NO177532B - Analogifremgangsmåter ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamid-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmåter ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamid-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO177532B NO177532B NO902741A NO902741A NO177532B NO 177532 B NO177532 B NO 177532B NO 902741 A NO902741 A NO 902741A NO 902741 A NO902741 A NO 902741A NO 177532 B NO177532 B NO 177532B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- substituted
- residue
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title description 8
- -1 3,4-methylenedioxy-benzylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 24
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- RRIRDPSOCUCGBV-UHFFFAOYSA-N methylenedioxyphenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=C2OCOC2=C1 RRIRDPSOCUCGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 claims 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 abstract 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WVVPODCEEZGEDK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)ethyl]-1-oxo-2h-isoquinoline-5-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2OCOC2=CC(CNCCNS(=O)(=O)C2=C3C=CNC(C3=CC=C2)=O)=C1 WVVPODCEEZGEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- XELOHJZMOLSWHP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethylamino]ethyl]isoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(NCCNCCC=3C=C4OCOC4=CC=3)=O)=CC=CC2=C1 XELOHJZMOLSWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 10
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- IARJCIKVSKZOIU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)ethyl]isoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(NCCNCC=3C=C4OCOC4=CC=3)=O)=CC=CC2=C1 IARJCIKVSKZOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- WWXABVUUDRUUQQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethyl]-8-chloroquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCCN1CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 WWXABVUUDRUUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- TXBLHYILYDBBFJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloroquinoline-5-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=C(Cl)C2=N1 TXBLHYILYDBBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- KVGSJGNWRDPVKA-UHFFFAOYSA-N quinoline-5-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=N1 KVGSJGNWRDPVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 7
- SFQZEXRTNWCISP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)quinoline Chemical compound C12=CC=CN=C2C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 SFQZEXRTNWCISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 6
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- IGBMUOLGIDEIJH-UHFFFAOYSA-N quinoline-5-sulfonyl chloride Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=N1 IGBMUOLGIDEIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 6
- HONDZGKJJPXIEF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1,4-diazepane Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN1CCCNCC1 HONDZGKJJPXIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- WNMJMSYVNUHYCE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)ethyl]-8-chloroquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNCCNS(=O)(=O)C2=CC=C(C3=NC=CC=C32)Cl)=C1 WNMJMSYVNUHYCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZCABDJVNAIDEF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C2=NC=CC=C12 QZCABDJVNAIDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YAMVZYRZAMBCED-UHFFFAOYSA-N actinoquinol Chemical compound C1=CN=C2C(OCC)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 YAMVZYRZAMBCED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBOOZXVYXHATOW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperazine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN1CCNCC1 NBOOZXVYXHATOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUYWJYQGTLLTJW-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-n-[2-(2-phenylethylamino)ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCNCCC1=CC=CC=C1 CUYWJYQGTLLTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1 BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFLZPFWTDGFEG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,4-diazepane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCNCCC1 XUFLZPFWTDGFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCNCC1 GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYFDGZCPUGKCRD-UHFFFAOYSA-N 1-[(8-chloroquinolin-5-yl)sulfonylamino]propan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C=C(Cl)C2=NC=CC=C2C=1S(=O)(=O)NCC(C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DYFDGZCPUGKCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKNDVBVKAGVZAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1,4-diazepane Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CCNCCC1 WKNDVBVKAGVZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNQCPVKUMSFXFN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]piperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CCNCC1 VNQCPVKUMSFXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGACEAILWGQILV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n-(2-hydroxyethyl)isoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCO)=CC=CC2=C1Cl KGACEAILWGQILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUWLWCRZWMEIHE-UHFFFAOYSA-N 1-isoquinolin-5-ylsulfonylpiperidin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC=C12 UUWLWCRZWMEIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGUHOZZOYACVPF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-n-(2-piperazin-1-ylethyl)-2h-isoquinoline-5-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1S(=O)(=O)NCCN1CCNCC1 ZGUHOZZOYACVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBOAJUYJBANFP-UHFFFAOYSA-N 2-(isoquinolin-5-ylsulfonylamino)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC=C12 NNBOAJUYJBANFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTRZIFJSRRZKQH-UHFFFAOYSA-N 2-[(8-chloroquinolin-5-yl)sulfonylamino]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C2=NC=CC=C12 HTRZIFJSRRZKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFCXLGJBGGEHJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-(2-hydroxypropyl)quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCC(O)C)=CC=C(Cl)C2=N1 LRFCXLGJBGGEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBWQKHDVDDHQFR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C2=NC=CC=C12 VBWQKHDVDDHQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLANIRODSXJFMS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(C)CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C2=NC=CC=C12 QLANIRODSXJFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZWRGYTXTBHQSY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[2-(4-chlorophenyl)ethylamino]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCNCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C2=NC=CC=C12 RZWRGYTXTBHQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITXQSKWATFAPMG-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethylamino]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CCNCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C2=NC=CC=C12 ITXQSKWATFAPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOLWPPMQKAGXOG-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,4-diazepan-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(CCNS(=O)(=O)C=2C3=CC=CN=C3C(Cl)=CC=2)CCC1 XOLWPPMQKAGXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVDYPEFVEHGDNX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCN(CCNS(=O)(=O)C=2C3=CC=CN=C3C(Cl)=CC=2)CC1 UVDYPEFVEHGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLMBAVBFRALHJK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[4-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1,4-diazepan-1-yl]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CCN(CCNS(=O)(=O)C=2C3=CC=CN=C3C(Cl)=CC=2)CCC1 FLMBAVBFRALHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNCDNMAIHVLRR-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-n-[2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCNCC1=CC=C(OC)C=C1 QKNCDNMAIHVLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLPOECIBBDIWMD-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-n-[2-[2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCNCCC1=CC=C(OC)C=C1 FLPOECIBBDIWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIWBOVKOYKMYPI-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-n-[2-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethylamino]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCNCCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WIWBOVKOYKMYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- YFMJTLUPSMCTOQ-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5-sulfonic acid Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 YFMJTLUPSMCTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- XWEFACOWFBDJMJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-n-hexylisoquinoline-5-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2C(S(=O)(=O)N(CCN)CCCCCC)=CC=CC2=C1 XWEFACOWFBDJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXAGTYBZRHAUPG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)ethyl]-1-chloroisoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNCCNS(=O)(=O)C2=C3C=CN=C(C3=CC=C2)Cl)=C1 HXAGTYBZRHAUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNDKGKYUUORANT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)ethyl]-8-ethoxyquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNCCNS(=O)(=O)C2=CC=C(C3=NC=CC=C32)OCC)=C1 JNDKGKYUUORANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYJCRKLULMNAHO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(NCCNCC=3C=C4OCOC4=CC=3)=O)=CC=CC2=N1 HYJCRKLULMNAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLOUATZFLKJEBU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(benzylamino)ethyl]-8-ethoxyquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCNCC1=CC=CC=C1 YLOUATZFLKJEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUHCZFSTKYFOJJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(3-chlorophenyl)methylamino]ethyl]-8-ethoxyquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCNCC1=CC=CC(Cl)=C1 MUHCZFSTKYFOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAZXEDBGIRVVPB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethylamino]ethyl]-8-chloroquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CCNCCNS(=O)(=O)C2=CC=C(C3=NC=CC=C32)Cl)=C1 MAZXEDBGIRVVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJZYCTJSMGVJTA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethylamino]ethyl]-8-ethoxyquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CCNCCNS(=O)(=O)C2=CC=C(C3=NC=CC=C32)OCC)=C1 QJZYCTJSMGVJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNJFIWWMKKXXCQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethyl]-1-oxo-2h-isoquinoline-5-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1S(=O)(=O)NCCN(C1)CCCNC1CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 UNJFIWWMKKXXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMRAVINPERZQGL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethyl]isoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCCN1CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 ZMRAVINPERZQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXQIABFMJVZYQG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-oxo-2h-isoquinoline-5-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2OCOC2=CC(CN2CCN(CC2)CCNS(=O)(=O)C2=C3C=CNC(C3=CC=C2)=O)=C1 WXQIABFMJVZYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXRMWICHIXIXON-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-chloroquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CN2CCN(CC2)CCNS(=O)(=O)C2=CC=C(C3=NC=CC=C32)Cl)=C1 OXRMWICHIXIXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIAXLNXLYAAIGT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl]ethyl]isoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(NCCN3CCN(CC=4C=C5OCOC5=CC=4)CC3)=O)=CC=CC2=C1 KIAXLNXLYAAIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLEILBAXXLTANS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,4-diazepan-1-yl]ethyl]-8-ethoxyquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 BLEILBAXXLTANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUDGLSQIFRTHHI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-ethoxyquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 HUDGLSQIFRTHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009284 tracheal contraction Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQPVNODELDKQF-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline-5-sulfonic acid Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1Cl FGQPVNODELDKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYDIQKQRVDWLJ-UHFFFAOYSA-N 1-isoquinolin-5-ylsulfonylpiperidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC=C12 QFYDIQKQRVDWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NRHVNPYOTNGECT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(Cl)=C1 NRHVNPYOTNGECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFOBPNVAAAACP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HMFOBPNVAAAACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOTWHEMNJGBNHW-UHFFFAOYSA-N 5-(1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)-8-ethoxyquinoline Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 VOTWHEMNJGBNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSVDJKMMJNFMAR-UHFFFAOYSA-N 5-(1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)quinoline Chemical compound C=1C=CC2=NC=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 HSVDJKMMJNFMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJFPWWYCPGONOM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-ylsulfonylquinoline Chemical compound C=1C=CC2=NC=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 SJFPWWYCPGONOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOSZNXXBXYIRZ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-piperazin-1-ylsulfonylquinoline Chemical compound C12=CC=CN=C2C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 NZOSZNXXBXYIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDIFZKRPSQWYJR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-(2-hydroxyethyl)quinoline-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C(Cl)C2=NC(S(=O)(=O)NCCO)=CC=C21 RDIFZKRPSQWYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOJGWUOBBLCEDL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-(2-hydroxyethyl)quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCO)=CC=C(Cl)C2=N1 QOJGWUOBBLCEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLTMVSRDYJSJDV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-(2-piperazin-1-ylethyl)quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN1CCNCC1 OLTMVSRDYJSJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZHQLLPZJVJTIG-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-(1,4-diazepan-1-yl)ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN1CCCNCC1 IZHQLLPZJVJTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHJFOMVBXHSKY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylamino]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C2=NC=CC=C12 KFHJFOMVBXHSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHPFVOCXIDDMRX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[2-[(3-chlorophenyl)methylamino]ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=CC(CNCCNS(=O)(=O)C=2C3=CC=CN=C3C(Cl)=CC=2)=C1 PHPFVOCXIDDMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTQCZCVIGQDMMX-UHFFFAOYSA-N 8-chloroquinoline-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(Cl)C2=NC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 MTQCZCVIGQDMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRRXTBGPAXEODM-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-5-piperazin-1-ylsulfonylquinoline Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 YRRXTBGPAXEODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOZOJDODKKXPZ-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-n-(2-piperazin-1-ylethyl)quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN1CCNCC1 XPOZOJDODKKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- ORVHQUVMEAJDCU-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ORVHQUVMEAJDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNSAOWGKBIBLH-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCN1C(Cl)C2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCN1C(Cl)C2=CC=CC=C2C=C1 IUNSAOWGKBIBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAJDZCWAPDSANU-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC2=NC=CC=C12 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC2=NC=CC=C12 AAJDZCWAPDSANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- HVHVABWOAPKDGJ-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 HVHVABWOAPKDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIDHHUCCTYJKA-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5-sulfonyl chloride Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 WHIDHHUCCTYJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZQNTWHQJJVIAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5-sulfonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 GZQNTWHQJJVIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- UGRQRYFLQBBRSK-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-n-hexylisoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)N(CCN)CCCCCC)=CC=CC2=C1 UGRQRYFLQBBRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELBLPIODCGVOB-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)isoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCO)=CC=CC2=C1 RELBLPIODCGVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQRLAIYDUAADN-UHFFFAOYSA-N n-(2-piperazin-1-ylethyl)isoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)NCCN1CCNCC1 RUQRLAIYDUAADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCAWCNIUJWNSSK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)ethyl]isoquinoline-5-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2C(S(=O)(NCCNCC=3C=C4OCOC4=CC=3)=O)=CC=CC2=C1 FCAWCNIUJWNSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNXKFWQSIQQTO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,4-diazepan-1-yl)ethyl]isoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)NCCN1CCCNCC1 MGNXKFWQSIQQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVLJLFQJUHOVCN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,4-diazepan-1-yl)ethyl]quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C=1C=CC2=NC=CC=C2C=1S(=O)(=O)NCCN1CCCNCC1 PVLJLFQJUHOVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFBPXCQEXGXJO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-ethoxyquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN(CC1)CCN1CCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 UZFBPXCQEXGXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- DWHIGANEUNBVPB-UHFFFAOYSA-N quinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=N1 DWHIGANEUNBVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Det er beskrevet et sulfonamid-derivat med bronkodilateringseffekt for behandling av astma representert ved den følgende formel (I). hvor X en Kinolingruppe representert ved formel (II) eller eri iso-Ainolingruppe representert ved formel (III)hvor Rer H, et halogenatom, en lavere alkyl-eller en lavere alkoksygruppe, ellerhvorer H, eller en OH-gruppe, og hvor: når X er kinolinresiduura (II), er n 0 eller 1, hvori,. når n er 0, er Ren usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe, og når n er, er RH eller en lavere alkylgruppe og Rer en usubstituert eller substituert aralkylamin- eller en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe, og når X er isorJ<inolinresiduuni (III) , er n 1, hvor Rer H eller en lavere alkylgruppe og Rer en,-metylendioksyfenetylamino-, en 3,4-metylendioksybenzylamino- eller en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe,. med det forbehold at når Rer en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe, er diazacykloalkylgruppen bundet ved nitrogenatomet derav.
Description
Teknisk felt
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter ved fremstilling av et nytt sulfonamid-derivat som angitt i ingressen av krav 1. Sulfonamid-derivatet eller et syreaddisjonssalt derav, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, påvirker glatt muskulatur i bronkiene hos et pattedyr og er effektiv som en aktiv bestanddel av en farmasøytisk blanding for å forhindre og behandle lidelser i organer i det sirkulatoriske system.
Bakgrunnsteknikk
Forskjellige forbindelser har blitt foreslått som et middel for behandling av respiratoriske lidelser, sirkulatoriske lidelser, cerebrale sirkulatoriske sykdommer, angina o.l. I denne forbindelse kan det f.eks. refereres til europeisk patent nr. 0061673 (US patent no. 4,456,757, US patent no. 4,560,755, US patent no. 4,525,589, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 57-156463, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 57-200366, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 58-121278, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 58-121279), europeisk patent nr. 0109023 (US patent nr. 4,634,770, US patent nr. 4,709,023, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 59-93054, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 60-81168), US patent nr. 4,678,783 (JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 61-152658, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. No. 61-227581), US patent nr. 4,798,897 (JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 62-103066, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 62-111981), Journal of Medicinal Chemist-ry, 32, 42-50 (1989), Agents Actions 28 (3-4), 173-184
(1989) and Pharmacology, 37 (3), 187-194 (1988).
Det er kjent at N-(2-aminoetyl)-N-heksyl-5-isokinolinsul-fonamid, 1-(5-isokinolinsulfonyl)-3-aminopiperidin o.l. beskrevet i U.S. Patent No. 4,798,897 og N-(2-guanidine-tyl) -5-isokinolinsulf onamid beskrevet i Agents Actions, 28 (3-4), 173-184 (1989), Pharmacology 37 (3), 187-194 (1988) og europeisk patent nr. 0109023, ikke bare har vasodilator-isk aktivitet, men også bronkodilatorisk aktivitet. Imidlertid er den bronkodilatoriske effekt oppvist av ovenfor nevnte forbindelse utilfredsstillende.
Bonkodilatorer, så som xantin-type medisiner og beta-reseptor stimulatorer, er mye brukt som et klinisk terapeutisk middel for behandling av respiratoriske lidelser, så som astma. Det er antatt at disse medisiner øker konsentrasjonen av cyklisk adenosin 3',5<1->mono-fosfat. Som et representativt eksempel på xantin-type medisiner, kan aminofyllin nevnes. Videre som et representativt eksempel på beta-reseptor stimulatorer, kan isoproterenol nevnes. Imidlertid har disse xantin-type medisiner og beta-reseptor stimulatorer bieffekter på hjertet o.l. og astma som ikke går tilbake, og som ikke påvirkes av disse medisiner, har oppstått. Følgelig tilfredsstiller disse medisiner ikke alltid kravet hos leger.
I én slik situasjon har foreliggende oppfinnere foretatt utstrakte og intensive studier i den hensikt å utvikle en bronkodilator som er mer anvendelig for behandling av respiratoriske lidelser så som astma. Som et resultat har det blitt funnet at et sulfonamid-derivat som har den struktur som er angitt i krav 1, og et syreaddisjonssalt derav har bronkodilatorisk aktivitet og forhindrer sterkt bronkokonstriksjon av prostaglandin F2a (heretter referert til som "PGF 2(t") som nesten ikke blir gitt ved de vanlige xantin-type bronkodilatorer. Basert på disse funn har foreliggende oppfinnelse blitt fullført.
Følgelig er det et mål for foreliggende oppfinnelse å fremskaffe et slikt sulfonamid-derivat som er nevnt ovenfor, som ikke bare har utmerket bronkodilatorisk aktivitet og ingen bieffekter på hjerte o.l., men som også er effektiv som en aktiv bestanddel av medisiner for å behandle intraktabel astma som ikke blir gitt ved xantin-type medisiner.
De foregående og andre mål, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil komme til syne fra den følgende detal-jerte beskrivelse og tilhørende krav.
Beskrivelse av oppfinnelsen
I henhold til foreliggende oppfinnelse blir det fremstilt et sulfonamid-derivat representert ved formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav
hvor X representerer et kinolin-resxduum representert ved formel (II) eller et isokinolin-residuum representert ved formel (III) hvor R er et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe, eller hvor R<2> er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, og hvor: når X er kinolin-residuum (II), er n 0 eller 1, hvori,
når n er 0, er R<4> en usubstituert
diazacykloalkylgruppe, og
når n er 1, er R<3> et hydrogenatom eller en lavere
alkylgruppe og R<4> er en fenylalkylaminogruppe som er usubstituert eller substituert med alkylendioksy, halogen eller lavere aloksy på fenylringen eller en usubstituert eller en med eventuelt en med alkylendioksy, halogen eller lavere alkoksy substituert fenylalkyl diazacykloalkylgruppe, og
når X er et isokinolin-residuum (III), er n=l, hvori
R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R<4> er en 3,4-metylendioksyfenetylaminogruppe, en 3,4-metylendioksybenzylaminogruppe eller en usubstituert eller med eventuelt en med alkylendioksy, halogen eller lavere aloksy substituert diazacykloalkylgruppe,
med det forbehold at når R<4> er en usubstituert eller substituert diazacyloalkylgruppe, er diazacycloalkylgruppen bundet ved et tilhørende nitrogenatom.
I ovenfor nevnte formel (II) er R<1> et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe. Av disse er et halogenatom og en lavere alkoksygruppe mest foretrukket. Eksempler på halogenatomer innbefatter et kloratom og et bromatom. Antallet karbonatomer av den lavere alkoksygruppe er i området fra 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 3. Eksempler på lavere alkoksygrupper innbefatter en metoksygruppe og en etoksygruppe.
I ovenfor nevnte formel (I) er R<3> et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe. Av disse er et hydrogenatom mest foretrukket. Antallet karbonatomer av den lavere alkylgruppe er i området fra 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 3. Eksempler på lavere alkylgrupper innbefatter en metylgruppe og en etyl-gruppe.
Antallet karbonatomer av hver av den lavere alkylgruppe og lavere alkoksygruppe er fortrinnsvis i området fra 1 til 3.
Når X er kinolin-residuum (II) eller isokinolin-residuum (III) , har diazacykloalkyl-enheten av en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe som R<4>, generelt 3 til 7 karbonatomer. Eksempler på usubstituerte diazacykloalkylgrupper innbefatter en piperazinylgruppe, homopiperazinyl-gruppe o.l. Substituenter av den substituerte diazacykloalkylgruppe er de samme som gruppene representert ved ovenfor nevnte formel (IV).
Eksempler på substituerte diazacykloalkylgrupper innbefatter 4-(3,4-dimetoksyfenetyl)homopiperazinylgruppe/ 4-(4-metoksylfenetyl)homopiperazinylgruppe, 4-(3-klorfenetyl)-homopiperazinylgruppe, 4-(4-trifluormetylfenetyl)homopiper-azinylgruppe, 4-(3,4-metylendioksyfenetyl)homopiperazinyl-gruppe, 4-(3,4-dimetoksybenzyl)homopiperazinylgruppe, 4-(4-metoksybenzyl)homopiperazinylgruppe, 4-(4-klorbenzyl)homo-piperazinylgruppe, 4-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazi-nylgruppe, 4-(3,4-dimetoksyfenetyl)piperazinylgruppe, 4-(4-metoksyfenetyl)piperazinylgruppe, 4-(3-klorfenetyl)piperazinylgruppe, 4-(4-trifluormetylfenetyl)piperazinylgruppe, 4-(3,4-metylendioksyfenetyl)piperazinylgruppe, 4-(3,4-dimetoksybenzyl)piperazinylgruppe, 4-(4-metoksybenzyl)piperazinylgruppe, 4-(3-klorbenzyl)piperazinylgruppe, 4-(3,4-metylendioksybenzyl)piperazinylgruppe o.l.
I foreliggende oppfinnelse er R<4> fortrinnsvis en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe. Videre når X er isokinolin-residuum (III), kan 3,4-metylendioksyfenetyl-aminogrupper eller 3,4-metylendioksybenzylaminogrupper også fortrinnsvis bli brukt som R<4>.
Eksempler på sulfonamid-derivater representert ved formel (I) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefatter de følgende forbindelser. (1) N-[2-(3,4-metylendioksyfenetylamino)etyl]-5-isokinol-insulfonamid (2) N-[2-(3,4-metylendioksyfenetylamino)etyl]-1-hydroksy-
5-isokinolinsulfonamid hydroklorid
(3) N-[2(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-5-isokinolin-sul f onamid (4) N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-l-hydroksy-5-isokinolinsulfonamid hydroklorid (5) N-[2-(4-metoksyfenetylamino)etyl]-8-klor-5-kinolin-sulfonamid (6) N-[2-(4-klorfenetylamino)etyl]-8-klor-5-kinolinsulfon-amid (7) N-[2-(4-tri fluormetylfenetylamino)etyl]-8-klor-5-kinolinsulfonamid (8) N-[2-(3,4-dimetoksyfenetylamino)etyl]-8-klor-5-kino-1insulfonamid (9) N-[2-(3,4-metylendioksyfenetylamino)etyl]-8-klor-5-kinolinsulfonamid (10) N-[2-(3-klorbenzylamino)etyl]-8-klor-5-kinolinsulfona-mid (11) N-[2-(4-metoksybenzylamino)etyl]-8-klor-5-kinolin-sulfonamid (12) N-[2-(3,4-dimetoksybenzylamino)etyl]-8-klor-5-kinolin-sulfonamid (13) N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-8-klor-5-kinolinsulfonamid (14) N-[2-(benzylaminoetyl)-8-klor-5-kinolinsulfonamid (15) N-[2-(fenetylaminoety1)-8-klor-5-kinolinsulfonamid (16) N- [2-(4-metoksyfenetylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinol-insulfonamid (17) N-[2-(4-klorfenetylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinolin-sulfonamid (18) N-[2-(4-trifluormetylfenetylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinolinsulfonamid (19) N-[2-(3,4-dimetoksyfenety1amino)ety1-8-etoksy-5-kino-1insulfonamid (20) N-[2-(3,4-metylendioksyfenetylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinolinsulfonamid (21) N-[2-(3-klorbenzylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinolinsul-fonamid (22) N-[2-(4-metoksybenzylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinolin-sul f onamid (23) N-[2-(3,4-dimetoksybenzylamino)etyl]-8-etoksy-5-kino-1insulfonamid (24) N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinolinsulfonamid (25) N-(2-benzylaminoetyl)-8-etoksy-5-kinolinsulfonamid (26) N-(2-fenetylaminoetyl)-8-etoksy-5-kinolinsulfonamid (27) N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino) etyl]-5-kinolin-sulfonamid
(28) 1-(5-isokinolinsulfonylaminoetyl)piperazin
(29) 1-(5-isokinolinsulfonylaminoetyl)homopiperazin
(30) 1-(5-isokinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metylendi-oksybenzyl)piperazin (31) 1-(5-isokinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metylendi-oksybenzyl)homopiperazin (32) 1-(l-hydroksy-5-isokinolinsulfonylaminoetyl)piperazin hydroklorid (33) 1-(l-hydroksy-5-isokinolinsulfonylaminoetyl)homopiper-az ine hydroklorid (34) 1-(l-hydroksy-5-isokinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metylendioksybenzyl)piperazin hydroklorid (35) 1-(l-hydroksy-5-isokinolinsulfonylaminoetyl)-3-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazin hydroklorid (36) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)homopiperazin
(37) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)piperazin
(38) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metyl-endioksybenzyl)homopiperaz in (39) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metyl-endioksybenzyl)piperazin (40) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(4-klorben-zyl)homopiperaz in (41) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(4-klorben-zyl)piperazin (42) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-dimet-oksyfenetyl)homopiperazin (43) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-dimetok-
syfenetyl)piperazin
(44) 1-(5-kinolinsulfonylaminoetyl)homopiperazin
(45) 1-(5-kinolinsulfonylaminoetyl-4-(3,4-metylendioksyben-zyl)homopiperazin (46) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)homopiperazin
(47) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)piperazin
(48) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metyl-endioksybenzyl)homopiperazin (49) l-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metyl-endioksybenzyl) piperazin (50) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(4-klorben-zyl )homopiperaz in (51) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(4-klorben-zyl)piperazin (52) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-dioksy-fenetyl)homopiperaz in (53) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-dimet-oksyfenetyl)piperaz in
(54) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonyl)homopiperazin
(55) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonyl)homopiperazin
(56) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonyl)piperazin
(57) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonyl)piperazin
(58) 1-(5-kinolinsulfonyl)homopiperazin
(59) 1-(5-kinolinsulfonyl)piperaz in
(60) N-[2-(3,4-dimetoksyfenety1amino)-2-metyletyl]-8-klor-5-kinolinsulfonamid
Videre i henhold til foreliggende oppfinnelse er det også fremskaffet et syreaddisjonssalt av sulfonamid-derivatet representert ved den ovenfor nevnte formel (I). Dette salt er er et farmakologisk akseptabelt, ikke-toksisk salt. Eksempler på salter innbefatter salter med uorganiske syrer, så som saltsyre, bromsyre, fosforsyre og svovelsyre, og organiske syrer så som eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre og metansulfonsyre.
Sulfonamid-derivatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt med forskjellige metoder slik som er angitt i den karakteriserende del av krav 1.
Nedenfor er representative eksempler på metoder for fremstilling av sulfonamid-derivatet og syreaddisjonssaltet
derav, ifølge foreliggende oppfinnelse, beskrevet i detalj.
Metode 1: Fremstilling av sulfonamid-derivatet representert ved formel (I), hvor X er isokinolin-residuum (III), n er 1, R<2> er et hydrogenatom, R<3> er et hydrogenatom eller
en lavere alkylgruppe og R<4> er en 3,4-metylendioksyfenetylaminogruppe eller en 3,4-metylendioksybenzylaminogruppe, eller hvor X er kinolin-residuum (II), n er 1, R<1> er et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R<4> er en aralkylaminogruppe som er usubstituert eller substituert ved sin aromatiske ring.
5-Isokinolinsulfonsyre eller 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonsyre omsettes med tionylklorid i nærvær av en kata-lyttisk effektiv mengde (vanligvis 0,5 til 5 volum % basert på mengden av tionylklorid) av N,N-dimetyl-formamid for derved å erholde 5-isokinolinsulfonylklorid eller 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonyl klorid representert ved den følgende formel (V):
hvor R har samme betydning som definert for formel (II) og A og B representerer hver et nitrogenatom eller karbonatom med det forbehold at når A er et nitrogenatom, er B et karbonatom og når A er et karbonatom, er B et nitrogenatom.
Forbindelsen av formel (V) omsettes derpå med forbindelsen representert ved den følgende formel (VI), for derved å erholde en forbindelse representert ved den følgende formel
(VII):
hvor R3 har samme betydning som definert i formel (I)
hvor R<1>, R<3>, A og B har samme betydninger som definert ovenfor.
Representative eksempler på forbindelser angitt ved formel (VI) og som kan bli brukt innbefatter etanolamin, 2-hydroksypropylamin og 2-hydroksybutylamin.
Reaksjonen mellom forbindelsen av formel (V) og forbindelsen av formel (VI) kan utføres i nærvær eller fravær av syreakseptor. Eksempler på syreakseptorer som kan anvendes innbefatter alkalimetall forbindelser, så som natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd og natriummetylat, og organiske tertiære aminer så som pyridin, trimetylamin og trietylamin.
Reaksjonen mellom forbindelsen av formel (V) og forbindelsen av formel (VI) kan utføres i et oppløsningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidler som kan bli brukt innbefatter halogenerte hydrokarboner, så som diklormetan og kloroform; etere så som tetrahydrofuran, dioksan og dietyl eter, dimetyl sulfoksyd, N,N-dimetylformamid, acetonitril, vann o.l. Disse oppløsningsmidler kan bli brukt individuelt eller i blanding.
Mengden av forbindelsen formel (VI) kan være i området fra 1 til 20 mol, fortrinnsvis fra 1 til 10 mol pr. mol av forbindelsen av formel (V). Det er mer foretrukket at mengden av forbindelsen av formel (VI) er i området fra 2,5 til 5 mol pr. mol av forbindelsen av formel (V) når en syreakseptor er fraværende, og i området fra 1 til 3 mol pr. mol av forbindelsen av formel (V) når en syreakseptor er tilstede.
Når en syreakseptor anvendes, kan mengden av syreakseptoren være i området fra 1 til 10 mol, fortrinnsvis 1 til 6 mol pr. mol av forbindelsen av formel (VI). Reaksjonstemperaturen er vanligvis i området fra -30 til 120°C, fortrinnsvis -20 til 50°C. Reaksjonstiden er vanligvis 0,5 til 48 timer, fortrinnsvis 0,5 til 6 timer.
Forbindelsen av formel (VII) omsettes derpå med paratoluensulfonylklorid for å erholde en forbindelse representert ved formel (VIII). Denne reaksjonen kan utføres i henhold til metoden beskrevet i L.F. Fieser og M. Fieser "Reagent for Organic Synthesis", vol. 1, s.1180.
hvor R<1>, R<3>, A og B har samme betydninger som definert ovenfor.
F.eks. oppløses forbindelsen av formel (VII) i pyridin, og til den resulterende oppløsning settes paratoluensulfonylklorid i en mengde på 1 til 2 mol pr. mol av forbindelsen av formel (VII). Reaksjonen tillates å fortsette ved 10 - 80°C i 2 til 8 timer, hvorved forbindelsen av formel (VIII) erholdes i høyt utbytte.
Derpå omsettes forbindelsen av formel (VIII) med 3,4-metylendioksyfenetylamin eller 3,4-metylendioksybenzylamin når A er et karbonatom og B er et nitrogenatom, eller med aralkylamin som er usubstituert eller substituert ved sin aromatiske ring når A er et nitrogenatom og B er et karbonatom for derved å erholde den ønskede forbindelse. Eksempler på anvendelige aralkylaminer med usubstituert eller substituert aromatisk ring innbefatter 3,4-dimetoksyfenetylamin, 4-metoksyfenetylamin, 3-klorfenetylamin, 4-triflu-ormetylf enetylamin, 3,4-metylendioksyfenetylamin, 3,4-dimetoksybenzylamin, 4-metoksybenzylamin, 3-klorbenzylamin, 3,4-metylendioksybenzylamin o.l. Disse aminer blir generelt brukt i en mengde på fra 1 til 10 mol pr. mol av forbindelsen av formel (VIII). Dene reaksjon utføres fortrinnsvis i en lukket beholder, siden denne reaksjonen trolig foregår langsomt. Det er foretrukket at denne reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidler som kan anvendes innbefatter alkoholer så som metanol, etanol og butanol; halogenerte hydrokarboner så som diklormetan og kloroform; og etere så som tetrahydrofuran, dioksan og dietyl eter o.l. Disse oppløsningsmidler kan bli brukt individuelt eller i blanding.
Reaksjonstemperaturen er generelt i området fra 10 til 120°C, fortrinnsvis 60 til 110°C. Reaksjonstiden er generelt 0,5 til 72 timer.
Metode 2: Fremstilling av sulfonamid-derivatet representert ved formel (I), hvor X er isokinolin-residuum (III), n er 1, R2 er et hydrogenatom, eller hvor X er kinolin-residuum (II) , n er 1, R<1> er et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe, og hvor, i hvert tilfelle, R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R<4> en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe.
Forbindelsen av formel (VIII) som er blitt erholdt på samme måte som i Metode 1, omsettes med en usubstituert eller substituert forbindelse av den nevnt ovenfor for derved å erholde den ønskede forbindelse.
Forbindelsene som omsettes med forbindelser av formel
(VIII) blir generelt brukt i en mengde fra 1 til 10 mol pr. mol av forbindelsen av formel (VIII). Denne reaksjon utfør-es fortrinnsvis i en lukket beholder, siden denne reaksjonen er trolig å foregå langsomt. Det er foretrukket at denne reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel. Eksempler på
oppløsningsmidler som kan brukes innbefatter alkoholer så som metanol, etanol og butanol; halogenerte hydrokarboner så som diklormetan og kloroform; og etere så som tetrahydrofuran, dioksan og dietyl eter. Disse oppløsningsmidler kan bli brukt individuelt eller i blanding.
Reaksjonstemperaturen er generelt i området fra 10 til 120"C, fortrinnsvis 60 til 110°C. Reaksjonstiden er generelt 0,5 til 72 timer.
Metode 3: Fremstilling av syreaddisjonssaltet av sulfonamid-derivatet representert ved formel (I), hvor X er isokinolin-residuum (III) , n er 1, R<2> er en hydroksylgruppe, R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R<4 >er en 3,4-metylendioksyfenetylaminogruppe, 3,4-metylendioksybenzylaminogruppe eller en usubstituert eller substituert diazacykloalkangruppe.
Reaksjonen utføres i hovedsak på samme måte som i Metode 1 for derved å fremstille en forbindelse representert av
hvor R<3> og R<4> har samme betydning som definert for formel (I) ovenfor, og Metode 2, bortsett fra at l-klor-5-isokinolin-sulfonsyre anvendes i stedet for 5-isokinolin-sulfonsyre eller en 8-R<1->substituert 5-kinolin sulfonsyre brukt i Metode l. Den resulterende forbindelse (IX) behandles med en vandig oppløsning av en uorganisk syre for å fremskaffe hydrolyse, for derved å erholde den ønskede forbindelse hvor R<2> er en hydroksylgruppe og som er i form av et syre-addisj onssalt.
Eksempler på uorganiske syrer innbefatter saltsyre, svovelsyre, bromsyre o.l. Konsentrasjonen av den uorganiske syre er fortrinnsvis 0,25 til 10 mol pr. liter.
Reaksjonstemperaturen er generelt i området fra 50 til 100°C. Reaksjonstiden er generelt 2 til 6 timer.
Metode 4: Fremstilling av sulfonamid-derivatet representert ved formel (I), hvor X er kinolin-residuum (II), n er 0, R<1 >er et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe, og R<4> er en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe .
En 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonsyre omsettes med tionylklorid i nærvær av en katalytisk effektiv mengde (vanligvis 0,5 til 5 volum % basert på mengden av tionylklorid) av N,N-dimetylformamid på samme måte som i Metode l, for derved å erholde et 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonylklorid. Det således erholdte produkt omsettes med et usubstituert eller substituert diazacykloalkan med struktur som angitt ovenfor for å erholde den ønskede forbindelse.
Reaksjonen mellom et 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonyl klorid og et usubstituert eller substituert diazacykloalkan kan utføres i nærvær eller i fravær av en syrereseptor. Eksempler på syrereseptorer som kan bli brukt innbefatter alkalimetall-forbindelser, så som natrium hydrogenkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd og natrium-metylat, og organiske tertiære aminer så som pyridin, trimetylamin og trietylamin.
Ovenfor nevnte reaksjon kan utføres i et oppløsningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidler innbefatter halogenerte
hydrokarboner så som diklormetan og kloroform; etere så som tetrahydrofuran, dioksan og dietyl eter; dimetyl sulfoksyd-er, N,N-dimetylformamid, acetonitril og vann. Disse oppløs-ningsmidler kan.bli brukt individuelt eller i blanding.
Mengden av diazacykloalkan kan være i området fra 1 til 20 mol, fortrinnsvis fra 1 til 10 mol pr. mol av 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonylklorid. Mer foretrukket er en mengde av diazacykloalkan i området fra 2,5 til 5 mol pr. mol av 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonylklorid når en syreakseptor er fraværende, og på fra 1 til 3 mol pr. mol av 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonylklorid når en syreakseptor er til stede.
Når det anvendes en syreakseptor kan mengden av syreakseptoren være i området fra 1 til 10 mol, fortrinnsvis fra 1 til 6 mol pr. mol av diazacykloalkan. Reaksjonstemperaturen kan generelt være i området fra -30 til 120°C, fortrinnsvis -20 til 50°C. Reaksjonstiden er generelt 0,5 til 48 timer, fortrinnsvis 0,5 til 6 timer.
Metode 5: Fremstilling av et syreaddisjonssalt fra hver av sulfonamid-derivatene erholdt i Metode 1, 2 og 4.
Forbindelsen erholdt i Metode 1, Metode 2 eller Metode 4 oppløses i en alkohol så som metanol og etanol, for å erholde en oppløsning. Derpå tilsettes en ekvivalent eller flere ganger større mengde av en syre til oppløsningen for å danne et syreaddisjonssalt. Eksempler på egnede syrer innbefatter uoraniske syrer så som saltsyre, bromsyre, fosforsyre og svovelsyre, og organiske syrer så som eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, ravsyre, fumarsyre,
eplesyre og metansulfonsyre.
Sulfonamid-derivatet og det farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt derav, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, oppviser en utmerket bronkiell avslapningsvirkning på glatt muskulatur. Følgelig er disse forbindelser anvendelige for forebygging og behandling av respiratoriske organ-lidelser så som astma.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan benyttes i en farmasøytisk blanding sammen med fordragelige bæremidler. Eksempler på bæremidler som kan bli brukt innbefatter materialer så som laktose, sukrose, glukose, stivelse og krystallinsk cellulose; bindemidler så som hydroksypropyl cellulose, karboksymetyl cellulose, stivelse, gummi arabi-cum, gelatin, glukose, sukrose, tragakant og natrium algi-nat; disintegratorer så som karboksymetyl cellulose, stivelse og kalsium karbonat; smøremidler så som magnesium stearat, renset talkum, stearinsyre og kalsium stearat; additiver så som lecitin, soyaolje og glyserin o.l. Eksempler på fortynningsmidler innbefatter destillert vann, fysiologisk saltvann, Ringer's, oppløsning, etanol, vegeta-bilsk olje og blandinger derav. I det tilfellet hvor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er dannet til et inhaleringsmiddel, kan polyklormonofluormetan e.l. bli brukt som et oppløsningsmiddel.
Videre kan forbindelsen, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, bli brukt i kombinasjon med andre droger avhengig av symptomene hos pasienten. F.eks. kan forbindelsen bli brukt i kombinasjon med andre bronkodilatorer, antiallerg-iske midler, steroider, ekspektoranter og antibiotika.
Når forbindelsen, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, tilføres mennesker kan forbindelsen tilføres oralt i form av tabletter, pulvere, granuler, kapsler, sukkerbelag-te tabletter, suspensjoner og siruper, eller parenteralt tilført i form av oppløsninger eller suspensjoner for injeksjon, kremer og spray. Dosen varieres avhengig av alder, vekt, tilstand osv. hos pasienten. Imidlertid kan dosen generelt være 3 til 300 mg pr. dag for en voksen person. Den daglige dose kan tilføres ved ett tidspunkt eller den kan også oppdeles i 2 eller tre porsjoner, og disse porsjoner tilføres ved intervaller. Tilføringen fortsettes generelt i en periode fra flere dager til to måneder. Den daglige dose og behandlingsperioden varieres i en viss grad avhengig av pasientens tilstand.
Den bronkielle glattmuskulatur-avslappende virkning av sulfonamid-derivatet, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, ble funnet ved undertrykningseffekten på KCl-indusert sammentrekning og PGF2a-indusert sammentrekning av bronkielle prøver tatt fra marsvin. Resultatene er som følger.
Forbindelsen, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, hemmer ikke bare sammentrekningen indusert ved virkningen av KC1 som er en bronkiell glattmuskulatur-sammentrekkende substans, men hemmer også i sterk grad sammentrekningen indusert ved virkningen til PGF2a. For eksempel er konsen-trasjonene (heretter angitt som "ED50") av l-8-klor-5-kino-1insulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazin (38) som er effektive for å oppnå en 50% avslapning av bronkiell glatt muskulatur kontrahert med henholdsvis KC1 og PG<F>2a, 26 \ iK og 74 pM. E<D>50 verdiene av N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-5-isokinolinsulfonamid (3) med hensyn på hemningen av KCl-indusert kontraksjon og PGF2a-indusert kontraksjon, er henholdsvis 5,2 nM og 23 \ iK. I motsetning til dette oppviser aminofyllin, som er et xantinderivat, ikke en 50% avslapning av PGF2a-indusert kontraksjon selv når det tilføres i en mengde så stor som 200 iiM. ED50 verdiene for N- (2-aminoetyl) -N-heksyl-5-isoki-nolinsulfonamid hydroklorid [sammenligningsforbindelse (1)] og 1-(5-isokinolinsulfonyl)-3-aminopiperidin hydroklorid
[sammenligningsforbindelse (2)], som er konvensjonelle forbindelser med hensyn på hemningen av PGF2a-indusert kontraksjon, er henholdsvis 101 |iM og 93 nM.
Videre ble den hemmende virkning av forbindelsen, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnselse, på histamin-indusert kontraksjon av trachea hos marsvin undersøkt ved in vivo eksperimenter. Som et resultat ble in vivo bronkodilatorisk virkning bekreftet. Dvs. i in vivo eksperimentet på trachea hos marsvin undertrykket henholdsvis 1-(8-klor-5-kinolin-sulf onylaminoetyl) -4- (3,4-metylendioksybenzyl) homopiperazin (38) og N-[2-(3 ,4-metylendioksybenzylamino) etyl]-5-isoki-nol insul f onamid (3) 45% og 36% av den bronkielle kontraksjon indusert ved intravenøs tilførsel av 1 mg/kg histamin. I motsetning til dette undertrykket aminofyllin sammenligningsforbindelse (1) og sammenligningsforbindelse (2) som ble brukt som kontroller, henholdsvis kun 7%, 9% og 12% av den bronkiale kontraksjon indusert ved intravenøs tilførsel av 1 mg/kg histamin.
Som beskrevet ovenfor oppviser sulfonamid-derivatet, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, en utmerket bronkiell glattmuskulatur-avslappende virkning, noe som antyder at den er en anvendelig substans som en medisin for forebygging og behandling av sykdommer i respirasjonsorganene så som astma.
Spesielt er det, i betraktning av det faktum at i de senere år har et antall publikasjoner rapportert at prostaglandin-er spiller en viss rolle i respiratoriske lidelser så som astma, se Lambley, J.E. og Smith, A.P., European journal of Pharmacology, vol. 30, s. 148-153 (1975) og Orehek, J. et al., Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, vol. 194, s. 554-564 (1975), antydet på en sterk måte at forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, som oppviser sterk hemmende virkning, ikke bare på KC1 eller histamin-indusert bronkial kontraksjon, men også på PGF2a-indusert bronkial kontraksjon som nesten ikke blir påvirket av noen vanlig bronkodilator, har klinisk anvendelse.
Beste måte for å utføre oppfinnelsen.
I hvert av de følgende eksempler er utbyttene av de ønskede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, vist i tabell 2, 4, 6, 8, 10, 12 og 14 bestemt relativt til den mengde av et sulfonamid som er brukt i hvert eksempel for reaksjonen mellom sulfonamidet og et amin for binding av R<4> vist i formel (I). På den annen side er utbyttene av ønskede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som vist i tabell 16 bestemt relativt til den mengde av 8-etoksy-5-kinolinsulfonsyre eller 5-kinolinsulfonsyre som er brukt i hvert eksempel vist i tabell 16.
Nedenfor vil foreliggende oppfinnelse bli beskrevet i detalj under henvisning til de følgende eksempler, men de bør ikke betraktes som begrensende for omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
52,8 g av 5-isokinolinsulfonylklorid hydroklorid ble opp-løst i 200 ml vann og ekstrahert med 300 ml diklormetan. De resulterende vandige lag ble tatt ut og justert til pH 5 med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat oppløsning, og underkastet ekstraksjon med 200 ml diklormetan. Derpå ble diklormetan lagene blandet sammen og tilsatt dråpevis til en diklormetan oppløsning (300 ml) inneholdende 24,4 g etanolamin i løpet av 30 minutter under avkjøling med is. De utfelte krystaller ble underkastet filtrering, vasket suksessivt med 300 ml vann og 200 ml etylacetat, og tørket under redusert trykk ved 40°C, for derved å erholde 40,0 g av N-(2-hydroksyetyl)-5-isokinolinsulfonamid (utbytte: 79%) .
De således erholdte 40,0 g av N-(2-hydroksyetyl)-5-isokino-1insulfonamid ble oppløst i 103 ml pyridin. Til den resulterende oppløsning ble det tilsatt de 33,3 g paratoluensulfonylklorid og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter avslutning av reaksjonen ble pyridinet fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble oppløst i 500 ml kloroform og ekstrahert med 300 ml vann. Kloroformlaget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Derpå ble kloroformen fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum som krystaller. De således erholdte gjenværende krystaller ble suspendert i aceton og underkastet filtrering fulgt av vakuumtørking, for derved å erholde 46,5 g av N-(2-parato-luensulfonyloksyetyl)-5-isokinolinsulfonamid (utbytte: 72%) .
Til 4,06 g av det således erholdte N-(2-paratoluensulfonyl-oksyetyl) -5-isokinolinsulf onamid ble det tilsatt 40 ml tetrahydrofuran inneholdende 4,53 g 3,4-metylendioksybenzylamin. Den resulterende blanding ble oppvarmet i en forseglet beholder ved 100"C i 17 timer, og derpå ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet opprenskning ved hjelp av en kolonne for kromatografering pakket med 200 g silica gel (Wacogel C-200, forhandlet av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) ved å bruke som et elueringsmiddel en blanding av metanol og kloroform (0,5% metanol) for å erholde en 1,84 g av N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)-etyl]-5-isokinolinsulfonamid (3) (utbytte: 48%).
NMR spektrum (6 ppm) (CDCI3/CD3OD) :
2,5-3,5(6H), 5,9(2H), 6,6-6,8(3H), 7,5-7,8(lH),
8,2-8,8(4H), 9,3(1H).
IR spektrum (cm"<1>) :
2930, 1620, 1510, 1340, 1250, 1160, 1140, 1020. Massespektrum (m/e): 385
Eksempel 2
I hovedsak samme fremgangsmåte som i eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 4,96 g av 3,4-metylendioksyfenetylamin ble brukt istedet for 3,4-metylendioksybenzylamin, for derved å erholde 1,95 g av N-[2-(3,4-metylendioksyfenetyl-amino) etyl] -5-isokinolinsulfonamid (1) (utbytte: 49%). NMR spektrum (6 ppm) (CDC13/CD30D) : 2,4-3,l(8H), 5,9(2H), 6,5-6,8(3H), 7,5-7,8(lH), 8,1-8,7(4H), 9,2(1H)
IR spektrum (cm'1) :
2930, 1615, 1510, 1330, 1250, 1160, 1140, 1010 Massespektrum (m/e): 399
Eksempel 3
Til 14,2 g av 8-klor-5-kinolinsulfonsyre ble det tilsatt 142 ml tionylklorid og 1,42 ml av dimetylformamid. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og tionylkloridet ble fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble oppløst i 100 ml isvann og justert til pH 6 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat oppløsning fulgt av ekstraksjon med 100 ml diklormetan. Diklormetanlaget ble tilsatt dråpevis til 100 ml av en diklormetan oppløsning inneholdende 3,56 g etanolamin og 5,6 g trietylamin i løpet av 30 minutter under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved en temperatur på 15°C til 20°C i 2 timer. Etter avslutning av reaksjonen, ble den resulterende blanding vasket med 200 ml vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Derpå ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillering under redusert trykk, for derved å erholde 14,0 g av N-(2-hydroksyetyl)-8-klor-5-kinolinsul-fonamid (utbytte: 84%).
Til 5,74 g av N-(2-hydroksyetyl)-8-klorkinolinsulfonamid ble det tilsatt 80 ml pyridin. Derpå ble blandingen tilsatt 7,6 g paratoluensulfonylklorid og omrørt ved en temperatur på 15°C til 20°C i 24 timer. Etter avslutning av reaksjonen ble den resulterende blanding helt opp i 200 g isvann og ekstrahert to ganger med 200 ml diklormetan, fulgt av tørking over vannfri magnesiumsulfat. Derpå ble oppløsning-smidlet fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet opprenskning ved hjelp av en kolonne for kromatografering pakket med 250 g silica gel (Wacogel C-200, fremstilt av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) ved å bruke kloroform som et elueringsmiddel for derved å erholde 6,25 g N-(2-paratoluensulfonyloksyetyl)-8-klor-5-kinolinsulfonamid (utbytte: 71%).
3,32 g N-(2-paratoluensulfonyloksyetyl)-8-klor-5-kinolin-sulfonamid ble omsatt med 30 ml av en tetrahydrofuranopp-løsning inneholdende 3,41 g 3,4-metylendioksybenzylamin i en lukket beholder ved 70"C i 17 timer, og oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet opprenskning ved hjelp av en kolonne for kromatografering pakket med 200 g silica gel (Wacogel C-200, fremstilt av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) ved å bruke som et elueringsmiddel en blanding av metanol og kloroform (5% metanol) for derved å erholde 1,80 g N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-8-klor-5-kinoli-nsulfonamid (13) (utbytte: 57%) .
NMR spektrum (6 ppm) (CDDlj/CDjOD) :
2,5-3,5(6H), 5,9(2H), 6,6-6,8(3H), 7,2-8,2(3H),
8,9-9,1(2H)
IR spektrum (cm"1) :
2930, 1490, 1330, 1260, 1150, 1135, 1020, 910 Massespektrum (m/e): 419
Eksempel 4
I hovedsak samme fremgangsmåte som i eksempel 3 ble gjentatt bortsett fra at 3,41 g av 4-metoksyfenetylamin ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin for derved å erholde 2,05 g av N-[2-(4-metoksyfenetylamino)etyl]-8-klor-
5-kinolinsulfonamid (5) (utbytte: 65%).
NMR spektrum (8 ppm) (CDClj/CDjOD) :
2,3-3,2(6H), 3,7(2H), 6,6-7,l(3H), 7,3-8,2(3H), 8,0-9,2(2H).
IR spektrum (cm*1) : ;2930, 1485, 1330, 1260, 1150, 1140, 910 Massespektrum (m/e): 419 ;Eksempel 5 til 13 ;I hovedsak samme fremgangsmåte som i eksempel 3 ble gjentatt bortsett fra at 4-klorfenetylamin, 4-trifluorfenetyl-amin, 3,4-dimetoksyfenetylamin, 3,4-metylendioksyfenetylamin, 3-klorbenzylamin, 4-metoksybenzylamin, 3,4-dimetoksy-benzylamin, benzylamin og fenetylamin individuelt ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin, for derved å erholde forbindelsene (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (14) og (15). ;Reaksjonsbetingelsene er vist i tabell 1. Utbyttene og analytiske data for disse forbindelser er vist i tabell 2. ;Eksempel 14 til 24 ;I hovedsak samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 3 til 13 ble gjentatt, bortsett fra at 8-etoksy-5-kinolinsulfonsyre ble brukt i stedet for 8-klor-5-kinolinsulfonsyre for å erholde N-[2-(paratoluensulfonyloksy)etyl]-8-etoksy-5-kinolinsulfonamid og 3,39 g av det således erholdte sulfonamid ble brukt for derved å erholde henholdsvis forbindelsene (16) til (26). ;Reaksjonsbetingelsene er vist i tabell 3 og utbyttene og analytiske data av disse forbindelser er vist i tabell 4. ;Eksempel 25 N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-5-kinolinsulfonamid ;Forbindelse (27) ble erholdt i hovedsak på samme måte som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at 5-kinolinsulfonsyre ble brukt i stedet for 8-klor-5-kinolinsulfonsyre (utbytte: 52%) . ;NMR spektrum (6 ppm) (CDC13/CD30D) : ;2,5-3,5(6H), 5,9(2H), 6,6-6,8(3H) ;7,4-8,0(2H), 8,2-8,6(2H), 8,8-9,2(2H) ;IR spektrum (cm'1) : ;2940, 1490, 1340, 1260, 1150, 1135 ;Massespektrum (m/e): 385 ;Eksempel 2 6 til 29 ;Forbindelse (28), (29), (30) og (31) ble erholdt i hovedsak på samme måte som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at piperazin, homopiperazin, 1-(3,4-metylendioksybenzyl)piperazin og 1-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazin individuelt ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin. ;Rekasjonsbetingelsene er vist i tabell 5 og utbyttene og de analytiske data er vist i tabell 6. ;Eksempel 30 til 37 ;Forbindelse (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42) og (43) ble erholdt i hovedsak på samme måte som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at homopiperazin, piperazin, 1-(3,4-metylen-dioksybenzyl) homopiperazin, 1-(3,4-metylendioksybenzyl)piperazin, 1-(4-klor-benzyl)homopiperazin, 1-(4-klorbenzyl)piperazin, l-(3,4-dimetoksyfenetyl)homopiperazin og l-(3,4-dimetoksy f enetyl) piperaz in individuelt ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin. ;Reaksjonsbetingelsene er vist i tabell 7 og utbyttene og de analytiske data er vist i tabell 8. ;Eksempel 38 til 45 ;Forbindelse (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52) og (53) ble erholdt i hovedsak på samme måte som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at 8-etoksy-5-kinolinsulfonsyre ble brukt i stedet for 8-klor-5-kinolinsulfonsyre og at homopiperazin, piperazin, 1-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazin, l-(3,4-metylendioksybenzyl)piperazin, 1-(4-klorbenzyl)homopiperazin, 1-(4-klorbenzyl)piperazin, 1-(3,4-dimetoksyfenetyl)homopiperazin og 1-(3,4-dimetoksyfenetyl)piperazin individuelt ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin. ;Reaksj onsbetingelsene er vist i tabell 9, og utbyttene og de analytiske data er vist i tabell 10. ;Eksempel 46 til 47 ;Forbindelse (44) og (45) ble erholdt i hovedsak på samme måte som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at 5-kinolinsulfonsyre ble brukt i stedet for 8-klor-5-kinolinsulfonsyre, at homopiperazin og 1-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazin individuelt ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin, og at mengden av N-(2-paratoluensulfonyloksyetyl)-5-kinolinsulfonamid ble endret til 3,6 g. ;Reaksjonsbetingelsene er vist i tabell 11, og utbyttene og de analytiske data er vist i tabell 12. ;Eksempel 48 ;8,0 g av l-klor-5-isokinolinsulfonylkloridhydroklorid ble oppløst i 40 ml isvann og pH til oppløsningen ble justert til 6 med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat oppløsning, fulgt av ekstraksjon med 67 ml diklormetan. Det resulterende diklormetanlag ble tilsatt dråpevis i 67 ml av en diklormetan oppløsning inneholdende 1,69 g etanolamin og 2,7 g trietylamin i 20 minutter, og derpå ble blandingen omrørt i 2 timer ved 15 til 20"C under avkjøling med is. ;Etter avslutning av reaksjonen ble blandingen vasket med 100 ml destillert vann, og ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Derpå ble diklormetanet fjernet under redusert trykk for å erholde 5,74 g av N-(2-hydroksyletyl)-l-klor-5-isokinolin-sulfonamid (utbytte: 74%). ;Til 5,74 g av N-(2-hydroksyetyl)-l-kloro-5-isokinolinsulfon-amid ble det suksessivt tilsatt 80 ml pyridin og 7,62 g p-toluensulfonylklorid og blandingen ble omrørt ved 15 til 20°C i 24 timer. Etter avslutning av reaksjonen ble blandingen avkjølt med 200 g isvann og blandingen ble underkastet ekstraksjon med 200 ml diklormetan to ganger. Det resulterende diklormetanlag ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og residuumet ble underkastet opprenskning ved hjelp av en kromatografikolonne pakket med 200g silica gel (Wacogel C-200, fremstilt av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) ved å bruke kloroform som et elueringsmiddel for å erholde 6,61 g av N-(2-paratoluensulfonyloksyetyl)-l-klor-5-isokino-1insulfonamid (utbytte: 75%). 30 ml av en tetrahydrofuran oppløsning inneholdende 3,3 g av N-(2-paratoluensulfonyloksyetyl)-1-klor-isokinolin og 1,13 g av 3,4-metylendioksybenzylamin ble holdt i en forseglet beholder ved 70"C i 8 timer for å påskynde en reaksjon. ;Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuumet ble underkastet opprenskning ved hjelp en kromato-graf eringskolonne pakket med 200 g silica gel (Wacogel C-200, fremstilt av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) ved å brukes som et elueringsmiddel en blanding av metanol og kloroform (5% metanol) for derved å erholde 1,57 g av N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-l-klor-5-isokinolinsul-fonamid (utbytte: 50%). 20 ml av 6(mol/liter) saltsyre ble tilsatt 1,50 g av N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-1-klor-5-isokinolinsulfonamid, og blandingen ble oppvarmet til 65°C i 6 timer. Det resulterende krystallinske presipitat ble filtrert fra og vasket med 10 ml isvann to ganger, og derpå vasket med 10 ml etanol to ganger fulgt av tørking, for derved å erholde 1,3 g N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)-etyl]-l-hydroksy-5-isokinolinsulfonamid hydroklorid (4) ;(utbytte: 83%). ;NMR spektrum (6 ppm) (DMSO-d6) : ;3,1-3,8(6H), 6,0(2H), 6,7-6,9(3H), ;7,0-7,7(3H), 8,2-8,6(2H) ;IR spektrum (cm'1) : ;2940, 1685, 1630, 1540, 1350, 1260, 1150, 1130, 1070 Massespektrum (m/e): 437. ;Eksempel 49 til 53 ;Forbindelse (2), (32), (33), (34) og (35) ble erholdt i hovedsak på samme måte som beskrevet i eksempel 48, bortsett fra 3,4-metylendioksyfenetylamin, piperazin, homopiperazin, l-(3,4-metylendioksybenzyl)piperazin og 1-(3,4-metylendiok-sybenzyl) homopiperazin individuelt ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin. ;Reaksjonsbetingelsene er vist i tabell 13, og utbyttene og de analytiske data er vist i tabell 14. ;Eksempel 54 ;Til 14,2 g av 8-klor-5-kinolinsulfonsyre ble det tilsatt 142 ml tionylklorid og 1,42 ml av dimetylformamide, fulgt av oppvarming under tilbakeløp i 3 timer. Derpå ble tionylkloridet fjernet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble oppløst i 100 ml isvann. pH til den resulterende oppløsning ble justert til 6 med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat oppløsning. Oppløsningen ble underkastet ekstraksjon med 100 ml diklormetan. Det resulterende diklormetanlag ble tilsatt dråpevis til 100 ml av en diklormetan oppløsning inneholdende 5,81 g av homopiperazin og 5,6 g av trietylamin over en periode på 30 minutter under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved en temperatur på 15"C til 20°C i 2 timer, vasket med 2 00 ml vann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Derpå ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet opprenskning ved hjelp av en kromatograferingskolonne pakket med 500 g silica gel (Wacogel C-200, fremstilt av Wako Pure Chemical Industries, Ltd. , Japan) , og ved å bruke som et oppløsningsmiddel en blanding av metanol og kloroform (5% metanol), for derved å erholde 10,2 av 1-(8-klor-5-kinolinsulfonyl)homopiperazin (54) (utbytte: 54%). ;NMR spektrum (6 ppm) (CDC13/CD30D) : ;1,6-2,0(2H), 2,8-3,8(8H), 7,0-8,2(3H), 8,9-9,l(2H). ;IR spektrum (cm*1) :
2930, 1490, 1330, 1260, 1150, 1135, 1020, 910. Massespektrum (m/e): 385.
Eksempel 55
I hovedsak samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 54 ble gjentatt, bortsett fra at 5,0 g piperazin ble brukt i stedet for homopiperazin, for derved å erholde 9,6 g av forbindelse (56) (utbytte: 53%).
NMR spektrum (6 ppm) (CDCl.j/CD3OD) :
3,6-4,6(8H), 7,0-8,2(3H), 8,9-9,l(2H).
IR spektrum (cm"1) :
2930, 1490, 1330, 1260, 1150, 1135, 1020, 910.
Massespektrum (m/e): 311
Eksempel 56 til 59
I eksempel 56 og 57 ble i hovedsak samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 54 gjentatt, bortsett at 14,8 g av 8-etoksy-5-kinolinsulfonsyre ble brukt i stedet for 8-klor-5-kinolinsulfonsyre, for derved å erholde forbindelse (55) og (57). I eksemplene 58 og 59 ble i hovedsak samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 54 gjentatt, bortsett fra at 12,2 g av 5-kinolinsulfonsyre ble brukt i stedet for 8-klorkinolinsulfonsyre, for derved å erholde forbindelse (58)
og (59).
Reaksjonsbetingelsene er vist i tabell 15, og utbyttene og de analytiske data for disse forbindelser er vist i tabell 16.
Eksempel 60
I hovedsak samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt, bortsett fra at 4,38 g 2-hydroksypropylamin ble brukt i stedet for etanolamin, for derved å erholde 14,1 g N-(2-hydroksypropyl) -8-klor-5-kinolinsulfonamid (utbytte: 80%).
Til 14,1 g av N-(2-hydroksypropyl)-8-klor-5-kinolinsulfonamid ble det tilsatt 180 ml pyridin og 17,87 g paratoluensulfonylklorid, fulgt av omrøring i 24 timer ved en temperatur på 15°C til 20°C. Etter avslutning av reaksjonen, ble det til
. reaksjonsblandingen satt 450 g isvann fulgt av ekstraksjon to ganger, hver med 500 ml diklormetan. Diklormetanlaget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet opprenskning ved silica gel kolonnekromatografi (Wacogel C-200, 750 g, oppløsningsmiddel: kloroform) for å erholde 15,0 g av N-(2-paratoluensulf onyloksypropyl) -8-klor-5-kinolinsulf onamid (utbytte: 70%) . 50 ml av en tetrahydrofuran oppløsning inneholdende 4,58 g N-(2-paratoluensulfonyloksypropyl)-8-klor-5-kinolinsulfonamid og 4,95 g 3,4-dimetoksyf enetylamin ble oppvarmet til 70 "C i 8 timer i en lukket beholder. Derpå ble oppløsningsmidlet
fjernet ved destillasjon under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet opprenskning med silica gel kolonnekromatografi [Wacogel C-200, 200 g; oppløsningsmiddel: en blanding av metanol og kloroform (5% metanol)] for å erholde 2,37 g N-[2-(3,4-dimetoksyfenetylamino)-2-metyletyl]-8-klor-5-kinolinsulfon-amid (60) (utbytte: 51%).
NMR spektrum (5 ppm) (CDC13/CD30D) :
0,9(3H), 2,3-3,l(7H), 3,8(6H), 6,5-6,8(3H), 7,8-8,2(3H), 8,9-9,2(2H).
IR spektrum (cm"1) :
2930, 1490, 1330, 1260, 1150, 1140, 1020, 915.
Massespektrum (m/e): 463
Eksempel 61
1.0 g av N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamin)etyl]-5-isokino-linsulf onamid (3) erholdt i eksempel 1 ble oppløst i 10 ml metanol. Til oppløsningen ble det tilsatt en lik mengde vandig saltsyre, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Derpå ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet rekrystallisering fra en blanding av metanol og eter, for å erholde 0,86 g av N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino) etyl] -5-isokinolinsulfonamid hydroklorid (utbytte: 79%). Elementæranalyse (%) av hydroklorid av forbindelse (3)
Beregnet: C: 54,09, H: 4,78, N: 9,96, Cl: 8,40 Funnet: C: 54,31, H: 4,52, N:10,ll, Cl: 8,62
Eksempel 62 og 63
I hovedsak samme fremgangsmåte som i eksempel 61 ble gjentatt, bortsett fra at 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazin (38) og 1-(8-klor-5-kinolinsulfonyl)homopiperazin (54) individuelt ble brukt i stedet for forbindelse (3), for derved å erholde hydroklorid-ene av henholdsvis forbindelse (38) og forbindelse (54).
Elementæranalyse (%) av hydroklorid av forbindelse (38)
Beregnet: C: 53,43, H: 5,23, N: 10,38, Cl: 13,14 Funnet: C: 53,77, H: 5,27, N: 10,09, Cl: 13,47
Elementæranalyse (%) av hydroklorid av forbindelse (54)
Beregnet: C: 46,42, H: 4,73, N: 11,60, Cl: 19,57 Funnet: C: 46,28, H: 4,71, N: 11,68, Cl: 19,81
Anvendelseseksempel 1
Inhibitorisk effekt på KCl- indusert sammentrekning av trachealprøver tatt fra marsvin.
I henhold til en fremgangsmåte hvor tracheale prøver tatt fra marsvin ble brukt (Takagi og Ozawa, "Yakubutsugaku Jikken (Experiments in Pharmacology)", s. 100-102, 1960, publisert av Nanzando Japan; og Fujiwara og Shibata, "Yakurigaku Kiso Jikenho (Methods of Fundamental Experiments in Pharmacology)" s. 131-134, 1982, publisert av Kyourin, Japan, ble den avslappende effekt av sulfonamid-derivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse på glatt muskulatur fra bronkier undersøkt. Av forbindelse (1) til (69) vist heri, ble forbindelser forskjellig fra syreaddisjonssalter individuelt brukt i form av et hydroklorid som ble erholdt ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 61.
Fra hann-marsvin som veide 350 til 500 g (Hartley stamme, Kuroda Junkei Dobutsu), ble tracheaene skåret ut og hver av de fjernete tracheale prøver ble hengt opp i 20 ml av et magnusrør fyllt med Krebs-Henseleit oppløsning under isotone betingelser, og oppløsningstemperaturen ble holdt ved 37°C. En vandig KC1-oppløsning ble tilsatt dråpevis i magnusrøret (endelig KCl-konsentrasjon: 20 mM) for å trekke sammen den tracheale prøve. Etter at den KCl-induserte konsentrasjon ble stabil, ble hver av forbindelsene, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, oppløst i destillert vann eller fysiologisk saltvann, og forbindelsesoppløsningen ble tilsatt kumulativt til magnusrøret. Den avslappende effekt av hver av forbindelsene, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, på de sammentrukkete tracheale prøver ble funnet og en doseresponskurve ble erholdt.
En dose som er nødvendig for å avslappe KCl-indusert kontraksjon til 50%, dvs. ED50, ble regnet ut fra doseresponskurven. For sammenligning ble samme metode som beskrevet ovenfor gjentatt, bortsett fra at aminofyllin ble brukt, for derved å bestemme en ED50. Antallet tracheale prøver i hver gruppe var 3. Resultatene er vist i tabell 17.
Anvendelseseksempel 2
Inhibitorisk effekt på PGF2j.j- ndusert kontraksjon av tracheale prover fra marsvin.
Tracheale prøver tatt fra hann-marsvin som veide 350 til 500 g (Hartley stamme, Kuroda Junkei Dobutsu) ble kontrahert i hovedsak på samme måte som i anvendelseseksempel 1, bortsett fra at PGF2a (endelig konsentrasjon: 1 \ xVl) ble brukt i stedet for KC1. Etter at kontraksjonen av de tracheale prøver ble stabil, ble hver av forbindelsene (hydroklorid) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, oppløst i destillert vann eller fysiologisk saltvann, og forbindelsesoppløsningen ble kumulativt tilsatt i magnusrøret på samme måte som i anvendelseseksempel l. Avslapningseffekten på hver av forbindelsene, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse på de sammen-trukne prøver ble funnet og en doseresponskurve ble erholdt. Dosen som var nødvendig for å avslappe PGF^^.nduserte kontraksjoner til 50%, dvs. ED50, ble regnet ut fra doseresponskurven. Av forbindelsene 3, 4, 30, 31, 36, 38, 48, 54 og 55, som individuelt ble brukt heri, ble forbindelser forskjellig fra syreaddisjonssalter brukt i form av et hydroklorid som ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 61. For sammenligning ble den samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor gjentatt, bortsett fra at aminofyllin, sammenligningsforbindelse (1) og sammenligningsforbindelse (2) individuelt ble brukt i stedet for forbindelsen, i følge foreliggende oppfinnelse, for å erholde en ED50. Antallet av prøver i hver gruppe var 3.
Resultatene er vist i tabell 18.
Anvendelseseksempel 3
Effekt på trachea in vivo
I henhold til en modifisert fremgangsmåte av Konzett-Rossler metoden [se J. Martinez et al., Bronchial Arterial Injec-tions, vol. 33, 295, (1961); Masaaki Takai et al., Oyo Yakuri (Applied Pharmacology), vol. 17, s. 345, (1979).], ble effekten av forbindelsene, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, på trachea in vivo undersøkt. Av forbindelsene 3, 4, 30, 31, 36, 38, 48, 54 og 55, som ble brukt heri, ble forbindelser forskjellig fra syreaddisjonssalter individuelt underkastet undersøkelse i form av et hydroklorid som ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 61. Uretan ble tilført intraperitonealt til hann-marsvin som veide 350 til 600 g (Hartley stamme, Kuroda Junkei Dobutsu) i en mengde på 1,5 g pr. kg kroppsvekt til bedøvete dyr. Derpå ble kanyler satt inn i trachea og femoralvenen hos hvert dyr under uretan bedøvelse og festet. Den innsatte tracheale kanyle ble tilkoblet en respirator for små dyr (model 1683, fremstilt av Harvard Co., Ltd.) og et pneumotachometer (model MHF-1200, fremstilt av Nihon Kohden Corp.) gjennom en flaske inneholdende vann, hvor vannoverflaten ble justert til et nivå som er 10 cm over bunnen og et respiratorisk volum ble bestemt.
Hver av de ovenfor nevnte forbindelser, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, ble tilført marsvin gjennom femoralvenen i en mengde på 1 ml pr. kg kroppsvekt. Etter 3 minutter fra tilførselen ble histamin tilført til de samme marsvin gjennom femoralvenen i en mengde på 20 ug pr. kg kroppsvekt, for derved å indusere sammentrekning av trachea, og hemningen av den histamin-induserte tracheale kontraksjon av hver av de ovenfor beskrevne forbindelser, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, ble bestemt. For sammenligning ble hemningen av histamin-indusert tracheal kontraksjon med hver av aminofyllin, sammenligningseksempel (1) og sammenligningseksempel (2), bestemt i hovedsak på samme måte som beskrevet ovenfor. Som et oppløsningsmiddel for hver forbindelse, ble fysiologisk saltvann brukt. Antallet marsvin som var undersøkt i hver gruppe var 3.
Resultatene er vist i tabell 19.
Samraenligningsforbindelse (1): N-(2-aminoetyl)-N-heksyl-5-isokinolinsulfonamid hydroklorid
Sammenligningsforbindelse (2):
1-(5-isokinolinsulfonyl)-3-aminopiperidine hydroklorid
Industriell anvendbarhet
En farmasøytisk blanding inneholdende de nye sulfonamid-derivater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, som en aktiv bestanddel oppviser utmerket bronkodilatorisk effekt, men viser ingen uheldig effekt på hjertet o.l. I tillegg er forbindelsene, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, anvendelige som en effektiv medisin for forbygning og behandling av respiratoriske sykdommer så som intraktabel astma, som ikke lindres ved behandling med et xantinderivat.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et sulfonamid-derivat representert av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav
hvor X representerer et kinolin-residuum representert av formel (II) eller et isokinolinresiduum representert av formel (III)
hvor R<1> er et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe, eller
i
hvor R<2> er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe,
og hvor, når X er kinolin-residuum (II), n er null eller 1, hvor, når n er null, R<4> er en usubstituert diazacykloalkyl-gruppe og, når n er 1, R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R<4> er en fenylalkylaminogruppe som er usubstituert eller substituert med alkylendioksy, halogen eller lavere alkoksy på fenylringen, eller med en usubstituert eller med evnt. en med alkylendioksy, halogen eller lavere alkoksy substituert fenylalkyl diazacykloalkylgruppe, og, når
X er isokinolinresiduum (III), er n lik l, hvor R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R<4> er en 3,4-metylendioksyfenetylamino-gruppe, en 3,4-metylendioksybenzylamino-gruppe eller en usubstituert eller med evt. én med alkylendioksy, halogen eller lavere alkoksy substituert fenylalkyl substituert diazacykloalkyl-gruppe,
med det forbehold at når R<4> er en usubstituert eller substituert diazacykolalkylgruppe, er diazacykolalkylgruppen bundet ved et tilhørende nitrogenatom, karakterisert ved at (1) når, i formel (I) , X er kinolinresiduum (II) og n er 1, eller når, i formel (I), X er isokinolinresiduum (III) hvor R<2> er et hydrogenatom,
omsettes en forbindelse representert av formel (VIII)
hvor R<1> og R<3> har samme betydninger som definert for formel (1) ovenfor, og A og B representerer hver et nitrogenatom eller carbonatom med det forbehold at når A er et nitrogenatom er B et karbonatom, og når A er et karbonatom er B et n itrogenatom,
med minst en forbindelse valgt fra gruppen omfattende et ususbstituert eller substituert aralkylamin, et usubstituert eller substituert diazacykolalkan, 3,4-metylendioksyfenetylamin og 3,4-metylendioksybenzylamin for derved å fremstille et sulfonamid-derivat; (2) når, i formel (I) , X er kinol inresiduum (II) , n er 0 og R<4> er en usubstituert eller substituert diazacykloalkyl-gruppe,
omsettes et sulfonylklorid representert av formel (V)
hvor R<1> har samme betydninger som definert for formel (I) ovenfor og A og B har samme betydninger som definert for formel (VIII) ovenfor,
med et ususbstituert eller substituert diazacykloalkan for derved å fremstille et sulfonamid-derivat, og
(3) når, i formel (I), X er isokinolinresiduum (III) og R<2 >er en hydroksylgruppe, behandles en forbindelse representert av formel (IX)
hvor R<3> og R<4> har samme betydninger som definert for formel (I) ovenfor,
med en vandig oppløsning av av en uorganisk syre for å utføre hydrolyse for derved å fremstille en forbindelse av formel (I) hvor X er representert av formel (III) hvor R<2> er en hydroksylgruppe og som er i form av et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/JP1990/000303 WO1991013875A1 (fr) | 1990-03-08 | 1990-03-08 | Derive de sulfonamide et composition pharmaceutique le contenant |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO902741D0 NO902741D0 (no) | 1990-06-20 |
NO902741L NO902741L (no) | 1990-08-17 |
NO177532B true NO177532B (no) | 1995-06-26 |
NO177532C NO177532C (no) | 1995-10-04 |
Family
ID=13986411
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO902741A NO177532C (no) | 1990-03-08 | 1990-06-20 | Analogifremgangsmåter ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamid-derivater |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0471841B1 (no) |
AT (1) | ATE129702T1 (no) |
CA (1) | CA2020027C (no) |
DE (1) | DE69023335T2 (no) |
DK (1) | DK0471841T3 (no) |
ES (1) | ES2078337T3 (no) |
NO (1) | NO177532C (no) |
WO (1) | WO1991013875A1 (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5340811A (en) * | 1990-03-08 | 1994-08-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same |
US5707985A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-13 | Tanabe Seiyaku Co. Ltd. | Naphthyl-, quinolyl- and isoquinolyl- sulfonamide derivatives as cell adhesion modulators |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4456757A (en) * | 1981-03-20 | 1984-06-26 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof |
JPS58121278A (ja) * | 1982-01-12 | 1983-07-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | イソキノリンスルホン酸アミド誘導体 |
JPH0667926B2 (ja) * | 1985-11-12 | 1994-08-31 | 旭化成工業株式会社 | 環状のイソキノリンスルホンアミド誘導体 |
US4857301A (en) * | 1987-09-25 | 1989-08-15 | Schering Corporation | Sulfonamide compounds, compositions and method of use |
JP2681493B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1997-11-26 | 旭化成工業株式会社 | 新規なエチレンジアミン誘導体及びその酸付加塩 |
JPH0273068A (ja) * | 1988-09-09 | 1990-03-13 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規なフェネチルアミン誘導体及びその酸付加塩 |
-
1990
- 1990-03-08 EP EP90904424A patent/EP0471841B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-08 DK DK90904424.0T patent/DK0471841T3/da active
- 1990-03-08 ES ES90904424T patent/ES2078337T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-08 WO PCT/JP1990/000303 patent/WO1991013875A1/ja active IP Right Grant
- 1990-03-08 CA CA002020027A patent/CA2020027C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-08 AT AT90904424T patent/ATE129702T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 DE DE69023335T patent/DE69023335T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-20 NO NO902741A patent/NO177532C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO177532C (no) | 1995-10-04 |
EP0471841A1 (en) | 1992-02-26 |
DE69023335T2 (de) | 1996-07-11 |
CA2020027A1 (en) | 1991-09-09 |
NO902741L (no) | 1990-08-17 |
DK0471841T3 (da) | 1995-12-04 |
EP0471841A4 (en) | 1992-08-19 |
DE69023335D1 (de) | 1995-12-07 |
WO1991013875A1 (fr) | 1991-09-19 |
NO902741D0 (no) | 1990-06-20 |
EP0471841B1 (en) | 1995-11-02 |
CA2020027C (en) | 1996-10-15 |
ATE129702T1 (de) | 1995-11-15 |
ES2078337T3 (es) | 1995-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60204718T2 (de) | 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten | |
JP6126135B2 (ja) | 縮合ピロールカルボキサミド及びその医薬としてのその使用 | |
CA2863517C (en) | Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors | |
AU2022203486A1 (en) | Salt of an aminopyridine derivative compound, a crystalline form thereof, and a process for preparing the same | |
JP6970691B2 (ja) | Trpv4拮抗薬 | |
AU2022328556A1 (en) | Prodrugs and derivatives of psilocin and uses thereof | |
MX2011004704A (es) | Compuesto de carbamato o sal del mismo. | |
AU2017327304B2 (en) | Use of morphinan derivative for therapeutic treatment of opioid δ receptor agonist-related disease | |
DK169129B1 (da) | 1-(4-Alkansulfonamidophenyl)-4-(4-alkansulfonamidophenylalkyl)piperazin-derivater, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmiske lægemidler samt mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne | |
RU2460729C2 (ru) | Производные 3-амино-пиридина для лечения метаболических нарушений | |
CA2504213A1 (en) | New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
US5340811A (en) | Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same | |
CA2727669A1 (fr) | Nouveaux derives de (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 | |
CA2141366A1 (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
WO2023160672A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
DE102004021779A1 (de) | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
EP4419509A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
NO177532B (no) | Analogifremgangsmåter ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamid-derivater | |
US5326870A (en) | Substituted sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same | |
JP2681493B2 (ja) | 新規なエチレンジアミン誘導体及びその酸付加塩 | |
DE60005368T2 (de) | Thienopyran-carboxamid-derivate | |
JPS61215389A (ja) | キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤 | |
WO1997043292A1 (en) | New thiazolopyridines | |
JPH07100695B2 (ja) | 新規なピペリジン化合物およびその製薬組成物 | |
DE60002357T2 (de) | Benzopyran-derivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |