JPH0273067A

JPH0273067A - 新規なエチレンジアミン誘導体及びその酸付加塩

Info

Publication number: JPH0273067A
Application number: JP22448988A
Authority: JP
Inventors: Shiro Miyoshi; 詩郎三好; Toshio Asano; 浅野　敏雄
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1988-09-09
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1990-03-13
Anticipated expiration: 2012-11-26
Also published as: JP2681493B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なエチレンジアミン誘導体及びその酸付加
塩に関する。本発明の物質は哺乳動物の気管支平滑筋に
作用し、喘息などの呼吸器系疾患の予防治療薬として有
用な物質である。

〔従来の技術〕

イソキノリンまたはキノリンスルホン基を有する下記の
（ＩＩ）、　　（ｍ）、　　（ＴＶ）、　　（Ｖ）。

（ＶＩ）、（■）、（■）、　　（ＩＸ）、　　（Ｘ）
。

（ＸＩ）で示される化合物は既知の物質であり、循環器
管系疾患の治療薬として有用であることがＲＲ特開昭５８−１２１２７８号ＲＲ／又、喘息治療薬として、臨床上用いられている気管支平
滑筋に作用する薬物は大別して交感神経刺激剤（β受容
体刺激剤）とキサンチン誘導体の二つが知られており、
キサンチン誘導体はホスホジェステラーゼを抑制し、サ
イクリックＡＭＰ濃度を増加させるもので、代表化合物
としてテオフィリン、アミノフィリンがある。

〔発明が解決しようとする課題〕

既存のキサンチン誘導体には、胃腸障害、不眠などの副
作用があり、また、必ずしも喘息などの呼吸器系疾患を
寛解するわけではない。例えば、アミノフィリンはヒス
タミン収縮に対しては阻害するが、プロスタグランジン
Ｆ２α収縮に対しては殆ど効かないという問題点があっ
た。このような状況の中で、喘息などの呼吸器系疾患に
対して、より有用な気管支拡張剤が要望されていた。本
発明はこの要望にこたえることを目的としてなされたも
のである。

〔課題を解決するための手段〕即ち、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるエチレンジアミン誘導体及びその薬学的に許
容される酸付加塩を提供するものである。

式中、Ｒ１は示し、Ｒ７，Ｒ８は水素原子、塩素原子または水酸基を
示す。Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素原子または炭素数１
から５のアルキル基を示し、Ｒ４は水素原子または水酸
基を示す。Ｒ及びＲ６は同−かもしくは異なって、水素
原子、炭素数１から５のアルコキシ基、ハロゲン原子及
びトリフルオロメチル基または一緒になってメチレンジ
オキシ基を示し、ｎは０か１である。但し、Ｒ２，Ｒ３
Ｒ４Ｒ５及びＲ６が同時に水素原子の場合は除く。

具体的には、Ｒ及びＲ３は水素原子、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などのアル
キル基であり、Ｒ５及びＲ６は同一かもしくは異なって
水素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基または
一緒になってメチレンジオキシ基である。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例として
、次の化合物を挙げることができる。

（１）Ｎ−［２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）
エチル〕　−５−イソキノリンスルホンアミ　ド（２）Ｎ−（２−（２−メトキシフェネチルアミノ）エ
チル〕　−５−イソキノリンスルホンアミド（３）Ｎ−
Ｃ２−（３−メトキシフェネチルアミノ）エチル〕　−
５−イソキノリンスルホンアミド（４）Ｎ−［２−（４
−メトキシフェネチルアミノ）エチル〕　−５−イソキ
ノリンスルホンアミド（５）Ｎ−［２−（４−ブロモフ
ェネチルアミノ）エチル〕　−５−イソキノリンスルホ
ンアミド（６）Ｎ−［２−（４−クロロフェネチルアミ
ノ）エチル〕　−５−イソキノリンスルホンアミド（７
）　Ｎ−（２−（４−トリフルオロメチルフェネチルア
ミノ）エチル〕　−５−イソキノリンスルホンアミド（８）　Ｎ　−（２−（３，４−ジメトキシフェネチル
アミノ）エチル〕　−５−イソキノリンスルホンアミ　
ド（９）　Ｎ　−［２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ネチルアミノ）エチル〕　−５−イソキノリンスルホン
アミド（１０）Ｎ　−（２−（３，５−ジクロロフェネチルア
ミノ）エチル〕　−５−イソキノリンスルホンアミド（
１１）Ｎ　−（２−（３，４−ジメトキシフェネチルア
ミノ）−２−メチルエチル〕　−５−イソキノリンスル
ホンアミド（１２）Ｎ　−［２−（β−ヒドロキシフェネチルアミ
ノ）−２−メチルエチル〕　−５−イソキノリンスルホ
ンアミド（１３）Ｎ　−［２−（４−メトキシフェネチルアミノ
）−２−メチルエチル〕　−５−イソキノリンスルホン
アミド（１４）Ｎ　−（２−（４−メトキシフェネチルアミノ
）ヘキシル〕　−５−イソキノリンスルホンアミド（１５）Ｎ　−（２−（α−メチル−４〜フルオロフエ
ネチルアミノ）エチル〕　−５−イソキノリンスルホン
アミド（１８）Ｎ　−（２−（α−メチル−４−トリフルオロ
メチルフェネチルアミノ）エチル〕　−５−イソキノリ
ンスルホンアミド（１７）Ｎ　−（２−（α−メチル−３，４−ジメトキ
シフェネチルアミノ）エチル〕　−５−イソキノリンス
ルホンアミド（１８）Ｎ−＋２−　　（１−（４−メトキシベンジル
）ブチルアミノ〕エチル）　−５−イソキノリンスルホ
ンアミド（１９）Ｎ　−（２−（β−ヒドロキシフェネチルアミ
ノ）エチル〕　−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンス
ルホンアミド（２０）Ｎ〜　（２−（４−メトキシフェネチルアミノ
）エチル〕　−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホンアミド（２１）Ｎ　−（２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ネチルアミノ）エチル〕　−１−ヒドロキシ−５−イソ
キノリンスルホンアミド（２２）Ｎ　−（２−（、β−ヒドロキシフェネチルア
ミノ）エチル〕　−１−クロロ−５−イソキノリンスル
ホンアミド（２３）Ｎ　−（２−（α−メチル−４−トリフルオロ
メチルフェネチルアミノ）エチル〕　−１−クロロ−５
−イソキノリンスルホンアミド（２４）Ｎ　−（２−（
３−クロロベンジルアミノ）エチル〕　−５−イソキノ
リンスルホンアミド（２５）Ｎ　−Ｃ２−（４−メトキ
シベンジルアミノ）エチル〕　−５−イソキノリンスル
ホンアミド（２６）Ｎ　−（２−（３，４−ジメトキシ
ベンジルアミノ）エチル〕　−５−イソキノリンスルホ
ンアミド（２７）Ｎ　−（２−（３，４−メチレンジオ
キシベンジルアミノ）エチル〕　−５−イソキノリンス
ルホンアミド（２８）Ｎ　−Ｃ２−（４−クロロベンジルアミノ）２
−メチルエチル〕　−５−イソキノリンスルホンアミド（２９）Ｎ　−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）
ブチル〕　−５−イソキノリンスルホンアミド（３０）
Ｎ　−（２−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミ
ノ）エチル〕　−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンス
ルホンアミド（３１）Ｎ−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）エ
チル〕　−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホン
アミド（３２）Ｎ　−Ｃ２−（３，４−メチレンジオキシベン
ジルアミノ）エチル〕−］−クロロ＝５−イソキノリン
スルホンアミド（３３）Ｎ　−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）
エチル〕　−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンア
ミド（３４）Ｎ　−［２−（、β−ヒドロキシフェネチルア
ミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホン
アミド（３５）Ｎ−（２−（２−メトキシフェネチルアミノ）
エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド（３６）Ｎ　−（２−（３−メトキシフェネチルアミノ
）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミ
ド（３７）Ｎ　−［２−（４−メトキシフェネチルアミノ
）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミ
ド（３８）Ｎ　−（２−（４−ブロモフェネチルアミノ）
エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド（３９）Ｎ　−［２−（４−クロロフェネチルアミノ）
エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド（４０）Ｎ　−［２−（４−トリフルオロメチルフェネ
チルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンス
ルホンアミド（４１）Ｎ　−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェネチル
アミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホ
ンアミド（４２）Ｎ　−［２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ネチルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリン
スルホンアミド（４３）Ｎ　−（２−（３，５−ジクロロフェネチルア
ミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホン
アミド（４４）Ｎ　−（２−（３，４−ジメトキシフェネチル
アミノ）−２−メチルエチル〕　−８−クロロ−５−キ
ノリンスルホンアミド（４５）Ｎ　−（２−（β−ヒドロキシフェネチルアミ
ノ）−２−メチルエチル〕　−８−クロ０５−キノリン
スルホンアミド（４６）Ｎ　−［２−（４−メトキシフェネチルアミノ
）−２−メチルエチル］　−８−クロロ−５−キノリン
スルホンアミド（４７）Ｎ　−［２−（４−メトキシフェネチルアミノ
）ヘキシル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホンア
ミド（４８）Ｎ　−［２−（α−メチル−４−フルオロフェ
ネチルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリン
スルホンアミド（４９）Ｎ　−［２−（α−メチル−４−トリフルオロ
メチルフェネチルアミノ）エチル〕　−８−りコロ−５
−キノリンスルホンアミド（５０）Ｎ　−［２−（α−メチル−３，４−ジメトキ
シフェネチルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キ
ノリンスルホンアミド（５１）Ｎ−（２−（１−（４−メトキシベンジル）ブ
チルアミノコエチル）　−８−クロロ−５−キノリンス
ルホンアミド（５２）Ｎ　−（２−（β−ヒドロキシフェネチルアミ
ノ）エチル〕　−５−キノリンスルホンアミド（５３）
Ｎ　−（２−（４−メトキシフェネチルアミノ）エチル
〕　−５−キノリンスルホンアミド（５４）Ｎ　−［２
−（３，４−メチレンジオキシフェネチルアミノ）エチ
ル〕　−５−キノリンスルホンアミド（５５）Ｎ　−［２−（４−メトキシフェネチルアミノ
）−２−メチルエチル］　−５−キノリンスルホンアミ
ド（５６）Ｎ　−［２−（α−メチル−４−トリフルオロ
メチルフェネチルアミノ）エチル］　−５−キノリンス
ルホンアミド（５７）Ｎ　−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エ
チル］　−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド（５ｇ）Ｎ　−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）
エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド（５９）Ｎ　−（２−（３，４−ジメトキシベンジルア
ミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホン
アミド（６０）Ｎ　−（２−（３，４−メチレンジオキシベン
ジルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンス
ルホンアミド（６１）Ｎ　−［２−（４−クロロベンジルアミノ）２
−メチルエチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホ
ンアミド（６２）Ｎ　−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）
ブチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド（６３）Ｎ　−（２−（３，４〜メチレンジオキシベン
ジルアミノ）エチル〕　−５−キノリンスルホンアミ　
ド（８４）Ｎ　−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）
エチル〕　−５−キノリンスルホンアミド（６５）Ｎ　
−［２−（４−クロロベンジルアミノ）２−メチルエチ
ル〕　−５−キノリンスルホンアミド（８Ｂ）Ｎ　−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）
ブチル〕　−５−キノリンスルホンアミドまた、本発明
は前記一般式（Ｉ）で示されるエチレンジアミン誘導体
の酸付加塩も提供する。この塩は薬学上許容される非毒
性の塩であって、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫
酸など無機酸塩及び酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸など
の有機酸塩を挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方法
により合成することができる。

素原子である場合５−イソキノリンスルホン酸あるいは１−クロロ−５−
イソキノリンスルホン酸または８−クロロ−５−キノリ
ンスルホン酸をチオニルクロリド及び触媒量のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドを反応させて式（ＸＩＩ）で示さ
れる５−イソキノリンスルホニルクロリドあるいは１−
クロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリドまたは８
−クロロ−５−キノリンスルホニルクロリドが得られる
。

ＩＲＳｏ　　Ｈ−Ｒ５ｏ２ＣＲ（ＸＩ［）〔式中、Ｒ１（Ｒ７は水素原子、塩素原子であり、Ｒ８
は塩素原子である）は前記と同じ意味を表す。〕ａ）一般式（Ｘｎ）で示される化合物に対し、一般式（
ＸＩ［Ｉ）で示される化合物を反応させ、一般式（ＸＩ
Ｖ）で示される化合物を得る。

Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ−ＯＨ（Ｘｍ）（ＸＩＶ）〔式中、Ｒ（Ｒ７は水素原子、塩素原子であり、Ｒは塩
素原子である）、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。〕用いられる一般式（Ｘ■）で示される化合物として、例
えば、エタノールアミン、２−ヒドロキシプロピルアミ
ン、２−ヒドロキシブチルアミン、２−ヒドロキシペン
チルアミンなどが挙げられる。

一般式（ＸＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ
）で示される化合物の反応は酸受容体の存在下、あるい
は非存在下行われる。用いられる酸受容体として、例え
ば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ
チラートのようなアルカリ金属化合物、ピリジン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミンのような有機第３級ア
ミンが挙げられる。

反応溶媒として、メタノール、エタノール、ブタノール
のようなアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセ
トニトリル、水などが挙げられ、これらの単独、あるい
は混合溶媒中で行われる。

一般式（ＸＩＩ［）で示される化合物の使用量は一般式
（ＸＩＩ）で示される化合物に対し、１ないし２０倍モ
ル、好ましくは１ないし１０倍モルである。

さらに好ましくは酸受容体の非存在下２．５ないし５倍
モルであり、酸受容体の存在下は１ないし３倍モルであ
る。

酸受容体を使用する時の使用ｍは、一般式（Ｘ■）で示
される化合物に対して、好ましくは１ないし１０倍モル
、さらに好ましくは１ないし６倍モルである。反応温度
は、典型的には−３０ないし１２０℃であり、好ましく
は−２０ないし５０℃である。反応時間は、典型的には
０．５ないし４８時間であり、好ましくは０．５ないし
６時間である。

■−一般式ＸＩＶ）で示される化合物をバラトルエンス
ルホニルクロリドと反応させて、一般式（ＸＶ）で示さ
れる化合物を得る。この反応は、エル・エフ・フィーザ
ーとエム・フィーザー著のリージエント・フォー・オー
ガニック・シンセシス（Ｌ、　Ｐ、　Ｆｌｅｓｅｒ　ａ
ｎｄ　Ｍ、　Ｐｉｅｓｅｒ、　”Ｒｅａｇｅｎｔ　ｆｏ
ｒＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ１ｓ”）第１巻、　
１１８０頁に記載された方法に従って行うことができる
。

・〔式中、Ｒ（Ｒ７は水素原子、塩素原子であり、Ｒ８
は塩素原子である）、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。〕典型例を挙げると、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物
をピリジンで溶解し、好ましくは１０ないし８０°Ｃに
おいて好ましくは１ないし２倍モルのパラトルエンスル
ホニルクロリドを加え、２ないし８時間反応させること
により一般式（ＸＶ）で示される化合物を高収率で得る
ことができる。

一般式（ＸＶ）で示される化合物を一般式（ＸＶＩ）で
示されるアミンと反応させることによって、一般式（１
）で示される本発明化合物を得ることができる。

〔式中、Ｒ、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，ｎは前記と同じ意味を
表す。〕用いられる一般式（ＸＶＩ）で示されるアミンとして、
β−ヒドロキシフェネチルアミン、　３．４−ジメトキ
シフェネチルアミン、４−メトキシフェネチルアミン、
３−クロロフェネチルアミン、４−トリフルオロメチル
フェネチルアミン、３．４−メチレンジオキシフェネチ
ルアミン、３．４−ジメトキシベンジルアミン、４−メ
トキシベンジルアミン、３−クロロベンジルアミン、３
．４−メチレンジオキシベンジルアミンなどが挙げられ
る。

これらのアミンの使用量は一般式（ＸＶ）で示される化
合物に対して、好ましくは工ないし１０倍モル使用され
る。この反応は遅いので、密閉容器中で行うのが有利で
ある。また、この反応は溶媒中で行われ、用いられる溶
媒として、例えば、メタノール、エタノール、ブタノー
ルのようなアルコール類、ジクロロメタン、クロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類を挙げ
ることができる。

反応温度は、好ましくは１０ないし１２０℃であり、更
に好ましくは６０ないし１１０℃である。

反応時間は好ましくは０．５ないし７２時間である。

■−一般式ＸＩＶ）で示されるイソキノリン化合物をシ
ュウ酸ジクロリド、ジメチルスルホキシド、トリエチル
アミンと反応させることにより、一般式（Ｘ■）で示さ
れる化合物を得る。この反応は、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４３巻
。

１２号、　２４８０頁（１９７８年）に記載された方法
に従って行うことができる。

Ｒ１−３ｏ　　ＮＨＣＨＣ＝Ｏ（Ｘ■）〔式中、Ｒ１（
Ｒ７は水素原子、塩素原子である）Ｒ２は前記と同じ意
味を表す。〕典型例を挙げると、好ましくは−５０ないし一７０℃に
おいて、ジクロロメタン中、一般式（ＸＩＶ）で示され
る化合物と当量のシュウ酸ジクロリド及びジメチルスル
ホキシドを混合する。この溶液に一般式（ＸＩＶ）で示
される化合物のジクロロメタン溶液を滴下し、好ましく
は−５０ないし一７０℃において０．５ないし１時間反
応させる。この溶液に一般式（ＸＴＶ）で示される化合
物と当量のトリエチルアミンを加え、−５０ないし一７
０℃にて５ないし３０分反応させることにより、一般式
（Ｘ■）で示される化合物を得る。

一般式（Ｘ■）で示される化合物と一般式（ＸＶＩ）で
示されるアミンとをシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存
在下反応させることにより、一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物が得られる。

この反応は、ジャーナル・オブ・アメリカンφケミカル
・ソサエティー　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　Ａｍｅｒ
ｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃ１ｅｔｙ）第９３巻
、　２８９７頁、　（１９７１年）に記載された方法に
従って行うことができる。

用いられる一般式（ＸＶＩ）で示されるアミンとして、
β−ヒドロキシフェネチルアミン、３．４−ジメトキシ
フェネチルアミン、４−メトキシフェネチルアミン、３
−クロロフェネチルアミン、４−トリフルオロメチルフ
ェネチルアミン、３．４−メチレンジオキシフェネチル
アミン、３，４−ジメトキシベンジルアミン、４−メト
キシベンジルアミン、３−クロロベンジルアミン、３．
４−メチレンジオキシベンジルアミンなどが挙げられ、
それらの酸付加塩として用いるのが有利である。塩とし
て例えば、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられる。

アミンの使用量は一般式（Ｘ■）で示される化合物に対
して、好ましくは工ないし５倍モルである。シアノ水素
化ホウ素ナトリウムの使用量は一般式（Ｘ■）で示され
る化合物に対し、０．５ないし５倍モルであり、好まし
くは０．７ないし２倍モルである。

反応温度は、典型的には−３０ないし１２０℃であり、
好ましくは０ないし７０℃であり、さらに好ましくは１
０ないし５０℃である。

反応溶媒として、好ましくはメタノール、エタノール、
ブタノールのようなアルコール類、水であり、これらの
単独あるいは混合溶媒中で行われる。

反応時間は典型的にはユないし９６時間であり、好まし
くは４ないし２４時間である。

前記、（１）において得られた一般式（Ｘ■）で示され
る化合物を無機酸の水溶液で処理することによって、一
般式（ＸＩＸ）で示される化合物を得ることができる。

（以下余白）Ｒ２Ｒ３Ｒ４ＣｆＩ（Ｘ■）で示される化合物を接触還元することによって、一般式
（ＸＸＩ）で示される化合物を得ることができる。

０ｇ（ＸＸ）〔式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，ｎは前記と同
じ意味を表す。〕無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などを挙げることが
できる。無機酸の濃度は０．２５　（モル／Ω）ないし
１０（モル／ｇ）が好ましい。

反応温度は５０ないし１００℃が好ましく、反応時間は
２ないし６時間が好ましい。

〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４記と同じ意味を表す。〕５　Ｒ６ｎは前接触還元は、メタノール中で、アルカリ存在下、触媒と
してパラジウム／炭素を用いて行う。

反応温度はうないし３０℃が好ましく、反応時間は１な
いし８時間が好ましい。

〔発明の効果〕

本発明で提供される一般式（Ｉ）で示される化合物及び
その薬学的に許容される酸付加塩は、強い気管支平滑筋
弛緩作用を示し、喘息など呼吸器系疾患の予防及び治療
に有用な物質である。

本発明化合物の気管支平滑筋弛緩作用は、摘出したモル
モットの気管標本を用い、ＫＣｇ収縮、ヒスタミン収縮
、プロスタグランジンＦ２α収縮に対する阻害作用を確
認した。

さらに、生体気管テストとしてモルモットを用い、ヒス
タミン収縮に対する阻害作用を調べることによって、生
体系での気管支拡張作用も確認した。

本発明化合物は、気管支平滑筋収縮物質であるＫＣΩ、
ヒスタミン、プロスタグランジンＦ２αの収縮作用を強
く阻害した。例えば、Ｎ−（２−（β−ヒドロキシフェ
ネチルアミノ）エチル〕５−イソキノリンスルホンアミ
ド（１）は、ＫＣ，Ｑ収縮に対するＥＤｓｏ値（５０％
弛緩される濃度）は９．６μＭ１ヒスタミン収縮に対す
るＥ　Ｄ　５０は９．５μＭ１プロスタグランジンＦ２
α収縮に対するＥＤ５ｏは１３μＭであった。Ｎ　−（
２−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）エチ
ルゴー５イソキノリンスルホンアミド（２７）はそれぞ
れ５．２μＭ、１０μＭ、２３μＭであった。キサンチ
ン誘導体のアミノフィリンは、ＫＣρに対しては２ｏ４
Ｍ。

ヒスタミンに対しては１２μＭであるが、プロスタグラ
ンジンＦ２αに対しては、２００μＭを作用させても５
０％弛緩を発現しなかった。

また、生体気管テストでのヒスタミン収縮に対して、１
００μｇ　／　ｋｇ静脈内投与で、Ｎ−（２−（β−ヒ
ドロキシフェネチルアミノ）エチル〕５−イソキノリン
スルホンアミド（１）は１０％、Ｎ　−（２−（３，４
−メチレンジオキシベンジルアミノ）エチル〕　−５−
イソキノリンスルホンアミド（２７）は３５％抑制した
。アミノフィリンは、５％であった。

以上のように、本発明化合物は強い気管支平滑筋弛緩作
用を示し、喘息などの呼吸器系疾患の予防及び治療薬と
して有用な物質であることを示している。

特に、近年プロスタグランジンが喘息などの呼吸器系疾
患に関与しているとの性交も多いので、本発明化合物が
ＭＣＩやヒスタミンだけでな〈従来のキサンチン系の気
管支拡張剤が殆ど無効であるプロスタグランジンＦ２α
の気管支収縮をも強く阻害することは、本発明化合物の
臨床的有用性を強く示している。

〔実　施・　例〕

以下、実施例及び試験例で、本発明化合物の詳細を説明
する。

実施例　１５−イソキノリンスルホン酸クロリド・塩酸塩５２．８
ｇを水２００ｍ１に溶解し、ジクロロメタン３００ｍ１
で抽出する。水層を飽和炭酸ナトリウムでｐＨ５に調整
し、ジクロロメタン２００ｍ１で抽出し、ジクロロメタ
ン層を一緒にして、エタノールアミン２４．４ｇのジク
ロロメタン（３００ｍｌ）溶液に室温下滴下（３０分）
する。析出した結晶を濾過し、水４００ｍ１で結晶を懸
濁、濾過し、酢酸エチル２００ｍ１で洗浄し、４０℃で
減圧乾燥すると、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−
イソキノリンスルホンアミド４０．０ｇを取得した。（
収率７９％）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソ
キノリンスルホンアミド４０．０ｇをピリジン１０３ｍ
１で溶解し、パラトルエンスルホン酸クロリド３３．３
ｇを加え、室温で２４時間攪拌する。反応終了後、減圧
下ピリジンを留去し、クロロホルム５００［１１１で溶
解し、更に水３００ｍ１を加え抽出し、クロロホルム層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下クロロホルム
を留去する。残渣の結晶にアセトンを加え懸濁し、濾過
後減圧乾燥すると、Ｎ−（２−パラトルエンスルホニル
オキシエチル）−５−イソキノリンスルホンアミド４６
．５ｇを取得した。（収率７２％）Ｎ−（２−パラトルエンスルホ、ニルオキシエチル）−
５−イソキノリンスルホンアミド４．０８ｇにβ−ヒド
ロキシフェネチルアミン４．１０ｇを含むテトラヒドロ
フラン４０ｍ１を加え、密閉容器中１００℃で７時間加
熱した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（和光ゲルＣ−２００，溶媒、５
％メタノール−クロロホルム）で精製し、Ｎ−［２−（
β−ヒドロキシフェネチルアミノ）エチル］　−５−イ
ソキノリンスルホンアミド（１）　　２．８ｇ取得した
。（収率７０％）ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）（ＣＤ
Ｃｌ２３／ＣＤ３０Ｄ）　　；２．３〜８．２（６Ｈ）
、　４．５〜４．７（ＩＨ）、　７．０〜７．３（５Ｈ
）、７４〜７．６（ＬＨ）、　７．８〜８．６（４Ｈ）
　、９Ｊ（ＩＨ）ＩＲスペクトル（ａｍ　−’　）　　
；３２００（ｂｒ）、　　２９２５．　１６２０．　１
５２０．　１３３０．　１１６０゜１１４０．１０３０
．７８０．７００マススペクトル（ｍ／ｅ）　　；　３７１実施例　２ β−ヒドロキシフェネチルアミンのかわりに４−メトキ
シフェネチルアミン４．５３ｇを用いる。

他は実施例１と同様にして、Ｎ−（２−（４−メトキシ
フェネチルアミノ）エチル〕　−５−イソキノリンスル
ホンアミド（４）　１．７４ｇ取得した。（収率４５％
）ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）　（ＣＤＣρ３／ＣＤ３
０Ｄ）；２．３〜３．２（８１（）、　３．７（３Ｈ）
、６．８〜７．１（４１１）。

７．４〜７．７（ＬＨ）、　８．０〜８．８（４Ｈ）、
　９．３（ＬＨ）ＩＲスペクトル（ｃｍ−’）　　；２９４０、　１Ｂ１５．　１５２０．　１３２０．　１
２５０．　１１Ｂ０．　１１４０゜マススペクトル（ｍ
／ｅ）　　：　３８５同様にして、Ｎ−（２−（パラト
ルエンスルホニルオキシ）エチル〕　−５−イソキノリ
ンスルホンアミドより、Ｎ−（２−（２−メトキシフェ
ネチルアミノ）エチル〕　−５−イソキノリンスルホン
アミド（２）　、Ｎ−（２−（３−メトキシフェネチル
アミノ）エチル〕　−５−イソキノリンスルホンアミド
（３）　、Ｎ−［２−（４−ブロモフェネチルアミノ）
エチル］　−５−イソキノリンスルホンアミド（５）、
Ｎ−（２−（４−クロロフェネチルアミノ）エチル〕　
−５−イソキノリンスルポンアミド（６）　、Ｎ−（２
−（４−トリフルオロメチルフェネチルアミノ）エチル
〕　−５−イソキノリンスルホンアミド（７）　、Ｎ　
−［２−（３，４ジメトキシフエネチルアミノ）エチル
］−５イソキノリンスルホンアミド（８）、Ｎ−（２（
３，４−メチレンジオキシフェネチルアミノ）エチル〕
　−５−イソキノリンスルホンアミド（９）、Ｎ−（２
−（３，５−ジクロロフェネチルアミノ）エチル〕　−
５−イソキノリンスルホンアミド（１０）、Ｎ−［２−
（α−メチル−４−フルオロフェネチルアミノ）エチル
〕　−５−イソキノリンスルホンアミド（１５）、Ｎ−
（２−（α−メチル−４−トリフルオロメチルフェネチ
ルアミノ）エチル〕５−イソキノリンスルホンアミド（
１６）、Ｎ−〔２−（α−メチル−３，４−ジメトキシ
フェネチルアミノ）エチル〕　−５−イソキノリンスル
ホンアミド（１７）、Ｎ−（２−（１−（４−メトキシ
ベンジル）ブチルアミノ〕エチル）　−５−イソキノリ
ンスルホンアミド（１８〉を得た。

反応条件を表１１−２に示す。

１に、収率。

分析デ夕を表（以下余白）実施例　３実施例２において、４−メトキシフェネチルアミンのか
わりに、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン４．
５３ｇを用いて同様に１７時間行うと、Ｎ−（２−（３
，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）エチル〕　−
５−イソキノリンスルホンアミド（２７）１．８４ｇ取
得した。（収率４８％）ＮＭＲスペクトル（δｐｐ［ｎ
）（ＣＤ０ｇ３　／ＣＤｓ　ＯＤ）　　；２゜５〜３．
５（６Ｈ）、　５．９（２Ｈ）、８．６〜６．８（３１
１）。

７．５〜７．８（ＬＨ）、　８．２〜８．８（４Ｈ）、
　９Ｊ（ｉｌｌ）ＩＲスペクトル（ｃｍ−１）　　；２９３０、　１６２０．　１５１０．　１３４０．　１
２５０．　１１Ｂ０．　１１４０゜マススペクトル（ｍ
／ｅ）　　；　３８５同様にして、Ｎ−［２−（パラト
ルエンスルホニルオキシ）エチル〕　−５−イソキノリ
ンスルホンアミドより、Ｎ−［２−（３−クロロベンジ
ルアミノ）エチル〕　−５−イソキノリンスルホンアミ
ド（２４）、Ｎ−（２−（４−メトキシベンジルアミノ
）エチル〕　−５−イソキノリンスルホンアミド（２５
）、Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）
エチル〕　−５−イソキノリンスルホンアミド（２６）
を得た。

反応条件を表２−１に、収率及び分析デ表２−２に示す
。

夕を（以下余白）実施例　４実施例１でエタノールアミンのかわりに、２−ヒドロキ
シプロピルアミン４４．７ｇを用いる以外は同様にして
、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）５−イソキノリンス
ルホンアミド４５．８ｇを取得した。（収率８６％）１１．２ｍｌのシュウ酸ジクロリドを含む乾燥した２６
０　ｍｌのジクロロメタン溶液に、−５０℃冷却下、１
９．２ｍｌのジメチルスルホキシドを含む５２１１１１
のジクロロメタン溶液を滴下し、５分間放置した。この
混合物に、温度を一５５°Ｃに保ちながら、３０．０ｇ
のＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−５−イソキノリン
スルホンアミドを含む２５０ｍ１の乾燥したジクロロメ
タンとジメチルスルホキシド６５ｍ１の溶液を２０分間
で滴下し、同温度で２０分間攪拌した。７８ｍ１のトリ
エチルアミンを加え、１時間攪拌し、混合物の温度を１
５ないし２０℃まで上昇させた。混合物を２００　ｍｌ
の水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
和光ゲルＣ−２００，３００ｇ、溶媒　クロロホルム）
で精製し、Ｎ−アセトニル−５−イソキノリンスルホン
アミド１７．７３ｇを取得した。

（収率６０％）５．３９ｇのＮ−アセトニル−５−イソキノリンスルホ
ンアミド、５．５５ｇの３，４−ジメトキンフエネチル
アミン塩酸塩、０．４９ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムを８０ｍ１のメタノールに加え、２０℃で２４時間
攪拌した。減圧下、メタノールを留去し、クロロホルム
２００ｍ１を加え、１００ｍ１の水で２回、ＬＯＯｍｌ
の５０％炭酸水素ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ＝（和光ゲルＣ−２０
０，２００ｇ　；溶媒　クロロホルム）で精製し、４．
３ｇのＮ−（２−（３，４ジメトキシフエネチルアミノ
）−２−メチルエチル〕　−５−イソキノリンスルホン
アミド（１１）を得た。（収率４９％）ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）　（ＣＤＣΩ　／ＣＤ３
０Ｄ）；０．９（３Ｈ）、　２．３〜３．１（７）１）
、３．８（ｅｌ＋）、　６．５〜６．８（３＋１）、７
．４〜７．８（Ｉｌｌ）、　　８．０〜８．７（４１１
）　、９．３（ｉｌｌ）ＩＲスペクトル（ｃｍ’）　　
；２９４０、　１６２０．　１５２０．　１３２０．　１
２４５．　１１Ｂ０．　１１４０゜マススペクトル（ｍ
／ｅ）　　：　４２９同様にして、β−ヒドロキシフェ
ネチルアミン、４−メトキシフェネチルアミン、４−ク
ロロベンジルアミンより、Ｎ−［２−（β−ヒドロキシ
フェネチルアミノ）−２−メチルエチル〕　−５−イソ
キノリンスルホンアミド（１２）１．　Ｎ　−［２−（
４−メトキシフェネチルアミノ）−２−メチルエチル〕
　−５−イソキノリンスルホンアミド（１３）、Ｎ−（
２−（４−クロロベンジルアミノ）−２メチルエチル〕
　−５−イソキノリンスルホンアミド（２８）を取得し
た。

反応条件を表３−１に、収率２分析データを表３−２に
示す。

表（以下余白）実施例　５実施例１でエタノールアミンのかわりに、２−ヒドロキ
シヘキシルアミン７０．２ｇを用いる以外は同様にして
、Ｎ−（２−ヒドロキシヘキシル）５−イソキノリンス
ルホンアミド５０ｇを得た。

（収率８１％）このＮ−（２−ヒドロキシヘキシル）−５−イソキノリ
ンスルホンアミド３４．１ｇを用いて実施例４に準じて
反応を行うと、Ｎ−（２−オキソヘキシル）−５−イソ
キノリンスルホンアミド２０．７ｇを取得した。（収率
６０％）６．２４ｇのＮ−（２−オキソヘキシル）−５−イソキ
ノリンスルホンアミド、４．８ｇの４−メトキシフェネ
チルアミン・塩酸塩、０．４９ｇのシアノ水素化ホウ素
ナトリウムを８０ｍ１のメタノールに加え、２０℃で２
８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、クロロホルム２
００ｍ１を加え、１００ｍ１の水で２回、１００　ｍｌ
の５０％炭酸水素ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。

減圧下、クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（和光ゲルＣ２００、４００ｇ、
溶媒クロロホルム）で精製し、４．２３ｇのＮ−（２−
（４−メトキシフェネチルアミノ）ヘキシル〕　−５−
イソキノリンスルホンアミド（１４）を取得した。（収
率４８％）ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）　（ＣＤＣρ
３／ＣＤ３０Ｄ）；０．７〜１．９（７Ｈ）、　２．２
〜３．１（９１１）、３．８（３１０゜６．５〜６．８
（４Ｈ）、　７．４〜７．８（ＩＨ）、　８．０〜８．
７（４Ｈ）　、９．３（ＬＨ）ＩＲスペクトル（ｃｍ−ｌ）；２９３０、１６１５．１５２０．１３３０．１２５０．
１１Ｂ０．１１４０゜マススペクトル（ａｌ／ｅ）　　
；　４４１実施例　６実施例１でエタノールアミンのかわりに、２−ヒドロキ
シブチルアミン５３．０ｇを用いる以外は同様にして、
Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−５−イソキノリンスル
ホンアミド４４．８ｇを取得した。

（収率８０％）実施例４でＮ−（２−ヒドロキシプロピル）５−イソキ
ノリンスルホンアミド３０．０ｇのかわりに、Ｎ−（２
−ヒドロキシブチル）−５−イソキノリンスルホンアミ
ド３１．６ｇを用いて同様に行い、Ｎ−（２−オキソブ
チル）−５−イソキノリンスルホンアミド２０．４ｇを
取得した。（収率６５％）５．９９ｇのＮ−（２−オキ
ソブチル）−５−イソキノリンスルホンアミド、４．０
０ｇの４−メトキシベンジルアミン・塩酸塩、０．４９
ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを８０ｍ１のメタノ
ールに加えて、２０ないし２５℃で２４時間攪拌した。

減圧下メタノールを留去し、クロロホルム２００ｍ１を
加え、１００ｍ１の水で２回、１００ｍ１の５０％炭酸
水素ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。

減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（和光ゲルＣ−２００，２００ｇ、溶媒ク
ロロホルム）で精製し、４．７２ｇのＮ（２−（４−メ
トキシベンジルアミノ）ブチル〕　−５−イソキノリン
スルホンアミド（２９）を取得した。（収率５５％）ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）（ＣＤＣΩ３／ＣＤ３０
Ｄ）　　；０．８〜１．４（５Ｈ）、１．９〜３．１（
７１１）、３．７（３Ｈ）。

６．５〜６．８（４Ｈ）、７．４〜７．８（ｉｌり、８
．０〜８．６（４１１）　、９．２（ＩＨ）ＩＲスペクトル（ｃｍ−１）　　；２９３０．１６２０．１５２０．１３３０．１２４５．
１１６０，１１４０゜マススペクトル（ｍ／ｅ）　　；
　３９９実施例　７１−クロロ−５−イソキノリンスルホン酸クロリド・塩
酸塩６．０ｇを氷水３０ｍ１に溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウムでｐＨ６に調整し、ジクロロメタン５０ｍ１で
抽出する。このジクロロメタン層を水冷下、１．２７ｇ
のエタノールアミンと２．０ｇのトリエチルアミンを含
むジクロロメタン５０ｍ１の溶液に２０分で滴下し、１
５ないし２０℃で２時間攪拌する。

反応終了後、水１００ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去すると、５．７４ｇの
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−クロロ−５−イソ
キノリンスルホンアミドを取得した。

５．７４ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１−クロ
ロ−５−イソキノリンスルホンアミドにピリジン８０ｍ
１を加え、７．６２ｇのパラトルエンスルホニルクロリ
ドを加え、１５ないし２０℃で２４時間攪拌する。反応
終了後、２００ｇ氷水に移し、２００ｍ１のジクロロメ
タンで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（和光ゲルＣ
−２００、２００ｇ　；溶媒クロロホルム）で精製し、
Ｎ−（２−パラトルエンスルホニルオキシエチル）−１
−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド６．６１ｇ
を得た。（収率７５％）３．３ｇのＮ−（２−パラトルエンスルホニルオキシエ
チル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド
と１．１３ｇの３，４−メチレンジオキシベンジルアミ
ンを含むテトラヒドロフラン３０Ｇ＋１の溶液を密閉容
器中、７０℃で８時間反応させた。

減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（和光ゲルＣ−２００、２００ｇ　；溶媒５
％メタノール−クロロホルム）で精製し、Ｎ　−（２−
（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）エチル〕
　−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド（３
２）１．５７ｇを取得した。（収率５０％）ＮＭＲスペ
クトル（δｐｐｍ）　（ＣＤＣΩ３／ＣＤ３０Ｄ）；２
．５〜３Ｊ（４Ｈ）、３．５（２Ｈ）、５．９（２Ｈ）
、　８．６〜６．８（３Ｈ）、　７．５〜７．８（ＩＨ
）、　８．２〜８．８（４Ｈ）ＩＲスペクトル（ｅｒｎ
−’）　　；２９２０．１Ｂ１０，１５１０，１３３０．１２６０．
１１８０，１１４０゜マススペクトル（ｍ／ｅ）　　；
　４１９同様にして、Ｎ−（２−パラトルエンスルホニ
ルオキシエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスル
ホンアミドより、Ｎ−［２−（β−ヒドロキシフェネチ
ルアミノ）エチル〕　−１−クロロ−５−イソキノリン
スルホンアミド（２２）、Ｎ　−〔２−（α−メチル−
４−トリフルオロメチルフェネチルアミノ）エチル〕　
−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド（２３
）、Ｎ−（２−（４−メトキシベンジルアミン）エチル
〕　−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド（
３３）を取得した。

反応条件を、表４−１に、収率及び分析データを表４−
２に示す。

（以下余白）実施例　８Ｎ−（２−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ
）エチル〕　−１−クロロ−５−イソキノリンスルホン
アミド１．５０ｇに６（モル／Ω）塩酸２０ｍ１を加え
６５℃で６時間加熱した。析出した結晶を濾取し、１０
ｍ１の氷水で２回、１０ｒｎｌのエタノールで２回洗浄
し、乾燥して、Ｎ−（２−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジルアミノ）エチル〕　−１−ヒドロキシ−５−イ
ソキノリンスルホンアミド塩酸塩（３０）ｌＪｇを得た
。

ＮＭＲスペクトル（δｐｐＩ！ｌ）　（ＤＭＳＯ−ｄ６
）　　；３．１〜３．８（６１１）、６．０（２＋１）
、　６．７〜６．９（３１１）。

７．０〜７．７（３１１）、　８．２〜８．６（２１１
）ＩＲスペクトル（ｃｍ’）　　；２９４０、　１６８５．　１Ｂ３０．　１５４０．　１
３５０．　１２６０．　１１５０゜１１３０．１０７０（以下余白）元素分析値（％）実　測　　理論値Ｃ：　　　５２．２０　　５２．１０Ｈ：　　　４．５４　　　４．６１Ｎ　　：　　　９．７５　　　９．６０Ｓ　　：　　　
７．２０　　　７．３２ＣΩ　　　８．４０　　　８．
１１同様にして、Ｎ−［２−（β−ヒドロキシフェネチルア
ミノ）エチル〕　−１−ヒドロキシ−５−イソキノリン
スルホンアミド（１９）、Ｎ−〔２（４−メトキシフェ
ネチルアミノ）エチル〕１−ヒドロキシー５−イソキノ
リンスルホンアミド（２０）、Ｎ−［２−（３，４−メ
チレンジオキシフェネチルアミノ）エチル］　−１−ヒ
ドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド（２１）、
Ｎ−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチルクー
１ヒドロキシー５−イソキノリンスルホンアミド（３１
）の各々モノ塩酸塩を取得した。

反応条件を表５−１、数回及び分析データを表５−２に
示す。

実施例　９８−クロロ−５−キノリンスルホン酸１４．２ｇにチオ
ニルクロリド１４２ｍ１とジメチルホルムアミド１．４
２ｍ１を加え３時間加熱還流後、減圧下チオニルクロリ
ドを留去する。残渣を氷水１００ｍ１で溶解し、飽和炭
酸ナトリウムでｐＨ６に調整し、ジクロロメタン１００
ｍ１で抽出する。このジクロロメタン層を水冷下、３．
５６にのエタノールアミンと５．６ｇのトリエチルアミ
ンを含むジクロロメタン１００ｍ１の溶液に３０分で滴
下し、１５ないし２０°Ｃで２時間攪拌する。反応終了
後、水２００ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去し、１４．０ｇのＮ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−８−クロロ−５−キノリンスルホン
アミドを取得した。

５．７４ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−８−クロ
ロ−５−キノリンスルホンアミドにピリジン８０ｍ１を
加え、７．６ｇのパラトルエンスルホニルクロリドを加
え、１５ないし２０℃で２４時間攪拌する。

反応終了後、２００ｇの氷水に移し、２００ｍ１のジク
ロロメタンで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（和光ゲルＣ−２００゜２５０　ｇ　：
溶媒クロロホルム）で精製し、Ｎ−（２−パラトルエン
スルホニルオキシエチル）８−クロロ−５−キノリンス
ルホンアミド６．２５ｇを得た。（収率７１％）３．３２ｇのＮ−（２−パラトルエンスルホニルオキシ
エチル）−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミドと
３．０９ｇのβ−ヒドロキシフェネチルアミンを含むテ
トラヒドロフラン３０ｍ１の溶液を密閉容器中、７０℃
で７時間反応させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（和光ゲルＣ−２００
、２００ｇ　：溶媒５％メタノール−クロロホルム）で
精製し、Ｎ−〔２（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）
エチル〕８−クロロー５−キノリンスルホンアミド（３
４）１．７０ｇを取得した。（収率５６％）ＮＭＲスペ
クトル（δｐｐｍ）　（ＣＤＣΩ３）；２．３〜３．３
（６１１）、　４．５〜４．７（１１１）、　７．０〜
７．３（５１１）、７．３〜８．２（３１１）、　８．
９〜９．２（２１１）ＩＲスペクトル（ｃｍ−’）　　
；３２００、　２９３０．　１４９０．　１３３０．　１
２Ｂ０．　１１５０．　１１４０゜マススペクトル（ｍ
／ｃ）　　；　４０５実施例　１０ β−ヒドロキシフェネチルアミンのかわりに、４−メト
キシフェネチルアミン３．４１　ｇを用いる他は実施例
９と同様にして、Ｎ−（２−（４−メトキシフェネチル
アミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホ
ンアミド＜３７）２．０５ｇを取得した。（収率６５％
）ＮＭＲスペクトル（δｐｐＨり（ＣＤＣｊｌ’　３　／
ＣＤｓ　ＯＤ）　　；２．３〜３．２（８１１）、３．
７（３１１）、　８．８〜７．１（４１１＞。

７．３〜８．２（３Ｈ）、　８．９〜９．２（２１＋）
ＩＲスペクトル（ｃｍ−１）　　；２９３０、　１４８５．　１３３０．　１２６０．　１
１５０．　１１４０．　９１０マススペクトル（１０１
０）　　；４１９同様にしてＮＣ２−Ｃパラトルエンス
ルホニルオキシ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリ
ンスルホンアミドより、Ｎ−（２−（２−メトキシフェ
ネチルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５キノリンス
ルホンアミド（３５）、Ｎ−［２−（３メトキシフエネ
チルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンス
ルホンアミド（３６）、Ｎ−（２−（４−ブロモフェネ
チルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンス
ルホンアミド（３８）、Ｎ−［２−（４−クロロフェネ
チルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンス
ルホンアミド（３９）、Ｎ−（２−（４−トリフルオロ
メチルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリン
スルホンアミド（４０）、Ｎ−（２−（３，４−ジメト
キシフェネチルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−
キノリンスルホンアミド（４１）、Ｎ−（２−（３，４
−メチレンジオキシフェネチルアミノ）エチル〕８−ク
ロロー５−キノリンスルホンアミド（４２）、Ｎ　−（
２−（３，５−ジクロロフェネチルアミノ）エチル〕　
−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド（４３）、
Ｎ−（２−（α−メチル−４−フルオロフェネチルアミ
ノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホンア
ミド（４８）、Ｎ−（２−（α−メチル−４−トリフル
オロメチルフェネチルアミノ）エチル〕　−８−クロロ
−５−キノリンスルホンアミド（４９）、Ｎ−（２−（
α−メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）エ
チル〕８−クロロー５−キノリンスルホンアミド（５０
）、Ｎ−（２−（１−（４−メトキシベンジル）ブチル
アミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホ
ンアミド（５１）を得た。

反応条件を表６−１に、収率、分析データを表６−２に
示す。

（以下余白）実施例　１１実施例１０において、４−メトキシフェネチルアミンの
かわりに、３．４−メチレンジオキシベンジルアミン３
．４１　ｇを用いて同様に１７時間行うと、Ｎ−（２−
（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）エチル〕
　−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド（６０）
１．８０ｇ取得した。（収率５７％）ＮＭＲスペクトル
（δｐｐｍ）（ＣＤＣ１３／ＣＤ３００）　　；２．５
〜３．５（ＯＨ）　、　５．９（２Ｈ）、　８．６〜６
．８（３１１）　。

７゜２〜８．２（３Ｈ）　、　　８．９〜９．１（２Ｈ
）ＩＲスペクトル（ｃｍ−’）　　；２９３０、　１４９０．　１３３０．　１２６０．　１
１５０．　１１３５．　１０２０゜マススペクトル（ｍ
／ｅ）　　；４１９同様にして、Ｎ−［２−（パラトル
エンスルホニルオキシ）エチル〕　−８−クロロ−５−
キノリンスルホンアミドより、Ｎ−（２−（３−クロロ
ベンジルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリ
ンスルホンアミド（５７）、Ｎ−［２−（４−メトキシ
ベンジルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリ
ンスルホンアミド（５ｇ）、Ｎ　−［２−（３，４−ジ
メトキシベンジルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−５
−キノリンスルホンアミド（５９）を得た。

反応条件を表７−１に、収率及び分析データを表７−２
に示す。

（以下余白）実施例　１２実施例９で、エタノールアミンのかわりに、２−ヒドロ
キシプロピルアミン４．３８ｇを用いる以外は同様にし
て、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−８−クロロ−５
−キノリンスルホンアミド１４、１　ｇを取得した。

１４．１ｇのＮ−（２−ヒドロキシプロピル）８−クロ
ロ−５−キノリンスルホンアミドにピリジン１８０ｍ１
を加え、１７．８７ｇのパラトルエンスルホニルクロリ
ドを加え、１５ないし２０℃で２４時間攪拌する。反応
終了後、４５０ｇの氷水に移し、５００ｍ１のジクロロ
メタンで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（和光ゲル
Ｃ−２００、７５０ｇ　：溶媒クロロホルム）で精製し
、Ｎ−（２−パラトルエンスルホニルオキシプロピル）
−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド１５．０ｇ
を得た。

（収率７０％）４．５８ｇのＮ−（２−パラトルエンスルホニルオキシ
プロピル）−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド
と４．９５ｇの３．４−メチレンジオキシフェネチルア
ミンを含むテトラヒドロフラン５０ｍ１の溶液を密閉容
器中、７０℃で８時間反応゛させた。

減圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（和光ゲルＣ−２００、５００ｇ　：溶媒５
％メタノール−クロロホルム）で精製し、Ｎ−（２−（
３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−２−メチルエ
チル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド（
４４）２．３７ｇを取得した。

（収率５１％）ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）（ＣＤＣＩＩ３　／ＣＤ
３００）　　；０．９（３１１）、　２．３〜３．０７
１１）、３．８（６１１）、　６．５〜６．８（３＋１
）、７．３〜８．２（３１１）、　８．９〜９．２（２
１１）ＩＲスペクトル（ｃｍ−’）　　；２９３０、　１４９０．　１３３０．　１２Ｂ０．　１
１５０．　１１４０．　１０２０゜マススペクトル（ｍ
／ｃ）　　：４ｆｉ３同様にして、β−ヒドロキシフェ
ネチルアミン、４−メトキシフェネチルアミン、４−ク
ロロベンジルアミンより、Ｎ−（２−（β−ヒドロキシ
フェネチルアミノ）−２−メチルエチル〕　−８−クロ
ロ−５−キノリンスルホンアミド（４５）、Ｎ（２−（
４−メトキシフェネチルアミノ）−２−メチルエチル〕
　−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド（４６）
、Ｎ−（２−（４−クロロベンジルアミノ）−２−メチ
ルエチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミ
ド（６１）を取得した。

反応条件を表８−１に、収率２分析データを表８−２に
示す。

（以下余白）実施例　１３実施例９で、エタノールアミンのかわりに、２−ヒドロ
キシヘキシルアミン６．８３ｇを用いる以外は同様にし
て、Ｎ−（２−ヒドロキシヘキシル）−８−クロロ−５
−キノリンスルホンアミドｌＢ、３ｇを取得した。

実施例１２で、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−８−
クロロ−５−キノリンスルホンアミドのかわりに１６．
１ｇのＮ−（２−ヒドロキシヘキシル）−８−クロロ−
５−キノリンスルホンアミドを用い、３．４−ジメトキ
シフェネチルアミンのかわりに等モルの４−メトキシフ
ェネチルアミンを用いて、実施例１２と同様に行い、Ｎ
−（２−（４−メトキシフェネチルアミノ）へキシル〕
８−クロロー５−キノリンスルホンアミド（４７）２．
３ｇを取得した。

ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ＞（ｃｐｃｊ２３／ＣＤ３
０Ｄ）　　；０．７〜１．９（９＋１）、　２．２〜２
．３（７１（）、３．８（３１（）　。

６．５〜１３．８（４Ｈ）、　７．３〜８．３（３Ｈ）
、　８．９〜９．２（２Ｈ）ＩＲスペクトル（ｃｍ−’）　　；２９４０、１４８５．１３３０．１２５０．１１５０．
１１３５．１０３０゜マススペクトル（ｍ／ｅ）　　；
　４７５実施例　１４実施例９において、エタノールアミンのかわりに等モル
の２−ヒドロキシブチルアミンを用い、実施例１２で、
Ｎ−（２−ヒドロキシヘキシル）８−クロロ−５−キノ
リンスルホンアミドのかわりに等モルのＮ−（２−ヒド
ロキシブチル）８−クロロ−５−キノリンスルホンアミ
ドを用いて同様に行い、Ｎ−（２−（４−メトキシベン
ジルアミノ）ブチル〕　−８−クロロ−５−キノリンス
ルホンアミド（８２）　２．１ｇを取得した。

ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）　（ＣＤＣρ３／ＣＤ３
０Ｄ）；０．８〜１．４（５１１）、　１．９〜３．１
（５１１）、３．７（３＋１）。

６．５〜６゜９（４１１）、　７．２〜８．３（３１１
）、　８．３〜９．２（２１１）ＩＲスペクトル（Ｃｍ
−’）　　；２９４０、１４９０．１３３０．１２５５．１１５０．
１１４０．１０３０゜マススペクトル（ｍ／ｅ）　　；
　４３３実施例　１５Ｎ−（２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）エチル
〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド０．５
ｇをｌｏｍｌのメタノールで溶解し、５％パラジウム−
炭素５０ｍｇと１０％水酸化カリウムのメタノール溶液
５ｍｌを加え、接触還元（水素圧的３ｋｇ　／　ｃｊ　
）を室温で４時間行う。触媒を濾過し、減圧下メタノー
ルを留去し、クロロホルム５０ｍ１で溶解し、水５０ｍ
１で洗浄する。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧上溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（和光ゲルＣ−２００：溶媒５％メタノ
ール−クロロホルム）で精製し、Ｎ−［２−（β−ヒド
ロキシフェネチルアミノ）エチル］　−５−キノリンス
ルホンアミド（４５）０．３８ｇを取得した。（収率８
０％）ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）（ＣＤＣ，！７３
　／ＣＤ８０Ｄ）　　：２．３〜３．２（６１１）、　
４．５〜４．７（ＩＩＩ＞、　７．０〜７，３（５１１
）、７．４〜８．０（２１１）、　８．２〜８．１３（
２１１）、　８．８〜９．２（２１１）ＩＲスペクトル（ｃｍ−’）　　；２９３０、　１４９５．　１３３０．　１２６０．　１
１５０．　１１４０マススペクトル（ｍ／ｅ）　　；３
８５実施例　１６実施例１５で、Ｎ−［２−（β−ヒドロキシフェネチル
アミノ）エチル〕　−８−クロロ−５−キノリンスルホ
ンアミドのかわりに、同量のＮ［２−（３，４−メチレ
ンジオキシベンジルアミノ）エチル〕　−８−クロロ−
５−キノリンスルホンアミドを用いて同様に行い、Ｎ−
（２−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）エ
チルクー５キノリンスルホンアミド（６３）０．３５　
ｇ：を取得した。

（収率７６％）ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ）（ＣＤＣ，Ｑ　３／ＣＤ
３０Ｄ）　　；２．５〜３．５（ＯＨχ、５．９（２１
１）、　６．６〜６．８（３１１）。

７．４〜８．０（２１１）、　８．２〜８．６（２１１
）、　８．８〜９．２ＩＲスペクトル（ｃｍ−’）　　
；２９４０、　１４９０．　１３４０．　１２６０．　１
１５０．　１１３５マススペクトル（ｍ／ｅ）　　；　
３８５同様にして、Ｎ−［２−（４−メトキシフェネチ
ルアミノ）エチル〕　−５−キノリンスルホンアミド（
５３）、Ｎ−（２−（３，４−メチレンジオキシフェネ
チルアミノ）エチル〕　−５−キノリンスルホンアミド
（５４）、Ｎ−［２−（４−メトキシフェネチルアミノ
）−２−メチルエチル〕　−５−キノリンスルホンアミ
ド（５５）、Ｎ−（２−（α−メチル−４−トリフルオ
ロメチルフェネチルアミノ）エチル〕　−５−キノリン
スルホンアミド（５６）、Ｎ−［２−（４−メトキシベ
ンジルアミノ）エチル〕　−５−キノリンスルホンアミ
ド（６４）、Ｎ　−（２−（４−クロロペンジルアミノ
）−２−メチルエチル〕　−５−キノリンスルホンアミ
ド（６５）、Ｎ−（２−（４−メトキシベンジルアミノ
）ブチル〕　−５−キノリンスルホンアミド（６６）を
取得した。

反応条件を表９−１に、収率・分析データを表９−２に
示す。

試験例　１表（１＜ＣＤ収縮に対するＥＤ５ｏ値）モルモットの摘出気管標本を用いる方法（高木。

手沢；薬物学実験、１００〜１０２頁、　１９ｆ３０年
、南山堂、藤原、柴田；薬理学基礎実験法、１３１〜１
３４頁、　１９８２年、香材出版）に従って、本発明化
合物の気管支平滑筋弛緩効果を調べた。

モルモットの摘出気管標本をタレブス・ヘンスライド栄
養液を満たしたマグヌス装置（容ｆｆ１２０ｍ１）に等
張性に吊るし、液温を３７°Ｃに保つ。２０ｍＭのＫＣ
Ω水溶液で収縮させた後、本発明化合物を加え、その弛
緩作用を観察し、５０％弛緩させる濃度をＥ　Ｄ　５ｏ
値とした。結果を表１０に示す。

（以下余白）表（続き）Ｆ１ａで気管標本を収縮させ、その収縮が安定した後、
本発明化合物を累積的に作用させ、気管東滑筋弛緩能を
比較検討し、５０％弛緩させる濃度をＥＤ５ｏ値とした
。結果を表１１に示す。

表１１（気管平滑筋弛緩作用）ＥＤ５ｏ（μＭ）試験例　２モルモット摘出気管標本におけるヒスタミン。

気管標本は、試験例１に準じて作成した。２０μＭのヒ
スタミン、１μＭのプロスタグランジン試験例　３　　
生体気管テストコンツエット会しスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌ
ｅｒ）法の変法ニジエイ、マルチネンツら、ブロンキア
ルアーテリアル　インジエクジョンズ；３３巻、２９５
頁、　　１９６１年　（Ｊ、　Ｍａｒｔｉｎｅｚ　ｅｔ
　ａｌ、　ｂｒｏｎｃｈｉａｌＡｒｔｅｒｉａｌ　Ｉｎ
ｊｅｃｔｉｏｎｓ　：　ｖｏｌ、　３３．２９５．　（
１９８１）。

高井正昭ら応用薬理、１７巻、３４５頁、　１９７９年
）で測定した。

３５０ｇ〜６００ｇ雄性モルモットをウレタン１．５ｇ
　／ｋｇｉ、　ｐ、で麻酔後気管及び足静脈にカニユー
レを挿入固定した。気管カニユーレに小動物用人工呼吸
器及び１０ｃｍの高さの水の入っているビンを介して呼
吸流量計を連結し呼吸量を測定した。

被検薬を足静脈から１００μｇ／ｋｇ投与後にヒスタミ
ン２０μｉ／ｋｇを静脈から投与し気管収縮を惹起させ
、抑制率を求めた。結果を表１２に示す。

（以下余白）

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼を示し、Ｒ＾７、Ｒ＾８は水素原子、塩素原子または水酸
基を示す。Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ水素原子または
低級アルキル基を示し、Ｒ＾４は水素原子または水酸基
を示す。Ｒ＾５及びＲ＾６は同一かもしくは異なって、
水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフ
ルオロメチル基または一緒になってメチレンジオキシ基
を示し、ｎは０か１である。但し、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ
＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６が同時に水素原子の場合は除く
。〕で表される新規なエチレンジアミン誘導体及びその酸付
加塩。