KR20120060785A - 1-（치환된 벤질기）-5-트리플루오로메틸-2-（1ｈ）피리돈 화합물 및 그 염의 제조방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1-（치환된 벤질기）-5-트리플루오로메틸-2-（1H）피리돈 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 및 그의 염의 제조방법과 섬유증 치료약의 제조에서의 용도에 관한 것이다．또한 트리플루오로메틸피리돈을 개시원료로 새로운 피리돈류 화합물 및 그의 염을 얻는 것에 관한 것이다.

Description

1-（치환된 벤질기）-5-트리플루오로메틸-2-（1Ｈ）피리돈 화합물 및 그 염의 제조방법 및 용도{Preparation of 1-(substituted benzyl)-5-trifluoromethyl-2(1H)pyridone compounds and salts thereof and their applications}
본 방명은 1-（치환된 벤질기）-5-트리플루오로메틸-2-（1H）피리돈 화합물에 관한 것으로 그들의 제조방법 및 의약 용도에 관한 것이다.
섬유증(fibrosis)은 다양한 종류의 기관 또는 조직내에서 발생되며 기관 또는 조직내의 실질 세포의 감소를 유발하며 섬유성결합조직을 증가시켜 최종적으로 기관 또는 조직 구조의 파괴와 기능의 저하를 초래할수 있으며 심지어는 기관의 쇠약에까지 이르게 된다. 현재 기관 또는 조직의 섬유증의 메커니즘, 진단 방법 및 제어대책에 관하여 광범위한 연구가 진행되고 있으며, 기존 기술면에서 적지 않은 성과를 거두었지만 여전히 핵심 문제는 해결되지 않은 상태이다.
미국특허US3839346A, US4052509A, US4042699에서는 다음 구조식I을 함유하는 29가지 피리돈 화합물을 공개하였다.
[구조식 I]
Figure pct00001
또한 이러한 피리돈 화합물은 항염 , 해열과, 혈청 요산을 저하시키고 통증을 완화 시키는 작용도 있다고 보고되였다. 그 중에서5 - 메틸 -1 - 페닐-2(1H)피리돈(피르페니돈, 5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridone，Pirfenidone)은 가장 우수한 활성과 비교적 낮은 독성을 갖고 있다.
미국 특허US5,310,562는 1994년에 최초로 1-페닐5-메틸-1(1H)피리돈(Pirfenidone,PFD)을 공표하고 또한 피르페니돈(Pirfenidone、PFD)은 항섬유증의 생물 활성을 지니고 있다고 밝혔다. 그후 미국 특허US5,518,729와 US5,716,632은 N-치환 -2(1H)-피리돈[N-substituted2-(1H)pyridone], 즉 구조식I 및N-치환 -3(1H)-피리돈[N-substituted3-(1H)pyridone]도 피르페니돈 (Pirfenidone、PFD)과 동일한 항섬유증 기능이 있다고 밝혔다. 또한 44개의 화합물을 열거하였으며 그 중의 대부분은 미국 특허US4052509의 이미 알려져 있는 화합물이였다, 이러한 화합물 중, R1 , R2 , R3 , R4는 전부 메틸 그룹과 에틸 그룹에 한정되어 있다.
피르페니돈 (Pirfenidone、PFD)의 항섬유증면에서의 유효성은 시험관내 및 동물 실험에서 입증된바가 있다. 실험 결과, 신장 섬유증, 폐 섬유증 동물 실험과 특이성 폐 섬유증 환자의 임상치료과정에서 피르페니돈은ECM의 축적을 차단, 심지어 역전시키는 역할이 있는 동시에 섬유화의 생성과 흉터의 생성을 방지, 심지어 역전시킬 수 있다(Shimizu T, Fukagawa M, Kuroda T, et al. Pirfenidone prevents collagen accumulation in the remnant kidney in rats with partial nephrectomy. Kidney Int, 1997,52 (Suppl 63 )：S239-243；Raghu G, Johnson WC, Lockhart D, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone. Am J Respir Crit Care Med, 1999,159 ：1061-1069).
본 출원인은 중국특허 ZL02114190.8을 출원하여，피리돈화합물을 제공하였으며，이는 아래의 구조II를 갖고 있다．
[구조식 II]
Figure pct00002
상기 식에서，n이 １인 경우，치환기 R은 F，Br，I이다．
n이 ２인 경우，치환기 R은 F，Cl，Br，I，포화 선형 알킬기(saturated linear alkylgroup)，포화 선형 알콕시기(oxo-substituted saturated linear alkyl group)，포화 선형 할로겐화된 알킬기(halo-substituted saturated linear alkyl group)이다． 벤젠링에서의 치환기 R의 위치는 오르토(ortho-position)，메타(meta-position)，파라(para-position)이다．
피르페니돈은 ２００８년에 일본에서 폐섬유화증의 치료제로 판매되였다． 그러나 피르페니돈과 그의 유도체의 효과는 크지 않았다． 임상에서 피르페니돈의 투과양은 2400mg였다．
WO2007053685，WO2006122154는 p38키나제를 억제하는 효과를 갖고있는 화합물을 공개하였으며，이런 화합물은 섬유화 질병을 치료하는데 사용된다． 그 구조는 하기 구조식III을 갖는다．
[구조식 III]
Figure pct00003
상기식에서，
R1~4는，H，알킬기，치환 알킬기，알케닐기，할로겐알킬기，니트로 알킬기，히드록시 알킬기，알콕시기，페닐기，치환 페닐기，할로겐，히드록시기，알콕시 알킬기，카르복실기，알콕시 카보닐기등이고；X1~5는，H，할로겐，알콕시기，히드록시기이다．
WO2007062167도 p38키나제를 억제하는 효과를 갖고 있는 화합물을 공개하였으며，이런 화합물도 섬유화질병을 치료하는데 사용된다． 그 구조는 하기 구조식을 갖는다．
Figure pct00004
이런 화합물의 벤젠링에는 간단한 치환기를 갖고 있다．
중국특허 200710034357도 상술한 구조를 갖는 항-섬유증 활성을 갖는 유사화합물을 공개하였으며，동시에 하기 구조식IV를 갖는 항-섬유증 활성의 화합물을 공개하였다．
[구조식IV]
Figure pct00005
그 중 벤질의 벤제고리에 기타 치환기가 없다.
이런 화합물은 피리돈 고리의 ５위치에 플루오르메틸기를 도입하여，피르페니돈의 효과가 약한 결점을 개선하였다．
독일특허 DE4343528는 농업용 살충작용을 갖는 하기 구조식V의 구조를 갖는 화합물을 공개하였다．
[구조식V]
Figure pct00006
구조식V에서，A，B는 각 종류의 헤테로고리화합물 예를 들면 퓨란 고리，이미다졸，피리딘，피리돈치환이며그 중 하기 구조식VI의 화합물을 포함한다．
[구조식VI]
Figure pct00007
유럽특허 EP259048，EP367410，EP398499는，농업상에서 살충효과가 있는 하기 구조식VII을 갖는 화합물을 공개하였다．
[구조식VII]
Figure pct00008
상기 식에서，R1은 피리돈이고，하기 구조식VIII을 갖는 화합물이다．
[구조식VIII]
Figure pct00009
상기식에서，R10은 O 혹은 S 이다．
유럽특허EP216541은 농업상에서 살충효과가 있는 하기 구조식IX을 갖는 화합물을 공개하였다．
[구조식IX]
Figure pct00010
상기식에서，하기 구조식X을 갖는 화합물을 포함한다．
[구조식X]
Figure pct00011
유럽특허EP488220는 살초제 효과를 갖고 있는 하기 구조식XI을 갖는 화합물을 공개하였다．
[구조식XI]
Figure pct00012
상기 이런한 화합물의 구조에서 피리딘 고리 뿐만아니라 피리딘 １위치 페닐 고리에는 다종，다수의 치환기를 갖고 있고，구조가 복잡하며，항-섬유증에 관한 내용이 공개되지 않았다． 동시에 분자 중 불소 원자의 수량이 더욱 많아 화합물의 지용성이 더욱 강했다.
DE102004027359는 도파민３수용체를 조절할수 있는 화합물을 공개하였고，이런 화합물은 파킨슨병과 정신분열증의 치료에 사용된다． 하기 구조식XII의 구조를 갖는다．
[구조식XII]
Figure pct00013
상기식에서，A는 4~6개의 원자수의 탄화수소쇄이고，탄소쇄는 1~2개의 메틸기에 의해 치환될수 있다． 또는 탄소쇄에서 1~2개의 탄소원자가 산소，카보닐기，황 등 기타 원자에 의해 치환될수 있다．
R1과 R2는， H， CN， NO2， 할로겐원자， OR5， NR6R7， C(O) N R6R7， O-C(O) N R6R7， C1-C6의 알킬기， C1-C6의 할로겐 알킬기 등이다.
1-（치환된 벤질기）-5-트리플루오로메틸-2-（1H）피리돈 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또한 상기 화합물 및 그의 염의 제조방법과 섬유증 치료약의 제조에서의 용도를 제공하며, 트리플루오로메틸피리돈을 개시원료로 새로운 피리돈류 화합물 및 그의 염을 제공한다.
본 발명의 1-（치환된 페닐）-5-트리플루오로메틸-2-（1H）피리돈은 구조식（XIII）의 구조를 가지고，
Figure pct00014
상기 구조식（XIII）에서,
R1~R4，R12는 H， CN， NO2， 히드록시기， 아미노기， 할로겐원자， C1-C6의 알콕시기， NR10R11， OR13， C(O)R14， O-C(O)R14R15， C1-C6의 알킬기， C1-C6의 할로겐 알킬기， C2-C6의 알켄닐기， 카르복실기， 카르본산 에스테르 중 적어도 어느 하나에서 선택되며;
R1~R4，R12가 다를 경우 H, R14，R15는 C1-C6의 알킬기에서 선택되고;
NR10R11 , OR13 , R10 , R11은 H，C1-C6의 히드록시 알킬기，에스테르화된 C1-C6의 히드록시 알킬기，C1-C6의 알콕시 알킬기，또는 구조식XIV 중 어느 하나에서 선택되며；
R10과 R 11이 다를 경우 H; OR13은 하이드록시 알칼리, 알킬알콜식 중 어느 하나에서 선택되며,
Figure pct00015
상기 구조식XIV에서，R5는 H，C1-C6의 알킬기，C1-C6의 할로겐 알킬기，C1-C6의 히드록시 알킬기，C2-C6의 알케닐기 중 적어도 어느 하나에서 선택되고;
R6~R9는 H，C1-C6의 알콕시기，=O，C1-C4의 알킬기，C1-C4의 할로겐 알킬기，히드록시 알킬기, C2-C4인 알케닐기 중 적어도 어느 하나에서 선택되며；
X는 N, CH2 중 어느 하나에서 선택되며；
Y는 N,O,C 중 적어도 어느 하나에서 선택되며;
n가：1~6이고； 및
약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
도면1는 실시예 28의 신장병 HE 염색（× 200）.
도면2는 실시예 28의 신장병리 Masson 염색（× 200）
본 발명의 1-（치환된 페닐）-5-트리플루오로메틸-2-（1H）피리돈은 구조식XIII의 구조를 갖는다．
[구조식XIII]
Figure pct00016
상기식에서，
R1~R4，R12는 H， CN， NO2， 히드록시기， 아미노기， 할로겐원자， C1-C6의 알콕시기， NR10R11， OR13， C(O)R14， O-C(O)R14R15， C1-C6의 알킬기， C1-C6의 할로겐 알킬기， C2-C6의 알켄닐기， 카르복실기， 카르본산 에스테르에서 선택되며; 여기서，R1~R4，R12가 다를 경우 H, R14，R15는：C1-C6의 알킬기에서 선택되며, NR10R11와 OR13의 구조에서 R10과 R11은：H，C1-C6의 히드록시 알킬기，에스테르화된 C1-C6의 히드록시 알킬기，C1-C6의 알콕시 알킬기，혹은 구조식XIV에서 선택되며；또한 R10과 R 11이 다를 경우 H; OR13은 하이드록시 알칼리, 알킬알콜식에서 선택된다.
[구조식XIV]
Figure pct00017
구조식XIV에서，R5는：H，C1-C6의 알킬기，C1-C6의 할로겐 알킬기，C1-C6의 히드록시 알킬기，C2-C6의 알케닐기에서 선택되며; R6~R9는：H，C1-C6의 알콕시기，=O，C1-C4의 알킬기，C1-C4의 할로겐 알킬기，히드록시 알킬기, C2-C4인 알케닐기에서 선택되며；X는 N, CH2에서 선택되며；Y는 N,O,C에서 선택되며; n가：1~6이고；
및 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 염은 염산염, 황산염, 인산염, 퍼클로레이트, 메탄설폰산염, 트리플루오르 -메탄설폰산염, 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 낙산염, 말레인산염, 숙신산염, 트리플루오로 아세트산염, succinate, 살리실산염, DL - 아스파르트산염, D -아스파르트산염, L -아스파르트산염, DL - 글루타민산염 , D -글루타민산염, L -글루타민산염, 글리세린산염, 숙신산염, 스테아린산염, DL - 타르타르산염, D -타르타르산염, L -타르타르산염, (±) 만델산염, (R )-(-) 만델산염, (S )-(+)- 만델산염, 구연산염, 뮤콘산염, 말레인산염, 말론산염, 벤조산염, DL - 말산염 , D -말산염, L -말산염, 세미말산염, 1 - 아다만탄 아세트산염, 1 -아다만탄 카르복시산염, 크산틴산염, 슬포 - 아세테이트,(±)- 락트 산, L - (+) - 락트 산, D - (-) - 락트 산, 파모산염, D - α - 갈락투론산염, 글리세린산염, DL - 시스틴염, D - 시스틴 염, L - 시스틴염, DL - 호모시스틴염, D - 염, 호모시스틴염, L - 호모시스틴염, DL - 세미시스틴염, D - 세미시스틴염, L -세미시스틴염, (4S) - 히드록시 L - 프롤린염, 시클로프로판 - 1, 1 - 디카르복시산염, 2,2 - 메틸말로네이트, 티로신염, 프롤린염, 푸마르산염, 1 - 히드록시 -2 - 나프토산염, 포스포노 아세트산염, 탄산염, 중탄산염, 3 - 포스포노 프로피온산, DL - 피로글루타민산염, D -피로글루타민산염,L -피로글루타민산염, 톨루엔산염, 페닐술폰산염, 에탄 설폰산염, (±) 녹나무산염, 나프탈렌설폰산염, 1R - (-) - 녹나무 산염, 1S - ( +) - 녹나무산염, 1.5 - 나프탈렌 설폰산염, 1,2 - 에탄 디설폰산염, 1,3 - 프로판 디설폰산염, 3 - (N - 몰포리노) 프로판 설폰산염, 비페닐 설폰산염, 히드록시 에틸 설폰산염, 1 - 히드록시 -2 - 나프탈렌 설폰산염, 인산 이수소 염, 인산수소칼륨, 인산이수소칼륨, 인산칼륨, 인산수소 나트륨 , 인산일수소나트륨, 인산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산 칼슘, 제3인산칼슘, 헥사플루오로인산염, 비닐 포스폰산염, 2 - 카르복시에틸 -포스폰산염 및 페닐포스폰산염 일수 있다.
본 발명에 따른 화합물 중 R1~R4, R12이 바람직하며 한 개는 NR10R11혹은 OR13일 수 있다.
본 발명의 실시예에 의하면, 본 발명은 더욱 바람직하게는R1~R4, R12가 NR10R11혹은 OR13인 경우，나머지 치환기가 H이다.
본 발명은 또 하기 바람직한 화합물에서 선택된다:
1-(4-니트로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-(4-아미노벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（4-((3-몰폴리닐프로필）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-(4-（（3-피리딘-1-기）프로필아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（4-（（3-(4-메틸피페라진-1-기）프로필)아미노）벤질-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（4-（（2-히드록시에틸）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（4-（(2(-피페리딘-1-기）에틸)아미노）벤질)-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（4-((2-몰폴리닐에틸)아미노)벤질-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（(4-((2-메틸피페라진-1-기）에틸）아미노）-벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（4-（（2-피페라진-1-기）에틸）아미노）벤질-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（4-（（2-（4-(2-하이드록시에틸）피페라지닐）에틸)아미노）-벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（4-（（2-(4-메틸피페라진-1-기）에틸）아미노）-벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（(4-（아세틸기）아미노）-벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（2.6-디클로로벤질기）--5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（4-플로로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（2-니트로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（2-아미노벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（3-클로로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（4-메톡시기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（2-플로로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（2-（（2-하이드록시에틸기）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（2-（（2--（피페라진-1-기）에틸기）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（2-（（2-（4-메틸피페라진-1-기）에틸）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（2-아세틸아미노기）벤질-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（2-（（2-모루폴린에틸기）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
1-（4-（（2-（2-하이드록시에톡시）에틸）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
본 발명은 또 상기 화합물의 제조방법에 관한 것으로서 그 제조방법 노선도는 아래와 같다.
합성 개시물 트리플로로메틸기 하이드록시피리딘은 상품화 원료이다. 벤젠고리의 간단한 치환기 화합물로써 5-트리플로로메틸기-2（1H） 하이드록시피리딘과 치환 벤젠브로마이드가 반응하며 DMSO을 용매로 하고 탄산칼륨을 산결착제로 한다.
. 반응식I에 나타내었다.
[반응식I]
Figure pct00018
간단한 아미노치환의 화합물에 대해 반응식I의 제조를 통해 니트록실 유도체를 제조한 후 염산철분의 환원하에 아미노치환물을 얻고 해당 반응시제를 통해 목표산물을 얻는다. 반응식Ⅱ와 같다.
[반응식Ⅱ]
Figure pct00019
아미노기가 지방족측쇄와 헤테로고리에 의해 서로 연결된 화합물에 있어서, 먼저 반응식Ⅱ에 의해 아미노치환물을 얻은 후 브로모 클로로판과 헤테로고리 화합물을 반응시켜,DMF를 용매로 하고 탄산칼륨을 산결착제로 하며 요드화 나트륨을 촉매로 한다. 반응식Ⅲ에 나타내었다.
[반응식Ⅲ]
혹은,반응식Ⅱ에 의해 히드록시 에틸 아미노치환물을 얻고,염화티오닐과 반응시켜 클로로 에틸 아모니치환물을 얻고, 다시 헤케로고리 화합물과 반응시켜 목표산물을 얻었다. 반응식Ⅳ에 나타내었다.
[반응식Ⅳ]
Figure pct00021
상기 화합물은 광범위한 항-섬유증 약물의 제조에 사용된다.
본 발명은 상술한 종래기술의 기초에서, 피리돈 1위치의 벤젠고리에서 치환기를 도입하고, 특히 한개의 아미노기 혹은 치환 아미노기를 도입하여 이 아미노기에서 알킬쇄상기를 통하여 헤테로고리를 도입하여 신규 피리돈 유사 화합물 및 그의 염을 얻었다. 벤젠고리에서 치환기를 도입하여 이러한 화합물의 활성도 대폭적으로 증가되였다.
본 출원인은, 1-벤질-5-트리클로로 메틸 피리돈의 기초상에서, 페닐기에 대하여 더욱 수식하였고, 치환기인 아미노기에를 사용하여 페닐기를 수식하여, 획기적인 효과를 얻었으며, 획득한 화합물은 종래의 피리돈화합물에 비하여 상대적으로 높은 약물 효과를 갖고 있는 것을 발견하였다. 동시에, 이런 종류의 헤테로고리를 함유한 화함물은 각종 염을 생성할수 있으며, 각종 액체 치료약의 제조에 사용할수 있다.
이하는 구체적인 실시예이다.
1-（4-니트록실벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조.
Figure pct00022
（화합물 1）
8.2g（0.050mol）의 5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈에，DMSO 100mL을 넣어 용해시키고，16.2g（0.075mol）의 디트로벤젠브로마이드，11.0g（0.080mol）의 탄산
칼륨을 넣어 85℃에서 4시간 교반 반응시켜, 반응이 끝난후 40℃까지 냉각시키고，100mL의12%암모니아수를 넣어, 대량의 침전을 석출하고, 여과하며, 여과 찌꺼기는 에틸아세테이트에 용해시키고, 활성탄으로 탈색하고, 여과하며, 여액은 무수황산나트륨으로 하루밤동안 건조시키고, 황산나트륨을 여과 제거하고, 일부 용매를 회수하고, 실투하여 1-（4니트록실벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 얻었다. 갈색 고체 11.4g.m.p. ：121~123℃; EI-MS(m/z)：288[M]+; 1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm：5.240(s,2H,-CH2-), 6.694~6.726(d,1H,J=9.6Hz,Ar-H), 7.466~7.482(d,2H,J=4.8Hz,Ar-H),7.495(s,1H,Ar-H)7.514~7.522(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),7.705(s,1H,Ar-H),8.222~8.251(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H).
1-（4-아미노벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00023
(화합물 2)
11.4g(0.037mol)의 1-（4-니트록실벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈，200mL의 50%에탄올，6.28g(0.112mol)의 환원철분을 환류할때까지 가열하고，0.42mL(0.004mol)의 농HCl을 천천히 드로핑하고，（5mL의 50%에탄올으로 희석후 드로핑함），4시간 교반 환류 반응시키고，반응종료후，15%KOH에탄올 용액으로 pH１０으로 조절하고，여과하고，여과 찌꺼기는 95%에탄올（2*10mL）로 세척하고，여액은 에탄올을 증발시킨후 에틸아세테이트（50mL*3）로 추출하고，유기상은 무수황산나트륨을 사용하여 하루밤 건조시키고，여과하고，여액을 증발시켜， 1-（4-아미노벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 얻었다. 갈색 고체분말 9.9g. m.p.：97~98℃.ESI-MS(m/z)：291[M+Na]+.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：4.255(br,2H,-NH2),5.023(s,2H,-CH2-),6.629~6.661(d,1H,J=9.6Hz,Ar-H),6.713~6.740(d,2H,J=8.1Hz,Ar-H),7.137~7.164(d,2H,J=8.1Hz,Ar-H),7.393~7.433(dd,1H,J=2.4Hz,9.6Hz,Ar-H),7.627(s,1H,Ar-H).
1-（4-（（3-모르폴리프로필기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00024
(화합물 3)
2.01g(0.0075mol)의 1-（4-아미노벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 20mL의 DMF에 용해시키고 0.69g(0.005mol)의 탄산칼륨과 0.42g(0.0025mol)의 염화프로필 모르폴린과 촉매제 요오드화 나트륨을 넣어 130°에서 48시간동안 교반 반응시키고, 반응종료 후 여과하고 용제를 감압, 증발 건조시켜 칼럼 크로마토그래피로 분리시키고 석유 에테르, 초산에틸=1：1（2%트리에틸아민）으로 세척하여 황색 유상물 0.5g을 얻었다. ESI-MS(m/z)：396[M+H]+.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：1.662~1.750(m,2H,-CH2-),2.398~2.569(m,6H,-CH2-),3.103~3.143(t,2H,-CH2-),3.665~3.756(t,4H,-CH2-),4.780(br,1H,-NH-),4.934(s,2H,-CH2-),6.438~6.607(m,3H,Ar-H),7.065~7.092(2H,Ar-H),7.314~7.373(1H,Ar-H),7.553(s,1H,Ar-H).
1-（4-（（3-（피페리디닐기-1-기）프로필아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00025
(화합물 4)
1.28g（0.0048mol）의 1-（4-아미노벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈에 20mL의 아세토나이트릴로 용해시키고，1.10g(0.008mol)의 탄산칼륨과 0.64g(0.004mol)의 염화프로필 피페리딘과 촉매제 요오드화 나트륨을 넣어 48시간동안 환류 교반 반응시키고, 반응종료 후 여과하고 용제를 감압, 증발 건조시켜 칼럼 크로마토그래피로 분리시키고 석유 에테르, 초산에틸=1：2（1%트리에틸아민）으로 세척하여 유사백색의 고체 0.22g을 얻었다. m.p.：168~170℃.ESI-MS(m/z)：394[+H]+.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:1.582(br,2H-CH2-),1.859~1.875(m,4H,CH2-),2.009~2.071(m,4H,-CH2-)2.806~2.851(t,6H,-CH2-),3.247~3.286(t,2H,-CH2-),4.252(br,1H,-NH-),5.002(s,2H,-CH2-),6.581~6.609(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),6.620~6.653(d,1H,J=9.9Hz, Ar-H),7.126~7.154(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.385~7.424(dd,1H,J=2.1Hz,9.6Hz,Ar-H),7.553(s,1H,Ar-H).
1-（4-（（3-（4-메칠피페라진-1-기）프로필기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00026
（화합물 5）
0.402g（0.0015mol）의 1-（4-아미노벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈에 3mL의 에탄올로 용해시키고，다시 0.088g（0.0005mol）의 1-염화프로폴리-4-메칠피페라진과 촉매체 요오드화 칼륨을 넣고 110℃에서 미크로파로 반응시킨다. 반응종료후，여과하고，감압 증발 건조시키고，칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고，석유에테르：에틸아세테이트=1：1（1%트리에틸아민）용액으로 세척하여，0.13g의 황색 유상물을 얻었다. ESI-MS(m/z)：409[M+H]+.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：1.696~1.802(m,2H,-CH2-),2.264(s,3H,-CH3),2.427~2.470(m,10H-CH2-),3.094~3.136(t,2H,-CH2-),4.936(s,2H-CH2-),6.488~6.516(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),6.552~6.583(d,1HJ=9.3Hz,Ar-H),7.061~7.091(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.312~7.352(dd,1H,J=2.4Hz,9.6Hz,Ar-H),7.551(s,1H,Ar-H).
1-(4-（（2-하이드록시에틸기）아미노기)벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00027
（화합물 6）
8.4g（0.003mol）의 1-（4-아미노벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈에 100mL의 부틸알콜, 4.1g（0.03mol）의 탄산칼륨과 5.0g（0.06mol）의 염화하이드린을 넣어 100℃에서 4시간 교반 반응시킨다. 반응 종료후，여과하고，감압 증발 건조제, 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고，석유에테르：에틸아세테이트=1：1로 세척하여，２.0g의 유사백색의 고체를 얻었다. m.p.：97~98℃.ESI-MS(m/z)：335[+Na]+. 1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm:3.293~3.28(t,2H,-CH2-),3.829~3.864(t,2H,-CH2-),5.015(s,2H,-CH2-),6.623~6.652(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.151~7.179(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.383~7.424(dd,1H,J=2.7Hz,9.6Hz,Ar-H),7.446~7.488(dd,1H, J=2.7Hz,8.1Hz,Ar-H),7.621(s,1H,Ar-H).
1-（4-（（2（피페리딘-1-기）에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00028
（화합물 7）
A 1-（4-（（2-염화에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
0.31g（1mmol）의 1-(4-（（2-하이드록시에틸기）아미노기)벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈에 30mL의 메틸렌디클로라이드로 용해시키고，0.22ml의 염화티오닐과 0.44ml의 트리에틸아민을 넣어 실온에서 12시간 교반 반응시킨 후 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고，석유에테르：에틸아세테이트=３：1로 세척하여，0.２4g의 백색 고체를 얻었다. EI-MS(m/z):330[M] +.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：3.485~3.525（t,2H,-CH2-）,3.689~3.728(t,2H,-CH2-),4.181(br,1H,-NH-),5.020(s,2H,-CH2-),6.612~6.656(m,3H,Ar-H),7.167~7.195(d,2H,J=8.4Hz, Ar-H),7.385~7.426(dd,1H,J=2.7Hz,9.6Hz,Ar-H),7.623(s,1H,Ar-H).
B 1-（4-（（2（-피페리딘-1-기）에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
0.24g（0.7mmol）의 1-(4-((2-염화에틸기)아미노기)벤질기)-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈，30mL의 아세토나이트릴로 용해시키고， 0.37g（4.2mmol）피페리딘을 넣어 27시간 환류, 교반 반응시키고，반응 종료후，여과하고，감압 증발 건조제, 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고，에틸아세테이트:메틸알콜=１0：1로 세척하여，0.27g의 황색 고체를 얻었다. m.p.：83.6~85.5℃.EI-MS(m/z)：379[M] +.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：1.672(s,2H,-CH2-),1.872(s,4H,-CH2-),2.817~3.112(br,6H,-CH2-),3.542(s,2H,-CH2-.),5.012(s,2H,-CH2-),5.174(br,1H,-NH-),6.618~6.649(d,1H,J=9.3Hz,Ar-H),6.698~6.726(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.152~7.181(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.386~7.427(dd,1H,J=2.7Hz,9.6Hz,Ar-H),7.627(s,1H,Ar-H).
1-（4-（(2-모르폴리노에틸기)아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00029
（화합물 8）
0.26g（0.79mol）의 1-（4-염화에틸기）아미노기)벤질기)-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈에，30mL의 아세토나이트릴로 용해시키고.0.41g（4.7mmol）의 모르폴리노를 넣어 46시간 환류 교반하면서 반응시키고，반응 종료후，여과하고，감압 증발 건조제, 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고，에틸아세테이트:메틸알콜=１0：1로 세척하여，0.29g의 황갈색 유상물을 얻었다. EI-MS(m/z)：376381[M]+，] +.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：3.320~3.355(t,2H2.471~2.484(br,4H,-CH2-),3.607~3,6372.614~2.653(t,2H,-CH2-),3.714~6.748(142~3.181(t,2H,-CH2-),3.768704~3.798(735(t,2H,4H,-CH2-),6.609~6.646(dd4.439(br,1H,J=2.4Hz,8.4Hz,Ar-H),6.710-6.742(d,1H,J=9.6Hz,Ar-H),6.775~6.783(d,1H,J=2.4Hz-NH-),5.012(s,2H,-CH2-),6.597~6.650(m,3H,Ar-H),7.107150~7.136178(d,1H,J=8.7Hz,2H,Ar-H),7.501137~7.542417(dd,1H,J=2.7Hz,9.6Hz,Ar-H),7.603620(s,1H,Ar-H).
1-（（4-（（2-（4-메틸피페라진-1-기）에틸기）아미노기）벤질기-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00030
（화합물 9）
0.33g(1.0mmol)의 1-（（4-（（2-염화에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈에 0.60g(6.0mmol)의 메틸피페라진을 넣어 38시간 환류 교반하면서 반응시키고，반응 종료후，여과하고，감압 증발 건조제, 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고，에틸아세테이트:메틸알콜=１0：1로 세척하여，0.31g의 황색 젤리상태의 물질을 얻었다．EI-MS(m/z)：394[M] +.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：2.314(s,3H,-CH3),2.512(br,8H,-CH2-),2.622~2.661(t,2H,-CH2-),3.152(s,2H,-CH2-),4.436(br,1H,-NH-),5.011(s,2H,-CH2-),6.592~6.650(t,3H,Ar-H),7.147~7.175(d,2H,Ar-H),7.377~7.417(dd,1H,J=2.4Hz,9.6Hz,Ar-H),7.622(s,1H,Ar-H).
1-（4-（（2-（피페라진-1-기）에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00031
（화합물 10）
0.39g（1.2mmol）의 1-（4-（（2-염화에틸기）아미노기）-벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈에，30mL의 아세토나이트릴로 용해시키고.0.82g（9.6mmol）의 피페라진을 넣어 18시간 환류 교반하면서 반응시키고，반응 종료후，여과하고，감압 증발 건조제, 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고，에틸아세테이트:메틸알콜=１0：1로 세척하여，0.37g의 무색 유상물을 얻었다. EI-MS(m/z)：399380[M] +，.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：1.470~1.487(d,2H,J=5.1,-CH2-),1.576~1.647(m2.445(br,4H,-CH2-),2.436(s,593~2.632(t,2H,-CH2-),2.855~2.915(t,4H,-CH2-),2.604~2.6443.132~3.170(t,2H,-CH2-),3.152~3.165(d,4.438(br,1H,-NH-),5.011(s,2H,-CH2-),4.941(s,1H,-NH-),6.568595~6.605(dd,1H,J=2.4Hz,8.7Hz,Ar-H),6.708~6.734650(t,1H3H,Ar-H),7.088147~7.117175(d,1H, J=8.7Hz,2H,Ar-H),7.493377~7.502(417(dd,1H,J=2.7Hz4Hz,9.6Hz,Ar-H),7.525~7.534(d,-H,J=2.7Hz,625(s,1H,Ar-H).
1-（4-（（2-하이드록시에틸기）피페라지닐）에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00032
（화합물 11）
0.83g（2.5mmol）의 1-（4-（（2-염화에틸기）아미노기）-벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈에 30mL의 아세토나이트릴로 용해시키고.2.60g（20mmol）의 하이드록시에틸기피페라진을 촉매제 요오드화나트륨을 넣어 29시간 환류 교반하면서 반응시키고，여과하고，감압 증발 건조제, 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고，에틸아세테이트:메틸알콜=１0：1로 세척하여，0.60g의 황색 유상물을 얻었다. EI-MS(m/z)：401424[M] +，.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：2.500(s,4H,-CH2-),572~2.650~2.688268(m,12H,-CH2-),3.151~3.150(t,2H,-CH2-),3.150~3.204(m,638~3.673(t,2H,-CH2-),3.728~3.758(t,4H,5.011(s,2H,-CH2-),4.781(s,1H),6.573593~6.610(dd,1H,J=2.4Hz,6.0Hz,Ar-H),6.703~6.743649(t,2H,3H,Ar-H),7.098148~7.127176(d,1H2H,J=8.7Hz,4Hz,Ar-H),7.494377~7.535418(dd,1H,J=2.7Hz,9.6Hz,Ar-H),7.603620(s,1H,Ar-H).
1-(4-((2-(4-메틸피페라진-1-기)에틸기)벤질기)-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈중염산염의 제조
Figure pct00033
（화합물 12）
0.12g（1.1mmol）의 1-（4-（（2- （-4메틸피페라진-1-기）에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈에，20ml의 에탄올과 0.075ml의 농염산과 용해시키고 40분간 교반시킨다. 건조할 때까지 용제를 회수하여 1-（4-（（2-（-4메틸피페라진-1-기）에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈 중염산염을 얻었다. 황색 고체 0.09g. EI-MS(m/z)：394[M]+.1H-NMR(D2O)δppm：2.961(s,3H,-CH3),3.182~3.236(t,2H,-CH2-),3.299(s,2H,-H),3.389~3.438(t,2H,-CH2-),3.565(br,8H,-CH=),5.216(s,2H,-CH2-),6.700~6.731(d,1H,Ar-H),7.229~7.257(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.340~7.368(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.792~7.823(d,1H,J=9.3Hz,Ar-H),8.275(s,1H,Ar-H).
1-（（4-（아세틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00034
（화합물 13）
11mmol의 아세트산무수물과 0.268g（1mmol）의 1-（（4-아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈, 20ml의 초산에 용해시키고 2시간 환류 반응시킨다. 20ml의 물에 세척하고 에테르（20mL*2）에 세척하여 에테르추출물을 취하고 15%의 탄산수소나트륨 수용액에 세척하며 에테르추출물 수세 후 무수유산나트륨으로 건조하고 용매를 증발시킨다. 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고 클로로폼:메틸알콜=50:1로 세척하여 백색 고체 0.20g을 얻었다. m.p.：225.3~227.2℃.ESI-MS(m/z)：444[M] +.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：2.567~2.691(m,12H, -CH2-),3.139~3,192(t,2H,-CH2-),3.632~3.667(t,2H,-CH2-),4.737(br,1H,-NH-),6.563333[+Na]+.1H-NMR(DMSO)δppm：3.513(s,3H.-CH3),5.098(s,2H,-CH2-),6.566~6.600(d598(d,1H,J=2.4Hz,8.7Hz,Ar-H),6.702~6.738(t,2H,9.6Hz,Ar-H),7.094269~7.123296(d,1H2H,J=8.7Hz,1Hz,Ar-H),7.492524~7.533551(d,2H,J=8.1Hz,Ar-H),7.678~7.704(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.5124(s,1H,Ar-H),10.009(s,1H,-NH).
1-（2.6디클로로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00035
（화합물 14）
0.49g（3.0mmol）의 5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈, 30mL의 DMF에 용해시키고 0.5g（3.6mmol）의 탄산칼륨과 0.88g(4.5mmol)2,6-디클로로벤질 클로라이드를 투입하여 3시간 환류반응시키고，여과하고，칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고， 석유에테르로 세척하여 옅은 황색의 고체 0.72g 1-（2,6-디클로로벤질기）5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 얻었다．m.p.：74.0~76.0℃.EI-MS(m/z)：321[M-1]+.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：5.442(s,2H,-CH2-),6.665~6.697(d,1H,J=9.6Hz,Ar-H),7.266(1H,Ar-H),7.318~7.431(dd,1H,J=7.2Hz,9.3Hz,Ar-H),7.413~7.460(m,3H,Ar-H).
1-（4-플로로벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00036
（화합물 15）
0.49g（3.0mmol）의 5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈, 30mL의 DMF에 용해시키고 0.5g（3.6mmol）의 탄산칼륨과 0.85g(4.5mmol)4-플로로벤질 브로마이드를 투입하여 3시간 환류반응시키고，여과하고，칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고， 석유에테르로 세척하여 백색의 고체 0.72g 1-（4-플로로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 얻었다．m.p.：70.1~72.0℃.ESI-MS(m/z)：294[M+Na]+.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：5.112(s,2H,-CH2-),6.658~6.690(d,1H,J=9.6Hz,Ar-H),7.035~7.093(m,2H,Ar-H),7.299~7.345(m,2H,Ar-H),7.423~7.464(dd,1H,J=2.7Hz,9.6Hz,Ar-H),7.649(s,1H,Ar-H).
1-（2-니트로벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00037
（화합물16）
12.3g（0.075mol）의 5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈, 200mL의 DMF에 용해시키고 16.6g（0.12mol）의 탄산칼륨과 24.5g(0.113mol)2-니트로벤질 브로마이드를 투입하여 4시간 환류반응시키고，40℃까지 냉각시킨 후 400ml 15%의 아미노아수를 넣고 에틸아세테이트로 추출（200+150+100mL）하고 활성탄으로 탈색한 후 유산나트륨으로 건조시킨 후 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시켜 12.2g의 백색 고체 1-（4-니트로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 얻었다. m.p.：100.0~102.0℃.EI-MS(m/z)：298[M] +.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：5.547(s,2H,-CH2-),6.698~6.730(d,1H,J=9.6Hz,Ar-H),7.179~7.204(d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.494~7.553(m,2H,Ar-H),7.600~7.655(m,1H,Ar-H),7.794(s,1H,Ar-H),8.136~8.168(dd,1H,J=1.5Hz,8.4Hz,Ar-H).
1-（2-아미노아벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00038
(화합물 17)
11.7g（0.039mol）의 1-(2-니트록실기)벤질기-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈, 6.6g（0.118mol）의 환원철분에 400mL의 50% 알콜을 넣고 가열 환류 후 5ml 50%의 염산알콜용액（0.5→5）을 떨군 후 2시간 환류반응시켜 50℃까지 냉각시킨 후 15%의 수산화칼륨알콜용액으로 pH치를 8로 조절한다. 여과하고 여액을 모액의 절반정도 까지 농축시킨 후 에틸아세테이트로 추출（100+100+50mL）하고 유산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 20ml까지 용제를 회수한 후 실투하여 옅은 황색 고체인 1-（2-아미노벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 얻었다.
m.p.：83.4~85.3℃.EI-MS(m/z)：268[M] +.1H-NMR(CDCl3,300MHz):δppm5.098(s,2H,-CH2-),6.656~6.687(d,1H,J=9.3Hz,Ar-H),6.724~6.749(d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),6.770~6.795(d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.164~7.208(m,2H,Ar-H),7.431~7.472(dd,1H,J=2.7Hz,9.6Hz,Ar-H),7.755(s,1H,Ar-H).
1-（3-염화벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00039
(화합물 18)
0.49g（3.0mmol）의 5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 20mL의 DMF에 용해시키고，0.66g（4.8mmol）의 탄산칼륨과 0.93g(4.5mmol)3-염화벤질 브로마이드를 넣고 3시간 환류 반응시킨 후 40ml 15%의 암모니아수로 희석하고 에틸아세테이트로 추출（30+20+20mL）하고 유산나트륨으로 건조시킨다. 여과 후 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고 석유에테르:에틸아세테이트=6:1로 세척하여 0.70g의 무색유상물인 1-（3-염화벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 얻었다. EI-MS(m/z):287[M] +.. 1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：5.098(s,2H,-CH2-),6.656~6.687(d,1H,J=9.3 Hz,Ar-H),7.186~7.210(m,1H,Ar-H),7.307~7.324(m,3H,Ar-H),7.442~7.482(dd,1H,J=2.4Hz,9.6Hz,Ar-H),7.650(s,1H,Ar-H)
1-（4-메톡실벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00040
（화합물 19）
0.50g（3.0mmol）의 5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 20mL의 DMF에 용해시키고，0.66g（4.8mmol）의 탄산칼륨과 0.91g(4.5mmol)3-메톡실벤질기 브로마이드를 넣고 3시간 환류 반응시킨 후 40ml 15%의 암모니아수로 희석하고 에틸아세테이트로 추출（30+20+20mL）하고 유산나트륨으로 건조시킨다. 여과 후 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 8:1로 세척하여 0.79g의 백색 고체인 1-（4-메톡실벤질기） -5-트리플루오로메틸 -2（1H）-피리돈을 얻었다. m.p.：84.2~86.1℃.EI-MS(m/z)：283[M] +.1H-NMR(CDCl3,300MHz):δppm：3.806（s,3H,-CH3），5.077(s,2H,-CH2-),6.638~6.670(d,1H,J=9.6Hz,Ar-H),6.885~6.891(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),.907~6.914(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.259~7.287(m,3H,Ar-H),7.398~7.439(dd,1H, J=2.7Hz,9.6Hz,Ar-H),7.633(s,1H,Ar-H).
1-（2-플로로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00041
(화합물 20)
0.49g（3.0mmol）의 5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 20mL의 DMF에 용해시키고，0.66g（4.8mmol）의 탄산칼륨과 0.85g(4.5mmol)2-플로로벤질 브로마이드를 넣고 3시간 환류 반응시킨 후 40ml 15%의 아미노아수로 희석하고 에틸아세테이트로 추출（30+20+20mL）하고 유산나트륨으로 건조시킨다. 여과 후 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고 석유에테르:에틸아세테이트=6:1로 세척하여 0.65g의 무색 유상물인 1-（2-플로로벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 얻었다. EI-MS(m/z):271[M] +. 1H-NMR(CDCl3,300MHz):δppm：5.176(s,2H,-CH2-),6.623~6.655(d,1H,J=9.6Hz,Ar-H),7.074~7.178(m,2H,Ar-H),7.301~7.377(m,1H,Ar-H),7.410~7.505(m,2H,Ar-H),7.795(s,1H,Ar-H).
1-（2-（（2-하이드록시에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00042
(화합물 21)
9.0g(0.034mol）의 1-（2-아미노기벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈，100ml의 부틸알콜에 용해시키고 4.69g（0.034mol）의 탄산칼륨과 4.1g（0.05mol）2-클로로하이드린을 넣어 100℃에서 18시간 반응시킨 후 여과하고 하고 여액을 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고 석유에테르:에틸아세테이트=5:1로 세척하여 0.5g의 백색 고체인1-（2-（（2-하이드록시에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 얻었다. m.p.：114.0~115.0℃.EI-MS(m/z):312[M] +. 1H-NMR(CDCl3,300MHz):δppm：2.822(s,1H,-OH),3.228~3.261(t,2H,-CH2-),3.878(s,2H,-CH2-),5.109(s,2H,-CH2-),5.843(br,1H,-NH-),6.620~6.647(d,1H,Ar-H),6.686~6.736(m,2H,Ar-H),7.206~7.303(m,2H,Ar-H),7.458~7.499(dd,1H,J=2.7Hz,9.6Hz,Ar-H),7.802(s,1H,Ar-H)
1-（2-（（2--（피페라진-1-기）에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00043
(화합물 22)
A 1-（2-（（2-염화에틸아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
2.2g1-（4-（（2-하이드록시에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈과 40mL염화메틸렌을 용해시키고 1.7g의 염화티오닐과 1.2g의 트리에틸아민을 넣어 실내에서 10시간 반응시킨 후 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜 1.5g의 백색 고체를 얻었다. m.p.：93.5~95.0℃.EI-MS(m/z):330[M]+.1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δppm：3.483~3.543（t,2H,-CH2-）,3.628~3.672(t,2H,-CH2-),5.089(s,2H,-CH2-),5.737~5.753(1H,-NH-),6.618~6.757(m,3H,Ar-H),7.206~7.235(dd,1H,J=1.2Hz,7.5Hz,Ar-H),7.250~7.307(dd,1H,J=8.1Hz,,9.0Hz,Ar-H),7.732(s,1H,Ar-H).
B 1-（2-（（2--（피페라진-1-기）에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
0.33g(1mmol）1-（2-（（2염화에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈, 20mL의 아세토나이트릴에 용해시키고 0.53g（6mmol）의 무수 피페라진과 촉매제 요오드화나트륨을 넣어 20시간 환류반응시키고 여과하여 여액을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고 메틸알콜에 세척하여 0.26g의 황색 유상물인 1-（2-（（2--（피페라진-1-기）에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 얻었다. EI-MS(m/z):380[M]+. 1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δppm：2.434(s,4H,-CH2-),2.575~2.615(t,2H,-CH2-),2.839~2.853(d,4H,-CH2),3.181~3.200(d,2H,-CH2-),5.153(s,2H,-CH2-),5.275(s,1H,-NH-),6.636~6.740(m,3H,Ar-H),7.150~7.174(d,1H,J=7.2Hz,Ar-H),7.283~7.309(m,1H,Ar-H),7.426~7.458(d,1H,J=9.6Hz,Ar-H),7.632(s,1H,Ar-H).
1-（2-（（2-（4-메틸피페라진-1-기）에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조.
Figure pct00044
(화합물 23)
0.33g(1mmol）1-（2-（（2염화에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈, 20ml아세토나이트릴에 용해시키고 0.55g（5mmol）의 메틸피페라진과 촉매제 요오드화나트륨을 넣고 20시간 환류 반응한 후 여과하고 여액은 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고 에틸아세테이트(2%트리에틸아민)에 세척하여 0.28g의 황색 유상물인 1-（2-（（2-（4-메틸피페라진-1-기）에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈을 얻었다. ESI-MS(m/z)：395[M+H]+. 1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δppm：2.308(s,3H,-CH3),2.526(br,8H, -CH2-),2.603~2.645(t,2H,-CH2-),3.159~3.216(m.2H,-CH2-),5.059(s,2H,-CH2-),5.148(s,1H,-NH-),6.364~6.742(m,3H,Ar-H),7.157~7.175(d,1H,J=7.2Hz,Ar-H),7.284~7.301(1H,Ar-H),7.423~7.462(dd,1H,J=2.4Hz,9.3Hz,Ar-H),7.631(s,1H,Ar-H).
1-（2-아세틸아미노기）벤질기-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00045
(화합물 24)
1.1mmol의 아세트산무수물과 0.32g（1mmol）의 1-（2-아미노기）벤질기-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈, 20ml 초산에 용해시키고 2시간 환류 반응시킨다. 20ml의 물에 세척하고 에테르（20mL*2）에 세척하여 에테르추출물을 취하고 15%의 탄산수소나트륨 수용액에 세척하며 에테르추출물 수세 후 무수유산나트륨으로 건조하고 용매를 증발시킨다. 칼럼크로마토그래피에 의해 분리시키고 석유에테르:에틸아세테이트=3:1로 세척하여 백색 고체 0.20g을 얻었다. m.p.：183.0~185.0℃.ESI-MS(m/z)：333[+Na]+.1H-NMR (CDCl3,300MHz)δppm：2.280（s,3H-CH3）,5.113(s,2H,-CH2-),6.703~6.735(d,1H,J=9.6Hz,Ar-H),7.114~7.163(t,1H,Ar-H),7.338~7.424(m.2H,Ar-H),7.516~7.543(dd,1H,J=2.4Hz,9.3Hz,Ar-H),7.904(s,1H,Ar-H),8.143~8.170(d,1H,J=8.1Hz,Ar-H),9.975(s,1H,-NH-),
1-（2-（（2-모르팔린에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00046
(화합물 25)
0.20g(0.6mmol）의 1-（2-（（2염화에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈, 20ml 아세토나이트릴에 용해시키고 1.0g（11.5mmol）의 모르팔린과 촉매제 요오드화나트륨을 넣고 25시간 환류 반응시킨 후 여과하고 여액은 용제가 건조할 때까지 회수하고 에틸아세테이트에 용해하여 수세하고 건조시킨다. 에틸아세테이트는 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고 석유에테르:에틸아세테이트=1:1로 세척하여 유사백색의 고체인 1-（2-（（2-모르팔린에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈0.18g을 얻었다. m.p.：101.0~103.0℃.EI-MS(m/z)：381[M]+.1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δppm：2.472(s,4H,-CH2-),2.616(s,2H, -CH2-),3.201(s,2H,-CH2-),3.685(s,4H,-CH2-),5.071(s,2H,-CH2-),5.179(s,1H,-NH-),6.633~6.746(m,3H,Ar-H),7.163~7.187(d,1H,J=7.2Hz,Ar-H),7.285~7.311(1H,Ar-H),7.423~7.463(dd,1H,J=2.4Hz,9.6Hz,Ar-H),7.643(s,1H,Ar-H).
1-（4-（（2-（2-하이드록시에톡시）에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈의 제조
Figure pct00047
(화합물 26)
0.53g（1.9mmol）의1-（4-（（2-염화에틸기）아미노기）벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈에 20ml의 부틸알콜을 넣어 용해시키고 또 0.37g（3mmol）디에틸렌글리콜알콜, 0.28g（2mmol）의 탄산칼륨과 촉매제 요오도화나트륨을 넣어 28시간 환류 교반 반응시키고 반응종료 후 냉각, 수세하며 부틸알콜층을 건조시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시키고 석유에테르:에틸아세테이트=2:1로 세척하여 0.20g의 황색 유상물을 얻었다. EI-MS(m/z)：356[M] +.1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm：3.312~3.346(t,2H,-CH2-),3.589~3.619(t,2H,-CH2-),3.652~3.776(t,4H,-CH2-),5.019(s,2H,-CH2-),6.623~6.679(t,3H,Ar-H),7.154~7.182(d,2H, Ar-H),7.384~7.425(dd,1H,J=2.7Hz,9.6Hz,Ar-H),7.619(s,1H,Ar-H)
NIH3T3섬유아세포에 대한 화합물의 억제실험
MTT방법을 사용하였다. 5%소아혈청을 포함한DMEM배지를 사용하여 세포를 배양하고，세포로 3×104/ml의 세포현탁액을 제조하여, 96웰 플레이트에 각 웰마다 100μl 접종하였다. 세포가 웰에 접착한후 각기 다른 농도의 화합물과 플루오로페니돈(AKF-PD)을 함유한 1% 소아혈청 함유 배지로 교환하고, 각 농도에 3개의 복수웰을 설치하였다. 각기 시약을 첨가하고 48시간, 72시간후, 각 웰에MTT용액(배지농도5mg/ml, 여과후 광을 차단하여 보존)을100μl씩 첨가하고, 4시간후 MTT를 흡출시키고, 각 웰에 MTT용해액 DMSO를 150μl씩 첨가하고, 10min후 MTT가 완전히 용해되면, 효소표시계를 사용하여 OD치를 계산하였다. 억제율에 근거하여 플루오로페니돈과 측정화합물의IC50치를 계산하였다. 상기 양자의IC50치에 근거하여 측정화합물의 활성과 플루오로페니돈의 활성의 배수를 구했다. 또한, 배수와 임의의 웰의 플루오로페니돈의IC50치에 근거하여 측정화합물의 상대IC50치를 구했다.
피측정 화합물에 의한 NIH3T3섬유아세포 억제 활성
래트 단측 수뇨관 경색 신장 섬유화 묘듈에 대한 화합물13의 치료효과를 관찰하였다.
Ⅰ. 재료와 방법
1. 실험약품
본 발명에서 제공한 방법에 따라 화합물13을 제조하였다.
2，실험동물
후난스라이커실험동물유한책임회사에서 구입한 체중이188-213g인 웅성 SD래트 9마리를 사용하였다. 실험동물은 매일 12시간씩 빛을 조사하였으며, 사료는 상해스라이커실험동물유한책임회사에서 구입하였고, 음료수는 중남대학교실험동물에서 제공받았다.
3，실험방법
（1）무작위그룹：래트9마리를 무작위로 정상그룹（n=3），모델그룹（n＝3），화합물3 15mg/kg 치료그룹（n＝3） 등 3개 그룹으로 나누고, 3마리를 하나의 케이지로 하였다. 실험동물은 2일동안 적응 사육하였다.
（2）단측 수뇨관 경색 신장 섬유화 묘듈의 제조방법：
0.35ml/100g의 10% 클로랄하이드레이트를 각 래트의 복강에 주사하여 마취시킨후, 레트 고정 플레이트에 고정시켰다. 먼저 물을 배부(背部) 피부에 침투시키고, 다음 피부를 팽팽히 하고, 끝이 구분 수술가위를 사용하여 피부에 붙은 털을 제거하고, 드레이프를 소독하였다.
좌 리브 주위 아래의 1.0cm되는 곳과 척추 중앙선 옆0.8cm되는 곳이 접하는 곳에1.0cm의 절개부위를 취하고，층층히 분리하고, 좌신장과 좌측 뇨관을 노출시키고, 4.0봉합실을 사용하여 좌신장의 하단을 긴밀하게 따라서 좌측 뇨관을 봉합하고, 그 아래쪽1cm 되는 곳을 다시한번 봉합하고, 두개의 봉합점 간으로 뇨관을 이단시키고, 겐타마이신 생리염수를 사용하여 복강을 세척하고, 누출과 출혈의 우무를 검사한후, 복강의 각층과 배부 피부를 층층히 봉합하였다.
（3）약물간섭：모델을 만들기 위한 수술 하루전부터 매일 한번씩 12일간 동안 투여하였다. 구체적인 방법은 아래와 같다.
a) CMCNa분말제에 적당량의 0.9% 생리염수를 첨가하여，농도0.5%인 CMCNa용액을 제조하고，하기 각 그룹의 약물은 0.5% CMCNa용액을 용매로 하여 제조하였다.
b) 정상그룹：매일 한번씩 0.5% CMC-NA 6ml/kg.d 투여하였다.
c) 모델그룹：매일 한번씩 0.5% CMC-NA 6 ml/kg.d 투여하였다.
d) 화합물3 15mg/kg치료그룹：매일 한번씩 6 ml /kg.d 투여하였다.
（4）동물 처사 및 표본 채집：
수술후 11일 경과후, 10% 클로랄하이드레이트（0.7-0.9ml/100g）을 각 그룹 래트의 복강에 주사하여 과량 마취로 처사한시켜 얻은 경색측 신장조직을 4% 포름알데히드로 고정하고, 파라핀으로 매입하고, 두께4μm인 단편을 제조하고, HE염색과 Masson염색을 진행한다.
（5）HE염색 평가표준
신장조직HE염색단편을 취하여，저배율현미경하에서 단일맹검법에 의해 좌상， 우상，좌하，우하，중간 등 ５개의 시장소관간질의 시야를 순차적으로 관찰하고，신장간질손상８항색인：신장소관 상피세포 공포변성，신장소관 확장，신장소관 위축，붉은 세포관형，단백관형，간질수종，간질섬유화，간질염성세포습윤 에 의해 평가하며；그들의 평균치를 계산하여， 해당 포본의 신장소관간질손상 지수로 했다． 평가 표준 참고문헌은：Radford MG Jr, Donadio JV Jr, Bergstralh EJ, et al. Predicting renal outcome in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol,1997, 8(2):199-207 이다．
（6）Masson염색 평가표준
신장조직 Masson 염색단편을 취하여，400배 광학현미경하에서，각 표본에서 무작위로 ２０개의 시야를 선택하여 관찰하고，청색을 나타내는 콜라겐이 점하는 시야의 백분율을 계산하고，반정량평가후 평균치를 취한다:양성염색이 없다 0부;<25%, 1부;25-50%, 2부;50-75%, 3부;>75 %, 4부.평가표준 참고문헌：Lin SL, Chen RH, Chen YM, et al. Pentoxifylline Attenuates Tubulointerstitial Fibrosis by Blocking Smad3/4-Activated Transcription and Profibrogenic Effects of Connective Tissue Growth Factor. J Am Soc Nephrol.2005, 16: 2702-2713.
4，단일요인 분산분석 방법을 이용한 통계방법.
Ⅱ. 실험결과
1. HE염색 신장간질손상 병리평가 결과
피측정 화합물 48시간 72시간
상대IC50 (mM) 배수 상대IC50 (mM) 배수
플루오로페니돈 4.43 ----- 3.52 -----
구조IV 1.160 3.82 0.729 4.83
화합물1 0.552 8.03 0.470 7.50
화합물2 1,393 3.18 1.511 2.33
화합물3 0.424 10.46 0.229 15.39
화합물4 0.957 4.63 0.144 24.43
화합물5 0.141 31.39 0.098 35.83
화합물6 1.011 4.38 0,638 5.51
화합물7 4.179 1.06 0.340 10.36
화합물8 0.367 12.07 0.229 15.36
화합물9 0.181 24.53 0.120 29.38
화합물11 0.526 8.42 0.131 26.88
화합물13 0.128 34.55 0.068 52.14
화합물14 0.346 12.81 0.182 19.29
화합물15 1.078 4.11 1.093 3.22
화합물16 1.035 4.28 1.032 3.41
화합물17 1.808 2.45 1.271 2.77
화합물18 1.457 3.04 1.349 2.61
화합물19 0.301 14.72 0.384 9.16
화합물20 0.273 16.25 0.393 8.95
화합물21 0.664 6.67 0.587 6.00
화합물22 0.168 26.31 0.291 12.10
화합물25 0.368 12.04 0.264 13.33
주의：배수는 화합물IC50치와 플루오로페니돈(fluorofenidone)IC50치를 의미한다.
각 그룹 래트의 경색된 신장의 신장소관 간질손상 지수 비교
그룹 수량（마리） 평가（
Figure pct00048
±S）
정상 그룹 3 0.33±0.12
모델 그룹 3 9.00±1.00@@@
화합물3 그룹 3 6.87±1.14@@**
주의：
정상 그룹과 비교하여，@p＜0.05，@@p＜0.01；@@@p＜0.001；
모델 그룹과 비교하여，*p＜0.05，** p＜0.01，*** p＜0.001；
2 MASSON염색 신장간질손상 병리평가 결과
각 그룹 래트의 좌측 신장 Masson염색 신장간질 콜라겐 평가결과
그룹 수량（마리） 평가（
Figure pct00049
±S）
정상 그룹 3 0.25±0.00
모델 그룹 3 2.45±0.38@@
화합물3 그룹 3 1.75±0.43@@*
주의：
정상 그룹과 비교하여，@p＜0.05，@@p＜0.01；@@@p＜0.001；
모델 그룹과 비교하여，*p＜0.05，** p＜0.01，*** p＜0.001；
Ⅲ. 결론
화합물3 15mg/kg은 신장섬유증을 효과적으로 치료할수 있다.

Claims (6)

  1. 구조식（XIII）의 구조를 가지고，
    Figure pct00050

    상기 구조식（XIII）에서,
    R1~R4，R12는 H， CN， NO2， 히드록시기， 아미노기， 할로겐원자， C1-C6의 알콕시기， NR10R11， OR13， C(O)R14， O-C(O)R14R15， C1-C6의 알킬기， C1-C6의 할로겐 알킬기， C2-C6의 알켄닐기， 카르복실기， 카르본산 에스테르 중 적어도 어느 하나에서 선택되며;
    R1~R4，R12가 다를 경우 H, R14，R15는 C1-C6의 알킬기에서 선택되고;
    NR10R11 , OR13 , R10 , R11은 H，C1-C6의 히드록시 알킬기，에스테르화된 C1-C6의 히드록시 알킬기，C1-C6의 알콕시 알킬기，또는 구조식XIV 중 어느 하나에서 선택되며；
    R10과 R 11이 다를 경우 H; OR13은 하이드록시 알칼리, 알킬알콜식 중 어느 하나에서 선택되며,
    Figure pct00051

    상기 구조식XIV에서，R5는 H，C1-C6의 알킬기，C1-C6의 할로겐 알킬기，C1-C6의 히드록시 알킬기，C2-C6의 알케닐기 중 적어도 어느 하나에서 선택되고;
    R6~R9는 H，C1-C6의 알콕시기，=O，C1-C4의 알킬기，C1-C4의 할로겐 알킬기，히드록시 알킬기, C2-C4인 알케닐기 중 적어도 어느 하나에서 선택되며；
    X는 N, CH2 중 어느 하나에서 선택되며；
    Y는 N,O,C 중 적어도 어느 하나에서 선택되며;
    n가：1~6이고； 및
    약학적으로 허용 가능한 염인, 1-치환된 벤질기-트리플루오로메틸-2-(1H)피리돈 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 1-치환 벤질기-트리플로로메칠기-2-(1H)피리돈 화합물의 약학상에서 사용 가능한 염은,
    염산염, 황산염, 인산염, 퍼클로레이트, 메탄설폰산염, 트리플루오르 -메탄설폰산염, 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 낙산염, 말레인산염, 숙신산염, 트리플루오로 아세트산염, succinate, 살리실산염, DL - 아스파르트산염, D -아스파르트산염, L -아스파르트산염, DL - 글루타민산염 , D -글루타민산염, L -글루타민산염, 글리세린산염, 숙신산염, 스테아린산염, DL - 타르타르산염, D -타르타르산염, L -타르타르산염, (±) 만델산염, (R )-(-) 만델산염, (S )-(+)- 만델산염, 구연산염, 뮤콘산염, 말레인산염, 말론산염, 벤조산염, DL - 말산염 , D -말산염, L -말산염, 세미말산염, 1 - 아다만탄 아세트산염, 1 -아다만탄 카르복시산염, 크산틴산염, 슬포 - 아세테이트,(±)- 락트 산, L - (+) - 락트 산, D - (-) - 락트 산, 파모산염, D - α - 갈락투론산염, 글리세린산염, DL - 시스틴염, D - 시스틴 염, L - 시스틴염, DL - 호모시스틴염, D - 염, 호모시스틴염, L - 호모시스틴염, DL - 세미시스틴염, D - 세미시스틴염, L -세미시스틴염, (4S) - 히드록시 L - 프롤린염, 시클로프로판 - 1, 1 - 디카르복시산염, 2,2 - 메틸말로네이트, 티로신염, 프롤린염, 푸마르산염, 1 ??- 히드록시 -2 - 나프토산염, 포스포노 아세트산염, 탄산염, 중탄산염, 3 - 포스포노 프로피온산, DL - 피로글루타민산염, D -피로글루타민산염,L -피로글루타민산염, 톨루엔산염, 페닐술폰산염, 에탄 설폰산염, (±) 녹나무산염, 나프탈렌설폰산염, 1R - (-) - 녹나무 산염, 1S - ( +) - 녹나무산염, 1.5 - 나프탈렌 설폰산염, 1,2 - 에탄 디설폰산염, 1,3 - 프로판 디설폰산염, 3 - (N - 몰포리노) 프로판 설폰산염, 비페닐 설폰산염, 히드록시 에틸 설폰산염, 1 - 히드록시 -2 - 나프탈렌 설폰산염, 인산 이수소 염, 인산수소칼륨, 인산이수소칼륨, 인산칼륨, 인산수소 나트륨 , 인산일수소나트륨, 인산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산 칼슘, 제3인산칼슘, 헥사플루오로인산염, 비닐 포스폰산염, 2 - 카르복시에틸 -포스폰산염 및 페닐포스폰산염 중 적어도 어느 하나인, 1-치환된 벤질기-트리플루오로메틸-2-(1H)피리돈 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1~R4，R12 중 어느 하나는, NR 10 R 11 또는 OR 13 인, 1-치환된 벤질기-트리플루오로메틸-2-(1H)피리돈 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1~R4，R12 중 어느 하나는, NR 10 R 11 또는 OR 13 인, 경우 나머지 치환기가 H인 것을 특징으로 하는 1-치환된 벤질기-트리플루오로메틸-2-(1H)피리돈 화합물.
  5. 제1항에 있어서
    상기 1-치환된 벤질기-트리플루오로메틸-2-(1H)피리돈 화합물은,
    1-(4-니트로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-(4-아미노벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（4-((3-몰폴리닐프로필）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리
    돈;
    1-(4-（（3-피리딘-1-기）프로필아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（4-（（3-(4-메틸피페라진-1-기）프로필)아미노）벤질-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（4-（（2-히드록시에틸）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（4-（(2(-피페리딘-1-기）에틸)아미노）벤질)-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（4-((2-몰폴리닐에틸)아미노)벤질-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（(4-((2-메틸피페라진-1-기）에틸）아미노）-벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（4-（（2-피페라진-1-기）에틸）아미노）벤질-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（4-（（2-（4-(2-하이드록시에틸）피페라지닐）에틸)아미노）-벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（4-（（2-(4-메틸피페라진-1-기）에틸）아미노）-벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（(4-（아세틸기）아미노）-벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（2.6-디클로로벤질기）--5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（4-플로로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（2-니트로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（2-아미노벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（3-클로로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（4-메톡시기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（2-플로로벤질기）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（2-（（2-하이드록시에틸기）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（2-（（2--（피페라진-1-기）에틸기）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（2-（（2-（4-메틸피페라진-1-기）에틸）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（2-아세틸아미노기）벤질-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（2-（（2-모루폴린에틸기）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2（1H）-피리돈;
    1-（4-（（2-（2-하이드록시에톡시）에틸）아미노）벤질）-5-트리플루오로메틸-2
    （1H）-피리돈;
    중 어느 하나인 1-치환된 벤질기-트리플루오로메틸-2-(1H)피리돈 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 상기 1-치환된 벤질기-트리플루오로메틸-2-(1H)피리돈 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 재료를 포함한 것을 특징으로 하는 항-섬유증 약물.

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