ES2536200T3 - Preparación de compuestos de tipo 1-(bencilo sustituido)-5-trifluorometil-2-(1H)piridona, sales de estos y sus aplicaciones - Google Patents

Preparación de compuestos de tipo 1-(bencilo sustituido)-5-trifluorometil-2-(1H)piridona, sales de estos y sus aplicaciones Download PDF

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Abstract

Compuestos tipo 1-(bencilo sustituido)-5-trifluorometil-2-(1H)piridona, que tienen la fórmula estructural (XIII),**Fórmula** donde R1-R4, R12 se seleccionan entre H, NO2, hidroxilo, amino, átomo de halógeno, alcoxilo C1-C6, NR10R11, OR13, C(O)R14, O-C(O)R14, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6; donde R1~R4, R12 no son simultáneamente H, R14 se selecciona entre alquilo C1-C6, R13 se selecciona entre hidroxialquilo o alcoxialquilo; donde en NR10R11, R10 y R11 se seleccionan entre H, hidroxialquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 esterificado, alcoxialquilo C1-C6 o la fórmula estructural XIV y R10 y R11 no son simultáneamente H;**Fórmula** donde R5 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6; R6-R9 se seleccionan entre H, alcoxilo C1-C6, >=O, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4 y alquenilo C2-C4; X se selecciona entre N y CH; Y se selecciona entre N, O y CH; y cuando Y es O, entonces R5 está ausente y n es 1-6; y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

Description

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La preparación de 1-(4-((2-(piperazin-l-il)etil)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona incluye los pasos de: disolver 0.39 g (1.2 mmol) de 1-(4-((2-cloroetil)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona en 30 mL de 5 acetonitrilo; añadir 0.82 g (9.6 mmol) de piperazina; llevar a cabo la reacción a reflujo durante 18 horas; filtrar; evaporar el filtrado hasta sequedad y separar por cromatográfica en columna con acetato de etilo y metanol en una proporción de 1:1 como eluyente para obtener un aceite incoloro de 0.37 g. EI-MS(m/z): 380 [M]+. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δppm: 2.445 (a, 4H, -CH2-), 2.593∼2.632 (t, 2H, -CH2-), 2.855∼2.915 (t, 4H, -CH2-), 3.132∼3.170 (t, 2H, -CH2-), 4.438 (a, 1H, -NH-), 5.011 (s, 2H, -CH2-), 6.595∼6.650 (t, 3H, Ar-H), 7.147∼7.175 (d, 2H, Ar-H), 7.377∼7.417
10 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 9.6 Hz, Ar-H), 7.625 (s, 1H, Ar-H).
Ejemplo 11
Preparación de 1-(4-((2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)etil)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona
imagen12
15 La preparación de 1-(4-((2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)etil)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona incluye los pasos de: disolver 0.83 g (2.5 mmol) de 1-(4-((2-cloroetil)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona y 2.6 g (20 mmol) de hidroxietilpiperazina en 30 mL de acetonitrilo; añadir una cantidad de yoduro de sodio; llevar a cabo la reacción a reflujo durante 29 horas; filtrar; evaporar el filtrado hasta sequedad y separar por cromatografía en
20 columna con éter de petróleo y acetato de etilo en una proporción de 10:1 como eluyente para obtener un aceite amarillo de 0.60 g. EI-MS(m/z): 424[M]+. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δppm: 2.572∼2.268 (m, 12H, -CH2-), 3.151∼3.150 (t, 2H, -CH2-), 3.638∼3.673 (t, 2H, -CH2-), 5.011 (s, 2H, -CH2-), 6.593∼6.649 (t, 3H, Ar-H), 7.148∼7.176 (d, 2H, J=8.4 Hz, Ar-H), 7.377∼7.418 (dd, 1H, J=2.7 Hz, 9.6 Hz, Ar-H), 7.620 (s, 1H, Ar-H).
Ejemplo 12
25 Preparación del diclorhidrato de la 1-(4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona
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La preparación de 1-(2,6-diclorobencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona incluye los pasos de: disolver 0.49 g (3.0 mmol) de 5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona en 30 mL de DMF; añadir 0.5 g (3.6 mmol) de carbonato de sodio y
5 0.88 g (4.5 mmol) 1,3-dicloro-2-(clorometil)benceno; llevar a cabo la reacción a reflujo durante 3 horas; filtrar; evaporar el filtrado y separar el residuo por cromatografía en columna con éter de petróleo como eluyente para obtener el producto 1-(2,6-diclorobencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona como un sólido amarillo claro de 0.72 g. p.f.: 74.0∼76.0 °C. EI-MS(m/z): 321[M-1]+. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δppm: 5.442 (s, 2H, -CH2-), 6.665∼6.697 (d, 1H, J=9.6 Hz, Ar-H), 7.266 (1H, Ar-H), 7.318∼7.431 (dd, 1H, J= 7.2 Hz, 9.3 Hz, Ar-H), 7.413∼7.460 (m, 3H, Ar-H).
10 Ejemplo 15
Preparación de 1-(4-fluorobencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona
imagen15
15 La preparación de 1-(4-fluorobencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona incluye los pasos de: disolver 0.49 g (3.0 mmol) de 5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona en 30 mL de DMF; añadir 0.5 g (3.6 mmol) de carbonato de sodio y 0.85 g (4.5 mmol) de 1-(bromometil)-4-fluorobenceno; llevar a cabo la reacción a reflujo durante 3 horas; filtrar; evaporar el filtrado y separar el residuo por cromatografía en columna con éter de petróleo como eluyente para obtener el producto 1-(4-fluorobencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona como un sólido blanco de 0.72 g. p.f.: 70.1∼72.0 °C.
20 ESI-MS(m/z): 294[M+Na]+. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δppm: 5.112 (s, 2H, -CH2-), 6.658∼6.690 (d, 1H, J=9.6 Hz, Ar-H), 7.035∼7.093 (m, 2H, Ar-H), 7.299∼7.345 (m, 2H, Ar-H), 7.423∼7.464 (dd, 1H, J=2.7 Hz, 9.6 Hz, Ar-H), 7.649 (s, 1H, Ar-H).
Ejemplo 16
Preparación de 1-(2-nitrobencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona
25
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Ejemplo 22
Preparación de 1-(2-(2-(piperazin-1-il)etilaminof)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona
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5 A Preparación de 1-(2-((2-cloroetil)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona. La preparación de 1-(2-((2cloroetil)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona incluye los pasos de: disolver 2.2 g de 1-(2-((2hidroxietil)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona en 40 mL de diclorometano; añadir 1.7 g de dicloruro sulfuroso y 1.2 g de trietilamina; permitir que el sistema resultante reaccione a temperatura ambiente durante 10 horas con agitación y separar el residuo por cromatografía en columna para obtener un sólido blanco de 1.5 g.
10 p.f.: 93.5∼95.0 °C. EI-MS(m/z): 330[M]+. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δppm: 3.483∼3.543 (t, 2H, -CH2-), 3.628∼3.672 (t, 2H, -CH2-), 5.089 (s, 2H, -CH2-), 5.737∼5.753 (1H, -NH-), 6.618~6.757 (m, 3H, Ar-H), 7.206∼7.235 (dd, 1H, J=1.2 Hz, 7.5 Hz, Ar-H), 7.250∼7.307 (dd, 1H, J=8.1 Hz, 9.0 Hz, Ar-H), 7.732 (s, 1H, Ar-H).
B Preparación de 1-(2-(2-(piperazin-1-il)etilaminof)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona. La preparación de 1
15 (2-(2-(piperazin-1-il)etilaminof)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona incluye los pasos de: disolver 0.33 g (1 mmol) de 1-(2-((2-cloroetil)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona en 20 mL de acetonitrilo; añadir 0.53 g (6 mmol) de piperazina anhidra y una cantidad catalítica de yoduro de sodio; llevar a cabo la reacción a reflujo durante 20 horas; filtrar; evaporar el filtrado hasta sequedad y separar por cromatografía en columna con metanol para obtener un aceite amarillo de 0.26 g. EI-MS(m/z): 380[M]+. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δppm:
20 2.434 (s, 4H, -CH2-), 2.575∼2.615 (t, 2H, -CH2-), 2.839∼2.853 (d, 4H, -CH2-), 3.181∼3.200 (d, 2H, -CH2-) ,5.153 (s, 2H, -CH2-), 5.275 (s, 1H, -NH-), 6.636∼6.740 (m, 3H, Ar-H), 7.150∼7.174 (d, 1H, J=7.2 Hz, Ar-H), 7.283∼7.309 (m, 1H, Ar-H), 7.426∼7.458 (d, 1H, J=9.6 Hz, Ar-H), 7.632 (s, 1H, Ar-H).
Ejemplo 23
25 Preparación de 1-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona
imagen20
La preparación de 1-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona incluye los pasos 30 de: disolver 0.33 g (l mmol) de 1-(2-((2-cloroetil)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona en 20 mL de
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Compuestos medidos
48 horas imagen23 72 horas imagen24
CI50 relativa (mM)
Múltiplo CI50 relativa (mM) Múltiplo
Compuesto 6
1.011 4.38 0,638 5.51
Compuesto 7
4.179 1.06 0.340 10.36
Compuesto 8
0.367 12.07 0.229 15.36
Compuesto 9
0.181 24.53 0.120 29.38
Compuesto 11
0.526 8.42 0.131 26.88
Compuesto 13
0.128 34.55 0.068 52.14
Compuesto 14
0.346 12.81 0.182 19.29
Compuesto 15
1.078 4.11 1.093 3.22
Compuesto 16
1.035 4.28 1.032 3.41
Compuesto 17
1.808 2.45 1.271 2.77
Compuesto 18
1.457 3.04 1.349 2.61
Compuesto 19
0.301 14.72 0.384 9.16
Compuesto 20
0.273 16.25 0.393 8.95
Compuesto 21
0.664 6.67 0.587 6.00
Compuesto 22
0.168 26.31 0.291 12.10
Compuesto 25
0.368 12.04 0.264 13.33
Notas: múltiplo es el valor de CI50 de los compuestos respecto al valor de CI50 de la fluorofenidona
Ejemplo 28
Observación del efecto de tratamiento del compuesto 13 en un modelo de fibrosis renal con obstrucción ureteral unilateral en ratas
5 Materiales y métodos
1. Compuestos químicos experimentales
Se preparó el compuesto 13 de acuerdo con el método que se proporciona en la invención.
2. Animales experimentales
Se iluminaron nueve ratas SD macho de 188-213 g que provenían de Hunan Slac Laboratory Animals Co., Ltd, 10 durante 12 horas cada día; Shanghai Slac Laboratory Animals Co., Ltd. proporcionó el alimento y el Departamento de Ciencias de Animales de Laboratorio de la Universidad Central de Sur proporcionó el agua.
3. Métodos experimentales
(1) Aleatorización: se dividieron las nueve ratas en tres grupos aleatoriamente, concretamente un grupo normal
(n=3); un grupo modelo (n=3) y un grupo de tratamiento (n=3) tratado con 15 mg/kg del compuesto 13; tres ratas 15 están en una madriguera; y los animales experimentales se alimentan adaptativamente durante dos días.
(2) Modelización de la obstrucción ureteral unilateral:
La modelización de la obstrucción ureteral unilateral comprende los pasos de: inyectar en la zona lumbar de cada rata hidrato de cloral al 10% según una pauta de 0.35 mL/100 g para la anestesia, fijar en una placa de fijación para ratas; humedecer la piel de la espalda con agua, estirar la piel; eliminar el pelo con tijeras quirúrgicas acodadas en 20 una manera que se una próximamente a la piel; esterilizar un paño de manera convencional; realizar una incisión de
1.0 cm en una dirección longitudinal en una intersección de una posición 1.0 cm por debajo del margen costal izquierdo y próxima en 0.8 cm a la línea media de la columna vertebral; separar las sucesivas capas para exponer el riñón izquierdo y el uréter izquierdo; ligar el uréter izquierdo contra el polo inferior del riñón izquierdo con un hilo de
4.0 cm y otra porción 1.0 más abajo; aislar el uréter entre esos dos puntos; lavar la cavidad abdominal con una 25 solución salina fisiológica con gentamicina y coser las capas sucesivas del espacio retroperitoneal y la piel de la
21
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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