34：N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺三氟醋酸鹽
步驟A：N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺醯胺
使5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺(524毫克，1.50毫莫耳)溶於DCM(20毫升)中,並以吡啶(0.243毫升，3.00毫莫耳)處理。5分鐘後，在室溫下添加氯化2-呋喃磺醯(250毫克，1.501毫莫耳)過夜。將反應混合物以2N HCl水溶液稀釋，並以DCM萃取。將DCM層以鹽水洗滌，且以NaSO4 脫水乾燥，過濾，添加矽膠，及濃縮。使粗產物於矽膠上層析，以1:1己烷：(6:4:0.5己烷：DCM：EtOAc)溶離。獲得標題化合物(88毫克，12%產率)。MS(ESI)：479.1[M+H]+ 。
步驟B：N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺三氟醋酸鹽
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺醯胺(85毫克，0.177毫莫耳)與2-胺基乙基-甲基-碸(250毫克，2.03毫莫耳)，在藉Gilson酸性HPLC純化(10至90%梯度液，乙腈/H2O+TFA；C18管柱)後，獲得標題化合物，為白色泡沫物(35毫克，29%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.59(s,1H),8.14(d,J=4.9Hz,1H),7.83-8.01(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.35-7.41(m,1H),7.33(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.26(t,J=9.3Hz,1H),6.97(d,J=3.5Hz,1H),6.57(dd,J=3.4,1.7Hz,1H),6.25(d,J=4.5Hz,1H),3.60-3.74(m,2H),3.15-3.40(m,3H),2.97(s,3H),1.32(d,J=6.9Hz,6H).MS(ESI)自由態鹼：567.2[M+H]+ 。
實例35：1-甲基-N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-1H-吡唑-4-磺醯胺三氟醋 酸鹽
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-[5-(2-氯基-4-嘧啶])-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯胺(600毫克，1.8毫莫耳)與氯化1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯(0.49克，2.7毫莫耳)，獲得標題化合物(500毫克,58.6%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.31(d,J=5.3Hz,1H),7.72(d,J=0.9Hz,1H),7.65(d,J=0.9Hz,1H),7.32-7.37(m,1H),7.21-7.30(m,2H),6.94(s,1H),6.92(d,J=5.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.31-3.41(m,1H),1.44(d,J=6.8,6H). MS(ES+)：475[M+H]+ 。
步驟B：1-甲基-N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-1H-吡唑-4-磺醯胺三氟醋酸鹽
按照類似實例1 中所述之程序,使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺(100毫克，0.211毫莫耳)與2-胺基乙基-甲基-碸(259毫克，2.105毫莫耳)，在藉Gilson酸性HPLC純化(10至90%梯度液，乙腈/H2O+TFA；C18管柱)後，獲得標題化合物(75毫克，50%產率)，為黃色泡沫物。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.21(s,1H),8.18(s,1H),8.07(d,J=5.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.45(寬廣s.,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),7.16-7.24(m,2H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),6.15(d,J=4.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.51-3.69(m,2H),3.17-3.36(m,3H),2.97(s,3H),1.32(d,J=6.9,6H). MS(ESI)自由態鹼：562.1[M+H]+ 。
實例36：N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲磺醯基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯 胺
步驟A：N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
使{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺(160毫克，0.459毫莫耳)溶於DMF(3毫升)中，並添加吡啶(0.074毫升；0.917毫莫耳)。將反應物攪拌5分鐘，且添加氯化1-甲基咪唑-4-磺醯(83毫克，0.459毫莫耳)。將反應混合物在45℃下加熱兩天。使反應混合物冷卻至室溫，添加矽膠，及濃縮。使粗產物於矽膠上層析，以100% DCM至100% EtOAc溶離，獲得標題化合物，為白色固體(150毫克，66%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.12(寬廣s.,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H),7.52-7.83(m,2H),7.51(d,J=1.8Hz,1H),7.28-7.43(m,1H),7.25(t,J=9.3Hz,1H),7.05(d,J=5.3Hz,1H),3.58(s,3H),3.00-3.23(m,1H),1.35(d,J=6.9Hz,6H)。
步驟B：N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲硫基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺(75毫克，0.152毫莫耳)與[3-(甲硫基)丙基]胺(86毫克，0.817毫莫耳)，獲得步驟B之標題化合物，為金色油(76毫克，89%產率)。MS(ESI)：561.4[M+H]+ 。
步驟C：N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲磺醯基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
按照類似實例12步驟B 中所述之程序，使用生氧劑(oxone)(208毫克，0.34毫莫耳)與N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲硫基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺[76毫克，0.135毫莫耳(得自以類似步驟B之方式所製成之多次批料收集物)]，獲得標題化合物，為白色固體(40毫克；50%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 10.07(s,1H),8.06(d,J=5.2Hz,1H),7.66(d,J=6.3Hz,2H),7.39-7.55(m,1H),7.37(t,J=5.6Hz,1H),7.11-7.31(m,2H),6.06-6.22(m,1H),3.57(s,3H),3.30-3.39(m,2H),3.20-3.26(m,1H),3.04-3.16(m,2H),2.92(s,3H),1.85-1.97(m,2H),1.32(d,J=6.9Hz,6H).MS(ESI)：593.9[M+H]+ 。
實例37：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-4-嗎福啉磺醯胺三氟醋酸鹽
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-4-嗎福啉磺醯胺
於3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯胺(1.5克,4.5毫莫耳)在吡啶(15毫升)中之溶液內，添加氯化嗎福啉-4-磺醯(1.26克，6.8毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌12小時。然後，將反應物以水(50毫升)洗滌，並以DCM(2 x 50毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水NaSO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(DCM：EtOAc 60:1)，而得步驟A之標題化合物(297毫克，13.8%產率)。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δppm 8.30(d,J=5.3Hz,1H),7.27-7.36(m,2H),7.21-7.26(m,2H),6.98(d,J=5.3Hz,1H),3.58-3.64(m,4H),3.22-3.33(m,1H),3.14-3.21(m,4H),1.40(d,J=7.0Hz,6H). MS(ES+)：480[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-4-嗎福啉磺醯胺三氟醋酸鹽
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-4-嗎福啉磺醯胺(92毫克，0.192毫莫耳)與2-胺基乙基-甲基-碸(189毫克，1.533毫莫耳)，在藉Gilson酸性HPLC純化(10至90%梯度液，乙腈/H2 O+TFA；C18管柱)後，獲得標題化合物(79毫克，61%產率)，為淡黃色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.09(s,1H),8.12(d,J=4.9Hz,1H),7.46(寬廣s.,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),6.28(d,J=4.8Hz,1H),3.63(d,J=6.0Hz,2H),3.41-3.53(m,4H),3.21-3.40(m,3H),2.99-3.05(m,4H),2.98(s,3H),1.33(d,J=6.9Hz,6H). MS(ESI)自由態鹼：566.2[M+H]+ 。
實例38：5-氟-N-[3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2-(甲氧基)苯磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-5-氟基-2-(甲氧基)苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯胺(309毫克，0.934毫莫耳)與氯化5-氟基-2-(甲氧基)苯磺醯(210毫克，0.934毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物，為白色固體(381毫克，79%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.34(s,1H),8.42(d,J=5.3Hz,1H),7.39-7.54(m,2H),7.23-7.37(m,1H),7.09-7.23(m,4H),6.87(d,J=5.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.29-3.38(m,1H),1.33(d,J=6.9Hz,6H)。
步驟B：5-氟-N-[3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2-(甲氧基)苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-5-氟基-2-(甲氧基)苯磺醯胺(89毫克，0.171毫莫耳)與異丁基胺(0.172毫升，1.715毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色泡沫物(58毫克，61%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.27(s,1H),7.92(d,J=5.1Hz,1H),7.36-7.52(m,2H),7.29(t,J=5.9Hz,1H),7.09-7.26(m,4H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),5.92(dd,J=6.6,0.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.15-3.27(m,1H),2.99(d,J=0.9Hz,2H),1.71-1.87(m,1H),1.31(d,J=6.9Hz,6H),0.82(d,J=6.7Hz,6H).MS(ESI)：556.0[M+H]+ 。
實例39：N-[2-氟基-3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4- 嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2-甲苯磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-甲苯磺醯胺
按照類似中間物14中所述之程序，使用3-(5-(2-氯基，密喨-4-基)-2-異丙基噻唑-4-基)-2-氟苯胺(350毫克，1.003毫莫耳)與氯化2-甲苯磺醯(0.145毫升，1.00毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物，為黃色固體(140毫克，28%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.37(s,1H),8.35-8.65(m,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.11-7.50(m,6H),6.73(d,J=5.2Hz,1H),3.35-3.41(m,1H),2.54(s,3H),1.34(d,J=6.9Hz,6H)。
步驟B：N-[2-氟基-3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2-甲苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-甲苯磺醯胺(70毫克，0.139毫莫耳)與異丁基胺(0.140毫升，1.39毫莫耳)，獲得標題化合物，為淡黃色固體(45毫克，60%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.37(s,1H),8.01(d,J=5.1Hz,1H),7.67-7.85(m,1H),7.41-7.59(m,1H),7.28-7.42(m,4H),7.15-7.28(m,2H),5.64-5.89(m,1H),3.23-3.30(m,1H),2.88-3.13(m,2H),2.57(s,3H),1.72-1.91(m,1H),1.34(d,J=6.8Hz,6H),0.86(d,J=6.1Hz,6H). MS(ESI)：540.0[M+H]+ 。
實例40：N-{2-氟基-3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-1,3-噻唑-2-磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1,3-噻唑-2-磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-異丙基噻唑-4-基)-2-氟苯胺(2.5克，7.2毫莫耳)與氯化噻唑-2-磺醯(1.45克，7.88毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(1.05克，30.0%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(寬廣s.,2H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),8.09(d,J=3.2Hz,1H),8.01(d,J=2.8Hz,1H),7.49-7.40(m,1H),7.31-7.25(m,1H),6.88(d,J=5.6Hz,1H),3.35-3.30(m,1H),1.36(d,J=6.8Hz,6H). MS(ES+)：496[M+H]+ 。
步驟B：N-{2-氟基-3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-1,3-噻唑-2-磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1,3-噻唑-2-磺醯胺(70毫克，0.141毫莫耳)與1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶胺(126毫克，0.706毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(43毫克，48%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.96(d,J=1.6Hz,1H),8.08(d,J=4.3Hz,1H),7.71-8.02(m,2H),7.39-7.49(m,1H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),6.95-7.23(m,2H),5.90-6.23(m,1H),3.64-3.94(m,1H),3.37-3.64(m,3H),3.24(寬廣s.,0H),2.65-2.93(m,5H),1.79-2.00(m,2H),1.39-1.59(m,2H),1.24-1.40(m,6H). MS(ESI)：638.1[M+H]+ 。
實例41：N-{2-氟基-3-[5-(2-{[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯 胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序,使用3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-嗎福啉并噻唑-4-基)-2-氟苯胺(3.0克，7.6毫莫耳)與氯化呋喃-2-磺醯(1.4克，8.4毫莫耳),獲得步驟A之標題化合物(2.5克，63%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(d,J=5.5Hz,1H),7.59-7.66(m,1H),7.42-7.75(br,1H),7.13-7.20(m,2H),7.02(d,J=5.5Hz,1H),6.93-6.98(m,1H),6.37-6.42(m,2H),3.50-3.57(m,4H),3.72-3.78(m,4H). MS(ES+)：522[M+H]+ 。
步驟B：N-{2-氟基-3-[5-(2-{[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺醯胺(91.2毫克，0.175毫莫耳)與1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶胺(249毫克，1.398毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(55毫克，48%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.57(s,1H),7.82-8.02(m,2H),7.34(td,J=7.3,1.8Hz,1H),7.17-7.29(m,2H),6.95-7.15(m,2H),6.54(dd,J=3.2,1.7Hz,1H),5.71(s,2H),3.67(t,J=4.6Hz,4H),3.36-3.55(m,6H),2.64-2.95(m,5H),1.86(d,J=10.3Hz,2H),1.48(d,J=10.4Hz,2H). MS(ESI)：664.2[M+H]+ 。
實例42：N-[2-氟基-3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]-3-吡啶磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-異丙基噻唑-4-基)-2-氟苯胺(3克，8.6毫莫耳)與氯化吡啶-3-磺醯(1.68克，9.5毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(2.1克，75.3%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.97-9.01(br,1H),8.76-8.79(m,1H),8.35(d,J=5.3Hz,1H),8.08-8.12(m,1H),7.68-7.74(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.22-7.34(m,3H),6.69(d,J=5.3Hz,1H),3.29-3.38(m,1H),1.44(d,J=6.8Hz,6H).MS(ES+):490[M+H]+ 。
步驟B：N-[2-氟基-3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]-3-吡啶磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺醯胺(150毫克，0.306毫莫耳)與異丁基胺(0.307毫升，3.06毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(105毫克，65%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.53(s,1H),8.83(d,J=2.2Hz,1H),8.73(dd,J=4.8,1.0Hz,1H),8.03-8.13(m,1H),7.99(d,J=5.1Hz,1H),7.53(dd,J=8.1,4.9Hz,1H),7.31-7.41(m,1H),7.09-7.33(m,3H),5.67-5.93(m,1H),3.14-3.25(m,1H),2.84-3.09(m,2H),1.69-1.87(m,1H),1.30(d,J=6.9Hz,6H),0.81(d,J=5.3Hz,6H). MS(ESI)：527.2[M+H]+ 。
實例43：N-{2-氟基-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺醯胺(150毫克，0.287毫莫耳)與異丁基胺(0.288毫升，2.87毫莫耳)，獲得標題化合物，為淡黃色固體(88毫克，55%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.56(s,1H),7.77-7.91(m,2H),7.30-7.41(m,1H),7.16-7.32(m,2H),7.10(d,J=1.1Hz,1H),7.03(d,J=3.4Hz,1H),6.54(dd,J=3.3,1.7Hz,1H),3.66(t,J=4.6Hz,4H),3.41(t,J=4.5Hz,4H),2.97(寬廣s.,2H),1.78(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),0.73-0.87(m,7H). MS(ESI)：559.0[M+H]+ 。
實例44：2,6-二氟-N-[3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基)苯基]苯磺醯胺
步驟A：2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯
於2-羥基-3-硝基苯甲酸(25克，136毫莫耳)在DMF(125毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (37.8克，273毫莫耳)。然後，將硫酸二甲酯(48.2克，382毫莫耳)在室溫下逐滴添加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌過夜。然後在0℃下，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(800毫升)使反應淬滅。將反應混合物以EtOAc(500毫升x 2)萃取。將合併之有機層以水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得步驟A之標題化合物(26.8克，99.6%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 8.10-8.18(m,2H),7.97-8.03(br,1H),6.95-7.03(m,1H),4.00(s,3H)。
步驟B：2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯
於2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(26.8克，136毫莫耳)在DMF(200毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (61克，440毫莫耳)。然後在室溫下，將碘甲烷(62克，436毫莫耳)逐滴添加至混合物中。將混合物於45℃下攪拌5小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並添加水。將反應混合物以EtOAc(500毫升x 2)萃取。將合併之有機層以水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得步驟B之標題化合物(28.4克，98.8%產率)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.10(dd,J=1.8Hz,8.4Hz,1H),8.00(dd,J=1.3Hz,8.2Hz,1H),7.40(dd,J=8.2Hz,8.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)。
步驟C：3-胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
於2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(28.4克，134毫莫耳)在MeOH(150毫升)中之溶液內，添加阮尼Ni(3克)。將混合物在H2 大氣(50psi/25℃)下攪拌3.5小時。過濾觸媒，並使濾液於減壓下濃縮至乾涸，獲得粗產物，使其藉由於EtOAc中再結晶而純化，獲得步驟C之標題化合物，3-胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(23.5克，96.4%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.80-6.93(m,3H),5.10-5.25(br,2H),3.78(s,3H),3.67(s,3H)。
步驟D：2-(甲氧基)-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯甲酸甲酯
於3-胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(94克，580毫莫耳)(得自按上述製成之複合批料)在THF(1800毫升)中之溶液內，添加飽和NaHCO3 (60.9克，725毫莫耳)。然後，在0℃下逐滴添加氯化碳酸2-丙烯-1-基酯(83.7克，696毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時。以EtOAc(700毫升x3)萃取溶液。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得步驟D之標題化合物(123克，80%產率)，將其直接使用於下一步驟。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.25-8.35(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.36-7.42(br,1H),7.10-7.18(m,1H),5.91-6.07(m,1H),5.75-5.90(m,2H),4.63-4.70(m,2H),3.92(s,3H),3.86(s,3H)。
步驟E：[3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-(甲氧基)苯基]胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
在-10℃下，於2-(甲氧基)-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯甲酸甲酯(123克，464毫莫耳)在無水THF(800毫升)中之溶液內，逐滴添加LiHMDS(1M，在THF中，1440毫莫耳，1440毫升)，並將溶液在0℃下攪拌1小時。然後於0℃下，將2-氯基-4-甲基嘧啶(72克，560毫莫耳)在THF(150毫升)中之溶液逐滴添加至酯與鹼之溶液內，歷經20分鐘。將溶液在室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應已完成。於0℃下藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(800毫升)使反應淬滅。將反應混合物以EtOAc(1升x 3)萃取。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉急驟式管柱純化，以DCM溶離。蒸發此溶液，以獲得固體。以少量EtOAc研製橘色固體，且過濾，以乙醚沖洗，而得步驟E之標題化合物(109.9克，67.8%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 13.64-13.68(br,1H),8.38(d,J=5.3Hz,1H),8.15-8.21(m,1H),7.31-7.39(m,2H),7.15-7.18(m,1H),6.87(d,J=5.3Hz,1H),6.19(s,1H),5.92-6.15(m,1H),5.23-5.40(m,2H),4.66-4.70(m,2H),3.76(s,3H)。
步驟F：[3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
於[3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-(甲氧基)苯基]胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(15.4克，42毫莫耳)在DCM(150毫升)中之溶液內，添加NBS(7.6克，42毫莫耳)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後，使反應混合物於真空中濃縮，且將所形成之油狀物以DMSO(150毫升)稀釋，並立即添加2-甲基丙烷硫醯胺(6.6克，63.8毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時後，反應已完成。將反應混合物以EtOAc稀釋，且將有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(DCM：石油醚2:1)，而得步驟F之標題化合物(12.1克，63.8%產率)，將其直接使用於下一步驟。
步驟G：3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯胺
於[3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(12.1克，22.5毫莫耳)在DCM(200毫升)中之溶液內，添加醋酸(3.8毫升，66.6毫莫耳)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.45克，0.56毫莫耳)。然後在0℃下，將氫化三-正-丁基錫(8.5毫升，33毫莫耳)逐滴添加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。藉由慢慢添加飽和NaHCO3 (200毫升)使反應淬滅。分離兩液層。以DCM(200毫升x 2)萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，將其以石油醚(500毫升)洗滌，而得步驟G之標題化合物(10克，60.8%產率)，將其直接使用於下一步驟。
步驟H：N-[3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]-2,6-二氟苯磺醯胺
於3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯胺(10克，28毫莫耳)在DCM(100毫升)中之溶液內，添加吡啶(6.6克，83.7毫莫耳)，並使混合物冷卻至0℃。將DCM(100毫升)中之氯化2,6-二氟苯-1-磺醯(5.9克，27.9毫莫耳)逐滴添加至混合物內。將反應物在室溫下攪拌4小時。然後，以水(200毫升)洗滌反應物，且以DCM(2 x 200毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水NaSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(石油醚：DCM 1:1)，而得步驟H之標題化合物(8.7克，58.2%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.21(d,J=5.6Hz,1H),7.70-7.75(m,1H),7.63-7.67(br,1H),7.46-7.55(m,1H),7.15-7.19(m,2H),6.95-7.03(m,2H),6.58(d,J=5.6Hz,1H),3.35-3.40(m,4H),1.44(d,J=6.4Hz,6H). m/z(ES+)：537[M+H]+ 。
步驟I：2,6-二氟-N-[3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基)苯基]苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-[3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]-2,6-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.279毫莫耳)與異丁基胺(0.140毫升，1.397毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色泡沫物(86.3毫克，27%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.37(s,1H),7.94(d,J=4.9Hz,1H),7.54-7.73(m,1H),7.37(d,J=7.3Hz,1H),7.15-7.32(m,3H),6.99-7.17(m,2H),5.74(dd,J=2.2,1.1Hz,1H),3.24-3.28(m,1H),3.12(s,3H),3.01(寬廣s.,2H),1.81(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),1.31(d,J=6.8Hz,6H),0.85(d,J=6.6Hz,6H).MS(ESI)：574.2[M+H]+ 。
實例45：N-{2-氟基-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-吡啶磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-嗎福啉并噻唑-4-基)-2-氟苯胺(3克，7.7毫莫耳)與氯化吡啶-3-磺醯(1.49克，8.4毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(2.9克，71.5%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.55-10.60(br,1H),8.82-8.86(m,1H),8.72-8.76(m,1H),8.30(d,J=5.3Hz,1H),8.07-8.13(m,1H),7.51-7.52(m,1H),7.39-7.47(m,1H),7.27-7.40(m,2H),6.47(d,J=5.3Hz,1H),3.47-3.57(m,4H),3.67-3.75(m,4H).MS(ES+)：533[M+H]+ 。
步驟B：N-{2-氟基-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-吡啶磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺醯胺(155毫克，0.291毫莫耳)與異丁基胺(0.292毫升，2.91毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色泡沫物(83毫克，50%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.53(s,1H),8.83(d,J=2.3Hz,1H),8.73(dd,1H),8.03-8.13(m,1H),7.83(d,J=5.2Hz,1H),7.53(dd,1=8.1,4.9Hz,1H),7.31-7.44(m,1H),7.17-7.34(m,2H),7.09(d,J=1.4Hz,1H),5.39-5.65(m,1H),3.66(t,J=4.6Hz,4H),3.36-3.49(m,4H),2.82-3.14(m,2H),1.77(dt,J=13.3,6.7Hz,1H),0.82(d,J=6.6Hz,6H).MS(ESI)：570.1[M+H]+ 。
實例46：N-[5-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(200毫克，0.371毫莫耳)與異丁基胺(0.372毫升，3.71毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色泡沫物(90毫克，42%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.88(s,1H),8.03(d,J=5.1Hz,1H),7.61-7.78(m,1H),7.26-7.42(m,3H),7.14-7.27(m,3H),6.04-6.22(m,1H),2.89-3.07(m,2H),1.72-1.85(m,1H),1.37(s,9H),0.82(d,J=6.4Hz,6H).MS(ESI)：576.2[M+H]+ 。
實例47：2,6-二氟-N-{2-(甲氧基)-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
步驟A：[3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
於[3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-(甲氧基)苯基]胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(30克，82.9毫莫耳)在DCM(300毫升)中之溶液內，添加NBS(14.8克，82.9毫莫耳)，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後，使反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，且將所形成之油狀物以DMSO(240毫升)稀釋，並立即添加4-嗎福啉碳硫醯胺(14.8克，101毫莫耳)。於室溫下攪拌1小時後，反應已完成。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(DCM：石油醚2:1)，而得步驟A之產物(40克，98.8%產率)，將其直接使用於下一步驟。
步驟B：3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯胺
於[3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(40克，99毫莫耳)在DCM(500毫升)中之溶液內，添加醋酸(11.3毫升，197毫莫耳)與Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.3克，1.64毫莫耳)。然後在0℃下，將氫化三-正-丁基錫(37.3毫升，145毫莫耳)逐滴添加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。藉由緩慢添加飽和NaHCO3 (200毫升)使反應淬滅。分離兩液層。以DCM(400毫升x 2)萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗產物，將其以石油醚(500毫升)洗滌，而得步驟B之標題化合物(26.1克，79.1%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.10(d,J=5.5Hz,1H),7.01(dd,J=7.5Hz,8.1Hz,1H),6.83(dd,J=1.5Hz,8.2Hz,1H),6.68(dd,J=1.5Hz,7.5Hz,1H),6.61(d,J=5.5Hz,1H),3.86-3.95(br,2H),3.78-3.82(m,4H),3.58-3.63(m,4H),3.56(s,3H)。
步驟C：N-[3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-嗎福啉并噻唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(26.1克，64.7毫莫耳)與氯化2,6-二氟苯-1-磺醯(13.8克，64.7毫莫耳)，獲得步驟C之標題化合物(10.2克，27.2%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.23(d,J=5.5Hz,1H),7.62-7.71(m,1H),7.38-7.45(m,1H),7.15-7.30(m,4H),6.40(d,J=5.5Hz,1H),3.67-3.78(m,4H),3.50-3.61(m,4H),3.18(s,3H).MS(ES+)：580[M+H]+ 。
步驟D：2,6-二氟-N-{2-(甲氧基)-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-[3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]-2,6-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.259毫莫耳)與異丁基胺(0.259毫升，2.59毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(17.8毫克，11%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.31(s,1H),7.78(d,J=5.3Hz,1H),7.59-7.70(m,1H),7.33(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.20(t,J=9.1Hz,2H),6.97-7.15(m,3H),5.53(d,J=5.3Hz,1H),3.66(t,J=4.7Hz,4H),3.40(t,J=4.6Hz,4H),3.20(s,3H),2.99(t,J=6.3Hz,2H),1.64-1.85(m,1H),0.83(d,J=6.6Hz,6H). MS(ESI)：617.2[M+H]+ 。
實例48：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}環己烷磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}環己烷磺醯胺
使3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-嗎福啉并噻唑-4-基)-2-氟苯胺(200毫克，0.510毫莫耳)懸浮於吡啶(2毫升)中，且在5分鐘後，添加氯化環己烷磺醯(0.148毫升，1.021毫莫耳)。將混合物攪拌過夜。添加另外之氯化環己烷磺醯(0.100毫升，0.69毫莫耳)，並攪拌過夜。於矽膠中添加反應混合物，及濃縮。使粗產物於矽膠上層析，以DCM與9:1(EtOAc：MeOH)溶離。使產物再一次以9:1己烷：EtOAc增加至1:1之梯度液層析。使純溶離份濃縮，產生步驟A之標題化合物(102毫克，37%產率)。相同規模進行第二次反應(46毫克，17%產率)，且合併，產生步驟A之標題化合物(148毫克)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.70(s,1H)8.34(d,J=5.5Hz,1H)7.55(td,J=7.6,2.0Hz,2H)7.14-7.38(m,3H)6.65(d,J=5.5Hz,1H)3.68(t,J=4.7Hz,4H)3.52(t,J=4.6Hz,4H)2.79-3.04(m,1H)2.01(d,J=11.4Hz,2H)1.69(d,J=13.0Hz,3H)1.47-1.63(m,2H)1.26-1.42(m,3H)0.84(t,J=7.4Hz,1H)。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}環己烷磺醯胺
使N-[3-(5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-{乙基[2-(甲氧基)乙基]胺基}-1,3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]環己烷磺醯胺(148毫克，0.275毫莫耳)懸浮於NH4 OH(4毫升)中，並在微波反應器中於120℃下加熱48分鐘。將反應物以水稀釋，且以5% HCl水溶液中和，及固體形成。將固體以DCM與水稀釋。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，添加矽膠，及濃縮。使粗產物在矽膠上層析，以100% DCM至1:1[DCM：(9:1 EtOAc：MeOH)]溶離。將純溶離份合併，且濃縮。將產物以乙醚研製，並過濾，獲得標題化合物，為黃色粉末(58毫克，41%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.67(s,1H),7.87(d,J=5.3Hz,1H),7.43-7.62(m,1H),7.09-7.41(m,2H),6.35-6.74(m,2H),5.80(d,J=5.3Hz,1H),3.68(t,J=4.6Hz,4H),3.43(t,J=4.6Hz,4H),2.81-3.02(m,1H),1.69(d,J=12.5Hz,2H),1.51(寬廣s.,1H),1.33(qd,J=12.1,2.2Hz,2H),0.89-1.22(m,5H). MS(ESI)：518.9[M+H]+ 。
實例49：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4- 基]-2-氟苯基}-1-六氫吡啶磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-六氫吡啶磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-嗎福啉并噻唑-4-基)-2-氟苯胺(200毫克，0.510毫莫耳)與氯化1-六氫吡啶磺醯(0.201毫升，1.531毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物，為黃色泡沫物(193毫克，41%與29%產率，重複兩次)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.72(s,1H),8.15-8.44(m,1H),7.45-7.67(m,1H),7.22-7.42(m,2H),6.61(d,J=5.4Hz,1H),3.68(t,J=4.7Hz,4H),3.52(t,J=4.7Hz,4H),3.03(t,J=5.0Hz,4H),1.24-1.66(m,6H)。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-六氫吡啶磺醯胺
按照類似實例21 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-六氫吡啶磺醯胺(190毫克，0.352毫莫耳)與NH4 OH(4毫升)，在微波反應器中於120℃下加熱75分鐘，獲得標題化合物，灰白色固體(75毫克，41%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.69(s,1H)7.83(d,J=5.3Hz,1H)7.51(td,J=7.4,2.2Hz,1H)7.05-7.38(m,2H)6.54(s,2H)5.79(d,J=5.3Hz,1H)3.68(t,J=4.7Hz,4H)3.43(t,J=4.6Hz,4H),3.01(t,J=5.0Hz,4H)1.33-1.52(m,6H).MS(ESI)：520.0[M+H]+ 。
實例50：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-4-嗎福啉磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-4-嗎福啉磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序,使用3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-嗎福啉并噻唑-4-基)-2-氟苯胺(150毫克，0.383毫莫耳)與氯化4-嗎福啉磺醯(142毫克，0.766毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物，為黃色泡沫物(96毫克，46%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.78-10.01(m,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.58(td,J=7.4,2.4Hz,1H),7.17-7.41(m,2H),6.57-6.68(m,1H),3.68(t,J=4.7Hz,4H),3.42-3.63(m,8H),2.91-3.11(m,4H)。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-4-嗎福啉磺醯胺
按照類似實例21 中所述之程序，使用NH4 OH(4毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-4-嗎福啉磺醯胺(96毫克，0.177毫莫耳)，在微波反應器中於120℃下加熱40分鐘，獲得標題化合物，為黃色固體(20毫克，22%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.86(s,1H),7.87(d,J=5.3Hz,1H),7.54(td,J=6.8,3.5Hz,1H),7.19-7.31(m,2H),6.54(s,2H),5.80(d,J=5.3Hz,1H),3.68(t,J=4.4Hz,4H),3.48-3.55(m,4H),3.43(t,J=4.4Hz,4H),2.96-3.03(m,4H).MS(ESI)：521.8[M+H]+ 。
實例51：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}環丙烷磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}環丙烷磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-嗎福啉并噻唑-4-基)-2-氟苯胺(150毫克，0.383毫莫耳)與氯化環丙烷磺醯(0.039毫升，0.383毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物，為黃色固體(125毫克，66%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.71(s,1H),8.27-8.39(m,1H),7.54(td,J=7.6,1.7Hz,1H),7.22-7.42(m,2H),6.62-6.72(m,1H),5.30(s,1H),3.68(t,J=4.7Hz,4H),3.52(t,J=4.6Hz,4H),2.59-2.70(m,1H),0.75-0.93(m,3H)。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}環丙烷磺醯胺
將N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}環丙烷磺醯胺(125毫克，0.252毫莫耳)與MeOH中之7M氨(7毫升，0.49毫莫耳)之懸浮液於密封管中加熱至80℃，歷經2天。將反應物以DCM稀釋，且添加矽膠，及濃縮。使粗產物在矽膠上層析，以100% DCM至1:1[DCM：(9:1 EtOAc：MeOH)]溶離。濃縮純溶離份，產生粗產物，為黃色固體(62毫克)。使粗產物藉逆相HPLC再純化(乙腈：水之梯度液，在兩者中具有0.1% TFA)。濃縮已合併之純溶離份,然後於DCM與飽和NaHCO3 之間作分液處理。分離DCM層，並以Na2 SO4 脫水乾燥。獲得標題化合物，為黃色固體(26毫克，21%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.67(s,1H),7.86(d,J=5.4Hz,1H),7.49(td,J=7.4,2.2Hz,1H),7.11-7.38(m,2H),6.53(s,2H),5.84(d,J=5.3Hz,1H),3.68(t,J=4.7Hz,4H),3.43(t,J=4.7Hz,4H),2.53-2.68(m,1H),0.74-0.92(m,4H).MS(ESI)：477.0[M+H]+ 。
實例52：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲基磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}環丙烷磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}環丙烷磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯胺(1.0克，3.03毫莫耳)與氯化環丙烷磺醯(465毫克，3.32毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(1.24克，94.4%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.30(d,J=5.3Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.29-7.36(m,2H),7.01(d,J=5.3Hz,1H),6.91-6.93(br,1H),3.29-3.40(m,1H),2.46-2.53(m,1H),1.44(d,J=7.0Hz,6H),1.12-1.18(m,2H),0.93-1.01(m,2H). MS(ES+)：435[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}環丙烷磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序,使用2-胺基乙基-甲基-碸(396毫克，3.22毫莫耳)與N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}環丙烷磺醯胺(140毫克，0.322毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(41毫克，23%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.84(s,1H),8.17(d,J=4.0Hz,1H),7.48(寬廣s.,1H),7.37(s,2H),7.33(s,1H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),6.34(d,J=3.5Hz,1H),3.67(d,J=5.5Hz,2H),3.35-3.44(m,2H),3.25-3.30(m,1H),3.02(s,3H),2.54-2.64(m,1H),1.37(d,J=6.8Hz,6H),0.92(d,J=6.2Hz,4H).MS(ESI)：522.2[M+H]+ 。
實例53：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-5-氟基-2-甲苯磺醯胺
步驟A：4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺
將3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(590毫克，1.626毫莫耳)與NH4 OH 28-30%(15毫升，385毫莫耳)及1,4-二氧陸圜(4毫升)於微波反應容器中合併。在130℃下，將混合物於微波中加熱40分鐘。然後，將粗產物以水(100毫升)稀釋，接著以EtOAc(100毫升)萃取。將EtOAc層以鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 脫水乾燥。接著，將有機物質過濾，及濃縮至乾涸。使粗製物質溶於DCM(2毫升)中，注射至矽膠管柱上方，接著，使用EtOAc與己烷純化。使所要之溶離份濃縮至乾涸，產生步驟A之標題化合物，為米黃色粉末(490毫克，1.355毫莫耳，83%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm8.06(d,J=5.1Hz,1H),6.97(t,J=7.8Hz,1H),6.86(t,J=8.2Hz,1H),6.71(s,2H),6.58(t,J=6.2Hz,1H),6.15(d,J=5.1Hz,1H),5.26(s,2H),1.42(s,9H)。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-5-氟基-2-甲苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(0.082克，0.239毫莫耳)與氯化2-甲基5-氟基苯磺醯(0.055克，0.263毫莫耳)，獲得標題化合物(57毫克，0.11毫莫耳，46%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm10.48(s,1H),7.91(d,J=5.3Hz,1H),7.44(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.29-7.42(m,3H)7.16-7.29(m,2H),6.71(s,2H),5.73(d,J=5.1Hz,1H),2.49(s,3H),1.35(s,9H).MS(ES+)：516[M+H]+。
實例54：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-氟基苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(0.082克，0.239毫莫耳)與氯化2-氟基苯磺醯(0.051克，0.263毫莫耳)，獲得標題化合物，N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-氟基苯磺醯胺(66毫克，0.125毫莫耳，52.4%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.57(s,1H),7.98(d,J=5.3Hz,1H),7.63-7.74(m,2H),7.36-7.46(m,2H),7.32(t,J=7.4Hz,2H),7.20-7.29(m,1H),6.75(s,2H),5.79(d,J=5.1Hz,1H),1.40(s,9H).MS(ES+)：502[M+H]+。
實例55：N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}環丙烷磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}環丙烷磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序,使用{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺(283毫克，0.811毫莫耳)與氯化環丙烷磺醯(114毫克，0.811毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(247毫克，67%產率)。MS(ESI)：453.3[M+H]+ 。
步驟B：N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}環丙烷磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}環丙烷磺醯胺(80毫克，0.177毫莫耳)與2-胺基乙基-甲基-碸(174毫克，1.413毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(49毫克，51%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 9.70(s,1H),8.13(d,J=4.8Hz,1H),7.50(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.44(t,J=4.9Hz,1H),7.25-7.41(m,2H),6.33(d,J=4.5Hz,1H),3.62(d,J=5.5Hz,2H),3.32(寬廣s.,2H),3.22-3.27(m,1H),2.97(s,3H),2.52-2.68(m,1H),1.33(d,J=6.9Hz,6H),0.71-0.96(m,4H). MS(ESI)：540.1[M+H]+ 。
實例56：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
將N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(200毫克，0.352毫莫耳)與MeOH中之氨7M(7毫升，49.0毫莫耳)之懸浮液，在密封管中，於80℃下，加熱48小時。使反應混合物於矽膠上蒸發，並層析，在EtOAc中之0-50% 1:9丙酮：CHCl3 。將所形成之固體在MeOH中研製，獲得標題化合物(54毫克，27%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.70(寬廣s.,1H),7.78(d,J=5.3Hz,1H),7.40-7.59(m,3H),7.37(td,J=7.4,2.0Hz,1H),7.14-7.31(m,2H),6.52(s,2H),5.58(d,J=5.2Hz,1H),3.66(t,J=4.6Hz,4H),3.40(t,J=4.6Hz,4H). MS(ESI)：549.1[M+H]+ 。
實例57：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例51步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(200毫克，0.371毫莫耳)與MeOH中之氨7M(6毫升，42.0毫莫耳)，並加熱至80℃過夜。獲得標題化合物，為灰白色固體(158毫克，78%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.70(s,1H),7.93(d,J=5.1Hz,1H),7.40-7.56(m,3H),7.35-7.41(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.20-7.28(m,1H),6.71(s,2H),5.79(d,J=5.1Hz,1H),1.35(s,9H). MS(ESI)：520.2[M+H]+ 。
實例58a：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例51步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(196毫克，0.364毫莫耳)與甲醇中之氨7M(8毫升，56.0毫莫耳)，並加熱至90℃，歷經24小時，獲得標題化合物N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(94毫克，47%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.83(s,1H),7.93(d,J=5.2Hz,1H),7.55-7.70(m,1H),7.35-7.43(m,1H),7.31(t,J=6.3Hz,1H),7.14-7.27(m,3H),6.70(s,2H),5.79(d,J=5.13Hz,1H),1.35(s,9H). MS(ESI)：519.9[M+H]+ 。
實例58b：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於室溫下，將19.6毫克N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(可根據實例58a製成)與500微升醋酸乙酯在2毫升小玻瓶中合併。使漿液在0-40℃之間溫度循環48小時。使所形成之漿液冷卻至室溫，並藉真空過濾收集固體。固體係藉由Raman、PXRD、DSC/TGA分析法分析，其顯示結晶形式不同於得自上文實例58a所形成之結晶形式。
實例58c：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟基苯甲酸甲酯
將3-胺基-2-氟基苯甲酸甲酯(50克，1當量)，接著為二氯甲烷(250毫升，5份體積)添加至反應器中。將內容物攪拌，並冷卻至~15℃，且添加吡啶(26.2毫升，1.1當量)。於添加吡啶後，將反應器內容物調整至~15℃，並經由添液漏斗開始氯化2,6-二氟苯磺醯(39.7毫升，1.0當量)之添加。在添加期間，使溫度保持<25℃。於添加完成後，使反應器內容物溫熱至20-25℃，且保持過夜。添加醋酸乙酯(150毫升)，並藉蒸餾移除二氯甲烷。一旦蒸餾已完成，則將反應混合物再一次以醋酸乙酯(5份體積)稀釋，及濃縮。將反應混合物以醋酸乙酯(10份體積)與水(4份體積)稀釋，且將內容物加熱至50-55℃，並攪拌，直到所有固體溶解為止。使液層沉降，並分離。以水(4份體積)稀釋有機層，且將內容物加熱至50-55°，歷經20-30分鐘。使液層沉降，然後分離，並使醋酸乙酯層在減壓下蒸發至~3份體積。添加醋酸乙酯(5份體積)，且於減壓下再一次蒸發至~3份體積。接著，將環己烷(9份體積)添加至反應器中，並將內容物加熱至回流，歷經30分鐘，然後冷卻至0℃。過濾固體，及以環己烷(2 x 100毫升)沖洗。使固體風乾過夜，以獲得3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟基苯甲酸甲酯(94.1克，91%)。
步驟B：N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
使一般根據上文步驟A所製成之3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟基苯甲酸甲酯(490克，1當量)溶於THF(2.45升，5份體積)中，並攪拌，及冷卻至0-3℃。將THF中之1M鋰雙(三甲基矽烷基)胺(5.25升，3.7當量)溶液添加至反應混合物中，接著添加THF(2.45升，5份體積)中之2-氯基-4-甲基嘧啶(238克，1.3當量)。然後，將反應物攪拌1小時。以4.5M HCl(3.92升，8份體積)使反應淬滅。移除並拋棄水層(下層)。使有機層在減壓下濃縮至~2升。將IPAC(醋酸異丙酯)(2.45升)添加至反應混合物中，接著，使其濃縮至~2升。添加IPAC(0.5升)與MTBE(2.45升)，且於N2 下攪拌過夜。過濾固體。將固體與母濾液一起加回，並攪拌數小時。過濾固體，且以MTBE(~5份體積)洗滌。將固體在真空烘箱中於50℃下放置過夜。使固體在真空中烘箱於30℃下乾燥度過週末，以獲得N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(479克，72%)。
步驟C：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於反應容器中，添加N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(30克，1當量)，接著為二氯甲烷(300毫升)。使反應漿液冷卻至~10℃，並以大約3等份添加N-溴基琥珀醯亞胺("NBS")(12.09克，1當量)，在各添加之間攪拌10-15分鐘。於最後添加NBS後，使反應混合物溫熱至~20℃，並攪拌45分鐘。然後，將水(5份體積)添加至反應容器中，且將混合物攪拌，接著分離液層。將水(5份體積)再一次添加至二氯甲烷層中，並將混合物攪拌，及分離液層。使二氯甲烷層濃縮至~120毫升。將醋酸乙酯(7份體積)添加至反應混合物中，及濃縮至~120毫升。然後，將二甲基乙醯胺(270毫升)添加至反應混合物中，並冷卻至~10℃。將2,2-二甲基丙烷硫醯胺(1.3克，0.5當量)以2等份添加至反應器內容物中，並在添加之間攪拌~5分鐘。使反應物溫熱至20-25℃。45分鐘後，將容器內容物加熱至75℃，且保持1.75小時。接著，使反應混合物冷卻至5℃，並慢慢添加水(270毫升)，保持溫度低於30℃。然後添加醋酸乙酯(4份體積)，且將混合物攪拌，及分離液層。將醋酸乙酯(7份體積)再一次添加至水層中，且將內含物攪拌，及分離。合併有機層，並以水(4份體積)洗滌4次，且在20-25℃下攪拌過夜。著，使有機層於受熱及真空下濃縮至120毫升。然後，將容器內容物加熱至50℃，並慢慢添加庚烷(120毫升)。在添加庚烷後，將容器內容物加熱至回流，接著冷卻至0℃，且保持~2小時。過濾固體，並以庚烷(2 x 2份體積)沖洗。然後，使固體產物於真空及30℃下乾燥，以獲得N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(28.8克，80%)。
步驟D：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於1加侖壓力反應器中，將根據上文步驟C所製成之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(120克)與氫氧化銨(28-30%，2.4升，20份體積)之混合物在密封壓力反應器中加熱至98-103℃，並於此溫度下攪拌2小時。使反應物慢慢冷卻至室溫(20℃)，且攪拌過夜。過濾固體，並以最少量之母液洗滌，及在真空下乾燥。將固體添加至EtOAc(15份體積)/水(2份體積)之混合物中，並於60-70℃下加熱至完全溶解，且移除並拋棄水層。於EtOAc層中，添加水(1份體積)，且以HCl水溶液中和至~pH 5.4-5.5，及添加水(1份體積)。在60-70℃下，移除並拋棄水層。將有機層於60-70℃下以水(1份體積)洗滌，且移除並拋棄水層。在60℃下過濾有機層，及濃縮至3份體積。將EtOAc(6份體積)加入混合物中，且於72℃下加熱並攪拌10分鐘，然後冷卻至20℃，及攪拌過夜。經由真空蒸餾移除EtOAc，以使反應混合物濃縮至~3份體積。使反應混合物在~65-70℃下保持~30分鐘。添加庚烷漿液中之產物結晶，其具有與上文實例58b中所製成者相同之結晶形式(並可藉由實例58b之程序製成)。於65-70℃下慢慢添加庚烷(9份體積)。將此漿液在65-70℃下攪拌2-3小時，接著慢慢冷卻至0-5℃。過濾產物，以EtOAc/庚烷(3/1v/v，4份體積)洗滌，並於45℃及真空下乾燥，以獲得N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(102.3克，88%)。
實例58d：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺甲烷磺酸鹽
於N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(204毫克，0.393毫莫耳)在異丙醇(2毫升)中之溶液內，添加甲烷磺酸(0.131毫升，0.393毫莫耳)，並將溶液在室溫下攪拌3小時。白色沉澱物形成，且過濾漿液，及以乙醚沖洗，而得標題產物，為白色結晶性固體(210毫克，83%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.85(s,1H)7.92-8.05(m,1H)7.56-7.72(m,1H)6.91-7.50(m,7H)5.83-5.98(m,1H)2.18-2.32(m,3H)1.36(s,9H).MS(ESI)：520.0[M+H]+ 。
實例58e：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺甲烷磺酸鹽
將N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(如可根據實例58a製成)(2.37克，4.56毫莫耳)與預過濾之乙腈(5.25份體積，12.4毫升)合併。於20℃下添加菜酸(1.1當量，5.02毫莫耳，0.48克)在H2 O(0.75當量，1.78毫升)中之預過濾溶液。使所形成混合物之溫度升高至50-60℃，同時保持低攪拌速度。一旦混合物溫度達到50-60℃，即添加N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺甲烷磺酸鹽(1.0% w/w，在0.2份體積之預過濾乙腈中配成漿液)之晶種漿液，並使混合物熟成，同時在足夠快速以避免固體沉降之速度下，於50-60℃下攪拌2小時。然後，使混合物在0.25℃/分鐘下冷卻至0-5℃，且於0-5℃下保持6小時。過濾混合物，並將濕濾餅以預過濾之乙腈洗滌兩次。最初洗液包含14.2毫升(6份體積)預過濾之乙腈，且第二份洗液包含9.5毫升(4份體積)預過濾之乙腈。使潮濕固體在50℃及真空下乾燥，產生2.39克(85.1%產率)產物。
實例59：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例51步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(250毫克，0.440毫莫耳)與MeOH中之氨7M(7毫升，49.0毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(187毫克，72%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.82(寬廣s.,1H),7.78(d,J=5.3Hz,1H),7.55-7.71(m,1H),7.31-7.43(m,1H),7.10-7.30(m,4H),6.52(s,2H),5.59(d,J=5.2Hz,1H),3.66(t,J=4.3Hz,4H),3.40(d,J=4.5Hz,4H).MS(ESI)：549.1[M+H]+ 。
實例60：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4- 基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例51步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(200毫克，0.381毫莫耳)與MeOH中之氨7M(6毫升，42.0毫莫耳)，並加熱至45℃過夜，獲得標題化合物，為淡黃色固體(128毫克，63%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.84(s,1H),7.93(d,J=5.2Hz,1H),7.55-7.70(m,1H),7.34-7.43(m,1H),7.30(t,J=6.3Hz,1H),7.13-7.27(m,3H),6.71(s,2H),5.79(d,J=5.1Hz,1H),3.17-3.27(m,1H),1.30(d,J=6.9Hz,6H). MS(ESI)：506.1[M+H]+ 。
實例61：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺醯胺
於3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-嗎福啉并噻唑-4-基)-2-氟苯胺(3克，7.7毫莫耳)在吡啶(15毫升)中之溶液內，逐滴添加氯化吡啶-3-磺醯(1.49克，8.4毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物以水(100毫升)洗滌，並以DCM(2 x 100毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(石油醚：EtOAc 5:1)，而得步驟A之標題化合物(2.9克，71.5%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.55-10.60(br,1H),8.82-8.86(m,1H),8.72-8.76(m,1H),8.30(d,J=5.3Hz,1H),8.07-8.13(m,1H),7.51-7.52(m,1H),7.39-7.47(m,1H),7.27-7.40(m,2H),6.47(d,J=5.3Hz,1H),3.47-3.57(m,4H),3.67-3.75(m,4H).MS(ES+)：533[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺醯胺
將N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺醯胺(195毫克，0.366毫莫耳)與i-PrOH中之氨2M(8毫升，16.0毫莫耳)之懸浮液，於密封管中，在100℃下加熱過夜。使反應混合物蒸發至矽膠上，並層析(10-100% 1:9 MeOH:EtOAc在DCM中)。在乙醚中研製後，獲得標題化合物，為黃色固體(88毫克，45%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.56(s,1H),8.84(d,J=1.7Hz,1H),8.75(dd,J=4.7,1.0Hz,1H),7.99-8.15(m,1H),7.82(d,J=5.3Hz,1H),7.55(dd,J=7.9,5.0Hz,1H),7.33-7.46(m,1H),7.24(d,J=6.3Hz,2H),6.55(寬廣s.,2H),5.56(d,J=5.2Hz,1H),3.59-3.72(m,4H),3.34-3.49(m,4H).MS(ESI)：514.1[M+H]+ 。
實例62：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺醯胺
於3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-嗎福啉并噻唑-4-基)-2-氟苯胺(3克，7.6毫莫耳)在DCM(50毫升)中之溶液內，添加吡啶(10毫升)。使混合物冷卻至0℃。將DCM(5毫升)中之氯化呋喃-2-磺醯(1.4克，8.4毫莫耳)逐滴添加至混合物中。將反應物於室溫下攪拌過夜。然後，以水(100毫升)洗滌反應物，並以DCM(2 x 100毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(石油醚：EtOAc 4:1)，而得步驟A之標題化合物(2.5克，63%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(d,J=5.5Hz,1H),7.59-7.66(m,1H),7.42-7.75(br,1H),7.13-7.20(m,2H),7.02(d,J=5.5Hz,1H),6.93-6.98(m,1H),6.37-6.42(m,2H),3.50-3.57(m,4H),3.72-3.78(m,4H). MS(ES+)：522[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺醯胺
將N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺醯胺(150毫克，0.287毫莫耳)與NH4 OH(5毫升，128毫莫耳)之懸浮液，於微波反應器中，在120℃下加熱40分鐘。對於所要之產物，LC-MS看起來良好。以5N HCl使反應混合物中和，並以DCM萃取x2。使粗製混合物蒸發至矽膠上，並層析(10-50% 1:9 MeOH：EtOAc在DCM中)。於MeOH中研製後，獲得標題化合物，為黃色固體(102毫克，68%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.57(s,1H),7.78-7.94(m,2H),7.34(td,J=7.4,2.0Hz,1H),7.14-7.30(m,2H),7.03(d,J=3.5Hz,1H),6.44-6.61(m,3H),5.64(d,J=5.3Hz,1H),3.67(t,J=4.7Hz,4H),3.41(t,J=4.6Hz,4H). MS(ESI)：502.2[M-H]- 。
實例63：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}環己烷磺醯胺
步驟A：{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
將{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(535毫克，1.197毫莫耳)與MeOH中之氨7N(6毫升，42.0毫莫耳)之溶液加熱至80℃，歷經24小時。使粗製反應混合物蒸發至矽膠上，並層析(0-15% MeOH在DCM中)。獲得標題化合物，為黃色泡沫物(233毫克，41%產率)。MS(ESI)：428.1[M+H]+ 。
步驟B：4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺
將{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(220毫克，0.515毫莫耳)在1M THF中之TBAF(1毫升，1.0毫莫耳)內之溶液，於微波反應器中，在130℃下加熱10分鐘。使粗製反應混合物蒸發至矽膠上，並層析(1:9:90 NH4 OH：MeOH：DCM在DCM中，10-80%)。獲得標題化合物，為白色固體(100毫克，56%產率)。MS(ESI)：344.1[M+H]+ 。
步驟C：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}環己烷磺醯胺
於4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(100毫克，0.291毫莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液內，添加吡啶(0.4毫升，4.95毫莫耳)，接著為氯化環己基磺醯(0.042毫升，0.291毫莫耳)。將溶液在室溫下攪拌24小時。移除溶劑，並使經濃縮之殘留物於室溫下靜置過夜。然後，使殘留物蒸發至矽膠上，及層析(1:9MeOH：EtOAc在DCM中)。在乙醚中研製後，獲得標題化合物(59毫克，33%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.65(s,1H),8.02(d,J=5.1Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.33(t,J=6.4Hz,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),6.72(s,2H),6.01(d,J=5.1Hz,1H),2.79-2.92(m,1H),1.92-2.05(m,2H),1.68(d,J=12.6Hz,2H),1.47-1.57(m,1H),1.38(s,9H),1.22-1.36(m,2H),1.07-1.24(m,3H).MS(ESI)：490.2[M+H]+ 。
實例64：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
將N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(20.7克，36.5毫莫耳)與氫氧化銨(500毫升)之懸浮液於鋼反應器中加熱至100℃。3小時後，使反應物冷卻，並藉HPLC查核。使反應混合物濃縮。將反應混合物以CH2 Cl2 (300毫升)與水(300毫升)稀釋，然後以6N HCl酸化至pH=1。以CH2 Cl2 中之1%MeOH萃取(4x)混合物。使CH2 Cl2 層以Na2 SO4 脫水乾燥，並過濾，及濃縮至400毫升。將乙醇(400毫升)添加至反應混合物中，並濃縮至乾涸。將乙醇(400毫升)再一次添加至反應混合物中，及濃縮至乾涸。將乙醇(500毫升)添加至反應混合物中，且回流。4小時後，使反應混合物冷卻至0℃，過濾，並以EtOH洗滌。使產物在真空及60℃下乾燥2天。獲得標題化合物，為灰白色固體(17克，85%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.90(寬廣s.,1H),7.98(d,J=5.3Hz,1H),7.56-7.84(m,1H),6.93-7.54(m,5H),6.77(寬廣s.,2H),5.85(d,J=4.6Hz,1H),3.92(d,J=9.9Hz,2H),3.46(t,J=11.2Hz,2H),3.20-3.32(m,1H),1.90-2.06(m,2H),1.57-1.81(m,2H).MS(ESI)：548.10[M+H]+ 。
實例65：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
於N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(200毫克，0.371毫莫耳)與肆(三苯基膦)鈀(8.6毫克，7.4微莫耳)在THF(5毫升)中之懸浮液內，添加甲基氯化鋅在THF中之2M溶液(0.371毫升，0.742毫莫耳)。將此懸浮液在60℃下攪拌16小時。使反應混合物於水與EtOAc之間作分液處理，並以EtOAc萃取水層。使合併之有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，且經由管柱層析純化，以0-100% EtOAc/DCM溶離。合併所要之溶離份，及濃縮，以產生90毫克(0.174毫莫耳，46.8%產率)標題化合物，為白色粉末。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ10.75(s,1H),8.47(d,J=5.3Hz,1H),7.52-7.58(m,1H),7.40-7.50(m,4H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),6.64(d,J=5.3Hz,1H),2.58(s,3H),1.42(s,9H). MS(ESI)：520.0[M+H]+ 。
實例65(替代)：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
於N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(21.54克，40毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(300毫升)中之懸浮液內，以氬起泡10分鐘。在氬氣下，將反應混合物以甲苯中之2N二甲鋅(40毫升，80毫莫耳)處理。將反應混合物以PdCl2 (dppf)‧CH2 Cl2 加成物(0.326克，0.400毫莫耳)處理，並加熱至80℃。2小時後，藉HPLC確認反應。使反應物冷卻至室溫，且慢慢添加MeOH，直到使反應淬滅為止。在淬滅後，將反應混合物以NaHCO3 (飽和)(200毫升)稀釋，並以EtOAc(3x，200毫升)萃取。將EtOAc層與活性碳(darco G-60，100網目，粉末)一起攪拌1小時。使反應混合物經過SiO2 墊片(3" x 3")過濾，且以EtOAc洗滌。濃縮反應混合物。將IPA(350毫升)添加至反應混合物中，並加熱至回流。2小時後，使反應混合物冷卻至室溫，並過濾，且以IPA與水(200毫升)洗滌。使產物在真空及60℃下乾燥2天。獲得標題化合物，為灰白色固體(17.5克，80%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ10.75(s,1H),8.47(d,J=5.3Hz,1H),7.52-7.58(m,1H),7.40-7.50(m,4H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),6.64(d,J=5.3Hz,1H),2.58(s,3H),1.42(s,9H). MS(ESI)：519[M+H]+ 。
實例66：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
於N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(100毫克,0.186毫莫耳)與TEA(52微升，0.371毫莫耳)在EtOH(5毫升)與MeOH(1毫升)中之溶液內，添加10%(w/w)鈀/碳(50毫克，0.048毫莫耳)。將此懸浮液轉移至氫化瓶，並安裝在Fisher-Porter氫化裝置中。於瓶子中裝填H2 (50psi)，且在室溫下攪拌72小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，及濃縮，以產生90毫克(0.178毫莫耳，96%)標題化合物，為白色粉末。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ10.75(s,1H),9.10(s,1H),8.60(d,J=5.3Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.40-7.50(m,4H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),6.89(d,J=5,3Hz,1H),1.43(s,9H). MS(ESI)：504.6[M+H]+。
實例67：2,5-二氟-N-{2-氟基-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶 基}-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.150克，0.265毫莫耳)與異丁基胺(1.052毫升，10.58毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(108毫克，0.166毫莫耳，62.9%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.77(s,1H),8.02(d,J=5.1Hz,1H),7.44-7.64(m,3H),7.31-7.44(m,3H),7.27(t,J=7.8Hz,1H),5.68-6.07(m,1H),3.83-3.96(m,2H),3.38-3.55(m,2H),3.21-3.32(m,1H),2.87-3.18(m,2H),1.92-2.06(m,2H),1.61-1.92(m,3H),0.74-0.99(m,6H). MS(ESI)：604.20[M+H]+ 。
實例68：N-{5-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例51步驟B 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.120克，0.212毫莫耳)與氨(在MeOH中之7N溶液，4.54毫升，31.7毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(71毫克，0.13毫莫耳，60%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.80(s,1H),8.06(d,J=5.1Hz,1H),7.45-7.71(m,3H),7.34-7.45(m,2H),7.23-7.34(m,1H),6.80(s,2H),6.19(d,J=5.1Hz,1H),3.88-4.03(m,2H),3.40-3.56(m,2H),3.21-3.31(m,1H),1.92-2.07(m,2H),1.63-1.82(m,2H). MS(ESI)：548.11[M+H]+ 。
實例69：2,5-二氟-N-{2-氟基-5-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(120毫克，0.212毫莫耳)與異丁基胺(1.1毫升，11毫莫耳)，獲得標題化合物，為淡橘色固體(94毫克，0.16毫莫耳，74%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.81(寬廣s.,1H),7.83-8.30(m,1H),7.43-7.71(m,3H),7.30-7.43(m,3H),7.15-7.30(m,1H),5.97-6.36(m,1H),3.73-4.07(m,2H),3.47(t,J=11.0Hz,2H),3.20-3.31(m,1H),2.94-3.16(m,2H),1.93-2.08(m,2H),1.61-1.89(m,3H),0.75-0.93(m,6H). MS(ESI)：604.19[M+H]+ 。
實例70：2,5-二氟-N-{2-氟基-5-[5-(2-{[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用THF(1毫升)中之N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(120毫克，0.212毫莫耳)與1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶胺(377毫克，2.12毫莫耳)，獲得標題化合物，為淡黃色固體(89毫克，0.12毫莫耳，59%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.83(s,1H),8.14(d,J=4.9Hz,1H),7.46-7.73(m,3H),7.34-7.45(m,3H),7.22-7.34(m,1H),5.99-6.51(m,1H),3.95(dd,J=11.4,2.0Hz,2H),3.41-3.58(m,4H),3.18-3.33(m,1H),2.69-2.93(m,5H),1.81-2.06(m,5H),1.66-1.81(m,2H),1.42-1.65(m,2H).MS(ESI)：709.18[M+H]+ 。
實例71：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-3-呋喃基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：四氫-3-呋喃羧酸甲酯
於四氫-3-呋喃甲酸(10.00克，86.0毫莫耳)在MeOH(172毫升)中之溶液內，添加硫酸(13.8毫升，258毫莫耳)。將反應物加熱至回流，歷經18小時。然後，使反應物冷卻至室溫，及濃縮。使殘留物於水(500毫升)與DCM(200毫升)之間作分液處理。分離液相，並以DCM(200毫升)萃取含水離份。將合併之有機離份以飽和NaHCO3 水溶液(200毫升)與鹽水(200毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，適濾，及濃縮，而得四氫-3-呋喃羧酸甲酯(10.1克，78毫莫耳，90%產率)，為淡黃色油。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 3.99(t,J=8.4Hz,1H),3.86-3.95(m,2H),3.76-3.86(m,1H),3.71(s,3H),3.01-3.18(m,1H),2.03-2.32(m,2H)。
步驟B：四氫-3-呋喃羧醯胺
將四氫-3-呋喃羧酸甲酯(10.1克，78毫莫耳)在氨(在MeOH中之7N溶液，55.5毫升，388毫莫耳)中之溶液加熱至80℃，歷經72小時。然後，濃縮反應混合物，並於高真空下乾燥16小時，而得四氫-3-呋喃羧醯胺(7.73克，67.1毫莫耳，86%產率)，為灰白色固體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 5.12-6.10(m,2H),3.86-4.05(m,3H),3.74-3.86(m,1H),2.84-3.04(m,J=7.1,6.8,6.6,6.6Hz,1H),2.00-2.31(m,2H)。
步驟C：四氫-3-呋喃碳硫醯胺
將四氫-3-呋喃羧醯胺(7.73克，67.1毫莫耳)與Lawesson氏試劑(13.6克，33.6毫莫耳)在THF(90毫升)中之溶液加熱至回流，歷經16小時。使反應物冷卻至室溫，倒入飽和NaHCO3 水溶液(250毫升)中，並以乙醚(4 x 100毫升)萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉層析純化(20至100% EtOAc：己烷)，獲得四氫-3-呋喃碳硫醯胺(3.78克，28.8毫莫耳，42.9%產率)，為白色固體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 7.35(寬廣s.,2H),3.95-4.30(m,2H),3.70-3.94(m,2H),3.40-3.69(m,1H),2.28-2.52(m,1H),2.14-2.28(m,1H)。
步驟D：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-3-呋喃基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟A 中所述之程序，使用N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(1.00克，2.26毫莫耳)、NBS(0.423克，2.38毫莫耳)及四氫-3-呋喃碳硫醯胺(0.386克，2.94毫莫耳)，獲得步驟D之標題化合物，為橘色固體(890毫克，1.42毫莫耳，62.6%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.94(s,1H),8.56(d,J=5.5Hz,1H),7.59-7.83(m,1H),7.40-7.55(m,2H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.24(t,J=9.1Hz,2H),6.87(d,J=5.3Hz,1H),3.98-4.09(m,1H),3.71-3.99(m,4H),2.35-2.48(m,1H),2.09-2.28(m,1H). MS(ESI)553.03[M+H]+ 。
步驟E：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-3-呋喃基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例51步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-3-呋喃基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.100克，0.181毫莫耳)與氨(在MeOH中之7N溶液，3.88毫升，27.1毫莫耳)，獲得標題化合物，為淡黃色固體(53毫克，0.099毫莫耳，55%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.90(s,1H),7.99(d,J=5.1Hz,1H),7.62-7.79(m,1H),7.40-7.49(m,1H),7.36(t,J=6.1Hz,1H),7.17-7.33(m,3H),6.78(寬廣s.,2H),5.84(d,J=5.1Hz,1H),3.96-4.09(m,1H),3.73-3.95(m,4H),2.34-2.47(m,1H),2.05-2.22(m,1H). MS(ESI)534.10[M+H]+ 。
實例72：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-環丁基-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-環丁基-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟A 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[(E)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(1.2克，2.5毫莫耳)、NBS(0.45克，2.5毫莫耳)及環丁烷碳硫醯胺(0.29克，2.5毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(0.75克，1.6毫莫耳，54%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.92-10.69(m,1H),8.32-8.85(m,1H),7.83-7.57(m,1H),7.59-7.31(m,3H),7.33-7.07(m,2H),6.49(d,J=5.3Hz,1H),3.89(五重峰,J=8.5Hz,1H),2.67-2.14(m,4H),2.14-1.79(m,2H).MS(ESI)：553[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-環丁基-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例51步驟B 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-環丁基-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.20克，0.36毫莫耳)與MeOH中之7N氨(10毫升，70毫莫耳)，獲得標題化合物(0.030克，0.056毫莫耳，15%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.80(s,1H),7.95(d,J=5.1Hz,1H),7.64(dd,J=14.3,2.0Hz,1H),7.55-7.38(m,2H),7.34(d,J=7.0Hz,1H),7.18(t,J=9.1Hz,2H),6.72(br,2H),5.61(d,J=5.1Hz,1H),3.83(五重峰,J=8.4Hz,1H),3.45-3.19(m,1H),2.38(q,J=8.5Hz,1H),2.24(五重峰,J=9.1Hz,1H),2.10-1.92(m,1H),1.86(q,J=9.4Hz,1H),1.06(t,J=7.0Hz,1H). MS(ESI)：534[M+H]+ 。
實例73：2,5-二氟-N-{2-氟基-5-[5-[2-(甲胺基)-4-嘧啶基]-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.10克，0.190毫莫耳)與THF中之甲胺(1.0毫升,2.0毫莫耳)，獲得標題化合物(0.082克，0.16毫莫耳，83%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 10.75(1H,s),8.08-8.00(m,1H),7.59-7.40(m,3H),7.39-7.30(m,2H),7.27-7.11(m,2H),6.16(寬廣s.,1H),3.30-3.21(m,1H),2.71(br,3H),1.31(d,J=7.0Hz,6H). MS(ESI)：520[M+H]+ 。
實例74：2,5-二氟-N-[2-氟基-5-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2,2,6,6-四甲基-4-六氫吡啶基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]苯磺醯胺
按照類似實例1中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.10克，0.19毫莫耳)與2,2,6,6-四甲基-4-六氫吡啶胺(0.30克，1.9毫莫耳)，獲得標題化合物(0.035克，0.054毫莫耳，29%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 10.88(s,1H),8.95-8.72(m,1H),8.20(d,J=4.9Hz,1H),7.95-7.72(m,1H),7.72-7.20(m,6H),6.43-6.20(m,1H),2.05(d,J=12.8Hz,2H),1.75-1.27(m,22H). MS(ESI)：645[M+H]+ 。
實例75：2,5-二氟-N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.30克，0.57毫莫耳)、1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶胺(0.3克，1.7毫莫耳)及THF(1毫升)，獲得標題化合物(0.32克，0.48毫莫耳，84%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.82(s,1H),8.13(d,J=5.0Hz,1H),7.71-7.44(m,3H),7.45-7.32(m,3H),7.29(t,J=9.2Hz,1H),6.30(m,1H),3.50(m,2H),3.30-3.24(m,1H),2.86(s,3H),2.83-2.64(m,2H),1.90(m,2H),1.67-1.44(m,2H),1.36(d,J=6.8Hz,6H).MS(ESI)：667[M+H]+ 。
實例76：2,5-二氟-N-(2-氟基-5-{2-(1-甲基乙基)-5-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]-1,3-噻唑-4-基}苯基)苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用THF(1毫升)中之N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.10克，0.19毫莫耳)與四氫-2H-哌喃-4-胺(0.19克，1.90毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.094克，0.16毫莫耳，84%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.02(d,J=5.2Hz,1H),7.75-7.65(m,1H),7.55-7.38(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.28-7.11(m,3H),7.11-6.88(m,2H),6.22(d,J=5.2Hz,1H),5.06(d,J=7.8Hz,1H),4.02-3.92(m,4H),3.56-3.46(m,2H),3.29(五重峰,J=6.9Hz,1H),2.00(d,J=13.2Hz,2H),1.41(d,J=7.0Hz,6H).MS(ESI)：590[M+H]+ 。
實例77：N-{5-[5-{2-[(1-乙醯基-4-六氫吡啶基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用THF(1毫升)中之N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.10克，0.19毫莫耳)與1-乙醯基-4-六氫吡啶胺(0.27克，1.9毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.075克，0.12毫莫耳，62%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.82(s,1H),8.12(d,J=5.0Hz,1H),7.68-7.43(m,3H),7.44-7.17(m,5H),4.33-4.18(m,1H),3.83-3.73(m,1H),3.44-3.20(m,2H),2.66-2.32(m,4H),1.99(s,3H),1.36(d,J=6.8Hz,6H),1.35-1.10(m,2H).MS(ESI)：631[M+H]+ 。
實例78：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-{[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用2,2,2-三氟乙醇(2毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.10克，0.19毫莫耳)與1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶胺(0.30克，1.7毫莫耳)，獲得標題化合物(0.026克，0.038毫莫耳，20%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.84(s,1H),8.03(寬廣s.,1H),7.72-7.54(m,1H),7.47-7.06(m,7H),3.53-3.38(m,2H),2.83(s,3H),2.83-2.72(m,3H),1.91-1.73(m,2H),1.58-1.32(m,2H),1.36(s,9H). MS(ESI)：681[M+H]+ 。
實例79：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-{[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序,使用2,2,2-三氟乙醇(2毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.107克，0.188毫莫耳)與1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶胺(0.3克，1.68毫莫耳)，獲得標題化合物(0.020克，0.028毫莫耳，15%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.83(s,1H),7.85(d,J=5.1Hz,2H),7.70-7.57(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.30-7.03(m,4H),5.47-5.86(m,1H),3.72-3.31(m,11H),2.91-2.73(m,5H),1.92-1.77(m,2H),1.58-1.40(m,2H). MS(ESI)：710[M+H]+ 。
實例80：N-{5-[2-環丁基-5-(2-{[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-環丁基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟A 中所述之程序，使用N-{5-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(1.34克，3.03毫莫耳)、NBS(0.540克，3.03毫莫耳)、環丁烷碳硫醯胺(0.349克，3.03毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(0.5克，0.931毫莫耳，30.7%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.74(s,1H),8.52(d,J=5.3Hz,1H),7.58-7.33(m,6H),7.28(t,J=7.9Hz,1H),6.83(d,J=5.3Hz,1H),3.89(五重峰,J=8.6Hz,1H),2.43-2.19(m,4H),2.08-1.92(m,1H),1.92-1.78(m,1H). MS(ESI)：537[M+H]+ 。
步驟B：N-{5-[2-環丁基-5-(2-{[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-環丁基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.10克，0.19毫莫耳)，添加1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶胺(0.33克，1.9毫莫耳)與THF(2毫升)，獲得標題化合物(0.12克，0.18毫莫耳，98%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.77(s,1H),8.08(d,J=5.1Hz,1H),7.64-7.19(m,7H),6.34-6.01(m,1H),3.83(五重峰,J=8.5Hz,1H),3.72-3.40(m,2H),2.91-2.64(m,5H),2.43-2.15(m,6H),2.08-1.77(m,3H),1.63-1.33(m,2H). MS(ESI)：679[M+H]+ 。
實例81：N-{3-[2-環丁基-5-(2-{[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-環丁基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟A 中所述之程序，使用N-(3-(2-(2-氯基嘧啶-4-基)乙醯基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺(1.1克，2.5毫莫耳)、NBS(0.44克，2.5毫莫耳)、環丁烷碳硫醯胺(0.29克，2.5毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(0.30克，0.56毫莫耳，22%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm10.80(s,1H),8.52(d,J=5.3Hz,1H),7.63-7.22(m,6H),7.07(d,J=5.3Hz,1H),3.89(五重峰,J=8.5Hz,1H),2.44-2.34(m,2H),2.34-2.19(m,2H)2.13-1.94(m,1H),1.94-1.80(m,1H).MS(ESI)：537[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[2-環丁基-5-(2-{[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用THF(2毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-環丁基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.10克，0.19毫莫耳)與1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶胺(0.33克，1.9毫莫耳)，獲得標題化合物(0.075克，0.11毫莫耳，59%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm10.72(s,1H),8.08-7.97(m,1H),7.59-7.18(m,7H),6.17-5.73(m,1H),3.84(五重峰,J=8.4Hz,1H),3.60-3.39(m,2H),2.93-2.62(m,7H),2.43-2.12(m,4H),2.10-1.68(m,3H),1.64-1.29(m,2H),m/z(ESI)：679[M+H]+ 。
實例82：2,5-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-{[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用THF(1毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.2克，0.352毫莫耳)與1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶胺(0.314克，1.76毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(0.14克，0.197毫莫耳，56.0%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.75(s,1H),7.90(d,J=5.2Hz,1H),7.68-7.71(m,1H),7.45-7.63(m,3H),7.36-7.45(m,1H),7.21-7.35(m,2H),7.05-7.20(m,1H),3.38-3.78(m,5H),3.32(s,3H),2.56-3.18(m,4H),1.38-2.43(m,8H).MS(ESI)：710[M+H]+ 。
實例83：2,5-二氟-N-{2-氟基-3-[5-{2-[(1-甲基乙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例18 步驟B中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.20克，0.35毫莫耳)與異丙胺(2毫升)，獲得標題化合物，為黃色固體(0.15克，0.25毫莫耳，72%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 14.28(寬廣s.,1H),8.35(d,J=7.2Hz,1H),7.84(s,1H)7.67-7.51(m,2H),7.47(d,J=6.8Hz,1H),7.33-7.07(m,3H),5.90(d,J=6.6Hz,1H),4.08(dq,J=13.3,6.7Hz,1H),3.88-3.73(m,4H),3.71-3.52(m,4H),1.27(d,J=6.4Hz,6H). MS(ESI)：591[M+H]+ 。
實例84：N-{5-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4- 基]-2-氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺
步驟A：N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(12克，34.5毫莫耳)與氯化3-氟基苯磺醯(8.72克，44.8毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(9.3克，53.4%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.35(d,J=5.3Hz,1H),7.65-7.73(m,1H),7.52-7.60(m,1H),7.41-7.50(m,2H),7.20-7.37(m,1H),7.04-7.12(m,1H),6.83-7.00(m,2H),3.30-3.40(m,1H),1.46(d,J=6.8Hz,6H). MS(ES+)：507[M+H]+ 。
步驟B：N-{5-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺
按照類似實例51步驟B 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-噻啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺(100毫克，0.20毫莫耳)與MeOH中之7N氨(2毫升)，獲得標題化合物，為白色粉末(46毫克，0.09毫莫耳，47.2%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )ppm δ10.48(s,1H),8.07(d,J=5.1Hz,1H),7.62(t,J=6.8Hz,1H),7.50-7.55(m,3H),7.34-7.39(m,2H),7.26(t,J=10.4Hz,1H),6.78(s,2H),6.17(d,J=5.1Hz,1H),3.25-3.30(m,1H),1.36(d,J=6.8Hz,6H). MS(ESI)：487.8[M+H]+ 。
實例85：N-{4-[4-(3-{[(3-氟苯基)磺醯基]胺基}苯基)-2-(1-甲基乙基)-1,3- 噻唑-5-基]-2-嘧啶基}甘胺酸
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟基苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯胺(1.0克，3.0毫莫耳)與氯化3-氟基苯磺醯(0.60毫升，4.5毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(1.46克，2.99毫莫耳，100%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ10.56(s,1H),8.51(d,J=5.2Hz,1H),7.48-7.65(m,4H),7.37(t,J=7.7Hz,1H),7.20-7.28(m,3H),6.97(d,J=5.1Hz,1H),3.30-3.37(m,1H),1.38(d,J=7.0Hz,6H). MS(ESI)：489.1[M+H]+ 。
步驟B：N-{4-[4-(3-{[(3-氟苯基)磺醯基]胺基}苯基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}甘胺酸
於N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟基苯磺醯胺(100毫克，0.20毫莫耳)在1-丁醇(5毫升)中之溶液內，添加甘胺酸(153毫克，2.0毫莫耳)與K2 CO3 (566毫克，4.0毫莫耳)。將反應物在60℃下攪拌16小時，然後於水與EtOAc之間作分液處理。以1N HCl將水層之pH值調整至低於4，並以EtOAc萃取水層。使此有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，以產生標題化合物，為白色粉末(24毫克，0.05毫莫耳，22.8%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ8.04(d,J=4.5Hz,1H),7.46-7.64(m,5H),7.33(t,J=8.1Hz,1H),7.18-7.24(m,3H),6.07(s,1H),3.89(s,2H),3.25-3.29(m,1H),1.36(d,J=6.7Hz,6H). MS(ESI)：528.1[M+H]+ 。
實例86：3-氟-N-{3-[5-[2-(甲胺基)-4-嘧啶基]-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用1-丁醇(5毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟基苯磺醯胺(100毫克，0.20毫莫耳)、甲胺(2.0M，在THF中，2.0毫升，4.0毫莫耳)及K2 CO3 (283毫克，2.0毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色粉末(100毫克，0.21毫莫耳，100%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ10.51(s,1H),8.02(d,J=5.1Hz,1H),7.57-7.65(m,2H),7.48-7.53(m,2H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.19-7.22(m,4H),6.04(s,1H),3.23-3.30(m,1H),2.76(s,3H),1.36(d,J=6.7Hz,6H)；m/z(ESI)：485.3[M+H]+ 。
實例87：N 2 -{4-[4-(3-{[(3-氟苯基)磺醯基]胺基}苯基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}甘胺醯胺
按照類似實例86步驟B 中所述之程序，使用1-丁醇(5毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟基苯磺醯胺(100毫克，0.20毫莫耳)與甘胺醯胺鹽酸鹽(225毫克，2.0毫莫耳)及K2 CO3 (566毫克，4.0毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色粉末(29毫克，27.6%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ10.51(s,1H),8.02(d,J=5.1Hz,1H),7.57-7.65(m,2H),7.48-7.53(m,2H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.19-7.22(m,4H),6.04(s,1H),3.23-3.30(m,1H),2.76(s,3H),1.36(d,J=6.7Hz,6H).MS(ESI)：527.1[M+H]+ 。
實例88：N-{3-[5-(2-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟基苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用1-丁醇(5毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟基苯磺醯胺(100毫克，0.20毫莫耳)、N,N-二甲基-1.3-丙烷二胺(260微升，2.0毫莫耳)及K2 CO3 (283毫克，2.0毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色粉末(84毫克，0.15毫莫耳，75.8%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ8.01(d,J=5.1Hz,1H),7.45-7.63(m,4H),7.28-7.32(m,2H),7.15-7.20(m,3H),6.04(s,1H),3.24-3.31(m,3H),2.31(t,J=7.1Hz,2H),2.17(s,6H),1.66(t,J=7.0Hz,2H),1.35(d,J=6.8Hz,6H). MS(ESI)：555.3[M+H]+。
實例89：N-{3-[5-[2-(環丙胺基)-4-嘧啶基]-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟基苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用1-丁醇(5毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟基苯磺醯胺(100毫克，0.20毫莫耳)與環丙基胺(141微升，2.0毫莫耳)及K2 CO3 (283毫克，2.0毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色粉末(43毫克，0.08毫莫耳，42.2%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ10.51(s,1H),8.05(d,J=5.0Hz,1H),7.48-7.65(m,5H),7.33(t,J=7.4Hz,1H),7.19-7.23(m,3H),6.09(d,J=4.7Hz,1H),3.25-3.30(m,1H),2.67(bs,1H),1.35(d,J=7.0Hz,6H),0.63(d,J=4.7Hz,2H),0.46(bs,2H). MS(ESI)：510.4[M+H]+。
實例90：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基] 苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例51步驟B 中所述之程序，使用MeOH中之7N氨(2毫升)內之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(200毫克，0.39毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色粉末(0.16克，0.328毫莫耳，84.2%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ11.03(s,1H),7.95(d,J=5.1Hz,1H),7.68-7.72(m,1H),7.35(t,J=7.7Hz,1H),7.18-7.28(m,5H),6.76(s,2H),6.00(d,J=5.1Hz,1H),3.25-3.31(m,1H),1.36(d,J=7.0Hz,6H). MS(ESI)：488.1[M+H]+ 。
實例91：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(100毫克，0.176毫莫耳)與異丁基胺(2毫升)，獲得標題化合物，為黃色粉末(90毫克，0.149毫莫耳，85%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ10.87(s,1H),7.86(d,J=5.3Hz,1H),7.67(t,J=6.1Hz,1H),7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.21-7.31(m,4H),7.14(bs,1H),5.62(bs,1H),3.71(t,J=4.7Hz,4H),3.45(t,J=4.8Hz,4H),3.02(bs,2H),1.78-1.86(m,1H),0.87(d,J=6.6Hz,6H).MS(ESI)：603[M-H]-。
實例92：N-[3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(100毫克，0.186毫莫耳)與異丁基胺(2毫升)，獲得標題化合物，為白色粉末(52毫克，48.7%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ10.76(s,1H),8.04(d,J=5.2Hz,1H),7.35-7.57(m,6H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),5.84(bs,1H),2.95(bs,2H),1.80(bs,1H),1.40(s,9H),0.86(d,J=5.5Hz,6H).MS(ESI)：574[M-H]-。
實例93：N-{5-[5-{2-[(2,2-二氟乙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(100毫克，0.190毫莫耳)與2,2-二氟乙胺(300微升，3.92毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色粉末(57毫克，0.100毫莫耳，52.5%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ10.94(s,1H),8.15(d,J=5.1Hz,1H),7.65-7.75(m,2H),7.38-7.44(m,2H),7.27(q,J=7.5Hz,3H),6.30(bs,1H),3.63(bs,2H),3.27-3.31(m,1H),1.36(d,J=7.0Hz,6H). MS(ESI)：569.9[M+H]+。
實例94：N-[3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例18步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(100毫克，0.190毫莫耳)與2,2,2-三氟乙胺(0.5毫升，0.190毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色粉末(70毫克，0.116毫莫耳，62.7%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ10.78(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),7.37-7.51(m,4H),7.21-7.29(m,2H),6.72(d,J=5.2Hz,1H),4.85(q,J=8.9Hz,2H),1.42(s,9H). MS(ESI)：602.9[M+H]+。
實例95：2,6-二氟-N-{2-氟基-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[3-(2-酮基-1-四氫吡咯基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例1中所述之程序，使用N-{5-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.15克，0.29毫莫耳)與1-(3-胺基丙基)-2-四氫吡咯酮(0.60毫升，4.3毫莫耳)，獲得標題化合物(0.070克，37%產率)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.92(s,1H),8.08(d,J=5.0Hz,1H),7.65-7.79(m,1H),7.35-7.49(m,2H),7.19-7.34(m,4H),6.11-6.26(m,1H),3.22(t,J=6.8Hz,4H),2.21(t,J=8.1Hz,2H),1.91(五重峰,J=7.6Hz,2H),1.63-1.74(m,2H),1.36(d,J=6.9Hz,6H). MS(ES+)：631[M+H]+ 。
實例96：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-{[3-(2-酮基-1-四氫吡咯基)丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.20克，0.37毫莫耳)與1-(3-胺基丙基)-2-四氫吡咯酮(0.52毫升，3.7毫莫耳)，獲得標題化合物(0.20克，80%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.75(s,1H),8.03(d,J=5.1Hz,1H),7.15-7.64(m,7H),5.81-5.98(m,1H),3.21(t,J=6.6Hz,2H),3.07-3.16(m,2H),2.21(t,J=8.0Hz,2H),1.92(五重峰,J=7.4Hz,2H),1.66(寬廣s.,2H),1.40(s,9H).MS(ES+)：645[M+H]+ 。
實例97：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-{[2-(2-酮基-1-四氫吡咯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
將N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.15克,0.28毫莫耳)、1-(2-胺基乙基)-2-四氫吡咯酮(0.18克，0.83毫莫耳)及DIEA(0.10毫升，0.56毫莫耳)在MeOH(0.5毫升)中之混合物於50℃下加熱2小時。LCMS分析顯示反應進行極慢，添加另一當量之胺與DIEA，並將反應物加熱過夜。LCMS分析顯示反應仍未充分進展，故將反應物再一次加熱過夜。LCMS分析顯示反應已充分進展，故使反應混合物濃縮至矽膠上，且藉急驟式層析純化，而得無色泡沫物。使產物溶於DCM中，並以HCl(10%水溶液)洗滌,以移除一部份殘留DIEA，且使有機物質以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮濾液，獲得標題化合物(0.12克，67%產率)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.77(s,1H),8.07(d,J=5.1Hz,1H),7.22-7.65(m,7H),3.21-3.45(m,6H),2.11-2.22(m,2H),1.82-1.93(m,2H),1.41(s,9H).MS(ES+)：631[M+H]+ 。
實例98：N-[2-({4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)- 2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}胺基)乙基]-2-羥基乙醯胺
步驟A：[2-({4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}胺基)乙基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
按照類似實例1 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.30克，0.56毫莫耳)、(2-胺基乙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.089克，0.56毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(0.34克，88%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.75(s,1H),8.03(d,J=5.1Hz,1H),7.13-7.67(m,7H),6.85(寬廣s.,1H),5.80-6.02(m,1H),3.16-3.28(m,2H),2.99-3.13(m,2H),1.40(s,9H),1.37(s,9H)；m/z(ES+)：663[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[5-{2-[(2-胺基乙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
將HCl在1,4-二氧陸圜中之4N溶液(1.7毫升，7.1毫莫耳)，於室溫下，添加至[2-({4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}胺基)乙基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.31克，0.47毫莫耳)(如前一步驟中所述製成之複合批料)在DCM(10毫升)中之正在攪拌溶液內。添加MeOH(1毫升)，以幫助溶解。將反應物於室溫下攪拌3小時。移除揮發性物質，並使殘留物在真空中乾燥，而得步驟B之標題化合物(0.31克，定量產率)，為鹽酸鹽，使用之而無需進一步純化；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.77(s,1H),7.93-8.18(m,4H),7.20-7.69(m,7H),3.37-3.53(m,2H),2.96(d,J=5.1Hz,2H),1.41(s,9H).MS(ES+)：563[M+H]+ 。
步驟C：N-[2-({4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}胺基)乙基]-2-羥基乙醯胺
將乙醇酸(0.040克，0.50毫莫耳)、HATU(0.19克，0.50毫莫耳)及DIEA(0.09毫升，0.50毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物，添加至N-{3-[5-{2-[(2-胺基乙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.15克，0.25毫莫耳)與DIEA(0.09毫升，0.50毫莫耳)在DMF(1毫升)中之正在攪拌溶液內。將反應物攪拌1小時。LCMS分析顯示大約50%轉化成產物。添加另外2.0當量之活化乙醇酸，並將反應物再攪拌1小時。LCMS分析顯示起始物質仍未完全消耗，故添加另外2.0當量之活化乙醇酸，且將反應物再攪拌1小時。將反應物以EtOAc稀釋，以水(x5)與飽和鹽水溶液(x2)洗滌。將有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並使濾液濃縮至矽膠上，及藉急驟式層析純化，而得標題化合物(0.072克，44%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.75(寬廣s.,1H),8.04(d,J=5.1Hz,1H),7.77-7.98(m,1H),7.15-7.65(m,7H),5.81-6.01(m,1H),5.49(t,J=5.2Hz,1H),3.80(d,J=5.3Hz,2H),3.29(寬廣s.,2H),1.40(s,9H). MS(ES+)：621[M+H]+ 。
實例99：N-(3-{5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺醯基)-1-六氫吡 基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺
步驟A：4-(胺基碳硫羥醯基)-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯
將THF(1升)中之1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(24克，129毫莫耳)以二氧陸圜中之4N HCl(32.2毫升，129毫莫耳)處理，並添加已溶於最少量水中之硫氰酸鹽(12.52克，129毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，於減壓下移除揮發性物質。使殘留物溶於MeOH中，並過濾，以移除無機鹽，及在真空中移除溶劑，且再重複循環3次。然後溶於DCM中兩次，並過濾，及濃縮，而得步驟A之標題化合物(29克，92%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.74(寬廣s.,2H),3.50(寬廣s.,4H),3.07(t,J=5.0Hz,4H),1.40(s,9H)。
步驟B：4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯
於室溫下，將NBS(0.21克，1.2毫莫耳)添加至N-(3-(2-(2-氯基嘧啶-4-基)乙醯基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺(0.50克，1.13毫莫耳)在DMA(5.5毫升)中之正在攪拌溶液內。將反應物攪拌15分鐘，然後添加4-(胺基碳硫羥醯基)-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(0.55克，2.26毫莫耳)，並將反應物攪拌1小時。LCMS分析顯示反應已充分進展，將反應物倒入水中，且藉過濾收集鮮明黃色沉澱物。使濾餅溶於DCM中，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並使濾液濃縮至矽膠上。藉急驟式層析純化，獲得步驟B之標題化合物(0.36克，45%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.79(s,1H),8.32(d,J=5.5Hz,1H),7.25-7.64(m,6H),6.47(d,J=5.5Hz,1H),3.53-3.58(m,4H),3.43-3.51(m,4H),1.42(s,9H)。
步驟C：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-六氫吡基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
將HCl在1,4-二氧陸圜中之4N溶液(1.1毫升，4.3毫莫耳)，於室溫下，添加至4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(0.36克，0.54毫莫耳)在DCM(8毫升)與MeOH(1毫升)中之正在攪拌溶液內。將反應物攪拌過夜。LCMS分析顯示起始物質完全消耗。在真空中移除揮發性物質，而得步驟C之所要產物之HCl鹽(0.40克，100%產率)，將其繼續進行，無需進一步純化。MS(ES+)：568[M+H]+ 。
步驟D：N-(3-{5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺醯基)-1-六氫吡基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺
於室溫下，將氯化甲烷磺醯(0.05毫升，0.7毫莫耳)添加至N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-六氫吡基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.40克，0.66毫莫耳)與TEA(0.32毫升，2.3毫莫耳)在DCM(10毫升)中之正在攪拌溶液內。LCMS分析顯示完全轉化成產物。以水使反應淬滅，並將整體以DCM萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，且使濾液濃縮至矽膠上。藉急驟式層析純化，獲得步驟D之標題化合物(0.14克，30%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.80(s,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.25-7.63(m,5H),6.50(d,J=5.3Hz,1H),3.69(寬廣s.,4H),3.27(寬廣s.,4H),2.93(s,3H)。
步驟E：N-(3-{5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺醯基)-1-六氫吡基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺
將N-(3-{5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺醯基)-1-六氫吡基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺(0.14克，0.22毫莫耳)在NH4 OH(2.5毫升，65毫莫耳)中之溶液於微波小玻瓶中密封，並在140℃下照射12分鐘。LCMS分析顯示完全轉化成產物。將反應混合物轉移至具有DCM與MeOH之圓底燒瓶。當企圖在真空中移除揮發性物質時，沉澱物形成，並將其藉真空過濾收集。使淡黃色固體於真空中乾燥，而得標題化合物(0.14克，100%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.76(寬廣s.,1H),7.84(d,J=5.3Hz,1H),7.46-7.61(m,3H),7.38-7.46(m,1H),7.22-7.34(m,2H),6.59(寬廣s.,2H),5.64(d,J=5.1Hz,1H),3.60(寬廣s.,4H),3.26(寬廣s.,4H),2.92(s,3H). MS(ES+)：626[M+H]+ 。
實例100：N-(3-{5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺醯基)-1-六氫吡 基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯
按照類似中間物 6之程序，使用N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(2.00克，4.53毫莫耳)、NBS(0.85克，4.75毫莫耳)及4-(胺基碳硫羥醯基)-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(2.22克，9.05毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(1.16克，38%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(s,1H),8.30(d,J=5.49Hz,1H),7.62-7.76(m,1H),7.46(td,J=7.46,1.28Hz,1H),7.38(t,J=6.09Hz,1H),7.32(t,J=7.78Hz,1H),7.25(t,J=9.11Hz,2H),6.46(d,J=5.40Hz,1H),3.56(寬廣s.,4H),3.47(寬廣s.,4H),1.42(s,9H).m/z(ES+)：668[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-六氫吡基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
將DCM(20毫升)中之4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(1.13克，1.694毫莫耳)，於室溫下，以TFA(20毫升)處理30分鐘。使反應混合物濃縮，並將殘留物以DCM與己烷研製，而得(1.10克，95%產率)步驟B之標題化合物。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )d ppm 10.95(寬廣s.,1H),9.04(寬廣s.,1H),8.34(d,J=5.5Hz,1H),7.63-7.76(m,1H),7.42-7.49(m,1H),7.38(t,J=6.1Hz,1H),7.30-7.36(m,1H),7.26(t,J=9.2Hz,2H),6.52(d,J=5.4Hz,1H),3.77(d,J=4.8Hz,4H),3.27(寬廣s.,4H).m/z(ES+)：568[M+H]+ 。
步驟C：N-(3-{5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺醯基)-1-六氫吡基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺
將DCM(10毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-六氫吡基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.50克，0.734毫莫耳)以氯化甲烷磺醯(0.074毫升，0.954毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌3小時。添加矽膠，及濃縮。使殘留物以EtOAc/DCM進行管柱層析，而得步驟C之標題化合物(0.38克，96%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.93(s,1H),8.32(d,J=5.5Hz,1H),7.64-7.74(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.39(t,J=6.1Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.25(t,J=9.1Hz,2H),6.49(d,J=5.4Hz,1H),3.63-3.76(m,4H),3.27(t,J=4.7Hz,4H),2.93(s,3H).m/z(ES+)：646[M+H]+ 。
步驟D：N-(3-{5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺醯基)-1-六氫吡基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例51步驟B 之程序，使用N-(3-{5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺醯基)-1-六氫吡基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺(0.140克，0.217毫莫耳)與MeOH中之7M氨(25毫升)，獲得標題化合物(0.041克，30%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.88(寬廣s.,1H),7.84(d,J=5.3Hz,1H),7.63-7.73(m,1H),7.37-7.48(m,1H),7.17-7.34(m,4H),6.58(寬廣s.,2H),5.65(d,J=5.2Hz,1H),3.60(寬廣s.,4H),3.26(寬廣s.,4H),2.92(s,3H).m/z(ES+)：626[M+H]+ 。
實例101：N-(3-{5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺
步驟A：4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
按照類似中間物6 之程序，使用N-(3-(2-(2-氯基嘧啶-4-基)乙醯基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺(4.80克，10.86毫莫耳)與4-(胺基碳硫羥醯基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(3.19克，13.04毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(4.31克，60%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.78(s,1H),8.57(d,J=5.3Hz,1H),7.36-7.68(m,5H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),6.90(d,J=5.3Hz,1H),4.01(d,J=11.4Hz,2H),3.20-3.34(m,1H),2.92(d,J=12.6Hz,2H),2.07(d,J=11.3Hz,2H),1.52-1.70(m,2H),1.40(s,9H).m/z(ES+)：667[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-六氫吡啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例100步驟B 之程序,使用4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(2.00克，3.00毫莫耳)，獲得步驟B之標題化合物(1.80克，88%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.81(s,1H),8.86(d,J=9.6Hz,1H),8.48-8.66(m,2H),7.38-7.65(m,5H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),6.92(d,J=5.2Hz,1H),3.32-3.54(m,2H),2.97-3.15(m,2H),2.26(d,J=12.2Hz,2H),1.80-1.97(m,2H). m/z(ES+)：567[M+H]+ 。
步驟C：N-(3-{5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-[1-(甲磺醯基)-4-六氫吡啶基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺
於DCM(5毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-六氫吡啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.30克，0.441毫莫耳)內，在室溫下，添加氯化甲烷磺醯(0.038毫升，0.485毫莫耳)，並攪拌3小時。使反應混合物以矽膠濃縮，及層析，獲得磺醯胺化合物(0.17克，0.261毫莫耳)，將其以NH4 OH(6毫升，154毫莫耳)處理，且於130℃下微波照射30分鐘。使反應物濃縮至矽膠上，並進行管柱層析，而得標題化合物(0.12克，71%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.77(s,1H),7.99(d,J=5.1Hz,1H),7.20-7.62(m,6H),6.78(s,2H),5.85(d,J=5.1Hz,1H),3.63(d,J=12.1Hz,2H),3.10-3.23(m,1H),2.84-2.96(m,5H),2.18(d,J=11.1Hz,2H),1.66-1.82(m,2H). m/z(ES+)：625[M+H]+ 。
實例102：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二氧化-4-硫代嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二氧化-4-硫代嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似中間物6 之程序，使用N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(1.5克，3.40毫莫耳)、NBS(0.60克，3.40毫莫耳)及4-硫代嗎福啉碳硫醯胺1,1-二氧化物(0.80克，4.12毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(1.88克，90%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 10.94(寬廣s.,1H),8.34(d,J=5.1Hz,1H),7.59-7.78(m,1H),7.37-7.52(m,2H),7.32(t,J=7.7Hz,1H),7.25(t,J=9.1Hz,2H),6.55(d,J=4.9Hz,1H),4.04(寬廣s.,4H),3.32(寬廣s.,4H).m/z(ES+)：617[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二氧化-4-硫代嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例51步驟B 之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二氧化-4-硫代嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.30克，0.487毫莫耳)與7M氨(20毫升)，獲得標題化合物(0.11克，38%產率)。1 H NM R(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 10.88(寬廣s.,1H),7.85(d,J=5.3Hz,1H),7.63-7.75(m,1H),7.42(td,J=7.5,1.7Hz,1H),7.19-7.36(m,4H),6.60(寬廣s.,2H),5.68(d,J=5.1Hz,1H),3.97(寬廣s.,4H),3.29(寬廣s.,4H).m/z(ES+)：597[M+H]+ 。
實例103：N-(3-{5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-(3-{5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺
於N-(3-(2-(2-氯基嘧啶-4-基)乙醯基)-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺(1.5克，3.40毫莫耳)中，添加DMA(10毫升)與NBS(0.61克，3427毫莫耳)。在室溫下攪拌10分鐘後，添加(2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉碳硫醯胺(0.800克，4.59毫莫耳)，並持續攪拌2小時。添加水，且藉過濾收集固體，及乾燥兩天，而得步驟A之標題化合物(1.80克，89%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.80(s,1H),8.31(d,J=5.4Hz,1H),7.49-7.63(m,3H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=6.4Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),6.46(d,J=5.3Hz,1H),3.88(d,J=11.4Hz,1H),3.66(寬廣s.,1H),2.94(s,2H),2.78(s,2H),1.14(d,J=6.0Hz,6H). m/z(ES+)：597[M+H]+ 。
步驟B：N-(3-{5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺
於壓力容器中，放置N-(3-{5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺(0.30克，0.503毫莫耳)，並添加NH4 OH(3毫升，77毫莫耳)與1,4-二氧陸圜(3毫升)。將容器密封，且在100℃下加熱18小時。使反應物冷卻，濃縮至矽膠上，並使殘留物進行管柱層析，而得標題化合物(0.22克，75%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.77(寬廣s.,1H),7.82(d,J=5.3Hz,1H),7.46-7.65(m,3H),7.37-7.46(m,1H),7.27(t,J=6.7Hz,2H),6.54(寬廣s.,2H),5.62(d,J=5.3Hz,1H),3.77(d,J=12.2Hz,2H),3.60-3.73(m,2H),2.73(t,J=11.6Hz,2H),1.14(d,J=6,0Hz,6H). m/z(ES+)：577[M+H]+ 。
實例104：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-環己基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：環己烷碳硫醯胺
將THF(50毫升)中之環己烷羧醯胺(1克，7.86毫莫耳)與Lawesson氏試劑(2克，4.94毫莫耳)於70℃下加熱3小時。添加矽膠，及在減壓下移除揮發性物質。使殘留物以EtOAc/DCM進行管柱層析，而得環己烷碳硫醯胺(0.557克，49%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 7.67(寬廣s.,1H),6.91(寬廣s.,1H),2.56(tt,J=11.8,3.3Hz,1H),1.90-2.02(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.71(d,J=12.0Hz,1H),1.51(qd,J=12.3,2.8Hz,2H),1.16-1.40(m,3H),e/z(ES+)：144[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-環己基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似中間物6 之程序，使用N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.45克，1.019毫莫耳)與環己烷碳硫醯胺(0.18毫克，1.23毫莫耳)，獲得步驟B之標題化合物(0.38克，66%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.92(s,1H),8.54(d,J=5.3Hz,1H),7.61-7.75(m,1H),7.39-7.50(m,2H),7.32(t,J=7.9Hz,1H),7.24(t,J=9.1Hz,2H),6.86(d,J=5.3Hz,1H),2.96-3.12(m,1H),2.09(d,J=10.6Hz,2H),1.78(dd,J=9.7,3.2Hz,2H),1.68(d,J=12.5Hz,1H),1.47-1.61(m,2H),1.33-1.45(m,2H),1.21-1.32(m,1H). m/z(ES+)：566[M+H]+ 。
步驟C：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-環己基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例21 之程序,使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-環己基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.10克，0.177毫莫耳)與NH4 OH(3毫升)，獲得標題化合物(0.055克，57%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.88(寬廣s.,1H),7.97(寬廣s.,1H),7.68(寬廣s.,1H),7.09-7.57(m,5H),6.75(寬廣s.,2H),5.84(寬廣s.,1H),2.98(d,J=0.5Hz,1H),2.06(寬廣s.,2H),1.59-1.91(m,3H),1.06-1.59(m,5H).m/z(ES+)：546[M+H]+ 。
實例105：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯 胺
步驟A：2,6-二氟苯甲酸甲酯
於羧酸(50克，316毫莫耳)在MeOH(800毫升)中之懸浮液內，添加TsOH(6克，10%)，將混合物加熱至回流過夜。TLC顯示反應完成。在減壓下移除溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，並藉由飽和NaHCO3 與鹽水連續洗滌。分離有機層，以Na2 SO4 脫水乾燥,及在減壓下濃縮，而得2,6-二氟苯甲酸甲酯(41克，75.9%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 7.37-7.46(m,1H),6.91-6.98(m,2H),3.95(s,3H)。
步驟B：2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯
於0℃下，將發煙硝酸(11克，174毫莫耳)添加至2,6-二氟苯甲酸甲酯(25克，145毫莫耳)在濃硫酸(50毫升)中之溶液內，並將反應物在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物傾倒於冰水上。藉抽氣濾出沉澱物，而得步驟B之所要產物(25.1克，80.6%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.13-8.20(m,1H),7.02-7.10(m,1H),3.93(s,3H)。
步驟C：3-胺基-2,6-二氟苯甲酸甲酯
於2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(25克，115毫莫耳)在MeOH(150毫升)中之溶液內，添加5%鈀/碳(2.5克)。將混合物在H2 大氣(50psi/25℃)下攪拌12小時。過濾觸媒，並使濾液於減壓下濃縮至乾涸，而得步驟C之產物(20克，93.0%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.95-7.10(m,2H),3.86(s,3H)
步驟D：2,6-二氟-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯甲酸甲酯
於3-胺基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(75克，401毫莫耳)在THF(300毫升)中之溶液內，添加飽和NaHCO3 (1400毫升)。然後，在0℃下逐滴添加氯化碳酸2-丙烯-1-基酯(67.0克，561毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時。以EtOAc(500毫升x3)萃取溶液。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得步驟D之標題化合物(92.5克，85.6%產率)，將其直接使用至下一步驟。1 HNMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.05-8.20(br,1H),6.88-6.95(m,1H),5.86-6.01(m,1H),5.21-5.40(m,2H),4.54-4.69(m,2H),3.92(s,3H)。
步驟E：{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2,4-二氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
按照類似中間物11 中所述之程序，使用2,6-二氟-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯甲酸甲酯(80克，295毫莫耳)與2-氯基-4-甲基嘧啶(41.6克，324毫莫耳)，獲得步驟E之標題化合物(65克，60.2%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.49-9.60(m,1H),8.72-8.77(m,0.3H),8.58-8.64(m,0.6H),7.57-7.83(m,2H),7.15-7.25(m,1H),5.89-6.01(m,1H),5.75-5.82(m,0.6H),5.20-5.40(m,2H),4.55-4.62(m,2H),m/z(ES+)：368[M+H]+ 。
步驟F：{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
按照類似中間物6 中所述之程序,使用{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2,4-二氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(4.0克，10.88毫莫耳)、NBS(2.033克，11.42毫莫耳)及4-嗎福啉碳硫醯胺(1.749克，11.97毫莫耳)，獲得步驟F之標題化合物，為黃色固體(5.11克，95%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.56(寬廣s.,1H),8.41-8.51(m,1H),7.83(d,J=5.9Hz,1H),7.27(t,J=8.7Hz,1H),6.76(d,J=5.3Hz,1H),5.88-6.03(m,1H),5.34(d,J=17.2Hz,1H),5.22(d,J=10.1Hz,1H),4.61(d,J=5.1Hz,2H),3.70-3.76(m,4H),3.57(d,J=4.4Hz,4H). MS(ESI)：493[M+H]+ 。
步驟G：3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯胺
按照類似中間物13 中所述之程序，使用{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(5.11克，10.35毫莫耳)，獲得步驟G之標題化合物，為淡黃色固體(2.71克64%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.44(d,J=5.5Hz,1H),6.90-7.00(m,2H),6.73(d,J=5.5Hz,1H),5.23(s,2H),3.71-3.76(m,4H),3.54-3.60(m,4H). MS(ESI)：409[M+H]+ 。
步驟H：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯胺(900毫克，2.196毫莫耳)與氯化2,5-二氟苯磺醯(0.355毫升，2.64毫莫耳)，獲得步驟H之標題化合物，為淡黃色固體(774毫克，60%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.41(d,J=5.5Hz,1H),7.48-7.57(m,4H),7.29(t,J=8.8Hz,1H),6.57(d,J=5.5Hz,1H),3.70-3.74(m,4H),3.52-3.55(m,4H). MS(ESI)：585[M+H]+ 。
步驟I：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例21 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.256毫莫耳)與NH4 OH(2.5毫升，17.97毫莫耳)，於微波反應器中，在130℃下加熱30分鐘，獲得標題化合物，為淡黃色固體(127毫克，83%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.74(寬廣s.,1H),7.90(d,J=5.3Hz,1H),7.46-7.58(m,4H),7.25(t,J=8.8Hz,1H),6.62(寬廣s.,2H),5.61(d,J=5.1Hz,1H),3.69-3.74(m,4H),3.42-3.47(m,4H). MS(ESI)：566[M+H]+ 。
實例106：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯胺(900毫克，2.196毫莫耳)與氯化2,6-二氟苯磺醯(0.357毫升，2.64毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物，為淡黃色固體(857毫克，66%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(s,1H),8.40(d,J=5.5Hz,1H),7.64-7.72(m,1H),7.49-7.56(m,1H),7.21-7.32(m,3H),6.55(d,J=5.3Hz,1H),3.70-3.74(m,4H),3.52-3.55(m,4H). MS(ESI)：585[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例21 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.256毫莫耳)與NH4 OH(2.5毫升，17.97毫莫耳)，在微波中，於130℃下加熱15分鐘，獲得標題化合物，為淡黃色固體(124毫克，81%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.85(寬廣s.,1H),7.90(d,J=5.3Hz,1H),7.60-7.74(m,1H),7.49(td,J=8.7,6.1Hz,1H),7.16-7.34(m,3H),6.62(s,2H),5.63(d,J=5.3Hz,1H),3.67-3.74(m,4H),3.40-3.48(m,4H). MS(ESI)：566[M+H]+ 。
實例107：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
按照類似中間物6 中所述之程序，使用{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2,4-二氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(10克，27.2毫莫耳)、NBS(5.08克，28.6毫莫耳)及2,2-二甲基丙烷硫醯胺(3.51克，29.9毫莫耳)，獲得步驟A之標題化合物(2.15克，17%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.55(寬廣s.,1H),8.67(d,J=5.3Hz,1H),7.83(d,J=6.0Hz,1H),7.27(t,J=8.9Hz,1H),7.16(d,J=5.3Hz,1H),5.89-6.01(m,1H),5.34(d,J=17.2Hz,1H),5.22(d,J=10.4Hz,1H),4.60(d,J=5.3Hz,2H),1.45(s,9H)；MS(ESI)：464[M+H]+ 。
步驟B：{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}胺
按照類似中間物13 中所述之程序，使用{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(2.962克，6.37毫莫耳)(得自按上述製成之複合批料)，獲得步驟B之標題化合物(1.96克，81%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(d,J=5.3Hz,1H),7.09(d,J=5.3Hz,1H),6.88-7.02(m,2H),5.23(s,2H),1.45(s,9H)；MS(ESI)：380[M+H]+ 。
步驟C：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}胺(500毫克，1.313毫莫耳)與氯化2,6-二氟苯磺醯(0.214毫升，1.575毫莫耳)，獲得步驟C之標題化合物，為淡黃色固體(653毫克，89%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.88(s,1H),8.63(d,J=5.3Hz,1H),7.63-7.74(m,1H),7.52(td,J=8.7,6.0Hz,1H),7.17-7.35(m,3H),6.99(d,J=5.3Hz,1H),1.42(s,9H). MS(ESI)：556[M+H]+ 。
步驟D：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例21 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.269毫莫耳)與NH4 OH(2.5毫升，17.97毫莫耳)，在微波中，於130℃下加熱15分鐘，獲得標題化合物，為淡黃色固體(135毫克，89%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.86(s,1H),8.05(d,J=5.1Hz,1H),7.62-7.73(m,1H),7.44-7.59(m,1H),7.17-7.34(m,3H),6.79(寬廣s.,2H),5.83(d,J=5.1Hz,1H),1.39(s,9H).MS(ESI)：537[M+H]+ 。
實例108：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：5-胺基-2-氟基苯甲酸甲酯
於5-胺基-2-氟苯甲酸(89.6克，577毫莫耳)在MeOH(1000毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加二氯化硫(82.4克，692毫莫耳)。然後，將混合物加熱至回流過夜。移除溶劑。以EtOAc(1升)稀釋殘留物。接著，藉由漸進地添加飽和NaHCO3 調整pH值至約9。分離有機層。以EtOAc(500升x3)萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌,以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得步驟A之標題化合物(79.8克，81.8%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 7.16-7.20(m,1H),6.90-6.98(m,1H),6.75-6.82(m,1H),3.89(s,3H),3.51-3.70(br,2H)。
步驟B：5-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟基苯甲酸甲酯
按照類似實例5步驟A 中所述之程序，使用5-胺基-2-氟基苯甲酸甲酯(10克，59.2毫莫耳)與氯化2,6-二氟苯-1-磺醯(13.2克，62.2毫莫耳)，獲得步驟B之標題化合物(21克，100%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 7.58-7.60(m,1H),7.38-7.48(m,2H),7.10-7.15(br,1H),6.89-6.97(m,2H),6.97-7.06(m,1H),3.85(s,3H)。
步驟C：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於5-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟基苯甲酸甲酯(21克，60.8毫莫耳)在無水THF(250毫升)中之溶液內，在-10℃下，逐滴添加LIHMDS(1M，在THF中，213毫莫耳，213毫升)，並將溶液於0℃下攪拌1小時。然後，將氯化嘧啶(9.3克，73毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液，在0℃下逐滴添加至酯與鹼之溶液中，歷經20分鐘。將溶液於室溫下攪拌1小時。TLC顯示反應已完成。在0℃下藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(200毫升)使反應淬滅。以EtOAc(100毫升x3)萃取反應混合物。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，而得粗產物，使其在矽膠上藉溢流管柱純化，以DCM沖洗。濃縮此溶液，以獲得固體。將橘色固體以少量EtOAc研製，並過濾，以乙醚沖洗，而得N-(3-(2-(2-氯基嘧啶-4-基)乙醯基)-4-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺(13克，50.5%)。將N-(3-(2-(2-氯基嘧啶-4-基)乙醯基)-4-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺(13克)在DMA(150毫升)中稀釋。添加NBS(5.5克，30.7毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。然後在0℃下添加2-甲基丙烷硫醯胺(4.8克，33.8毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時。將混合物倒入水中，並以EtOAc(500毫升x3)萃取。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(DCM：石油醚2:1)，獲得步驟C之標題化合物(7.5克，22%產率，歷經2個步驟)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.11(d,J=5.5Hz,1H),7.48-7.56(m,1H),7.40-7.48(br,1H),7.26-7.38(m,2H),7.07-7.14(m,1H),6.92-7.04(m,2H),6.51(d,J=5.5Hz,1H),3.80-3.88(m,4H),3.58-3.65(m,4H),m/z(ES+)：468[M+H]+ 。
步驟D：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例21 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.264毫莫耳)與NH4 OH(3毫升)，在120℃下，於微波反應器中加熱15分鐘，獲得標題化合物，為黃色固體(67毫克，0.122毫莫耳，46.2%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.99(s,1H),7.78(d,J=5.3Hz,1H),7.59-7.75(m,1H),7.18-7.30(m,4H),7.15(d,J=5.8Hz,1H),6.57(s,2H),5.59(d,J=5.2Hz,1H),3.64-3.77(m,4H),3.40-3.47(m,4H).m/z(ES+)：549[M+H]+。
實例109：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：2-氟基-5-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯甲酸甲酯
於5-胺基-2-氟基苯甲酸甲酯(67克，396毫莫耳)在THF(400毫升)中之溶液內，添加飽和NaHCO3 (1200毫升)。然後，在0℃下逐滴添加氯化碳酸2-丙烯-1-基酯(57克，476毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時。以EtOAc(500毫升x3)萃取溶液。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得步驟A之標題化合物(102克，100%產率)，將其直接使用至下一步驟。1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)δ ppm7.75-7.78(m,1H),7.57-7.67(m,1H),6.98-7.07(m,1H),6.67-6.70(m,5.83-5.97),5.83-5.97(m,1H),5.17-7.35(m,2H),4.60-4.65(m,2H),3.85(s,1H)。
步驟B：{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-4-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
使用類似中間物11 中所述程序之多次重覆，使用2-氟基-5-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯甲酸甲酯(104克，411毫莫耳)與2-氯基-4-甲基嘧啶(59克，493毫莫耳)，獲得步驟B之標題化合物(100克，69.9%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 13.67-13.75(br,1H),8.50-8.53(m,0.3H),8.31-8.38(m,1H),7.50-7.82(m,2.6H),6.56-7.20(m,3.5H),6.20-6.25(m,1H),5.82-6.01(1.3H),5.20-5.40(m,2.6H),4.50-4.61(m,2.6H),4.31-4.41(m,0.9H)。
步驟C：{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
按照類似中間物6 中所述之程序，使用{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-4-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(20克，57.3毫莫耳)、NBS(10.2克，57.3毫莫耳)及2-甲基丙烷硫醯胺(7.4克，63毫莫耳)，獲得步驟C之標題化合物(11克，44.9%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.90-9.98(br,1H),8.61(d,J=5.3Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.21-7.30(m,1H),7.10(d,J=5.3Hz,1H),5.90-6.05(m,1H),5.20-5.40(m,2H),4.58-4.63(m,2H),1.47(s,9H)。
步驟D：3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-4-氟苯胺
於{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(11克，24.6毫莫耳)在DCM(200毫升)中之溶液內，添加HOAc(3.6克，59.2毫莫耳)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (345毫克，0.5毫莫耳)。然後，將氫化三-正-丁基錫(8.6克，29.6毫莫耳)在0℃下逐滴添加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。藉由慢慢添加飽和NaHCO3 (100毫升)使反應淬滅。分離兩液層。以DCM(100毫升x2)萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，並以石油醚(200毫升)洗滌，而得粗產物3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-4-氟苯胺(7.62克，85.3%產率)，將其中7.4克直接使用於下一步驟中。
步驟E：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-4-氟苯胺(7.4克，20.4毫莫耳)在DCM(200毫升)中之溶液內，添加吡啶(4.85克，61.3毫莫耳)，並冷卻至0℃。將DCM(10毫升)中之氯化2,6-二氟苯-1-磺醯(4.76克，22.5毫莫耳)逐滴添加至混合物中。將反應物在室溫下攪拌過夜。然後，將反應物以水(200毫升)洗滌，並以DCM(2 x 100毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化(石油醚：EtOAc5:1)，而得步驟E之標題化合物(2.3克，7.2%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(d,J=5.3Hz,1H),7.62-7.75(m,1H),7.20-7.32(m,5H),6.92(d,J=5.3Hz,1H),1.40(s,9H). m/z(ES+)：539[M+H]+ 。
步驟F：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例21 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.278毫莫耳)與NH4 OH(3毫升)，於微波反應器中，在120℃下加熱20分鐘，獲得標題化合物，為灰白色固體(135毫克，0.260毫莫耳，93%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(寬廣s.,1H),7.93(d,J=5.1Hz,1H),7.54-7.76(m,1H),7.10-7.30(m,5H),6.71(s,2H),5.81(d,J=5.0Hz,1H),1.36(s,9H). m/z(ES+)：520[M+H]+。
實例110：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1-四氫吡咯基)-1,3-噁唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-四氫吡咯基)-1,3-噁唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似中間物6 中所述之程序，使用N-{3-[(Z)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(2.0克，4.72毫莫耳)、NBS(0.924克，5.19毫莫耳)及1-四氫吡咯羧醯胺(1.077克，9.44毫莫耳)，加熱至90℃，歷經24小時，獲得步驟A之標題化合物，為橘色固體(0.980克)。MS-ESI m/z 518(M+H)。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1-四氫吡咯基)-1,3-噁唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例21 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-四氫吡咯基)-1,3-噁唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.100克，0.193毫莫耳)與NH4 OH(2毫升)，於微波反應器中，在120℃下加熱10分鐘，獲得標題化合物，為黃色固體(0.010克)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.92(s,1H),8.14(d,J=5.2Hz,1H),7.86-8.02(m,2H),7.59-7.70(m,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.10-7.26(m,3H),6.50-6.60(m,3H),3.50(t,J=6.4Hz,4H),1.88-1.99(m,4H).MS-ESI m/z 499(M+H)。
實例111：2,6-二氟-N-{3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(1-四氫吡咯基)-1,3-噁唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
於8毫升小玻瓶中，使N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1-四氫吡咯基)-1,3-噁唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.100克，0.193毫莫耳)溶於異丁基胺(2毫升)中，獲得黃色溶液。將小玻瓶加蓋，並加熱至45℃，歷經2小時。移除溶劑，且使殘留物經由Gilson酸性HPLC純化(10至90%梯度液，乙腈/H2 O+TFA；C18管柱)。將所要之溶離份以EtOAc稀釋，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及移除溶劑，而得標題化合物，為黃色固體(0.074克)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.93(s,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),7.81(寬廣s.,1H),7.59-7.73(m,2H),7.24(t,J=9.1Hz,3H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),6.97(t,J=5.7Hz,1H),6.57(d,J=1.6Hz,1H),3.52(t,J=6.3Hz,4H),2.76-2.90(m,1H),1.92-2.01(m,4H),0.55-0.94(m,6H).MS-ESI m/z 555(M+H)。
實例112：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(二甲胺基)-1,3-噻唑-4-基] 苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(二甲胺基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於25毫升DMA中之N-{3-[(Z)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(2.0克，4.72毫莫耳)內，添加NBS(0.88克，4.95毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加N,N-二甲基硫脲(0.6克，5.66毫莫耳)，且將混合物加熱至40℃過夜。將混合物倒入300毫升冰水中，並藉過濾收集粗產物。然後，使粗產物藉急驟式層析純化，而得步驟A之標題化合物(0.6克，1.18毫莫耳，25%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.09(s,1H),8.14(d,J=5.5Hz,1H),7.68(s,2H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.22(ddd,J=17.3,8.5,8.2Hz,5H),6.47(d,J=5.5Hz,1H),3.12(s,6H)。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(二甲胺基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
使N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(二甲胺基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.1克，0.2毫莫耳)溶於2毫升30% NH4 OH(水溶液)中，並在微波反應器中加熱至140℃，歷經20分鐘。在減壓下移除溶劑，且使殘留物溶於EtOAc中，及以2毫升0.1N HCl(水溶液)洗滌。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，並蒸發至矽膠上。藉急驟式層析純化(0至40% EtOAc/DCM)，獲得標題化合物(30毫克，0.061毫莫耳，31%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(s,1H),7.59-7.70(m,2H),7.26-7.35(m,1H),7.15-7.25(m,4H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),6.48(s,2H),5.68(d,J=5.3Hz,1H),3.03(s,6H). MS(ESI)：489[M+H]+ 。
實例113：N-[3-(2-(二甲胺基)-5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2,6-二氟苯磺醯胺
使N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(二甲胺基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.1克,0.2毫莫耳)溶於2毫升異丁基胺中，並加熱至35℃過夜。在減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於EtOAc中，且以2毫升0.1N HCl(水溶液)洗滌。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發，以獲得標題化合物(36毫克，0.066毫莫耳，33.6%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(s,1H),7.74(d,J=5.3Hz,1H),7.67(ddd,J=14.6,8.4,6.1Hz,1H),7.28-7.35(m,1H),7.18-7.28(m,4H),7.12(d,J=7.7Hz,1H),7.07(t,J=5.5Hz,1H),5.68(s,1H),3.06(s,6H),3.02(t,J=6.3Hz,2H),1.82(dt,J=13,4,6.7Hz,1H),0.86(d,J=6.8Hz,6H). MS(ESI)：545[M+H]+ 。
實例114：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{3-[2-胺基-5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於40毫升DMA中之N-{3-[(Z)-2-(2-氯基-4-嘧啶基)-1-羥基乙烯基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(2.0克，4.72毫莫耳)內，添加NBS(0.88克，4.95毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加硫脲(0.36克，4.72毫莫耳)，並將混合物加熱至80℃，歷經1小時。將混合物倒入300毫升冰水中，及藉過濾收集產物。然後，使粗產物藉急驟式層析純化，而得步驟A之標題化合物(1.61克，3.35毫莫耳，67.5%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(s,1H),8.16(d,J=5.5Hz,1H),7.94(s,2H),7.64-7.75(m,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.16-7.29(m,5H),6.52(d,J=5.6Hz,1H)。
步驟B：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於10毫升THG中之N-{3-[2-胺基-5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.8克，1.67毫莫耳)內，藉由注射器添加亞硝酸第三-丁酯(0.4毫升，4毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加更多亞硝酸第三-丁酯(0.2毫升，2毫莫耳)，並將混合物加熱至80℃，歷經1小時。使混合物冷卻，以100毫升EtOAc稀釋，以20毫升水洗滌，經過Whatman 1 PS(液相分離)紙過濾，及在真空下濃縮。接著，使粗產物藉急驟式層析純化，而得步驟B之標題化合物(0.53克，1.14毫莫耳，65%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.07(s,1H),9.37(s,1H),8.55(d,J=5.3Hz,1H),7.65-7.75(m,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.23-7.32(m,5H),7.03(d,J=5.3Hz,1H)。
步驟C：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
使N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.1克，0.2毫莫耳)溶於2毫升NH4 OH中，並在微波反應器中加熱至140℃，歷經20分鐘。在減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於EtOAc中，且以2毫升0.1N HCl(水溶液)洗滌。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發至矽膠上。藉ISCO層析純化(0至50% EtOAc在DCM中)，獲得標題化合物(62毫克，0.139毫莫耳，64.7%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.00(s,1H),9.16(s,1H),7.94(d,J=5.1Hz,1H),7.59-7.69(m,1H),7.32(t,J=7.9Hz,1H),7.16-7.27(m,5H),6.78(s,2H),5.99(d,J=5.3Hz,1H). MS(ESI)：446[M+H]+ 。
實例115：2,6-二氟-N-[3-(5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]苯磺醯胺
使N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.1克，0.2毫莫耳)溶於2毫升異丁基胺中，並加熱至35℃過夜。在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於EtOAc中，且以2毫升0.1N HCl(水溶液)洗滌。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物(65毫克，0.130毫莫耳，60.2%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.00(s,1H),9.15(s,1H),7.98(d,J=5.1Hz,1H),7.60-7.69(m,1H),7.37(t,J=5.9Hz,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.15-7.24(m,4H),5.93-6.05(m,1H),2.95-3.06(m,2H),0.82(d,J=6.6Hz,6H). MS(ESI)：501[M+H]+ 。
實例116：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
將N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.288毫莫耳)與異丙醇中之2M氨(8.0毫升，16.0毫莫耳)之懸浮液，於密封管中，在100℃下加熱過夜。使反應混合物蒸發至矽膠上，並層析(10-100% 1:9 MeOH：EtOAc在DCM中)。回收標題化合物，為米黃色固體(38毫克，25%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(s,1H),7.95(d,J=5.1Hz,1H),7.41-7.68(m,3H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.17(d,J=7.9Hz,2H),6.74(s,2H),6.01(d,J=5.1Hz,1H),1.38(s,9H).MS(ESI)：502.1[M+H]+ 。
實例117-217
下列化合物係使用類似上述之方法製成。
實例218：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(65毫克，0.189毫莫耳)與氯化3-氟基苯磺醯(0.030毫升，0.227毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(64毫克，67%產率)。MS(ESI)：502.2[M+H]+ 。
實例219：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用44-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(65毫克，0.189毫莫耳)與氯化苯磺醯(0.029毫升，0.227毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(60毫克，65%產率)。MS(ESI)：484[M+H]+ 。
實例220：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(5-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}胺(500毫克，1.313毫莫耳)與氯化3-氟基苯磺醯(0.210毫升，1.575毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色泡沫物(690毫克，98%產率)。
步驟B：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺(100毫克，0.186毫莫耳)與二甲鋅(0.186毫升，0.371毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(90毫克，94%產率)。MS(ESI)：519.1[M+H]+。
實例221：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺
按照類似實例26 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺(150毫克，0.278毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(85毫克，60%產率)。MS(ESI)：505.1[M+H]+ 。
實例222：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺
步驟A：3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
步驟A：3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(1.0克，2.76毫莫耳)與二甲鋅(2.76毫升，5.51毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(0.8克，85%產率)。MS(ESI)：343[M+H]+ 。步驟B：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺
使3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(70毫克，0.204毫莫耳)、氯化3-氟基苯磺醯(40毫克，0.204毫莫耳)及吡啶(0.162毫克，2.04毫莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中。在攪拌2小時後，將反應混合物置於矽膠上，並層析(0至30% EtOAc/己烷,歷經25分鐘)，獲得N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺(83毫克，81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.41(s,1H),8.42(d,J=5.49Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.24(t,J=7.87Hz,1H),6.57(d,J=5.31Hz,1H),2.52(s,3H),1.37(s,9H)；MS(ESI)；499(M-H)- 。
實例223：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺
步驟A：3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
按照類似實例26 中所述之程序，使用3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(964毫克，2.66毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(764毫克，88%產率)。MS(ESI)：329[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟基苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(70毫克，0.213毫莫耳)與氯化3-氟基苯磺醯(124毫克，0.639毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(76毫克，73%產率)。MS(ESI)：488[M+H]+ 。
實例224：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-氟基苯磺醯胺
按照類似實例223步驟A 中所述之程序，使用3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(70毫克，0.213毫莫耳)與氯化2-氟基苯磺醯(0.124毫克，0.639毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(60毫克，57%產率)。MS(ESI)：488[M+H]+ 。
實例225：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-氟基苯磺醯胺
按照類似實例222步驟A 中所述之程序，使用3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(70毫克，0.204毫莫耳)與氯化2-氟基苯磺醯(0.119毫升，0.613毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(77毫克，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 )ppm 10.53(s,1H),8.42(d,J=5.31Hz,1H),7.64-7.69(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.31-7.39(m,3H),7.25(dt,J=15.29,7.74Hz,2H),6.51(d,J=5.31Hz,1H),2.53(s,3H),1.37(s,9H). MS(ESI)：502.2[M+H]+ 。
實例226：3-{4-[4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3- 噻唑-5-基]-2-嘧啶基}丙酸乙酯
於固體N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(1克，1.85毫莫耳)中，在室溫下，添加3-乙氧基-3-酮基丙基溴化鋅在THF中之0.5M溶液(31.5毫升，15.77毫莫耳)。將雙(三-第三-丁基膦)鈀(0)(0.095克，0.186毫莫耳)添加至反應混合物中。將反應物於室溫下攪拌數小時。藉LCMS確認反應。於飽和NH4 Cl中使反應混合物淬滅，並攪拌數小時。過濾白色/灰色沉澱物。將EtOAc添加至濾液中。使EtOAc與水層分離。將水層以EtOAc再洗滌，且合併有機萃液，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，而得橘色油。將粗產物添加至矽膠管柱中，並以具有DCM(20%至60%)之EtOAc溶離，且收集溶離份，以獲得3-{4-[4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}丙酸乙酯(1.12克，64%)。MS(ESI)：605[M+H]+ 。
實例227：2,5-二氟-N-{2-氟基-3-[2-(4-嗎福啉基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例26 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(109毫克，0.192毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(83毫克，81%產率)。MS(ESI)：534.1[M+H]+ 。
實例228：N-{2-氯基-3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例26 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(100毫克，0.180毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(45毫克，48%產率)。MS(ESI)：521[M+H]+ 。
實例229：N-{2-氯基-3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(200毫克，0.360毫莫耳)與甲苯中之二甲鋅(0.360毫升，0.720毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(161毫克，84%產率)。MS(ESI)：535.0[M+H]+ 。
實例230：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(100毫克，0.291毫莫耳)與氯化3-吡啶磺醯(94毫升，0.430毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃褐色固體(34毫克，24%產率)。MS(ESI)：485.0[M+H]+ 。
實例231：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(100毫克，0.291毫莫耳)與氯化呋喃-2-磺醯(72毫克，0.437毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(87毫克，63%產率)。MS(ESI)：474[M+H]+ 。
實例232：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-噻吩磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(100毫克，0.291毫莫耳)與氯化噻吩-2-磺醯(80毫克，0.437毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(93毫克，65%產率)。MS(ESI)：489.9[M+H]+ 。
實例233：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-噻吩磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(80毫克，0.233毫莫耳)與氯化3-噻吩磺醯(47毫克，0.256毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(68毫克，56%產率)。MS(ESI)：490.0[M+H]+ 。
實例234：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧唑胺(80毫克，0.233毫莫耳)與氯化3-呋喃磺醯(43毫克，0.256毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(71毫克，61%產率)。MS(ESI)：474.0[M+H]+ 。
實例235：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-4-甲基-2-噻吩磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序，使用4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(80毫克，0.233毫莫耳)與氯化4-甲基-2-噻吩磺醯(50毫克，0.256毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(59毫克，47%產率)。MS(ESI)：504[M+H]+ 。
實例236：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(156毫克，0.281毫莫耳)與異丙醇中之氨(15毫升，30毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(56毫克，35%產率)。MS(ESI)：536[M+H]+ 。
實例237：N-{2-氯基-3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例26 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(152毫克，0.274毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(37毫克，25%產率)。MS(ESI)：521[M+H]+ 。
實例238：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(156毫克，0.267毫莫耳)與甲醇中之氨(10毫升，70毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(53毫克，33%產率)。MS(ESI)：564[M+H]+ 。
實例239：N-{2-氯基-3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.270毫莫耳)與甲苯中之2N二甲鋅(0.27毫升，0.540毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(75毫克，47%產率)。MS(ESI)：535[M+H]+ 。
實例240：N-{2-氯基-3-[2-(4-嗎福啉基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例26 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.257毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(65毫克，43%產率)。MS(ESI)：550[M+H]+ 。
實例241：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(100毫克，0.180毫莫耳)與氫氧化銨(3毫升，77毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(88毫克，87%產率)。MS(ESI)：536[M+H]+ 。
實例242：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.257毫莫耳)與氫氧化銨(3毫升，77毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃褐色固體(47毫克，31%產率)。MS(ESI)：565[M+H]+ 。
實例243：N-{2-氯基-3-[5-(4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例26 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.257毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(62毫克，42%產率)。MS(ESI)：549[M+H]+ 。
實例244：2,5-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例2 6中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.265毫莫耳)與甲酸銨(89毫克，2.65毫莫耳)，獲得標題化合物，為淡黃色固體(89毫克，63%產率)。MS(ESI)：533.1[M+H]+ 。
實例245：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.150克，0.265毫莫耳)與甲醇中之7N氨(5.67毫升，39.7毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(93毫克，64%產率)。MS(ESI)：548[M+H]+ 。
實例246：2,5-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.265毫莫耳)與甲苯中之2N二甲鋅(0.265毫升，0.529毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(116毫克，73%產率)。MS(ESI)：547[M+H]+ 。
實例247：N-(3-{2-(1,1-二甲基乙基)-5-[2-(3-羥丙基)-4-嘧啶基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺
於2-丙烯-1-醇(0.038毫升，0.557毫莫耳)在四氫呋喃(1毫升)中之正在攪拌溶液內，在0℃下，添加9-BBN(3.34毫升，1.670毫莫耳)。自冰浴取出反應混合物，並攪拌2小時，且添加N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.15克，0.278毫莫耳)、K2 CO3 (0.742毫升，2.226毫莫耳)及雙(三-第三-丁基膦)鈀(0)(0.014克，0.028毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)中之溶液，及攪拌30分鐘。將反應混合物加熱至50℃。4小時後，以EtOAc與飽和NH4 Cl稀釋反應物。將混合物以EtOAc萃取2X，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製混合物置於矽膠上，並層析(0至80% DCM/MeOH，梯度液)，以獲得標題化合物(157毫克，42%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )ppm 10.88(s,1H),8.47(d,J=5.49Hz,1H),7.67(m,1H),7.43(m,2H),7.31(t,J=7.78Hz,1H),7.23(t,J=9.06Hz,2H),6.62(d,J=5.31Hz,1H),4.51(m,1H),3.46(m,2H),2.86(m,2H),1.87(m,2H),1.41(m,9H)；MS(ESI)：563[M+H]+ 。
實例248：2,5-二氟-N-{2-氟基-3-[5-[2-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-嘧啶基]-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例247 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.2克，0.352毫莫耳)與2-甲基-3-丁烯-2-醇(0.110毫升，1.056毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(83毫克，38%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )dppm 10.76(s,1H),8.28(d,J=5.49Hz,1H),7,53(m,3H),7.43(m,1H),7.35(d,J=6.04Hz,1H),7.29(t,J=7.69Hz,1H),6.31(d,J=5.49Hz,1H),4.28(s,1H),3.71(m,4H),3.50(m,4H),2.81(m,2H),1.77(m,2H),1.12(s,6H)；MS(ESI)：620[M+H]+ 。
實例249：N-(3-{2-(1,1-二甲基乙基)-5-[2-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-嘧啶基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例247 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.15克，0.278毫莫耳)與2-甲基-3-丁烯-2-醇(0.087毫升，0.835毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(86毫克，52%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )ppm10.88(s,1H),8.47(dd,J=5.31,1.46Hz,1H),7.67(m,1H),7.43(m,2H),7.31(t,J=8.15Hz,1H),7.23(t,J=9.61Hz,2H),6.63(d,J=4.94Hz,1H),4.29(s,1H),2.87(m,2H),1.78(d,J=8.42Hz,2H),1.43(d,J=1.46Hz,9H),1.13(d,J=1.28Hz,6H)；MS(ESI)：591[M+H]+ 。
實例250：N-(3-{2-(1,1-二甲基乙基)-5-[2-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-嘧啶基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例247 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.15克，0.278毫莫耳)與2-甲基-3-丁烯-2-醇(0.087毫升，0.835毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(164毫克，57%產率)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )ppm10.75(s,1H),8.48(d,J=5.31Hz,1H),7.55(m,1H),7.46(m,4H),7.30(t,J=8.33Hz,1H),6.64(d,J=5.31Hz,1H),4.29(s,1H),2.87(m,2H),1.76(m,2H),1.42(s,9H),1.12(s,6H)；MS(ESI)：592[M+H]+ 。
實例251：N-[3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[2-(甲磺醯基)乙基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-乙烯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
將正-丙醇(7.81毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.421克，0.781毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(0.262充，1.953毫莫耳)、PdCl2 (dppf)2 (0.057克，0.078毫莫耳)及三乙胺(1.089毫升，7.81毫莫耳)，於100℃下，在螺旋頂部之小玻瓶中加熱過夜。使反應混合物經過矽藻土過濾，並以EtOAc沖洗矽藻土。將合併之有機部份以水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。將粗製混合物置於矽膠上，並層析(0至80% DCM/EtOAc，梯度液)，以獲得標題化合物(350毫克，84%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )d ppm 10.88(s,1H),8.56(d,J=5.31Hz,1H),7.67(ddd,J=14.28,8.15,6.13Hz,1H),7.43(t,J=7.60Hz,2H),7.31(t,J=7.69Hz,1H),7.22(t,J=9.25Hz,2H),6.74(m,2H),6.44(dd,J=17.58,1.65Hz,1H),5.75(dd,J=10.62,2.01Hz,1H),1.43(m,9H)；MS(ESI)：531[M+H]+ 。
步驟B：N-[3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[2-(甲磺醯基)乙基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺醯胺
將N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-乙烯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(0.15克，0.283毫莫耳)與甲烷亞磺酸，鈉鹽(0.144克，1.414毫莫耳)，在醋酸(1.5毫升)與乙醇(1.5毫升)中，於室溫下，在螺旋頂部之小玻瓶中攪拌過夜。將反應混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取2X。將EtOAc以鹽水洗滌，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製混合物置於矽膠上，並層析(0至80% DCM/EtOAc，梯度液)，以獲得標題化合物(173毫克，81%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )ppm 10.87(s,1H),8.54(d,J=5.31Hz,1H),7.68(ddd,J=14.56,8.42,6.13Hz,1H),7.43(t,J=7.32Hz,2H),7.32(t,J=7.97Hz,1H),7.23(t,J=9.06Hz,2H),6.75(d,J=5.31Hz,1H),3.53(m,2H),3.29(m,2H),3.03(s,3H),1.44(m,9H)；MS(ESI)：611[M+H]+ 。
實例252：N-[2-氯基-3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[2-(甲磺醯基)乙基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例251 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-乙烯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.135克，0.247毫莫耳)與甲烷亞磺酸，鈉鹽(0.126克，1.234毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(127毫克，82%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )dppm 10.72(s,1H),8.54(d,J=5.49Hz,1H),7.52(m,3H),7.44(m,2H),6.48(d,J=5.49Hz,1H),3.54(m,2H),3.28(m,2H),3.04(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ESI)：627[M+H]+ 。
實例253：N-{3-[2-(1,1-二氧化-4-硫代嗎福啉基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二氧化-4-硫代嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似中間物9 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二氧化-4-硫代嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(1.5克，3.40毫莫耳)與4-硫代嗎福啉碳硫醯胺1,1-二氧化物(0.792毫升，4.07毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(2.06毫克，98%產率)。MS(ESI)：616[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[2-(1,1-二氧化-4-硫代嗎福啉基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二氧化-4-硫代嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(200毫克，0.325毫莫耳)與甲苯中之2N二甲鋅(0.325毫升，0.649毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(110毫克，59%產率)。MS(ESI)：596[M+H]+ 。
實例254：N-[3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[3-(4-嗎福啉基)-3-酮基丙基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟苯磺醯胺
使3-{4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}丙酸(200毫克,0.347毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2毫升)中。添加HATU(0.158克，0.416)、DIEA(0.134克，1.041毫莫耳)及嗎福啉(0.060克，0.694)。30分鐘後，濃縮反應混合物，並使殘留物經由Gilson酸性HPLC純化(10至90%梯度液，乙腈/H2 O+TFA；C18管柱)，以獲得標題化合物(147毫克，53%)，為白色固體。MS(ESI)：646[M+H]+ 。
實例255：N-[3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[3-(1,1-二氧化-4-硫代嗎福啉基)-3-酮基丙基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例254 中所述之程序，使用3-{4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}丙酸(200毫克，0.347毫莫耳)與硫代嗎福啉1,1-二氧化物(0.094克，0.694毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(108毫克，36%產率)。MS(ESI)：694[M+H]+ 。
實例256：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例26 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(77毫克，0.156毫莫耳)與甲酸銨(98毫克，1.562毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(23毫克，30%產率)。MS(ESI)：459[M+H]+ 。
實例257：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-乙基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-乙基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(100毫克，0.196毫莫耳)與氫氧化銨(3毫升，77毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(52毫克，51%產率)。MS(ESI)：492[M+H]+ 。
實例258：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(75毫克，0.135毫莫耳)與氫氧化銨(3毫升)，獲得標題化合物，為灰白色固體(50毫克，69%產率)。MS(ESI)：538[M+H]+ 。
實例259：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺(75毫克，0.147毫莫耳)與氫氧化銨(3毫升)，獲得標題化合物，為灰白色固體(49毫克，68%產率)。MS(ESI)：490[M+H]+ 。
實例260：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例26 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(75毫克，0.135毫莫耳)與甲酸銨(85毫克，1.347毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(21毫克，29%產率)。MS(ESI)：523[M+H]+ 。
實例261：N-{2-氯基-3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺
按照類似實例26 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺(75毫克，0.147毫莫耳)與甲酸銨(93毫克，1.47毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(23毫克，34%產率)。MS(ESI)：475[M+H]+ 。
實例262：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(150毫克，0.269毫莫耳)與甲苯中之二甲鋅(0.269毫升，0.539毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(105毫克，72%產率)。MS(ESI)：537[M+H]+ 。
實例263：N-{2-氯基-3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺醯胺(150毫克，0.294毫莫耳)與甲苯中之二甲鋅(0.294毫升，0.589毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(113毫克，78%產率)。MS(ESI)：489[M+H]+ 。
實例264：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺(130毫克，0.255毫莫耳)與氫氧化銨(3毫升)，獲得標題化合物，為灰白色固體(48毫克，38%產率)。MS(ESI)：490[M+H]+ 。
實例265：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺(95毫克，0.177毫莫耳)與氫氧化銨(4毫升)，獲得標題化合物，為灰白色固體(59毫克，61%產率)。MS(ESI)：519[M+H]+ 。
實例266：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺(114毫克，0.212毫莫耳)與氫氧化銨(4毫升)及1,4-二氧陸圜(1毫升)，獲得標題化合物，為灰白色固體(82毫克，70%產率)。MS(ESI)：519[M+H]+ 。
實例267：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(100毫克，0.192毫莫耳)與氫氧化銨(4毫升)及1,4-二氧陸圜(1毫升)，獲得標題化合物，為灰白色固體(65毫克，64%產率)。MS(ESI)：503[M+H]+ 。
實例268：N-{2-氯基-3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例26 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺(130毫克，0.255毫莫耳)與甲酸銨(161毫克，2.55毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(50毫克，39%產率)。MS(ESI)：474[M+H]+ 。
實例269：N-{2-氯基-3-[2-(4-嗎福啉基)-5-(4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例26 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺(114毫克，0.212毫莫耳)與甲酸銨(134毫克，2.11毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(33毫克，29%產率)。MS(ESI)：503[M+H]+ 。
實例270：N-{2-氯基-3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺(130毫克，0.255毫莫耳)與甲苯中之二甲鋅(0.255毫升，0.510毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(35毫克，26%產率)。MS(ESI)：489[M+H]+ 。
實例271：N-{2-氯基-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺(115毫克，0.214毫莫耳)與甲苯中之二甲鋅(0.214毫升，0.427毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(60毫克，51%產率)。MS(ESI)：519[M+H]+ 。
實例272：N-{2-氟基-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(100毫克，0.192毫莫耳)與甲苯中之二甲鋅(0.192毫升，0.383毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(50毫克，49%產率)。MS(ESI)：502[M+H]+ 。
實例273：2,5-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-{[(甲磺醯基)胺基]甲基}-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
步驟A：N-{3-[5-(2-氰基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
將N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(3.54克，6.23毫莫耳)、氰化鋅(0.805克，6.86毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.720克，0.623毫莫耳)，於80℃下，在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(27.1毫升)中攪拌過夜。將反應混合物逐滴添加至水中，而得固體。過濾固體，並於真空烘箱中乾燥過夜。將DCM與MeOH(5:1)添加至固體中，且在60℃下加熱。使混合物冷卻，及過濾，以獲得N-{3-[5-(2-氰基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(2.06，60%)。MS(ESI)：559[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[5-[2-(胺基甲基)-4-嘧啶基]-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
於N-{3-[5-(2-氰基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(2.12克，3.80毫莫耳)在二氯甲烷(DCM)(38.0毫升)中之懸浮液內，在-78℃下，添加DIBAL-H(18.98毫升，18.98毫莫耳)。使黃色懸浮液慢慢溫熱至室溫，並攪拌1小時。以Rochelle氏鹽使反應淬滅，且攪拌約1小時。添加4N HCl，以使乳化液變得澄清。以DCM萃取(3x)HCl溶液。使水溶液通過矽藻土，及以6N NaOH中和。固體係在中和期間形成，並過濾，以獲得N-{3-[5-[2-(胺基甲基)-4-嘧啶基]-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(1.57克，73%)。MS(ESI)：563[M+H]+ 。
步驟C：2,5-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-{[(甲磺醯基)胺基]甲基}-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
於N-{3-[5-[2-(胺基甲基)-4-嘧啶基]-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.1克，0.178毫莫耳)在二氯甲烷(0.500毫升)中之懸浮液內，添加吡啶(0.036毫升，0.444毫莫耳)與氯化甲烷磺醯(0.025克，0.222毫莫耳)在二氯甲烷(0.2毫升)中之溶液，並攪拌過夜。使反應物濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中，並以具有MeOH(0%至10%)之DCM溶離，且收集溶離份，以獲得粗產物。將粗產物以EtOAc與己烷處理，及音振，以形成白色固體。將固體過濾，以獲得2,5-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-{[(甲磺醯基)胺基]甲基}-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺(38毫克，33%)，為白色固體。MS(ESI)：641[M+H]+ 。
實例274：N-({4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}甲基)環戊烷羧醯胺
於N-{3-[5-[2-(胺基甲基)-4-嘧啶基]-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.1克，0.178毫莫耳)在二氯甲烷(1.270毫升)中之懸浮液內，添加三乙胺(0.062毫升，0.444毫莫耳)。逐滴添加氯化環戊碳醯(0.024克，0.178毫莫耳)在二氯甲烷(0.508毫升)中之溶液，並攪拌。以水使反應淬滅，以DCM萃取2x，使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中，並以具有MeOH(0%至10%)之DCM溶離，且收集溶離份，以獲得標題化合物，為固體(30毫克，25%產率)。MS(ESI)：659[M+H]+ 。
實例275：N-({4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}甲基)-2-甲基丙醯胺
於N-{3-[5-[2-(胺基甲基)-4-嘧啶基]-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.1克，0.178毫莫耳)在二氯甲烷(1.778毫升)中之懸浮液內，添加HATU(0.084克，0.222毫莫耳)與2-甲基丙酸(0.047克，0.533毫莫耳)。將反應混合物攪拌，並在55℃下加熱。16小時後，以水使反應混合物淬滅，以DCM萃取(2x)，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中，並以具有DCM中之10% MeOH(5%至40%)之DCM溶離，且收集溶離份，以獲得標題化合物，為固體(48毫克，42%產率)。MS(ESI)：633[M+H]+ 。
實例276：N-({4-[4-(3-{[(2,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}甲基)乙醯胺
按照類似實例275 中所述之程序，使用N-{3-[5-[2-(胺基甲基)-4-嘧啶基]-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.1克，0.178毫莫耳)與醋酸(0.053克，0.889毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(30毫克，27%產率)。MS(ESI)：605[M+H]+ 。
實例277：N-{3-[5-(2-乙烯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例251 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(0.82克，1.444毫莫耳)與乙烯基三氟硼酸鉀(0.483克，3.61毫莫耳)，獲得標題化合物，為固體(481毫克，59%產率)。MS(ESI)：588[M-H]- 。
實例278：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-吡啶磺醯胺
於2-吡啶亞磺酸鈉(48.4毫克，0.291毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中之懸浮液內，添加N-氯基琥珀醯亞胺(38.9毫克，0.291毫莫耳)。1小時後，使反應混合物經過短矽藻土填充柱過濾。於粗製氯化磺醯溶液中，添加4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(50毫克，0.146毫莫耳)與吡啶(0.035毫升，0.437毫莫耳)，並將混合物在環境溫度下攪拌3小時。3小時後，以甲醇使反應淬滅，且使粗製反應混合物濃縮，再溶於甲醇中，及經由逆相HPLC層析純化，以30-60%乙腈/0.1%三氟醋酸水溶液溶離。合併所要之溶離份，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，以獲得標題化合物(8.8毫克，12%)，為黃褐色固體。MS(ESI)：485[M+H]+ 。
實例279：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-吡啶磺醯胺
按照類似實例278 中所述之程序，使用4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(100毫克，0.269毫莫耳)與2-吡啶亞磺酸鈉(224毫克，1.346毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(58毫克，42%產率)。MS(ESI)：513[M-H]+ 。
實例280：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-吡 磺醯胺
按照類似實例278 中所述之程序，使用4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(100毫克，0.269毫莫耳)與2-吡亞磺酸鈉(135毫克，0.808毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(30毫克，21%產率)。MS(ESI)：514[M-H]+ 。
實例281：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(1.03克x3，5.95毫莫耳)與氫氧化銨(15毫升)，獲得標題化合物，為白色固體(1.86克，61%產率)。MS(ESI)：502[M+H]+ 。
實例282：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-5-磺醯胺鹽酸鹽
將N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-5-磺醯胺(530毫克，1.04毫莫耳)與氫氧化銨(26%，15毫升)在鋼反應器中加熱至100℃，歷經3小時。使反應混合物冷卻，及在減壓下濃縮，使殘留物溶於甲醇中，並藉製備型HPLC純化(A=10mM NH4 HCO3 /H2 O，B=乙腈)，然後，使所獲得之白色固體溶於EtOAc中，以HCl(氣體)處理30分鐘。在減壓下濃縮混合物，接著，使殘留物懸浮於醚(20毫升)中，以超音波處理3分鐘，過濾，使固體再一次懸浮於醚(20毫升)中，以超音波處理3分鐘，過濾，而得標題化合物，為白色固體(142毫克，26%)。1 HNMR(MEOD-d4 )：δppm 8.05(brs,1H)，7.61-7.65(ddd,J1 =7.7Hz,J2 =1.6Hz,1H),7.42-7.46(m,2H),7.32-7.36(t,J=8.0Hz,1H),6.70-6.71(d,J=2.0Hz,1H),6.25-6.27(d,J=6.4Hz,1H)，4.04(s,3H),1.50(s,9H).MS：488.2[M+H]+ 。
實例283：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺鹽酸鹽
按照類似實例282 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺(750毫克，1.47毫莫耳)與氫氧化銨(12毫升)，獲得標題化合物，為白色固體(183毫克，23%)。1 HNMR(DMSO-d6 )：δppm 10.13(s,1H),8.23(s,1H),8.11(br s,1.5H),7.68(s,1.5H),7.46-7.49(dd,J1 =7.6Hz,J2 =0.8Hz,1H),7.35(br s,1H),7.27-7.31(t,J=8.0Hz,1H),6.06(br s,2H),3.82(s,3H),1.42(s,9H)；MS：488[M+H]+ 。
實例284：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡咯-3-磺醯胺鹽酸鹽
按照類似實例282 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡咯-3-磺醯胺(230毫克，0.45毫莫耳)與氫氧化銨(5毫升)，獲得標題化合物，為白色固體(130毫克，54.8%)。1 NHMR(DMSO-d6 )：δppm 9.80(s,1H),8.13-8.15(d,J=5.6Hz,1H),7.87(br s,2H),7.47-7.51(dd,J1 =7.6Hz,J2 =2.0Hz,1H),7.23-7.29(m,3H),6.80-6.82(t,J=2.4Hz,1H),6.23-6.24(dd,J1 =2.0Hz,J2 =2.8Hz,1H),6.13-6.14(d,J=6.0Hz,1H),3.61(s,3H),1.42(s,9H)；MS：487.1[M+ H]+ 。
實例285：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡咯-3-磺醯胺鹽酸鹽
按照類似實例282 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡咯-3-磺醯胺(260毫克，0.487毫莫耳)與氫氧化銨(10毫升)，獲得標題化合物，為白色固體(132毫克，49.2%)。1 HNMR(MEOD-d4 )：δppm 7.92-7.93(d,J=6.4Hz,1H),7.50-7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.16-7.23(m,2H),7.12(s,1H),6.31-6.64(t,J=2.4Hz,1H),6.30-6.32(d,J=6.0Hz,1H),6.23(s,1H),3.94-3.97(dd,J1 =11.4Hz,J2 =2.4Hz,2H),3.57(s,3H),3.47-3.53(t,J1 =11.4Hz,2H),3.26-3.28(m,1H),1.98-2.01(dd,J1 =11.8Hz,J2 =1.2Hz,2H),1.76-1.86(dd,J1 =12.1Hz,J2 =4.4Hz,2H)；MS：515.2[M+ H]+ 。
實例286：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺鹽酸鹽
按照類似實例282 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺(720毫克，1.34毫莫耳)與氫氧化銨(15毫升)，獲得標題化合物，為白色固體(122毫克，16%)。1 HNMR(MEOD-d4 )：δppm 7.95-7.97(d,J=8.0Hz,2H),7.52-7.56(m,2H),7.29-7.32(t,J=6.0Hz,1H),7.21-7.25(t,J=8.0Hz,1H),6.32-6.33(d,J=6.4Hz,1H),3.92-3.96(dd,J1 =11.8Hz,J2 =3.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.45-3.51(dd,J1 =11.4Hz,J2 =1.2Hz,2H),3.23-3.31(m,1H),1.97-1.99(d,J=11.2Hz,2H),1.75-1.85(dd,J1 =12.2Hz,J2 =4.0Hz,2H)；MS：516[M+ H]+ 。
實例287：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-咪唑-2-磺醯胺鹽酸鹽
按照類似實例282 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-咪唑-2-磺醯胺(560毫克，1.10毫莫耳)與氫氧化銨(15毫升)，獲得標題化合物，為白色固體(156毫克，27%)。1 HNMR(MEOD-d4 )：δppm 8.06(br s,1H),7.66(s,1H),7.53-7.58(m,2H),7.44(s,1H),7.36-7.40(t,J=8.0Hz,1H),6.47-6.51(m,1H),4.06(s,3H),1.50(s,9H). MS：488[M+ H]+ 。
實例288：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺鹽酸鹽
按照類似實例282 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(760毫克，1.50毫莫耳)與氫氧化銨(15毫升)，獲得標題化合物，為白色固體(130毫克，54%)。1 HNMR(MEOD-d4 )：δppm 7.94-7.96(d,J=6.4Hz,1H),7.60-7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.44-7.49(dd,J1 =7.7Hz,J2 =1.2Hz,1H),7.27-7.30(t,J=6.4Hz,1H),7.15-7.19(t,J=8.0Hz,1H),6.56-6.56(t,J=2.4Hz,1H),6.41-6.43(d,J=6.8Hz,1H),3.81(s,3H),1.39(s,9H)；MS：488[M+ H]+ ：
實例289：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺鹽酸鹽
按照類似實例282 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯胺(640毫克，1.19毫莫耳)與氫氧化銨(15毫升)，獲得標題化合物，為白色固體(340毫克，51.5%)。1 HNMR(MEOD-d4 )：δppm 7.93-7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.59-7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.46-7.50(dd,J1 =7.8Hz,J2 =1.6Hz,1H),7.24-7.28(dd,J1 =6.8Hz,J2 =1.6Hz,1H),7.15-7.18(t,J=7.8Hz,1H),6.54-6.55(d,J=2.4Hz,1H),6.32-6.34(d,J=6.0Hz,1H),3.92-3.96(dd,I1 =11.6Hz,J2 =2.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.45-3.51(dd,J1 =11.6Hz,I2 =2.0Hz,2H),3.21-3.28(m,1H),1.96-2.00(dd,J1 =12.8Hz,J2 =2.4Hz,2H),1.75-1.85(dd,J1 =12.2Hz,J2 =4.4Hz,2H)；MS：516[M+ H]+ 。
實例290：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-{[(2R)-2-羥丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
在室溫及氮氣下，於5毫升微波管件中，添加甲苯(3毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(250毫克，0.464毫莫耳)與(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇(348毫克，4.64毫莫耳)，獲得無色溶液。將經密封之反應混合物在90℃下微波30分鐘。濃縮反應混合物。使殘留物於矽膠管柱上層析，並以具有氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:9:1)(5%至75%)之CH2 Cl2 溶離，且收集溶離份，以獲得產物之銨鹽。將銨鹽以醋酸乙酯(10毫升)與水(10毫升)稀釋，並攪拌。添加1N HCl直到pH=6為止。在攪拌後，使EtOAc層自水層分離。使EtOAc層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，以獲得N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-{[(2R)-2-羥丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(180毫克，65.8%產率)。MS(ESI)：578[M+H]+ 。
實例291：N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-{[(2S)-2-羥丙基]胺基}-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例291 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(250毫克，0.464毫莫耳)與(S)-(+)-1-胺基-2-丙醇(348毫克，4.64毫莫耳)，獲得標題化合物，為灰白色固體(40毫克，14%)。MS(ESI)：578[M+H]+ 。
實例292：N-{3-[5-{2-[(2-氰基乙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
在室溫及氮氣下，於5毫升微波管件中，添加二甲亞碸(3.00毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(250毫克，0.464毫莫耳)與3-胺基丙腈(163毫克，2.319毫莫耳)及CsF(70.5毫克，0.464毫莫耳)，獲得黃色溶液。將經密封之反應混合物在90℃下微波30分鐘。關於第二次，將經密封之反應混合物於100℃下微波1小時。將反應物以水稀釋，且白色固體形成。過濾反應物，及以水洗滌。使粗產物在矽膠管柱上層析，並以具有氯仿/甲醇/氫氧化銨(90:9:1)(5%至100%)之CH2 Cl2 溶離，且收集溶離份。將水與DCM添加至固體中，且來到pH=6，並以DCM萃取(3x)。使CH2 Cl2 層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，以獲得N-{3-[5-{2-[(2-氰基乙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(35毫克，12%)。MS(ESI)：573[M+H]+ 。
實例293：N-[3-(2-(1,1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-羥乙基)胺基]-4-嘧啶基}-1,3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例290 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(250毫克，0.464毫莫耳)與2-胺基乙醇(142毫克，2.31毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(110毫克，39%)。MS(ESI)：564[M+H]+ 。
實例294：N-{3-[5-[2-(環丙胺基)-4-嘧啶基]-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例290 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(250毫克，0.464毫莫耳)與環丙基胺(0.163毫升，2.31毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(40毫克，14%)。MS(ESI)：560[M+H]+ 。
實例295：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-1,3 -噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：3-羥基-2,2-二甲基丙烷硫醯胺
於環境溫度下，將THF中之1M-第三-丁基氟化銨(2毫升，1M)添加至3-{[(1,1-二甲基乙基)(二苯基)矽烷基]氧基}-2,2-二甲基丙醯胺(根據Eur. J. Org. Chem.,2007,934製成)(150毫克，0.404毫莫耳)在THF(2毫升)中之懸浮液內。將混合物加熱，以達成所有固體之溶解，並將溶液在環境溫度下攪拌1小時。蒸發溶劑，且使殘留物於EtOAc(50毫升)與水(25毫升)之間作分液處理。使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，並使濾液蒸發成透明膠質，使其急驟式層析，而得標題化合物，為白色固體(49毫克，89%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.50(br s,1H),8.70(br s,1H),4.86(t,J=14Hz,1H),3.45(d,J=14Hz),1.42(s,6H). MS(ESI)134.1[M+H]+ 。
步驟B：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似關於中間物9 所述之程序，使用N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(750毫克，1.7毫莫耳)、NBS(317毫克，1.782毫莫耳)及3-羥基-2,2-二甲基丙烷硫醯胺(248毫克，1.86毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色泡沫物(460毫克，45%)。使一部份試樣自醋酸乙酯-己烷結晶。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.92(s,1H)8.54(d,J=5.31Hz,1H)7.64-7.74(m,1H)7.41-7.50(m,2H)7.31-7.36(m,1H)7.24(t,J=8.97Hz,2H)6.87(d,J=5.31Hz,1H)5.2-5.4(br s,1H)3.54(s,2H)1.36(s,6H). MS(ESI)：555.0[M+H]+。
步驟C：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
將N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(450毫克，0.811毫莫耳)與飽和氫氧化銨水溶液(6.0毫升)在微波反應器中加熱至90℃，歷經90分鐘。以水稀釋反應混合物，使溶液以醋酸乙酯層合，並將混合物之pH值調整至7，獲得膠黏殘留物。傾析液體，且放在一旁；使膠質溶於溫熱醋酸乙酯、二氯甲烷及甲醇之混合物中，並將溶液添加至前述液體中。將此混合物之pH值再調整至7.0。分離有機相，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及蒸發，而得橘色泡沫物，使其溶於醋酸乙酯(5毫升)中。此溶液逐滴添加至迅速攪拌之己烷(100毫升)中，獲得乳白色懸浮液，將其過濾，以新的己烷洗滌過濾墊，然後風乾，而得標題化合物，為淡黃色固體(370毫克，81%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )d ppm 10.88(s,1H)7.97(d,J=5.05Hz,1H)7.64-7.77(m,1H)7.40-7.48(m,1H)7.33-7.39(m,1H)7.18-7.32(m,4H)6.75(s,2H)5.84(d,J=5.05Hz,1H)5.09(t,J=5.43Hz,1H)3.51(d,J=5.31Hz,2H)1.33(s,6H). MS(ESI)：536.0[M+H]+ 。
實例296：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：{3-[溴基(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
於{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(5克，14.30毫莫耳)在DMA(100毫升)中之正在攪拌混合物內，添加NBS(2.54克，14.30毫莫耳)，並將混合物在25℃下攪拌過夜。將反應混合物倒入水(400毫升)中，且以EtOAc(100毫升x3)萃取。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物，為黃色油(6.1克，99%)。MS(ES)：427[M+H]+ 。
步驟B：{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
將{3-[溴基(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(6.1克，14.23毫莫耳)與2，2-二甲基丙醯胺(2.16克，21.35毫莫耳)在DMA(200毫升)中之正在攪拌混合物加熱至80℃，歷經2天。在冷卻時，將反應混合物倒入水(500毫升)中，並以EtOAc(100毫升x5)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，分離，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中，並以具有EtOAc(10%至16%)之石油醚溶離，且收集溶離份，以獲得標題化合物，為黃色固體(1.21克，19%}。MS(ES)：431[M+H]+ 。
步驟C：3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯胺
按照類似中間物13 中所述之程序，使用{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(1.2克，2.78毫莫耳)與氫化三-正-丁基錫(1.21克，4.17毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色固體(530毫克，55%)。MS(ESI)：347[M+H]+ 。
步驟D：N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似中間物14 中所述之程序,使用3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯胺(150毫克，0.433毫莫耳)與氯化2,6-二氟苯磺醯(184毫克，0.865毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色固體(135毫克，59%)。MS(ES)：522[M+H]+ 。
步驟E：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(94毫克，0.179毫莫耳)與氫氧化銨(5毫升)，獲得標題化合物，為白色固體(30毫克，33%)。1 H-NMR(DMSO-d6)：δppm 10.34(br s,1H),8.18-8.19(d,J=5.2Hz,1H),7.65(br s,1H),7.30-7.34(t,J=7.4Hz,2H),7.21-7.24(m,3H),6.56(br s,2H),6.45(d,J=5.2Hz,1H),1.40(s,9H)；MS：504[M+ H]+ 。
實例297：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(135毫克，0.258毫莫耳)與氫氧化銨(5毫升)，獲得標題化合物，為灰白色固體(75毫克，58%)。1 H-NMR(DMSO-d6)：δppm 10.74(br s,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.45-7.61(m,4H),7.28-7.37(m,1H),6.63-7.26(m,1H),6.62(d,J=5.6Hz,1H),1.40(s,9H)；MS：504[M+ H]+ 。
實例298：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺醯胺(72毫克，0.151毫莫耳)與氫氧化銨(5毫升)，獲得標題化合物，為白色固體(62毫克，89%)。1 H-NMR(DMSO-d6)：δppm 10.57(br s,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.97(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.23-7.32(m,2H),7.08(m,1H),6.63(m,1H),6.57(d,J=5.2Hz,1H),1.41(s,9H)；MS：458[M+H]+ 。
實 例299：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例52步驟B 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(85毫克，0.178毫莫耳)與氫氧化銨(5毫升)，獲得標題化合物，為灰白色固體(74毫克，91%)。1 H-NMR(DMSO-d6)：δppm 10.25(br s,1H),8.27(s,1H),8.25(d,J=5.2Hz,1H),7.83(t,J=2.0Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.25(t,J=8.4Hz,1H),6.69(s,1H),6.63(br s,2H),6.50(d,J=5.2Hz,1H),1.41(s,9H)；MS：458[M+H]+ 。
實例300：N-{2-氟基-3-[5-{2-[(2-羥乙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
於N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(110毫克，0.211毫莫耳)在甲苯(2毫升)中之溶液內，添加乙醇胺(64.5毫克，1.056毫莫耳)，並將反應混合物在MW中於140℃下加熱30分鐘。添加甲醇(1毫升)，且使溶液藉層析純化(100% EtOAc至20% MeOH：EtOAc)。N-{2-氟基-3-[5-{2-[(2-羥乙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺(53毫克，43.7%)係被單離成白色粉末。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.74(qd,J=12.19,4.48Hz,2H),2.01(dd,J=12.66,2.12Hz,2H),3.21-3.34(m,4H),3.42-3.57(m,4H),3.93(dt,J=9.58,2.22Hz,2H),4.67(t,J=6.00Hz,1H),6.66(t,J=1.29Hz,1H),7.17(t,J=5.75Hz,1H),7.24-7.40(m,2H),7,46(td,J=7.69,1.99Hz,1H),7.82(t,J=1.80Hz,1H),8.08(d,J=5.18Hz,1H),8.28(t,J=1.20Hz,1H),10.31(s,1H)；MS(ESI)：546.1[M+H]+ 。
實例301：N-{3-[5-(2-{[2-(二乙胺基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例300 中所述之程序，使用1,4-二氧陸圜(2毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(110毫克，0.211毫莫耳)、N,N-二乙基-1,2-乙二胺(123毫克，1.056毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色泡沫物(30毫克，22.47%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.01(t,J=6.44Hz,6H),1.65-1.83(m,2H),2.01(dd,J=12.76,1.89Hz,2H),2.58-2.73(m,6H),3.27-3.41(m,5H),3.42-3.58(m,2H),3.93(dt,J=9.54,2.18Hz,2H),5.78-6.17(m,1H),6.60(d,J=1.26Hz,1H),6.97-7.28(m,3H),7.43(td,J=7.77,1.64Hz,1H),7.75(s,1H),7.96-8.30(m,2H)；MS(ESI)：601.2[M+H]+ 。
實例302：N-{2-氟基-3-[5-(2-{[(2R)-2-羥丙基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例300 中所述之程序，使用1,4-二氧陸圜(2毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(110毫克，0.211毫莫耳)、(R)-(-)-1-胺丙醇(79毫克，1.056毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色泡沫物(48毫克，0.081毫莫耳，38.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.93-1.12(m,3H),1.75(qd,J=12.13,4.29Hz,2H),2.02(d,J=1.77Hz,1H),3.00-3.24(m,2H),3.24-3.33(m,1H),3.40-3.59(m,2H),3.78(dt,J=10.67,5.65Hz,1H),3.93(dd,J=11.24,2.15Hz,2H),4.69(d,J=1.26Hz,1H),5.79-6.06(m,1H),6.66(d,J=1.26Hz,1H),7.13(t,J=5.81Hz,1H),7.20-7.40(m,2H),7.40-7.53(m,1H),7.81(t,J=1.77Hz,1H),8.08(d,J=5.05Hz,1H),8.27(s,1H),10.30(寬廣s.,1H)；MS(ESI)：560.1[M+H]+ 。
實例303：N-{2-氟基-3-[5-(2-{[(2S)-2-羥丙基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例300 中所述之程序，使用1,4-二氧陸圜(2毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(110毫克，0.211毫莫耳)、(S)-(+)-1-胺基-2-丙醇(79毫克，1.056毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色泡沫物(44毫克，0.075毫莫耳，35.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.05(d,J=6.32Hz,3H),1.75(qd,J=12.13,4.04Hz,2H),1.99-2.09(m,2H),2.98-3.24(m,2H),3.29(tt,J=11.49,3.92Hz,1H),3.39-3.53(m,2H),3.78(dt,J=11.31,5.84Hz,1H),3.93(dd,J=11.49,2.15Hz,2H),4.69(br s.,1H),5.94(d,J=1.26Hz,1H),6.66(d,J=1.01Hz,1H),7.13(t,J=5.81Hz,1H),7.23-7.39(m,2H),7.46(t,J=6.95Hz,1H),7.82(t,J=1.77Hz,1H),8.08(d,J=5.05Hz,1H),8.28(s,1H),10.32(s,1H)；MS(ESI)：560.0[M+H]+ 。
實例304：N-{2-氟基-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)胺基]-4-嘧啶基}-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例300 中所述之程序，使用1,4-二氧陸圜(2毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(110毫克，0.211毫莫耳)、異丁基胺(77毫克，1.056毫莫耳)，獲得標題化合物，為黃色泡沫物(28毫克，0.048毫莫耳，22.59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.87(d,J=6.57Hz,7H),1.76(td,J=12.00,3.79Hz,3H),1.94-2.06(m,2H),3.25-3.34(m,2H),3.41-3.50(m,2H),3.93(dt,J=9.66,2.12Hz,2H),5.79-6.04(m,1H),6.66(d,J=1.26Hz,1H),7.20-7.41(m,3H),7.41-7.56(m,1H),7.81(t,J=1.77Hz,1H),8.08(d,J=5.30Hz,1H),8.28(s,1H),10.31(s,1H)；MS(ESI)：558.0[M+H]+ 。
實例305：N-(2-氟基-3-{2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]-1,3-噻唑-4-基}苯基)-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例300 中所述之程序，使用1,4-二氧陸圜(2毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(110毫克，0.211毫莫耳)、4-胺基四氫哌喃(107毫克，1.056毫莫耳)，獲得標題化合物，為褐色泡沫物(20毫克，0.032毫莫耳，15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.33-1.63(m,2H),1.75(qd,J=11.96,4.29Hz,4H),1.99-2.05(m,2H),3.19-3.39(m,5H),3.47(td,J=11.62,1.77Hz,2H),3.78-3.90(m,2H),3.90-3.98(m,2H),6.66(d,J=1.26Hz,1H),7.23-7.38(m,3H),7.45(t,J=6.95Hz,1H),7.82(t,J=1.77Hz,1H),8.11(d,J=4.55Hz,1H),8.28(s,1H),10.32(s,1H)；MS(ESI)：586.0[M+H]+ 。
實例306：N-{2-氟基-3-[5-(2-{[2-(1-四氫吡咯基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例300 中所述之程序，使用1,4-二氧陸圜(2毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(110毫克，0.211毫莫耳)、[2-(1-四氫吡咯基)乙基]胺(121毫克，1.056毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色泡沫物(30毫克，22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.58-1.87(m,6H),2.01(dd,J=12.88,2.02Hz,2H),2.54-2.88(m,6H),3.12-3.43(m,3H),3.47(td,J=11.62,2.02Hz,2H),3.93(dt,J=9.47,2.21Hz,2H),5.77(s,1H),5.91-6.31(m,1H),6.56(d,J=1.26Hz,1H),6.92(寬廣s.,1H),7.07(t,J=7.71Hz,1H),7.18(寬廣s.,1H),7.41(td,J=8.02,1.64Hz,1H),7.70(t,J=1.77Hz,1H),8.05(s,1H),8.11(d,J=5.05Hz,1H)；MS(ESI)：599.1[M+H]+ 。
實例307：N-{2-氟基-3-[5-(2-{[2-(4-嗎福啉基)乙基]胺基}-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例300 中所述之程序，使用1,4-二氧陸圜(2毫升)中之N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(110毫克，0.211毫莫耳)、[2-(4-嗎福啉基)乙基]胺(137毫克，1.056毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色泡沫物(35毫克，25.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.62-1.83(m,2H),2.01(dd,J=12.76,2.15Hz,2H),2.35-2.47(m,7H),3.23-3.32(m,2H),3.47(td,J=11.56,1.89Hz,2H),3.57(t,J=4.42Hz,4H),3.93(dt,J=9.35,2.27Hz,2H),5.81-6.11(m,1H),6.64(s,1H),7.13(t,J=5.31Hz,1H),7.24(d,J=5.56Hz,2H),7.44(dt,J=9.66,3.76Hz,1H),7.79(s,1H),8.09(d,J=5.30Hz,1H),8.23(s,1H),10.32(d,J=1.01Hz,1H)；MS(ESI)：615.1[M+H]+ 。
實例308與實例309：2-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酸與2-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基丙醯胺
步驟A：3-羥基-2,2-二甲基丙烷硫醯胺
將異丙醇(150毫升)中之2-氰基-2-甲基丙酸乙酯(2.5克，17.71毫莫耳)與二苯基膦基二硫代酸(8.86克，35.4毫莫耳)加熱至回流過夜，然後冷卻至環境溫度。將混合物轉移至冷凍庫，歷經50分鐘，接著迅速過濾(留下在冷凍庫儲存期間所產生之白色沉積物)。蒸發濾液，使殘留物溶於DCM(250毫升)中，並將溶液相繼以各100毫升水、1N-NaOH及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。於脫水乾燥(MgSO4)後，過濾溶液，及蒸發濾液，而得透明液體，使其在矽膠上急驟式層析，獲得標題化合物，為黃色液體(0.43克，14%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )d ppm 9.73(br s,1H)8.82(br s,1H)3.96-4.15(q,J=7.07Hz,2H)1.40(s,6H)1.16(t,J=7.07Hz,3H),MS(ESI)175.0[M+H]+ 。
步驟B：2-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酸乙酯
按照類似關於中間物9 所述之程序，使用N-{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(962毫克，2.18毫莫耳)與3-羥基-2,2-二甲基丙烷硫醯胺(394毫克，2.26毫莫耳)，獲得標題化合物，為白色泡沫物(940毫克，72%產率)。使一部份試樣自醋酸乙酯-己烷結晶。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )d ppm 10.93(s,1H),8.58(d,J=5.31Hz,1H),7.63-7.76(m,1H),7.41-7.52(m,2H),7.29-7.38(m,1H),7.24(t,J=8.97Hz,2H),6.91(d,J=5.31Hz,1H),4.14(q,J=7.07Hz,2H),1.67(s,6H),1.15(t,J=7.07Hz,3H). MS(ESI)：597.0,598.5[M+H]+ 。
步驟C：2-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酸與2-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基丙醯胺
將2-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酸乙酯(75毫克，0.126毫莫耳)與飽和氫氧化銨水溶液(16.0毫升)之溶液於微波反應器中加熱至90℃，歷經15分鐘。
使反應混合物濃縮，以水稀釋，並以醋酸乙酯(6 x 25毫升)與氯仿(1 x 25毫升)萃取。使合併之有機物質脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及蒸發濾液；將殘留物放在一旁。以1N-NaOH(總計體積~8毫升)將水相之pH值調整至~13，並使溶液通過"Diaion HP20SS"樹脂，首先以水，然後以丙酮-水混合物溶離。使含產物溶離份(ILCMS監測)濃縮，調整至pH 12，及凍乾，而得2-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酸，二鈉鹽(4.9毫克)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 7.95(d,J=5.05Hz,1H)7.30-7.40(m,1H)7.21-7.28(m,1H)6.92-7.03(m,2H)6.80(t,J=7.83Hz,1H)6.58(s,2H)6.46-6.52(m,1H)6.09(d,J=4.55Hz,1H)1.44(s,6H). MS(ESI)：550.0[M+H]+ 。
使得自上文處理之有機殘留物於矽膠上層析，以醋酸乙酯/己烷梯度液溶離。第二次溶離之溶離份為2-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基丙醯胺。合併含有此物質之溶離份，並蒸發成白色泡沫物(35毫克)，使其自醋酸乙酯-己烷結晶。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.03(d,J=5.31Hz,1H),7.72-7.80(m,1H),7.49-7.59(m,1H),7.27-7.35(m,2H),7.15(br s,1H),7.02(t,J=8.46Hz,2H),6.16(d,J=5.05Hz,1H),5.35(寬廣s.,1H),5.07(寬廣s,2H),1.77(s,6H). MS(ESI)：549.0[M+H]+ 。
實例310：N-{3-[2-(1-胺基-1-甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：(2-胺基-1,1-二甲基-2-硫酮基乙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
將N2 -{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基胺基丙醯胺(3.87克，19.13毫莫耳)、Lawesson氏試劑(7.74克，19.13毫莫耳)及四氫呋喃(THF)(100毫升)加熱至50℃，歷經3小時。使反應物濃縮，添加150cc之EtOAc，並以飽和NaHCO3 (3x100cc)、水及鹽水洗滌。濃縮EtOAc層，且使殘留物於矽膠上經由層析純化，以己烷至1:1己烷/EtOAc溶離，以獲得標題化合物(2.04克，48%產率)。
步驟B：(3-{5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-[1-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-1-甲基乙基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)胺基甲酸2-丙烯-1-基酯
將N-溴基琥珀醯亞胺(0.763克，4.29毫莫耳)添加至{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(1.5克，4.29毫莫耳)在二氯甲烷(DCM)(50毫升)中之溶液內。於攪拌1小時後，將(2-胺基-1,1-二甲基-2-硫酮基乙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.936克，4.29毫莫耳)添加至反應混合物中，並加熱至80℃，歷經2小時。將反應混合物以150cc之EtOAc稀釋，且以水(5 x 100cc)洗滌。使EtOAc層以MgSO4 脫水乾燥，並過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上經由層析，使用己烷至己烷中之25% EtOAc純化，以獲得標題化合物(1.28克，54%產率)。MS(ESI)：548.3[M+H]+
步驟C：{1-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-1-甲基乙基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
於(3-{5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-[1-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-1-甲基乙基]-1,3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(1.28克，2.336毫莫耳)、氫化三-正-丁基錫(0.624毫升，2.336毫莫耳)在二氯甲烷(DCM)(50毫升)中之溶液內，添加肆(三苯基-膦)鈀(0)(0.135克，0.117毫莫耳)，接著為水(0.2毫升)。30分鐘後，使反應物濃縮。使殘留物在矽膠上經由層析純化，以獲得標題化合物(0.81克，74%產率)。MS(ESI)：464.1[M+H]+
步驟D：{1-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-甲基乙基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
於{1-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-1-甲基乙基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(400毫克，0.862毫莫耳)在吡啶(50毫升)中之溶液內，逐滴添加氯化2,6-二氟苯磺醯(238毫克，1.121毫莫耳)。4小時後，將氯化2,6-二氟苯磺醯(0.20克)添加至反應混合物中，並在室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮。使殘留物於矽膠上經由層析純化，以獲得標題化合物(330毫克，59%產率)。MS(ESI)：639.9[M+H]+
步驟E：N-{3-[2-(1-胺基-1-甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
使N-{3-[2-(1-胺基-1-甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺溶於1,4-二氧陸圜(40毫升)中，並脫氣10分鐘。於此溶液中，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.017克，0.020毫莫耳)，接著為二甲鋅(0.406毫升，0.812毫莫耳)，且加熱至80℃，歷經3小時。藉由添加1毫升MeOH使反應混合物淬滅。將反應物以50毫升DCM與50毫升水稀釋，過濾，及分離液相。將水以50cc之DCM萃取(2x)。以水洗滌合併之有機相。使DCM層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物於矽膠上層析(己烷：EtOAc)。使殘留物溶於3毫升DCM中，並添加3毫升TFA，且在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮反應混合物。使殘留物溶於10毫升MeOH中。將濃HCl(2cc)添加至反應混合物中，及在真空中濃縮。使殘留物溶於MeOH中，添加HCl，並濃縮，而得產物之濃HCl鹽。自由態鹼係藉由添加飽和NaHCO3 (22cc)至HCl鹽中而獲得，且以DCM(3x30cc)萃取。將DCM萃液以鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以獲得標題化合物(43毫克，20%產率)。MS(ESI)：520.1[M+H]+
實例311：N-{3-[2-(1-胺基-1-甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
步驟A：[1-(5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-甲基乙基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
於{1-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-1-甲基乙基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(400毫克，0.862毫莫耳)在吡啶(50毫升)中之溶液內，添加氯化3-呋喃磺醯(144毫克，0.862毫莫耳)(在5cc DCM中)。4小時後，將氯化3-呋喃磺醯(0.20克)添加至反應混合物中，並在室溫下攪拌過夜。於真空中濃縮反應混合物。使殘留物經由Biotage純化(3:1-己烷/EtOAc；25M矽膠管柱)，以獲得標題化合物(460毫克，90%產率)。MS(ESI)：594.2[M+H]+
N-{3-[2-(1-胺基-1-甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
使[1-(5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-甲基乙基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(310毫克，0.522毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(40毫升)中，並脫氣10分鐘。於此溶液中，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(21.31毫克，0.026毫莫耳)，接著為二甲鋅(0.522毫升，1.044毫莫耳)，且加熱至80℃，歷經3小時。藉由添加1毫升MeOH使反應混合物淬滅。將反應混合物以50毫升DCM與50毫升水稀釋，過濾，及分離液相。以50cc之DCM萃取(2x)水層。將合併之有機相以水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上層析(己烷：EtOAc)。使殘留物溶於3毫升DCM中，且添加3毫升TFA，及在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮反應物。使殘留物溶於10毫升MeOH中，並添加3cc之濃HCl，及在真空中濃縮。使殘留物溶於MeOH中，添加HCl，並濃縮，而得產物之HCl鹽。自由態鹼係藉由添加20cc飽和NaHCO3 至HCl鹽中而獲得，且以DCM(3 x 30cc)萃取。將DCM萃液以鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以獲得標題化合物(68毫克，24%產率)。MS(ESI)：574.1[M+H]+
實例312：N-{3-[2-(1-胺基-1-甲基乙基)-5-(2-胺基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
將[1-(5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-甲基乙基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(100毫克，0.168毫莫耳)與氫氧化銨(2毫升，51.4毫莫耳)於90℃下微波3小時。使反應物在冰水浴中冷卻，然後打開微波小玻瓶，以解除壓力。使反應物於真空中濃縮至乾涸。將殘留物以50毫升DCM與50毫升水稀釋，並藉由添加1N HCl調整pH至約4至5，及分離液相。將水以50cc之DCM(3 x 50cc)萃取。將合併之DCM相以水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物溶於3毫升DCM中，且添加3毫升TFA，及在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮反應混合物。使殘留物溶於10毫升MeOH中，並添加3毫升濃HCl，及在真空中濃縮。使殘留物再一次溶於MeOH中，添加濃HCl，並在真空中濃縮，而產生產物之HCl鹽。自由態鹼係藉由添加20cc飽和NaHCO3 至HCl鹽中而獲得，且以DCM(3 x 30cc)萃取。將DCM萃液以鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以獲得標題化合物(48毫克，60%產率)。MS(ESI)：474.8[M+H]+
實例313：N-{3-[2-(1-胺基-1-甲基乙基)-5-(2-胺基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
按照類似實例312 中所述之程序，使用{1-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-甲基乙基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(100毫克，0.156毫莫耳)與氫氧化銨(2毫升，51.4毫莫耳)，於90℃下，歷經3小時，獲得標題化合物，為固體(37毫克45%產率)。MS(ESI)：521.2[M+H]+
實例314：N-{2-氟基-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺(200毫克，0.384毫莫耳)與二甲鋅(384微升，0.768毫莫耳)，於80℃下，歷經3小時，獲得標題化合物，為固體(60毫克，31%產率)。MS(ESI)：500.8[M+H]+
實例315：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(300毫克，0.529毫莫耳)與二甲鋅(529微升，1.058毫莫耳)，於80℃下，歷經3小時，獲得標題化合物，為固體(60毫克，31%產率)。MS(ESI)：547.1[M+H]+
實例316：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[2-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
按照類似實例25 中所述之程序，使用N-{3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺(200毫克，0.360毫莫耳)與二甲鋅(0.360毫升，0.721毫莫耳)，於80℃下，歷經3小時，獲得標題化合物，為固體(8毫克，4%產率)。MS(ESI)：534.9[M+H]+
實例317：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[2-(4-甲基-4-六氫吡啶基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
步驟A：4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(2-氟基-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(0.738克，2.110毫莫耳)在N,N-二甲基乙醯胺(8毫升)中之溶液內，添加NBS(0.376克，2.110毫莫耳)，並將反應混合物攪拌1.5小時。添加4-(胺基碳硫羥醯基)-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(0.545克，2.110毫莫耳)，且將混合物加熱至80℃，歷經30分鐘。使反應混合物冷卻，以水(20毫升)使反應淬滅，並以EtOAc萃取(3x)。使萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用管柱層析純化(己烷/EtOAc，0至100%)，以獲得標題化合物(670毫克)。MS(ESI)：588.2[M+1]+ 。
步驟B：4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(2-氟基-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(670毫克，1.139毫莫耳)在二氯甲烷(8毫升)中之溶液內，添加三丁基錫烷(332毫克，1.139毫莫耳)、tetrakis(65.8毫克，0.057毫莫耳)及水(66微升，3.66毫莫耳)。將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，並將殘留物使用管柱層析純化(己烷/EtOAc，0至100%)，以獲得標題化合物(482毫克)。MS(ESI)：504.2[M+1]+ 。
步驟C：4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(200毫克，0.397毫莫耳)在吡啶(2毫升)中之溶液內，添加氯化2,6-二氟苯磺醯(130毫克，0.612毫莫耳)，並將反應混合物攪拌5小時。以水(5毫升)使反應混合物淬滅，且以EtOAc萃取(3x)。使萃液脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用管柱層析純化(40至100% EtOAc/己烷)，以獲得標題化合物(220毫克)。MS(ESI)：680.4[M+1]+ 。
步驟D：4-[4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
使4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(150毫克，0.221毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(3毫升)中，並使溶液脫氣10分鐘。然後添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(9.00毫克，0.011毫莫耳)與二甲鋅(0.221毫升，0.441毫莫耳)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。以甲醇(3毫升)與水(10毫升)使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取(3X)。使萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用管柱層析純化(40%至100% EtOAc/己烷)，以獲得標題化合物(75毫克)。MS(ESI)：660.5[M+1]+ 。
步驟E：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[2-(4-甲基-4-六氫吡啶基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
於4-[4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(72毫克，0.109毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液內，添加TFA(0.5毫升，6.49毫莫耳)，並將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應物，且將殘留物使用RP-HPLC純化。使TFA鹽中和，以獲得標題化合物(38毫克)。MS(ESI)：560.0[M+1]+ 。
實例318：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-六氫吡啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：4-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
將經密封於5毫升微波管件中之4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(39毫克，0.057毫莫耳)在氫氧化銨溶液(28%，2毫升，51.4毫莫耳)中之懸浮液，於90℃下，在微波條件下加熱3小時。使混合物濃縮，並於高真空下乾燥，以獲得標題化合物(40毫克)。MS(ESI)：661.4[M+1]+ 。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-六氫吡啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於4-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(94毫克，0.145毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液內，添加TFA(0.5毫升，6.49毫莫耳)，並將反應混合物攪拌1小時。使反應混合物濃縮，且將殘留物使用RP-HPLC純化。使TFA鹽中和，以獲得標題化合物(56毫克)。MS(ESI)：547.1[M+1]+ 。
實例319：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-甲基-4-六氫吡啶基)-1,3- 噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
步驟A：4-(5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(280毫克，0.556毫莫耳)在吡啶(3毫升)中之溶液內，添加氯化3-呋喃磺醯(139毫克，0.833毫莫耳)，並將反應混合物攪拌3小時。以水(5毫升)使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取(3x)。使萃液脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用管柱層析純化(40至100%EtOAc/己烷)，以獲得標題化合物(310毫克)。MS(ESI)：634.1[M+1]+ 。
步驟B：4-(5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
將經密封於5毫升微波管件中之4-(5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二分子乙酯(65毫克，0.103毫莫耳)在氫氧化銨溶液(28%，2毫升，51.4毫莫耳)中之懸浮液，於90℃下，在微波條件下加熱3小時。使混合物濃縮，並於高真空下乾燥，以獲得標題化合物(64毫克)。MS(ESI)：558.6[M+1-56]+ 。
步驟C：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-甲基-4-六氫吡啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
於4-(5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(64毫克，0.104毫莫耳)在二氯甲烷(DCM)(2毫升)中之溶液內，添加TFA(500微升，6.49毫莫耳)，並將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，且將殘留物使用RP-HPLC純化。使TFA鹽中和，以獲得標題化合物(37毫克)。MS(ESI)：515.2[M+1]+ 。
實例320：N-{2-氟基-3-[2-(4-甲基-4-六氫吡啶基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
步驟A：4-[4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
使4-(5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(130毫克，0.205毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(3毫升)中，並使溶液脫氣10分鐘。將PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(8.37毫克，10.25微莫耳)與二甲鋅(0.205毫升，0.410毫莫耳)添加至反應混合物中。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。以甲醇(3毫升)與水(10毫升)使反應淬滅，並以EtOAc萃取(3X)。使萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用管柱層析純化(40%至100% EtOAc/己烷)，以獲得標題化合物(100毫克)。MS(ESI)：557.7[M+1]+ 。
步驟B：N-{2-氟基-3-[2-(4-甲基-4-六氫吡啶基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
於4-[4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(98毫克，0.160毫莫耳)在二氯甲烷(DCM)(2毫升)中之溶液內，添加TFA(0.5毫升，6.49毫莫耳)，並將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，且將殘留物使用RP-HPLC純化。使TFA鹽中和，以獲得標題化合物(26毫克)。MS(ESI)：514.2[M+1]+ 。
實例321：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-六氫吡啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
步驟A：4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(2-氟基-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於{3-[(2-氯基-4-嘧啶基)乙醯基]-2-氟苯基}-胺基甲酸2-丙烯-1-基酯(1.43克，4.09毫莫耳)在N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(15毫升)中之溶液內，添加NBS(0.728克，4.09毫莫耳)，並將反應混合物攪拌1小時。添加4-(胺基碳硫羥醯基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(0.999克，4.09毫莫耳)，且將反應混合物加熱至80℃，歷經25分鐘。使混合物冷卻，以水(30毫升)使反應淬滅，並以EtOAc萃取(3x)。使萃液以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用管柱層析純化(己烷/EtOAc，0至100%)，而得1.34克標題化合物。MS(ESI)：574.2[M+1]+ 。
步驟B：4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
使4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(2-氟基-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(855毫克，1.489毫莫耳)溶於二氯甲烷(DCM)(8毫升)中。於此溶液中，添加三丁基錫烷(433毫克，1.489毫莫耳)、tetrakis(86毫克，0.074毫莫耳)及水(0.083毫升，4.62毫莫耳)，並將反應混合物攪拌1小時，及濃縮。將殘留物使用管柱層析純化(0至100% EtOAc/己烷)，而得690毫克標題化合物。MS(ESI)：490.1[M+1]+ 。
步驟C：4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(300毫克，0.612毫莫耳)在吡啶(3毫升)中之溶液內，添加氯化2,6-二氟苯磺醯(130毫克，0.612毫莫耳)，並將反應混合物攪拌3小時。以水(5毫升)使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取(3x)。使萃液脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用管柱層析純化(40至100% EtOAc/己烷)，而得324毫克標題化合物。MS(ESI)：610.1[M+1-56]+ 。
步驟D：4-[4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
使4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(167毫克，0.251毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(3毫升)中，並使溶液脫氣10分鐘。將PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(10.24毫克，0.013毫莫耳)與二甲鋅(0.251毫升，0.501毫莫耳)添加至反應混合物中。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。以甲醇(3毫升)與水(10毫升)使反應淬滅，並以EtOAc萃取(3X)。使萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用管柱層析純化(40%至100% EtOAc/己烷)，而得標題化合物(120毫克)。MS(ESI)：646.3[M+1]+ 。
步驟D：2,6-二氟-N-{2-氟基-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-六氫吡啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}苯磺醯胺
於4-[4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡唑羧酸1,1-二甲基乙酯(60毫克，0.093毫莫耳)在二氯甲烷(DCM)(2毫升)中之溶液內，添加TFA(0.5微升，6.49微莫耳)，並將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，且將殘留物使用RP-HPLC純化。使TFA鹽中和，而得32毫克標題化合物。MS(ESI)：546.1[M+1]+ 。
實例322：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-六氫吡-呋基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
步驟A：4-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
將經密封於5毫升微波管件中之4-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(110毫克，0.165毫莫耳)在氫氧化銨溶液(28%，2毫升，51.4毫莫耳)中之懸浮液，於90℃下，在微波條件下加熱3小時。使混合物濃縮，並於高真空下乾燥，而得98毫克標題化合物。MS(ESI)：647.3[M+1]+ 。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-六氫吡啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺
於4-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2,6-二氟苯基)磺醯基]胺基}-2-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(94毫克，0.145毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液內，添加TFA(0.5毫升，6.49毫莫耳)，並將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，且將殘留物使用RP-HPLC純化。使TFA鹽中和，而得52毫克標題化合物。MS(ESI)：547.1[M+1]+ 。
實例323：N-{2-氟基-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-六氫吡啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
步驟A：4-(5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於4-[4-(3-胺基-2-氟苯基)-5-(2-氯基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(300毫克，0.612毫莫耳)在吡啶(3毫升)中之溶液內，添加氯化3-呋喃磺醯(153毫克，0.918毫莫耳)，並將反應混合物攪拌3小時。以水(5毫升)使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取(3x)。使萃液脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用管柱層析純化(40至100% EtOAc/己烷)，而得310毫克標題化合物。MS(ESI)：620.2,622.2[M+1]+ 。
步驟B：4-[4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
使4-(5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)-胺基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(150毫克，0.242毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(3毫升)中，並使溶液脫氣10分鐘。將PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(13.83毫克，0.017毫莫耳)與二甲鋅(0.242毫升，0.484毫莫耳)添加至反應混合物中。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。以甲醇(3毫升)與水(10毫升)使反應淬滅，並以EtOAc萃取(3X)。使萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用管柱層析純化(40%至100% EtOAc/己烷)，而得標題化合物(118毫克)。MS(ESI)：600.3[M+1]+ 。
步驟C：N-{2-氟基-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-六氫吡啶基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺醯胺
於4-[4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-2-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(115毫克，0.192毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液內，添加TFA(0.015毫升，0.192毫莫耳)，並將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，且將殘留物使用RP-HPLC純化。使TFA鹽中和，而得62毫克標題化合物。MS(ESI)：500.3[M+1]+ 。
實例324：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-六氫吡啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
步驟A：4-(5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
將經密封於5毫升微波管件中之4-(5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(53毫克，0.085毫莫耳)在氫氧化銨溶液(28%，2毫升，51.4毫莫耳)中之懸浮液，於90℃下，在微波條件下加熱3小時。使混合物濃縮，並於高真空下乾燥，而得49毫克標題化合物。MS(ESI)：501.1[M+1]+ 。
步驟B：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-六氫吡啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺醯胺
於4-(5-(2-胺基-4-嘧啶基)-4-{2-氟基-3-[(3-呋喃基磺醯基)胺基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(46毫克，0.077毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液內，添加TFA(0.5毫升，6.49毫莫耳)，並將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，且將殘留物使用RP-HPLC純化。使TFA鹽中和，而得22毫克標題化合物。MS(ESI)：501.1[M+1]+ 。
實例325：N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺
將N-{2-氯基-3-[5-(2-氯基-4-嘧啶基)-2-(4-嗎福啉基)-1,3-噻唑-4-基]苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺(20克，34.3莫耳)與飽和氫氧化銨(275毫升)之懸浮液，在1升容量帕爾反應器中，於120℃及195-200psi下加熱18小時。使混合物冷卻至環境溫度，並藉過濾收集固體，以乙醇洗滌，及乾燥，而得標的化合物之銨鹽(18.22克)。使混合物懸浮於醋酸乙酯(1升)與水(0.5升)之間，將正在攪拌混合物之pH值於60℃下小心調整至~6.5(首先使用6N-HCl，然後為1N-HCl)，並趁熱過濾混合物。將已分離之有機相以水洗滌，脫水乾燥，及過濾。使濾液在減壓下濃縮至約1/3原先體積，於此段時間內，許多固體猛然析出；濾出淡黃色固體，以更多醋酸乙酯洗滌，及乾燥，而得標題化合物，為淡黃色固體(12克，21.2莫耳，62%產率)。(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.76(寬廣s.,1H),7.91(d,J=6.5Hz,1H),7.60-7.40(m,5H),7.47-7.52(m,3H),7.39(dd,J=5.8,3.5Hz,1H),6.56(寬廣s,2H),5.60(d,J=6.5Hz,1H),3.68-3.77(m,4H),3.55(d,J=4.3Hz,4H),MS(ESI)：565.0[M+H]+ 。
生物學實例
本發明化合物係在受質磷醯化作用檢測與細胞增生檢測中測試關於B-Raf蛋白質激酶抑制活性。
A.　B-Raf酵素檢測：
本發明之化合物係在B-Raf加速MEK ATPase檢測(BRAMA)中測試關於B-Raf蛋白質絲胺酸激酶抑制活性。桿狀病毒表現之His6-標記之BRAFV600E全長(胺基酸2-766)係被使用於BRAMA檢測中。BRAMA檢測為高敏感性檢測，其係經由使ADP之形成經過酵素丙酮酸激酶與乳酸脫氫酶結合至NADH氧化作用，而度量得自下游ERK磷醯化作用所解開之固有MEK所媒介之ATP水解作用。當ADP生產係藉由添加催化量之經活化Raf酵素與未經磷醯基化之MEK起始時，吾人發現強健ADP生產伴隨著Raf所媒介之MEK磷醯化作用。此方法係揭示於：C. Rominger,M. Schaber,E. May.關於以固有MEK ATPase活性為基礎之B-Raf活性檢測.法定發明登記11/084,993(2005年3月)，但包括下列改變：1)檢測係以150nM之最後MEK濃度進行，與2)檢測係以單一終點讀取，代替動力學讀取。
MEK ATPase活性之加速作用係測定自數據，並以抑制劑濃度之函數作圖，獲得濃度回應曲線，pIC50值係按照標準pIC50吻合擬案而自其產生。
許多舉例之化合物實例1-217 係在所敘述之檢測(A)中操作。其結果係被報告於下表 1a中，其中關於各經檢測化合物之一或多次操作之最高pIC50係按所指示分類。在下表中：
"+"表示針對B-Raf之pIC50度量值未大於6
"++"表示針對B-Raf之至少一個pIC50度量值大於6，但沒有度量值大於pIC50為7；及
"+++"表示針對B-Raf之至少一個pIC50度量值大於7。
在上文表1a中所示檢測操作後之時間下，許多舉例之化合物實例1-217係經重新操作，且許多舉例之實例218-325化合物係在所敘述之檢測(A)中操作一或多次。其結果係被報告於下表1b中，其中關於各經檢測化合物之一或多次操作之平均pIC50係按所指示分類。在下表中：
關於實例化合物之pIC50值係藉由B-Raf之相對抑制而分類。其結果係摘述於下文表中。
B.　細胞檢測-細胞生長抑制檢測
將人類結腸腫瘤細胞(Colo205)在含有10% FBS與1%青霉素-鏈霉素之RPMI(Mediatech 50-020-PB)中培養。將人類黑色素瘤癌細胞(SK-MEL-28)在含有10% FBS、1%丙酮酸鈉(JT Baker 3354-04)及1%青霉素-鏈霉素之具有非必須胺基酸(Mediatech 50-011-PB)之EMEM中培養。所有細胞系均被保持在37℃下，於潮濕5% CO2 、95%空氣培養器中。細胞係使用胰蛋白酶/EDTA(Invitrogen 25200)採集，使用血球計計數，並覆蓋。對於96-井檢測(使用白色全區域NUNC板目錄#136102)，將細胞在下列密度(細胞/井)下覆蓋於105微升中：Colo205，500；SK-MEL-28，500。對於384-井檢測(白色全區域NUNC板，目錄#781080)，將細胞在下列密度(細胞/井)下覆蓋於48微升中：Colo205，500；SK-MEL-28，500。
隔天，將化合物按下述稀釋：對於96-井檢測，13.5微升在DMSO中之化合物係經稀釋，使用4.5微升在9微升DMSO中之九種(9)序列1:3稀釋液。將培養基(270微升/井之具有10% FBS與1%青霉素-鏈霉素之RPMI)添加至板中。將液份(7微升)在最後檢測中添加至細胞中，獲得0.2%之最後DMSO濃度。對於384-井檢測，15微升在DMSO中之化合物係經稀釋，使用5微升在10微升DMSO中之九種(9)序列1:3稀釋液，接著以95微升培養基進一步稀釋5微升化合物，將其中2微升在最後檢測中添加至細胞中，獲得0.2%之最後DMSO濃度。將細胞在37℃，5% CO2 下培養3天。
總ATP係使用試劑(Promega G7571)度量(作為細胞數目之替代評價)。簡言之，將板自培養器移除，並使其平衡至室溫，歷經30分鐘。將(對於384-井或96-井檢測個別為25微升或55微升)試劑添加至各井中，並使板在軌道板振盪器上振盪2分鐘。將板培養，無需振盪，歷經另外30分鐘，並在LJL Analyst GT讀取器上，以發光計模式，使用每井0.5秒之整合時間讀取。細胞生長之抑制百分比係經計算，相對於DMSO媒劑處理對照井。將為獲得媒劑處理對照細胞生長之50%抑制作用所需要之化合物濃度(IC50 )，使用4-參數吻合內插，以測定IC50 ，使用下列方程式：
Y=A+((B-A)/(1+((C/X)^D)))，其中X=IC50 。
許多實例1-217 化合物係在所敘述之檢測中操作，且其結果係被報告於下表2a 中。在下表中：
"+"表示化合物於Colo205腫瘤細胞中顯示活性>1μM；
"++"表示化合物於Colo205腫瘤細胞中顯示活性在100nM與1μM之間；及
"+++"表示化合物於Colo205腫瘤細胞中顯示活性低於100nM。
在上文表2a中所示檢測操作後之時間下，許多舉例之化合物實例1-217係經重新操作，且許多舉例之實例218-325化合物係在所敘述之檢測(B)中操作一或多次。其結果係被報告於下表2b中，其中關於各經檢測化合物之一或多次操作之平均抑制係按所指示分類。在下表中：
關於選擇實例化合物之IC50(nM)值係藉由細胞增生之相對抑制而分類。其結果係摘錄於下文表中。
許多實例1-217 化合物係在所敘述之檢測中操作，且其結果係被報告於下表3a 中。在下表中：
"+"表示化合物於SK-MEL-28腫瘤細胞中顯示活性>1μM；
"++"表示化合物於SK-MEL-28腫瘤細胞中顯示活性在100nM與1μM之間；及
"+++"表示化合物於SK-MEL-28腫瘤細胞中顯示活性低於100nM。
在上文表3a中所示檢測操作後之時間下，許多舉例之化合物實例1-217係經重新操作，且許多舉例之實例218-325化合物係在所敘述之檢測(B)中操作一或多次。其結果係被報告於下表3b中，其中關於各經檢測化合物之一或多次操作之平均抑制係按所指示分類。在下表中：
關於選擇實例化合物之IC50(nM)值係藉由細胞增生之相對抑制而分類。其結果係摘錄於下文表中。
C.　突變癌細胞系
使B-Raf V600E突變型編碼之二十二種(22)癌細胞系，一般性地根據由細胞培養物供應者美國培養物類型收集處(Manassas,VA)所提供之說明書培養，係在3天增生檢測中測試關於對實例58a化合物之敏感性。數據係証實使B-Raf V600E編碼之22種癌細胞系中有16種對該化合物具敏感性，具有gIC50<100nM，然而在22種中有2種展現中間回應(gIC50≧100nM而<1000nM)，及在22種中有4種不具敏感性(gIC50>1000M)。實例58a之化合物抵抗B-Raf V600E突變癌細胞系之活性係示於表4中。
D.　活體內實驗
1.使用實例58a化合物之劑量依賴性腫瘤抑制
將A375P F11s在經補充10%牛胎兒血清、1%青霉素-鏈霉素及1%丙酮酸鈉之RPMI 1640培養基中培養。於第1天，將腫瘤細胞(2x106 個A375P F11s)以皮下方式植入無胸腺老鼠之右邊腰窩中。為幫助其生長，在植入之前，使A375P F11s細胞懸浮於已在磷酸鹽緩衝之鹽水中1:1稀釋之Matrigel中。當腫瘤在體積上已達到大約200立方毫米時(第19-22天)，將帶有腫瘤之老鼠隨機分成研究組群(n=7或8)。使動物每日以經口方式服藥一次或兩次，歷經14天期間。實例58a之化合物係被分配在0.5% HPMC/0.2% Tween 80 pH 7-8媒劑中。腫瘤生長係使用測徑器一週度量兩次，歷經研究延續時間。腫瘤體積係以(長度x寬度x寬度)/2之乘積計算，且使用中間值以比較諸組群。完全退化(CR)係被定義為三次連續腫瘤度量值≦13.5立方毫米。部份退化係被定義為三次連續度量值為開始腫瘤體積之≦50%。腫瘤生長延遲係被定義為對於達到1000立方毫米(T-C1000)之經治療與對照組所花費時間上之差異。
在下表中：
"-"表示無回應
"+"表示生長延遲(1-2x加倍)
"++"表示生長延遲(>2x加倍)
"+++"表示安定疾病
"++++"表示部份退化
"+++++"表示完全退化
2.各種化合物之藥效作用
選擇舉例化合物之活性係針對A375PF11s(使B-Raf V600E突變型編碼之黑色素瘤細胞系)異種移植老鼠模式，於活體內測試。在3天增生檢測中，使BRAFV600E 之突變型編碼之A375P F11s細胞系係藉由限制稀釋，自A375P人類黑色素瘤細胞系(得自ATCC，目錄#CRL-1619)經次代無性繁殖，且以對BRAF抑制劑SB-590885(市購可得)之高(90%)敏感性為基礎而經選擇。單離經選擇之無性繁殖系(A375P F11s)，並再確認使V600E胺基酸改變編碼之B-Raf(T1799A)中之突變型。
8-10週大之雌性CD-1nu/nu 老鼠係被使用於此等研究中；全部老鼠均得自查理士河(Charles River)實驗室(Wilmington,DE)。將動物收容在不含病原條件中，並以無菌技術處理。自培養物燒瓶採集A375P F11s，其方式是在37℃下，曝露至0.25%胰蛋白酶/EDTA，歷經5分鐘。收集已脫離之細胞，離心(1500rpm，5分鐘，4℃)，並沖洗，以移除胰蛋白酶溶液。使細胞再懸浮於未具有鎂或鈣之PBS中，並計數。使細胞按以前之方式旋轉，以移除PBS，且單細胞懸浮液係在50% Matrigel：50% PBS(v:v)或100% PBS中產生，以致使100微升皮下注射液將傳輸每隻老鼠所需要之細胞數目。A375P F11s黑色素瘤細胞系在每隻老鼠4百萬個細胞下與Matrigel一起注射。對於所有細胞系，腫瘤係在注射後2-4週內建立(~150-300立方毫米)。
實例24、25、26、57、58、59、64、65、66及156之化合物係在0.5% HPMC/0.2% TWEEN 80 pH 7-8或20% encapsin/1% DMSO之配方中製成。製劑係以100毫克/公斤之單一口服劑量，以經口方式投予老鼠。
在化合物之口服投藥後2小時下，利用二氧化碳使老鼠安樂死。小心地切除腫瘤，使用Medimachine(BD生物科技)，以1毫升溶胞緩衝劑(25mM Tris-HCl(pH 7.5),2mM EDTA(pH 8.0),2mM EGTA(pH 8.0),1% Triton X-100,0.1% SDS,50mM Na-B-PO4,2mM NaVO4,4mM Na-Pyr-PO4,2x磷酸酶抑制劑混合藥液均化。將粗製勻漿轉移至含有1.5毫升溶胞緩衝劑之12毫升聚丙烯管，並保持在冰上。在所有試樣之均化後，將1毫升勻漿轉移至eppendorf管件，並於4℃下，在14,000rpm下離心15分鐘。將五百微升澄清之溶胞產物轉移至新管件，急驟冷凍，並使用western氏沾吸或Elisa(MSD)檢測進行pERK與tERK之定量。在測定pERK/tERK之比例及確保線性範圍之前，BSA標準曲線係藉由進行序列1/3-倍稀釋，以達到濃度為20、13.3、8.9、5.9、3.9、2.6、1.7、1.2、0.8、0.5、0微克/微升而製成。將BioRad染料添加至BSA稀釋液中，並稀釋試驗溶胞產物。將試樣於室溫下培養15分鐘，並在595毫微米下，於SpectraMax板讀取器上讀取。與標準曲線之比較係提供蛋白質濃度之相對度量值。關於pERK/tERK比例藉由western氏沾吸分析之測定，係使50微克腫瘤溶胞產物在Invitrogen 4-12%雙-Tris HCl SDS-PAGE上電泳。將凝膠使用iBlot轉移裝置轉移至硝基-纖維素薄膜上，然後將其阻斷，並於4℃下，以不同原始抗體培養過夜。使用LI-COR讀取器，掃描針對pERK與tERK經雙重探測之Western氏沾吸。計算關於pERK/tERK所獲得之免疫螢光密度之比例，並以對於對照未經處理試樣之比例表示(以百分比表示)。關於pERK/tERK比例藉由ELISA之測定，係根據製造者之說明書，使用MesoScale Discovery(MSD)(目錄#K15107)板。簡言之，在以200微升洗滌緩衝劑洗滌4次之前，MSD板係以150微升/井之阻斷緩衝劑阻斷1小時。將三十微升(30微升)經連續性地稀釋之試樣添加至井中，並將板於4℃下，在緩慢攪拌(~500rpm)下培養過夜。使板在200微升1X Tris洗滌緩衝劑中洗滌4次，並將25微升偵測抗體溶液添加至所有井中，且於室溫下培養1小時(~500rpm)。將板在200微升洗滌緩衝劑中洗滌4次，並將150微升讀取緩衝劑添加至所有井中。板係在MSD.SI6000上讀取。於此項檢測中，經媒劑與化合物處理之試樣係在4種不同稀釋液下測試，以允許檢測之線性範圍涵蓋。自pERK與tERK信號減去背景(BSA信號)，並測得pERK/tERK之比例，且對未經處理之媒劑試樣進行正規化，任意地設定在100%下。
pERK藉由B-Raf抑制劑之抑制係為關於BRAF抑制之良好藥力標記物(PD標記物)。實例24、25、26、57、58、59、64、65、66及156之化合物係顯示pERK(pERK/tERK)之抑制等於或大於30%。
3.　在老鼠中之功效活體內研究
在關於pERK之抑制所測試之10種化合物中，於上文C.2中，有八種化合物(實例編號24、26、58、59、64、65、66及156中所述之化合物)係在類似上文研究D.1之功效研究中經測試。其結果係証實與經媒劑處理之動物比較，八種經測試化合物之六種會造成腫瘤退化(於14天治療後，平均腫瘤體積少於最初腫瘤體積)或安定疾病(於14天治療後，平均腫瘤體積類似最初平均腫瘤體積)。
醫藥配方實例--含有本發明化合物(自由態鹼)之膠囊之製備：
‧　於各膠囊中之內容物：=60毫克活性醫藥成份(API)+60毫克微晶性纖維素+13毫克SSG。
‧　133毫克全部粉末，在0號硬明膠膠囊中。微晶性纖維素/SSG重量可合理地約略。
程序：
1.將硬明膠膠囊之兩半分開，並按適當/需要方式標示/確認每一個。
2.將底部膠囊半部放置在膠囊填充器中，具有進料斗在上方。
3.將諸成份(微晶性纖維素、澱粉羥基乙酸鈉(SSG)、API)稱重至單一稱量紙上(在每一次稱重之間於分析天平上量皮重)。
4.記錄各成份之重量。
5.將乾粉在稱量紙上以小刮勺小心且充分地混合。
6.將已混合粉末經過漏斗小心地轉移至膠囊中。
7.將上半部放置在膠囊上，並閉合直到固定為止，振盪膠囊以混合/分佈內容物。
8.若粉末開始接近膠囊之上方，則溫和地輕敲膠囊，且粉末應沉降。
9.將膠囊放置在小的經適當貼標籤之瓶子中(但足夠大以容易地將其移除)。
醫藥配方實例--含有本發明化合物(自由態鹼)之片劑之製備：
程 序：
1.將乳糖、二氧化矽、交聯波威酮(Crospovidone)及一半波威酮(Povidone)篩濾。
2.添加API。
3.在高剪切造粒機中，以含有已溶解之聚花楸酸酯80及另一半波威酮於純水中之粒化溶液粒化。
4.使用Comil 197,0.375"篩網研磨。
5.使用流體化床乾燥器乾燥
6.使用Comil 197,0.075"篩網研磨
7.添加交聯波威酮、硬脂酸鎂。
8.摻合5分鐘
9.壓縮片劑
10.以水溶液膜塗覆片劑
實例編號58、64及65之X-射線結晶學：
實例編號58、64及65之形式1之X-射線粉末繞射圖樣可使用習用技術及熟諳分析化學與物理特徵鑒定之技藝者所已知之設備測定。圖1、3及5 之繞射圖樣係以利用銅K X-射線，且裝有自動化發散狹縫、鎳濾光片及即時多重片條偵測器之PANalytical繞射計系統獲得。將用以產生X-射線粉末繞射數據之粉末試樣裝載於矽零背景板上。在圖1、3及5 中，將以度表示之2θ角度(x-軸)對吸收峰強度(y-軸)作圖。關於實例編號58、64及65之各形式之XRD圖樣對特定形式係為獨特的；顯示獨特組合之繞射吸收峰，其可以2θ角(°)、d-間距()及/或相對吸收峰強度表示。
由於若干誤差限度在2θ角度與d-間距之指定中係為可能，故比較XRD圖樣以確認試樣之特定形式之較佳方法，係為將未知試樣之XRD圖樣覆蓋於已知形式之XRD圖樣上。例如，熟諳此藝者可將使用本文中所述方法所獲得之實例編號58未知試樣之XRD圖樣覆蓋於圖1 上，且使用此項技藝中之專門技術與知識，可容易地測定未知試樣之XRD圖樣是否實質上與實例編號58形式1之XRD圖樣相同。若XRD圖樣係實質上與圖1 相同，則先前未知之形式可容易且精確地經確認為實例編號58之形式1。相同方法可用以比較實例編號64與65未知形式之試樣與圖3 及5 。
雖然2θ角度或d-間距為確認特定結晶形式之主要方法，但一般可能期望亦比較相對吸收峰強度。如上述，相對吸收峰強度可依所採用之特定繞射計與分析器之試樣製備技術而改變。吸收峰強度係以相對於最強吸收峰之吸收峰強度之強度作報告。關於XRD之強度單位為計數/秒。絕對計數=計數/時間x計數時間=計數/秒x 10秒。
實例編號58、64及65之形式1之示差掃描卡計法
示差掃描卡計法係在TA儀器DSC Q100 DSC系統上進行。加熱速率為每分鐘10℃。試樣大小0.4-1.5毫克。差示熱分析圖係個別提供於圖2、4 及6 上。
作為另一方面，本發明係提供經確認為N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺之"形式1"之特定固態形式；經確認為N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺之"形式1"之特定固態形式；及經確認為N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺之"形式1"之特定固態形式。
圖1 為N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺之特定固態形式之X-射線粉末繞射圖樣。XRD圖樣係以2θ角度為觀點表示,且以使用銅KαX-輻射，裝有繞射光束鎳濾光片之PANalytical繞射計，根據本文中所述之程序獲得。
圖2 為N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺之特定固態形式之示差掃描卡計法(DSC)熱解曲線。DSC係於TA儀器DSC Q100系統上，在每分鐘10℃之加熱速率下，使用0.4-1.5毫克之試樣大小，根據本文中所述之程序進行。
圖3 為N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺之特定固態形式之X-射線粉末繞射圖樣。XRD圖樣係以2θ角度為觀點表示，且以使用銅KαX-輻射，裝有繞射光束鎳濾光片之PANalytical繞射計，根據本文中所述之程序獲得。
圖4 為N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺之特定固態形式之示差掃描卡計法(DSC)熱解曲線。DSC係於TA儀器DSC Q100系統上，在每分鐘10℃之加熱速率下，使用0.4-1.5毫克之試樣大小，根據本文中所述之程序進行。
圖5 為N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺之特定固態形式之X-射線粉末繞射圖樣。XRD圖樣係以2θ角度為觀點表示，且以使用銅K αX-輻射，裝有繞射光束鎳濾光片之PANalytical繞射計，根據本文中所述之程序獲得。
圖6 為N-{3-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,5-二氟苯磺醯胺之特定固態形式之示差掃描卡計法(DSC)熱解曲線。DSC係於TA儀器DSC Q100系統上，在每分鐘10℃之加熱速率下，使用0.4-1.5毫克之試樣大小，根據本文中所述之程序進行。
(無元件符號說明)

Claims (25)

  1. 一種式(I)化合物 其中：a為0,1,2或3；各R1 為相同或不同，且係獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、-OR6 、-CO2 R6 、-NR6 R7 及-CN；環A係選自C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜環及5-6員雜芳基，該雜環與該雜芳基各具有1或2個選自N、O及S之雜原子；各Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 為CH或C-R2 ；各R2 為相同或不同，且係獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基及-OR6 ；W係選自-O-與-S-；R3 係選自H、烷基、鹵烷基-、-伸烷基-OH、-NR6 R7 、-C3-6 環烷基、-伸烷基-C(O)-OH、-伸烷基-NH2 及Het；其中該R3 C3-6 環烷基係視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且係獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、OH、O-C1-3 烷基、酮基、S(C1-3 烷基)、SO2 、NH2 、N(H)C1-3 烷基及N(C1-3 烷基)2 ；Het為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之5-6員雜環，且視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同 或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、CN及-CH2 CN；R4 係選自H、烷基、鹵烷基、烯基、-OR6 、-R5 -OR6 、-R5 -CO2 R6 、-R5 -SO2 R6 、-R5 -Het、-R5 -C(O)-Het、-N(H)R8 、-N(CH3 )R8 及-R5 -NR6 R7 ；各R5 為相同或不同，且係獨立為C1-4 伸烷基；各R6 與各R7 為相同或不同，且係獨立選自H、烷基、鹵烷基、-C(O)-烷基及-C(O)-環烷基；R8 係選自H、烷基(視情況被-OH取代)、鹵烷基、C3-6 環烷基、-R5 -C3-6 環烷基、Het2 、-R5 -Het2 、-R5 -OR6 、-R5 -O-R5 -OR6 、-R5 -C(O)2 R6 、-R5 -C(O)NR6 R7 、-R5 -N(H)C(O)-R6 、-R5 -N(H)C(O)-R5 -OR6 、-R5 -N(H)C(O)2 -R6 、-R5 -NR6 R7 、-R5 -S(O)2 R6 、-R5 -CN及-R5 -N(H)S(O)2 R6 ；其中該R8 C3-6 環烷基係視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且係獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、OH、O-C1-3 烷基、酮基、S(C1-3 烷基)、SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基與N(C1-3 烷基)2 及N(H)SO2 C1-3 烷基；且Het2 為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之4-6員雜環，且視情況被1,2,3,4或5個C1-3 烷基或1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷 基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、N(H)SO2 C1-3 烷基、C(O)(C1-3 烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CN及-CH2 CN；且R9 與R10 係獨立選自H與烷基，及其藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中各R1 為相同或不同，且係獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基及-OR6 。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中環A為苯基、5-6員雜環或5-6員雜芳基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 之至少兩個為CH。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中各R2 為相同或不同，且係獨立為鹵基或C1-3 烷基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中各Q1 ,Q2 及Q3 為CH，而Q4 為C-F或C-Cl。
  7. 一種式(I)化合物： 其中：a為0,1,2或3；各R1 為相同或不同，且係獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、-OR6 、-CO2 R6 、-NR6 R7 及-CN； 環A係選自C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜環及5-6員雜芳基，該雜環與該雜芳基各具有1或2個選自N、O及S之雜原子；各Q1 ,Q2 ,Q3 及Q4 為CH或C-R2 ；各R2 為相同或不同，且係獨立為鹵基、烷基、鹵烷基或-OR6 ；W為-O-或-S-；R3 為H、烷基、鹵烷基、伸烷基-OH、NR6 R7 、C3-6 環烷基或Het；其中該R3 C3-6 環烷基係視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且係獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、OH、O-C1-3 烷基、酮基、S(C1-3 烷基)、SO2 、NH2 、N(H)C1-3 烷基及N(C1-3 烷基)2 ；Het為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之5-6員雜環，且視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、CN及-CH2 CN；R4 為H、烷基、鹵烷基、烯基、-OR6 、-R5 -OR6 、-R5 -CO2 R6 、-R5 -SO2 R6 、-R5 -Het、-N(H)R8 、-N(CH3 )R8 或-R5 -NR6 R7 ；各R5 為相同或不同，且係獨立為C1-4 伸烷基；各R6 與各R7 為相同或不同，且係獨立為H、烷基或鹵烷 基；且R8 係選自H、烷基、鹵烷基、C3-6 環烷基、-R5 -C3-6 環烷基、Het2 、-R5 -Het2 、-R5 -OR6 、-R5 -O-R5 -OR6 、-R5 -C(O)2 R6 、-R5 -C(O)NR6 R7 、-R5 -N(H)C(O)-R6 、-R5 -N(H)C(O)-R5 -OR6 、-R5 -N(H)-C(O)2 -R6 、-R5 -NR6 R7 、-R5 -S(O)2 R6 及-R5 -N(H)S(O)2 R6 ；其中該R8 C3-6 環烷基係視情況被1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且係獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、OH、O-C1-3 烷基、酮基、S(C1-3 烷基)、SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基與N(C1-3 烷基)2 及N(H)SO2 C1-3 烷基；且Het2 為具有1或2個選自N、O及S之雜原子之4-6員雜環，且視情況被1,2,3,4或5個C1-3 烷基或1或2個取代基取代，取代基為相同或不同，且各獨立選自鹵基、C1-3 烷基、鹵基C1-3 烷基、O-C1-3 烷基、C1-3 伸烷基-O-C1-3 烷基、OH、C1-3 伸烷基-OH、酮基、SO2 (C1-3 烷基)、C1-3 伸烷基-SO2 (C1-3 烷基)、NH2 、N(H)C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 、N(H)SO2 C1-3 烷基、C(O)(C1-3 烷基)、CO2 (C1-4 烷基)、CN及-CH2 CN；或其藥學上可接受之鹽。
  8. 2及7中任一項之化合物，其中式(I)化合物為式(I-iii-a)化合物：
  9. 2及7中任一項之化合物，其中式(I)化合物為式(I-iii-b)化合物：
  10. 2及7中任一項之化合物，其中R3 為C3-6 烷基。
  11. 2及7中任一項之化合物，其中R4 為N(H)R8 。
  12. 2及7中任一項之化合物，其中式(I)化合物為式(I-vii)化合物：
  13. 一種N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺或其藥學上可接受之鹽。
  14. 一種N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺甲烷磺酸鹽。
  15. 一種N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-15中任一項之化合物及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  17. 一種如請求項1-15中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之哺乳動物中治療容易感染之贅 瘤。
  18. 如請求項17之用途，其中該容易感染之贅瘤係選自Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症。
  19. 如請求項17之用途，其中該容易感染之贅瘤係選自乳癌、膽管癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌及甲狀腺癌。
  20. 如請求項17之用途，其中該哺乳動物為人類。
  21. 一種製備如請求項1-15中任一項之化合物之方法，該方法包括使式(VIII)化合物反應： 其中R10 為鹵基或硫基甲基；使式(VIII)化合物與以下之一反應：i)分子氫ii)烷基金屬試劑或烯基金屬試劑iii)醇，或iv)式(IX)化合物：N(Ra )-R8 ，其中Ra 為H或CH3 ，以製備式(I)化合物。
  22. 一種製備如請求項1-15中任一項之化合物之方法，其包括使式(XVIII)化合物： 與式(VII)化合物反應： 以製備式(I)化合物。
  23. 2、7及13至15中任一項之化合物，供使用於治療上。
  24. 2、7及13至15中任一項之化合物，其係在哺乳動物(例如人類)中用於治療容易感染之贅瘤(例如Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞 瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症)。
  25. 一種如請求項1-15中任一項之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在有需要之哺乳動物(例如人類)中治療容易感染之贅瘤(例如Barret氏腺癌；膽管癌瘤；乳癌；子宮頸癌；膽管癌；中樞神經系統腫瘤，包括原發性CNS腫瘤，譬如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤(例如多形神經膠質母細胞瘤)及室管膜瘤，與續發性CNS腫瘤(意即源自中樞神經系統外部之腫瘤對中樞神經系統之轉移)；結腸直腸癌，包括大腸結腸癌；胃癌；頭部與頸部之癌瘤，包括頭部與頸部之鱗狀細胞癌；血液學癌症，包括白血病與淋巴瘤，譬如急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、脊髓發育不良徵候簇、慢性骨髓性白血病、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、巨 核胚細胞白血病、多發性骨髓瘤及紅白血病；肝細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌與非小細胞肺癌；卵巢癌；子宮內膜癌；胰癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；肉瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；及甲狀腺癌症)。
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