NO177532B - Analogifremgangsmåter ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamid-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåter ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamid-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO177532B
NO177532B NO902741A NO902741A NO177532B NO 177532 B NO177532 B NO 177532B NO 902741 A NO902741 A NO 902741A NO 902741 A NO902741 A NO 902741A NO 177532 B NO177532 B NO 177532B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
substituted
residue
unsubstituted
Prior art date
Application number
NO902741A
Other languages
English (en)
Other versions
NO902741D0 (no
NO177532C (no
NO902741L (no
Inventor
Akiro Kajihara
Shiro Miyoshi
Original Assignee
Asahi Chemical Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Chemical Ind filed Critical Asahi Chemical Ind
Publication of NO902741D0 publication Critical patent/NO902741D0/no
Publication of NO902741L publication Critical patent/NO902741L/no
Publication of NO177532B publication Critical patent/NO177532B/no
Publication of NO177532C publication Critical patent/NO177532C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Det er beskrevet et sulfonamid-derivat med bronkodilateringseffekt for behandling av astma representert ved den følgende formel (I). hvor X en Kinolingruppe representert ved formel (II) eller eri iso-Ainolingruppe representert ved formel (III)hvor Rer H, et halogenatom, en lavere alkyl-eller en lavere alkoksygruppe, ellerhvorer H, eller en OH-gruppe, og hvor: når X er kinolinresiduura (II), er n 0 eller 1, hvori,. når n er 0, er Ren usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe, og når n er, er RH eller en lavere alkylgruppe og Rer en usubstituert eller substituert aralkylamin- eller en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe, og når X er isorJ<inolinresiduuni (III) , er n 1, hvor Rer H eller en lavere alkylgruppe og Rer en,-metylendioksyfenetylamino-, en 3,4-metylendioksybenzylamino- eller en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe,. med det forbehold at når Rer en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe, er diazacykloalkylgruppen bundet ved nitrogenatomet derav.

Description

Teknisk felt
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter ved fremstilling av et nytt sulfonamid-derivat som angitt i ingressen av krav 1. Sulfonamid-derivatet eller et syreaddisjonssalt derav, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, påvirker glatt muskulatur i bronkiene hos et pattedyr og er effektiv som en aktiv bestanddel av en farmasøytisk blanding for å forhindre og behandle lidelser i organer i det sirkulatoriske system.
Bakgrunnsteknikk
Forskjellige forbindelser har blitt foreslått som et middel for behandling av respiratoriske lidelser, sirkulatoriske lidelser, cerebrale sirkulatoriske sykdommer, angina o.l. I denne forbindelse kan det f.eks. refereres til europeisk patent nr. 0061673 (US patent no. 4,456,757, US patent no. 4,560,755, US patent no. 4,525,589, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 57-156463, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 57-200366, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 58-121278, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 58-121279), europeisk patent nr. 0109023 (US patent nr. 4,634,770, US patent nr. 4,709,023, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 59-93054, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 60-81168), US patent nr. 4,678,783 (JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 61-152658, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. No. 61-227581), US patent nr. 4,798,897 (JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 62-103066, JP offentlig tilgjengelig patentsøknad nr. 62-111981), Journal of Medicinal Chemist-ry, 32, 42-50 (1989), Agents Actions 28 (3-4), 173-184
(1989) and Pharmacology, 37 (3), 187-194 (1988).
Det er kjent at N-(2-aminoetyl)-N-heksyl-5-isokinolinsul-fonamid, 1-(5-isokinolinsulfonyl)-3-aminopiperidin o.l. beskrevet i U.S. Patent No. 4,798,897 og N-(2-guanidine-tyl) -5-isokinolinsulf onamid beskrevet i Agents Actions, 28 (3-4), 173-184 (1989), Pharmacology 37 (3), 187-194 (1988) og europeisk patent nr. 0109023, ikke bare har vasodilator-isk aktivitet, men også bronkodilatorisk aktivitet. Imidlertid er den bronkodilatoriske effekt oppvist av ovenfor nevnte forbindelse utilfredsstillende.
Bonkodilatorer, så som xantin-type medisiner og beta-reseptor stimulatorer, er mye brukt som et klinisk terapeutisk middel for behandling av respiratoriske lidelser, så som astma. Det er antatt at disse medisiner øker konsentrasjonen av cyklisk adenosin 3',5<1->mono-fosfat. Som et representativt eksempel på xantin-type medisiner, kan aminofyllin nevnes. Videre som et representativt eksempel på beta-reseptor stimulatorer, kan isoproterenol nevnes. Imidlertid har disse xantin-type medisiner og beta-reseptor stimulatorer bieffekter på hjertet o.l. og astma som ikke går tilbake, og som ikke påvirkes av disse medisiner, har oppstått. Følgelig tilfredsstiller disse medisiner ikke alltid kravet hos leger.
I én slik situasjon har foreliggende oppfinnere foretatt utstrakte og intensive studier i den hensikt å utvikle en bronkodilator som er mer anvendelig for behandling av respiratoriske lidelser så som astma. Som et resultat har det blitt funnet at et sulfonamid-derivat som har den struktur som er angitt i krav 1, og et syreaddisjonssalt derav har bronkodilatorisk aktivitet og forhindrer sterkt bronkokonstriksjon av prostaglandin F2a (heretter referert til som "PGF 2(t") som nesten ikke blir gitt ved de vanlige xantin-type bronkodilatorer. Basert på disse funn har foreliggende oppfinnelse blitt fullført.
Følgelig er det et mål for foreliggende oppfinnelse å fremskaffe et slikt sulfonamid-derivat som er nevnt ovenfor, som ikke bare har utmerket bronkodilatorisk aktivitet og ingen bieffekter på hjerte o.l., men som også er effektiv som en aktiv bestanddel av medisiner for å behandle intraktabel astma som ikke blir gitt ved xantin-type medisiner.
De foregående og andre mål, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil komme til syne fra den følgende detal-jerte beskrivelse og tilhørende krav.
Beskrivelse av oppfinnelsen
I henhold til foreliggende oppfinnelse blir det fremstilt et sulfonamid-derivat representert ved formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav
hvor X representerer et kinolin-resxduum representert ved formel (II) eller et isokinolin-residuum representert ved formel (III) hvor R er et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe, eller hvor R<2> er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, og hvor: når X er kinolin-residuum (II), er n 0 eller 1, hvori,
når n er 0, er R<4> en usubstituert
diazacykloalkylgruppe, og
når n er 1, er R<3> et hydrogenatom eller en lavere
alkylgruppe og R<4> er en fenylalkylaminogruppe som er usubstituert eller substituert med alkylendioksy, halogen eller lavere aloksy på fenylringen eller en usubstituert eller en med eventuelt en med alkylendioksy, halogen eller lavere alkoksy substituert fenylalkyl diazacykloalkylgruppe, og
når X er et isokinolin-residuum (III), er n=l, hvori
R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R<4> er en 3,4-metylendioksyfenetylaminogruppe, en 3,4-metylendioksybenzylaminogruppe eller en usubstituert eller med eventuelt en med alkylendioksy, halogen eller lavere aloksy substituert diazacykloalkylgruppe,
med det forbehold at når R<4> er en usubstituert eller substituert diazacyloalkylgruppe, er diazacycloalkylgruppen bundet ved et tilhørende nitrogenatom.
I ovenfor nevnte formel (II) er R<1> et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe. Av disse er et halogenatom og en lavere alkoksygruppe mest foretrukket. Eksempler på halogenatomer innbefatter et kloratom og et bromatom. Antallet karbonatomer av den lavere alkoksygruppe er i området fra 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 3. Eksempler på lavere alkoksygrupper innbefatter en metoksygruppe og en etoksygruppe.
I ovenfor nevnte formel (I) er R<3> et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe. Av disse er et hydrogenatom mest foretrukket. Antallet karbonatomer av den lavere alkylgruppe er i området fra 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 3. Eksempler på lavere alkylgrupper innbefatter en metylgruppe og en etyl-gruppe.
Antallet karbonatomer av hver av den lavere alkylgruppe og lavere alkoksygruppe er fortrinnsvis i området fra 1 til 3.
Når X er kinolin-residuum (II) eller isokinolin-residuum (III) , har diazacykloalkyl-enheten av en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe som R<4>, generelt 3 til 7 karbonatomer. Eksempler på usubstituerte diazacykloalkylgrupper innbefatter en piperazinylgruppe, homopiperazinyl-gruppe o.l. Substituenter av den substituerte diazacykloalkylgruppe er de samme som gruppene representert ved ovenfor nevnte formel (IV).
Eksempler på substituerte diazacykloalkylgrupper innbefatter 4-(3,4-dimetoksyfenetyl)homopiperazinylgruppe/ 4-(4-metoksylfenetyl)homopiperazinylgruppe, 4-(3-klorfenetyl)-homopiperazinylgruppe, 4-(4-trifluormetylfenetyl)homopiper-azinylgruppe, 4-(3,4-metylendioksyfenetyl)homopiperazinyl-gruppe, 4-(3,4-dimetoksybenzyl)homopiperazinylgruppe, 4-(4-metoksybenzyl)homopiperazinylgruppe, 4-(4-klorbenzyl)homo-piperazinylgruppe, 4-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazi-nylgruppe, 4-(3,4-dimetoksyfenetyl)piperazinylgruppe, 4-(4-metoksyfenetyl)piperazinylgruppe, 4-(3-klorfenetyl)piperazinylgruppe, 4-(4-trifluormetylfenetyl)piperazinylgruppe, 4-(3,4-metylendioksyfenetyl)piperazinylgruppe, 4-(3,4-dimetoksybenzyl)piperazinylgruppe, 4-(4-metoksybenzyl)piperazinylgruppe, 4-(3-klorbenzyl)piperazinylgruppe, 4-(3,4-metylendioksybenzyl)piperazinylgruppe o.l.
I foreliggende oppfinnelse er R<4> fortrinnsvis en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe. Videre når X er isokinolin-residuum (III), kan 3,4-metylendioksyfenetyl-aminogrupper eller 3,4-metylendioksybenzylaminogrupper også fortrinnsvis bli brukt som R<4>.
Eksempler på sulfonamid-derivater representert ved formel (I) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefatter de følgende forbindelser. (1) N-[2-(3,4-metylendioksyfenetylamino)etyl]-5-isokinol-insulfonamid (2) N-[2-(3,4-metylendioksyfenetylamino)etyl]-1-hydroksy-
5-isokinolinsulfonamid hydroklorid
(3) N-[2(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-5-isokinolin-sul f onamid (4) N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-l-hydroksy-5-isokinolinsulfonamid hydroklorid (5) N-[2-(4-metoksyfenetylamino)etyl]-8-klor-5-kinolin-sulfonamid (6) N-[2-(4-klorfenetylamino)etyl]-8-klor-5-kinolinsulfon-amid (7) N-[2-(4-tri fluormetylfenetylamino)etyl]-8-klor-5-kinolinsulfonamid (8) N-[2-(3,4-dimetoksyfenetylamino)etyl]-8-klor-5-kino-1insulfonamid (9) N-[2-(3,4-metylendioksyfenetylamino)etyl]-8-klor-5-kinolinsulfonamid (10) N-[2-(3-klorbenzylamino)etyl]-8-klor-5-kinolinsulfona-mid (11) N-[2-(4-metoksybenzylamino)etyl]-8-klor-5-kinolin-sulfonamid (12) N-[2-(3,4-dimetoksybenzylamino)etyl]-8-klor-5-kinolin-sulfonamid (13) N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-8-klor-5-kinolinsulfonamid (14) N-[2-(benzylaminoetyl)-8-klor-5-kinolinsulfonamid (15) N-[2-(fenetylaminoety1)-8-klor-5-kinolinsulfonamid (16) N- [2-(4-metoksyfenetylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinol-insulfonamid (17) N-[2-(4-klorfenetylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinolin-sulfonamid (18) N-[2-(4-trifluormetylfenetylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinolinsulfonamid (19) N-[2-(3,4-dimetoksyfenety1amino)ety1-8-etoksy-5-kino-1insulfonamid (20) N-[2-(3,4-metylendioksyfenetylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinolinsulfonamid (21) N-[2-(3-klorbenzylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinolinsul-fonamid (22) N-[2-(4-metoksybenzylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinolin-sul f onamid (23) N-[2-(3,4-dimetoksybenzylamino)etyl]-8-etoksy-5-kino-1insulfonamid (24) N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-8-etoksy-5-kinolinsulfonamid (25) N-(2-benzylaminoetyl)-8-etoksy-5-kinolinsulfonamid (26) N-(2-fenetylaminoetyl)-8-etoksy-5-kinolinsulfonamid (27) N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino) etyl]-5-kinolin-sulfonamid
(28) 1-(5-isokinolinsulfonylaminoetyl)piperazin
(29) 1-(5-isokinolinsulfonylaminoetyl)homopiperazin
(30) 1-(5-isokinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metylendi-oksybenzyl)piperazin (31) 1-(5-isokinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metylendi-oksybenzyl)homopiperazin (32) 1-(l-hydroksy-5-isokinolinsulfonylaminoetyl)piperazin hydroklorid (33) 1-(l-hydroksy-5-isokinolinsulfonylaminoetyl)homopiper-az ine hydroklorid (34) 1-(l-hydroksy-5-isokinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metylendioksybenzyl)piperazin hydroklorid (35) 1-(l-hydroksy-5-isokinolinsulfonylaminoetyl)-3-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazin hydroklorid (36) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)homopiperazin
(37) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)piperazin
(38) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metyl-endioksybenzyl)homopiperaz in (39) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metyl-endioksybenzyl)piperazin (40) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(4-klorben-zyl)homopiperaz in (41) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(4-klorben-zyl)piperazin (42) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-dimet-oksyfenetyl)homopiperazin (43) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-dimetok-
syfenetyl)piperazin
(44) 1-(5-kinolinsulfonylaminoetyl)homopiperazin
(45) 1-(5-kinolinsulfonylaminoetyl-4-(3,4-metylendioksyben-zyl)homopiperazin (46) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)homopiperazin
(47) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)piperazin
(48) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metyl-endioksybenzyl)homopiperazin (49) l-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metyl-endioksybenzyl) piperazin (50) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(4-klorben-zyl )homopiperaz in (51) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(4-klorben-zyl)piperazin (52) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-dioksy-fenetyl)homopiperaz in (53) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-dimet-oksyfenetyl)piperaz in
(54) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonyl)homopiperazin
(55) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonyl)homopiperazin
(56) 1-(8-klor-5-kinolinsulfonyl)piperazin
(57) 1-(8-etoksy-5-kinolinsulfonyl)piperazin
(58) 1-(5-kinolinsulfonyl)homopiperazin
(59) 1-(5-kinolinsulfonyl)piperaz in
(60) N-[2-(3,4-dimetoksyfenety1amino)-2-metyletyl]-8-klor-5-kinolinsulfonamid
Videre i henhold til foreliggende oppfinnelse er det også fremskaffet et syreaddisjonssalt av sulfonamid-derivatet representert ved den ovenfor nevnte formel (I). Dette salt er er et farmakologisk akseptabelt, ikke-toksisk salt. Eksempler på salter innbefatter salter med uorganiske syrer, så som saltsyre, bromsyre, fosforsyre og svovelsyre, og organiske syrer så som eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre og metansulfonsyre.
Sulfonamid-derivatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt med forskjellige metoder slik som er angitt i den karakteriserende del av krav 1.
Nedenfor er representative eksempler på metoder for fremstilling av sulfonamid-derivatet og syreaddisjonssaltet
derav, ifølge foreliggende oppfinnelse, beskrevet i detalj.
Metode 1: Fremstilling av sulfonamid-derivatet representert ved formel (I), hvor X er isokinolin-residuum (III), n er 1, R<2> er et hydrogenatom, R<3> er et hydrogenatom eller
en lavere alkylgruppe og R<4> er en 3,4-metylendioksyfenetylaminogruppe eller en 3,4-metylendioksybenzylaminogruppe, eller hvor X er kinolin-residuum (II), n er 1, R<1> er et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R<4> er en aralkylaminogruppe som er usubstituert eller substituert ved sin aromatiske ring.
5-Isokinolinsulfonsyre eller 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonsyre omsettes med tionylklorid i nærvær av en kata-lyttisk effektiv mengde (vanligvis 0,5 til 5 volum % basert på mengden av tionylklorid) av N,N-dimetyl-formamid for derved å erholde 5-isokinolinsulfonylklorid eller 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonyl klorid representert ved den følgende formel (V):
hvor R har samme betydning som definert for formel (II) og A og B representerer hver et nitrogenatom eller karbonatom med det forbehold at når A er et nitrogenatom, er B et karbonatom og når A er et karbonatom, er B et nitrogenatom.
Forbindelsen av formel (V) omsettes derpå med forbindelsen representert ved den følgende formel (VI), for derved å erholde en forbindelse representert ved den følgende formel
(VII):
hvor R3 har samme betydning som definert i formel (I)
hvor R<1>, R<3>, A og B har samme betydninger som definert ovenfor.
Representative eksempler på forbindelser angitt ved formel (VI) og som kan bli brukt innbefatter etanolamin, 2-hydroksypropylamin og 2-hydroksybutylamin.
Reaksjonen mellom forbindelsen av formel (V) og forbindelsen av formel (VI) kan utføres i nærvær eller fravær av syreakseptor. Eksempler på syreakseptorer som kan anvendes innbefatter alkalimetall forbindelser, så som natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd og natriummetylat, og organiske tertiære aminer så som pyridin, trimetylamin og trietylamin.
Reaksjonen mellom forbindelsen av formel (V) og forbindelsen av formel (VI) kan utføres i et oppløsningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidler som kan bli brukt innbefatter halogenerte hydrokarboner, så som diklormetan og kloroform; etere så som tetrahydrofuran, dioksan og dietyl eter, dimetyl sulfoksyd, N,N-dimetylformamid, acetonitril, vann o.l. Disse oppløsningsmidler kan bli brukt individuelt eller i blanding.
Mengden av forbindelsen formel (VI) kan være i området fra 1 til 20 mol, fortrinnsvis fra 1 til 10 mol pr. mol av forbindelsen av formel (V). Det er mer foretrukket at mengden av forbindelsen av formel (VI) er i området fra 2,5 til 5 mol pr. mol av forbindelsen av formel (V) når en syreakseptor er fraværende, og i området fra 1 til 3 mol pr. mol av forbindelsen av formel (V) når en syreakseptor er tilstede.
Når en syreakseptor anvendes, kan mengden av syreakseptoren være i området fra 1 til 10 mol, fortrinnsvis 1 til 6 mol pr. mol av forbindelsen av formel (VI). Reaksjonstemperaturen er vanligvis i området fra -30 til 120°C, fortrinnsvis -20 til 50°C. Reaksjonstiden er vanligvis 0,5 til 48 timer, fortrinnsvis 0,5 til 6 timer.
Forbindelsen av formel (VII) omsettes derpå med paratoluensulfonylklorid for å erholde en forbindelse representert ved formel (VIII). Denne reaksjonen kan utføres i henhold til metoden beskrevet i L.F. Fieser og M. Fieser "Reagent for Organic Synthesis", vol. 1, s.1180.
hvor R<1>, R<3>, A og B har samme betydninger som definert ovenfor.
F.eks. oppløses forbindelsen av formel (VII) i pyridin, og til den resulterende oppløsning settes paratoluensulfonylklorid i en mengde på 1 til 2 mol pr. mol av forbindelsen av formel (VII). Reaksjonen tillates å fortsette ved 10 - 80°C i 2 til 8 timer, hvorved forbindelsen av formel (VIII) erholdes i høyt utbytte.
Derpå omsettes forbindelsen av formel (VIII) med 3,4-metylendioksyfenetylamin eller 3,4-metylendioksybenzylamin når A er et karbonatom og B er et nitrogenatom, eller med aralkylamin som er usubstituert eller substituert ved sin aromatiske ring når A er et nitrogenatom og B er et karbonatom for derved å erholde den ønskede forbindelse. Eksempler på anvendelige aralkylaminer med usubstituert eller substituert aromatisk ring innbefatter 3,4-dimetoksyfenetylamin, 4-metoksyfenetylamin, 3-klorfenetylamin, 4-triflu-ormetylf enetylamin, 3,4-metylendioksyfenetylamin, 3,4-dimetoksybenzylamin, 4-metoksybenzylamin, 3-klorbenzylamin, 3,4-metylendioksybenzylamin o.l. Disse aminer blir generelt brukt i en mengde på fra 1 til 10 mol pr. mol av forbindelsen av formel (VIII). Dene reaksjon utføres fortrinnsvis i en lukket beholder, siden denne reaksjonen trolig foregår langsomt. Det er foretrukket at denne reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidler som kan anvendes innbefatter alkoholer så som metanol, etanol og butanol; halogenerte hydrokarboner så som diklormetan og kloroform; og etere så som tetrahydrofuran, dioksan og dietyl eter o.l. Disse oppløsningsmidler kan bli brukt individuelt eller i blanding.
Reaksjonstemperaturen er generelt i området fra 10 til 120°C, fortrinnsvis 60 til 110°C. Reaksjonstiden er generelt 0,5 til 72 timer.
Metode 2: Fremstilling av sulfonamid-derivatet representert ved formel (I), hvor X er isokinolin-residuum (III), n er 1, R2 er et hydrogenatom, eller hvor X er kinolin-residuum (II) , n er 1, R<1> er et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe, og hvor, i hvert tilfelle, R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R<4> en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe.
Forbindelsen av formel (VIII) som er blitt erholdt på samme måte som i Metode 1, omsettes med en usubstituert eller substituert forbindelse av den nevnt ovenfor for derved å erholde den ønskede forbindelse.
Forbindelsene som omsettes med forbindelser av formel
(VIII) blir generelt brukt i en mengde fra 1 til 10 mol pr. mol av forbindelsen av formel (VIII). Denne reaksjon utfør-es fortrinnsvis i en lukket beholder, siden denne reaksjonen er trolig å foregå langsomt. Det er foretrukket at denne reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel. Eksempler på
oppløsningsmidler som kan brukes innbefatter alkoholer så som metanol, etanol og butanol; halogenerte hydrokarboner så som diklormetan og kloroform; og etere så som tetrahydrofuran, dioksan og dietyl eter. Disse oppløsningsmidler kan bli brukt individuelt eller i blanding.
Reaksjonstemperaturen er generelt i området fra 10 til 120"C, fortrinnsvis 60 til 110°C. Reaksjonstiden er generelt 0,5 til 72 timer.
Metode 3: Fremstilling av syreaddisjonssaltet av sulfonamid-derivatet representert ved formel (I), hvor X er isokinolin-residuum (III) , n er 1, R<2> er en hydroksylgruppe, R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R<4 >er en 3,4-metylendioksyfenetylaminogruppe, 3,4-metylendioksybenzylaminogruppe eller en usubstituert eller substituert diazacykloalkangruppe.
Reaksjonen utføres i hovedsak på samme måte som i Metode 1 for derved å fremstille en forbindelse representert av
hvor R<3> og R<4> har samme betydning som definert for formel (I) ovenfor, og Metode 2, bortsett fra at l-klor-5-isokinolin-sulfonsyre anvendes i stedet for 5-isokinolin-sulfonsyre eller en 8-R<1->substituert 5-kinolin sulfonsyre brukt i Metode l. Den resulterende forbindelse (IX) behandles med en vandig oppløsning av en uorganisk syre for å fremskaffe hydrolyse, for derved å erholde den ønskede forbindelse hvor R<2> er en hydroksylgruppe og som er i form av et syre-addisj onssalt.
Eksempler på uorganiske syrer innbefatter saltsyre, svovelsyre, bromsyre o.l. Konsentrasjonen av den uorganiske syre er fortrinnsvis 0,25 til 10 mol pr. liter.
Reaksjonstemperaturen er generelt i området fra 50 til 100°C. Reaksjonstiden er generelt 2 til 6 timer.
Metode 4: Fremstilling av sulfonamid-derivatet representert ved formel (I), hvor X er kinolin-residuum (II), n er 0, R<1 >er et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe, og R<4> er en usubstituert eller substituert diazacykloalkylgruppe .
En 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonsyre omsettes med tionylklorid i nærvær av en katalytisk effektiv mengde (vanligvis 0,5 til 5 volum % basert på mengden av tionylklorid) av N,N-dimetylformamid på samme måte som i Metode l, for derved å erholde et 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonylklorid. Det således erholdte produkt omsettes med et usubstituert eller substituert diazacykloalkan med struktur som angitt ovenfor for å erholde den ønskede forbindelse.
Reaksjonen mellom et 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonyl klorid og et usubstituert eller substituert diazacykloalkan kan utføres i nærvær eller i fravær av en syrereseptor. Eksempler på syrereseptorer som kan bli brukt innbefatter alkalimetall-forbindelser, så som natrium hydrogenkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd og natrium-metylat, og organiske tertiære aminer så som pyridin, trimetylamin og trietylamin.
Ovenfor nevnte reaksjon kan utføres i et oppløsningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidler innbefatter halogenerte
hydrokarboner så som diklormetan og kloroform; etere så som tetrahydrofuran, dioksan og dietyl eter; dimetyl sulfoksyd-er, N,N-dimetylformamid, acetonitril og vann. Disse oppløs-ningsmidler kan.bli brukt individuelt eller i blanding.
Mengden av diazacykloalkan kan være i området fra 1 til 20 mol, fortrinnsvis fra 1 til 10 mol pr. mol av 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonylklorid. Mer foretrukket er en mengde av diazacykloalkan i området fra 2,5 til 5 mol pr. mol av 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonylklorid når en syreakseptor er fraværende, og på fra 1 til 3 mol pr. mol av 8-R<1->substituert 5-kinolinsulfonylklorid når en syreakseptor er til stede.
Når det anvendes en syreakseptor kan mengden av syreakseptoren være i området fra 1 til 10 mol, fortrinnsvis fra 1 til 6 mol pr. mol av diazacykloalkan. Reaksjonstemperaturen kan generelt være i området fra -30 til 120°C, fortrinnsvis -20 til 50°C. Reaksjonstiden er generelt 0,5 til 48 timer, fortrinnsvis 0,5 til 6 timer.
Metode 5: Fremstilling av et syreaddisjonssalt fra hver av sulfonamid-derivatene erholdt i Metode 1, 2 og 4.
Forbindelsen erholdt i Metode 1, Metode 2 eller Metode 4 oppløses i en alkohol så som metanol og etanol, for å erholde en oppløsning. Derpå tilsettes en ekvivalent eller flere ganger større mengde av en syre til oppløsningen for å danne et syreaddisjonssalt. Eksempler på egnede syrer innbefatter uoraniske syrer så som saltsyre, bromsyre, fosforsyre og svovelsyre, og organiske syrer så som eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, ravsyre, fumarsyre,
eplesyre og metansulfonsyre.
Sulfonamid-derivatet og det farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt derav, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, oppviser en utmerket bronkiell avslapningsvirkning på glatt muskulatur. Følgelig er disse forbindelser anvendelige for forebygging og behandling av respiratoriske organ-lidelser så som astma.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan benyttes i en farmasøytisk blanding sammen med fordragelige bæremidler. Eksempler på bæremidler som kan bli brukt innbefatter materialer så som laktose, sukrose, glukose, stivelse og krystallinsk cellulose; bindemidler så som hydroksypropyl cellulose, karboksymetyl cellulose, stivelse, gummi arabi-cum, gelatin, glukose, sukrose, tragakant og natrium algi-nat; disintegratorer så som karboksymetyl cellulose, stivelse og kalsium karbonat; smøremidler så som magnesium stearat, renset talkum, stearinsyre og kalsium stearat; additiver så som lecitin, soyaolje og glyserin o.l. Eksempler på fortynningsmidler innbefatter destillert vann, fysiologisk saltvann, Ringer's, oppløsning, etanol, vegeta-bilsk olje og blandinger derav. I det tilfellet hvor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er dannet til et inhaleringsmiddel, kan polyklormonofluormetan e.l. bli brukt som et oppløsningsmiddel.
Videre kan forbindelsen, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, bli brukt i kombinasjon med andre droger avhengig av symptomene hos pasienten. F.eks. kan forbindelsen bli brukt i kombinasjon med andre bronkodilatorer, antiallerg-iske midler, steroider, ekspektoranter og antibiotika.
Når forbindelsen, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, tilføres mennesker kan forbindelsen tilføres oralt i form av tabletter, pulvere, granuler, kapsler, sukkerbelag-te tabletter, suspensjoner og siruper, eller parenteralt tilført i form av oppløsninger eller suspensjoner for injeksjon, kremer og spray. Dosen varieres avhengig av alder, vekt, tilstand osv. hos pasienten. Imidlertid kan dosen generelt være 3 til 300 mg pr. dag for en voksen person. Den daglige dose kan tilføres ved ett tidspunkt eller den kan også oppdeles i 2 eller tre porsjoner, og disse porsjoner tilføres ved intervaller. Tilføringen fortsettes generelt i en periode fra flere dager til to måneder. Den daglige dose og behandlingsperioden varieres i en viss grad avhengig av pasientens tilstand.
Den bronkielle glattmuskulatur-avslappende virkning av sulfonamid-derivatet, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, ble funnet ved undertrykningseffekten på KCl-indusert sammentrekning og PGF2a-indusert sammentrekning av bronkielle prøver tatt fra marsvin. Resultatene er som følger.
Forbindelsen, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, hemmer ikke bare sammentrekningen indusert ved virkningen av KC1 som er en bronkiell glattmuskulatur-sammentrekkende substans, men hemmer også i sterk grad sammentrekningen indusert ved virkningen til PGF2a. For eksempel er konsen-trasjonene (heretter angitt som "ED50") av l-8-klor-5-kino-1insulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazin (38) som er effektive for å oppnå en 50% avslapning av bronkiell glatt muskulatur kontrahert med henholdsvis KC1 og PG<F>2a, 26 \ iK og 74 pM. E<D>50 verdiene av N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-5-isokinolinsulfonamid (3) med hensyn på hemningen av KCl-indusert kontraksjon og PGF2a-indusert kontraksjon, er henholdsvis 5,2 nM og 23 \ iK. I motsetning til dette oppviser aminofyllin, som er et xantinderivat, ikke en 50% avslapning av PGF2a-indusert kontraksjon selv når det tilføres i en mengde så stor som 200 iiM. ED50 verdiene for N- (2-aminoetyl) -N-heksyl-5-isoki-nolinsulfonamid hydroklorid [sammenligningsforbindelse (1)] og 1-(5-isokinolinsulfonyl)-3-aminopiperidin hydroklorid
[sammenligningsforbindelse (2)], som er konvensjonelle forbindelser med hensyn på hemningen av PGF2a-indusert kontraksjon, er henholdsvis 101 |iM og 93 nM.
Videre ble den hemmende virkning av forbindelsen, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnselse, på histamin-indusert kontraksjon av trachea hos marsvin undersøkt ved in vivo eksperimenter. Som et resultat ble in vivo bronkodilatorisk virkning bekreftet. Dvs. i in vivo eksperimentet på trachea hos marsvin undertrykket henholdsvis 1-(8-klor-5-kinolin-sulf onylaminoetyl) -4- (3,4-metylendioksybenzyl) homopiperazin (38) og N-[2-(3 ,4-metylendioksybenzylamino) etyl]-5-isoki-nol insul f onamid (3) 45% og 36% av den bronkielle kontraksjon indusert ved intravenøs tilførsel av 1 mg/kg histamin. I motsetning til dette undertrykket aminofyllin sammenligningsforbindelse (1) og sammenligningsforbindelse (2) som ble brukt som kontroller, henholdsvis kun 7%, 9% og 12% av den bronkiale kontraksjon indusert ved intravenøs tilførsel av 1 mg/kg histamin.
Som beskrevet ovenfor oppviser sulfonamid-derivatet, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, en utmerket bronkiell glattmuskulatur-avslappende virkning, noe som antyder at den er en anvendelig substans som en medisin for forebygging og behandling av sykdommer i respirasjonsorganene så som astma.
Spesielt er det, i betraktning av det faktum at i de senere år har et antall publikasjoner rapportert at prostaglandin-er spiller en viss rolle i respiratoriske lidelser så som astma, se Lambley, J.E. og Smith, A.P., European journal of Pharmacology, vol. 30, s. 148-153 (1975) og Orehek, J. et al., Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, vol. 194, s. 554-564 (1975), antydet på en sterk måte at forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, som oppviser sterk hemmende virkning, ikke bare på KC1 eller histamin-indusert bronkial kontraksjon, men også på PGF2a-indusert bronkial kontraksjon som nesten ikke blir påvirket av noen vanlig bronkodilator, har klinisk anvendelse.
Beste måte for å utføre oppfinnelsen.
I hvert av de følgende eksempler er utbyttene av de ønskede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, vist i tabell 2, 4, 6, 8, 10, 12 og 14 bestemt relativt til den mengde av et sulfonamid som er brukt i hvert eksempel for reaksjonen mellom sulfonamidet og et amin for binding av R<4> vist i formel (I). På den annen side er utbyttene av ønskede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som vist i tabell 16 bestemt relativt til den mengde av 8-etoksy-5-kinolinsulfonsyre eller 5-kinolinsulfonsyre som er brukt i hvert eksempel vist i tabell 16.
Nedenfor vil foreliggende oppfinnelse bli beskrevet i detalj under henvisning til de følgende eksempler, men de bør ikke betraktes som begrensende for omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
52,8 g av 5-isokinolinsulfonylklorid hydroklorid ble opp-løst i 200 ml vann og ekstrahert med 300 ml diklormetan. De resulterende vandige lag ble tatt ut og justert til pH 5 med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat oppløsning, og underkastet ekstraksjon med 200 ml diklormetan. Derpå ble diklormetan lagene blandet sammen og tilsatt dråpevis til en diklormetan oppløsning (300 ml) inneholdende 24,4 g etanolamin i løpet av 30 minutter under avkjøling med is. De utfelte krystaller ble underkastet filtrering, vasket suksessivt med 300 ml vann og 200 ml etylacetat, og tørket under redusert trykk ved 40°C, for derved å erholde 40,0 g av N-(2-hydroksyetyl)-5-isokinolinsulfonamid (utbytte: 79%) .
De således erholdte 40,0 g av N-(2-hydroksyetyl)-5-isokino-1insulfonamid ble oppløst i 103 ml pyridin. Til den resulterende oppløsning ble det tilsatt de 33,3 g paratoluensulfonylklorid og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter avslutning av reaksjonen ble pyridinet fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble oppløst i 500 ml kloroform og ekstrahert med 300 ml vann. Kloroformlaget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Derpå ble kloroformen fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum som krystaller. De således erholdte gjenværende krystaller ble suspendert i aceton og underkastet filtrering fulgt av vakuumtørking, for derved å erholde 46,5 g av N-(2-parato-luensulfonyloksyetyl)-5-isokinolinsulfonamid (utbytte: 72%) .
Til 4,06 g av det således erholdte N-(2-paratoluensulfonyl-oksyetyl) -5-isokinolinsulf onamid ble det tilsatt 40 ml tetrahydrofuran inneholdende 4,53 g 3,4-metylendioksybenzylamin. Den resulterende blanding ble oppvarmet i en forseglet beholder ved 100"C i 17 timer, og derpå ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet opprenskning ved hjelp av en kolonne for kromatografering pakket med 200 g silica gel (Wacogel C-200, forhandlet av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) ved å bruke som et elueringsmiddel en blanding av metanol og kloroform (0,5% metanol) for å erholde en 1,84 g av N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)-etyl]-5-isokinolinsulfonamid (3) (utbytte: 48%).
NMR spektrum (6 ppm) (CDCI3/CD3OD) :
2,5-3,5(6H), 5,9(2H), 6,6-6,8(3H), 7,5-7,8(lH),
8,2-8,8(4H), 9,3(1H).
IR spektrum (cm"<1>) :
2930, 1620, 1510, 1340, 1250, 1160, 1140, 1020. Massespektrum (m/e): 385
Eksempel 2
I hovedsak samme fremgangsmåte som i eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 4,96 g av 3,4-metylendioksyfenetylamin ble brukt istedet for 3,4-metylendioksybenzylamin, for derved å erholde 1,95 g av N-[2-(3,4-metylendioksyfenetyl-amino) etyl] -5-isokinolinsulfonamid (1) (utbytte: 49%). NMR spektrum (6 ppm) (CDC13/CD30D) : 2,4-3,l(8H), 5,9(2H), 6,5-6,8(3H), 7,5-7,8(lH), 8,1-8,7(4H), 9,2(1H)
IR spektrum (cm'1) :
2930, 1615, 1510, 1330, 1250, 1160, 1140, 1010 Massespektrum (m/e): 399
Eksempel 3
Til 14,2 g av 8-klor-5-kinolinsulfonsyre ble det tilsatt 142 ml tionylklorid og 1,42 ml av dimetylformamid. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og tionylkloridet ble fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble oppløst i 100 ml isvann og justert til pH 6 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat oppløsning fulgt av ekstraksjon med 100 ml diklormetan. Diklormetanlaget ble tilsatt dråpevis til 100 ml av en diklormetan oppløsning inneholdende 3,56 g etanolamin og 5,6 g trietylamin i løpet av 30 minutter under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved en temperatur på 15°C til 20°C i 2 timer. Etter avslutning av reaksjonen, ble den resulterende blanding vasket med 200 ml vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Derpå ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillering under redusert trykk, for derved å erholde 14,0 g av N-(2-hydroksyetyl)-8-klor-5-kinolinsul-fonamid (utbytte: 84%).
Til 5,74 g av N-(2-hydroksyetyl)-8-klorkinolinsulfonamid ble det tilsatt 80 ml pyridin. Derpå ble blandingen tilsatt 7,6 g paratoluensulfonylklorid og omrørt ved en temperatur på 15°C til 20°C i 24 timer. Etter avslutning av reaksjonen ble den resulterende blanding helt opp i 200 g isvann og ekstrahert to ganger med 200 ml diklormetan, fulgt av tørking over vannfri magnesiumsulfat. Derpå ble oppløsning-smidlet fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet opprenskning ved hjelp av en kolonne for kromatografering pakket med 250 g silica gel (Wacogel C-200, fremstilt av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) ved å bruke kloroform som et elueringsmiddel for derved å erholde 6,25 g N-(2-paratoluensulfonyloksyetyl)-8-klor-5-kinolinsulfonamid (utbytte: 71%).
3,32 g N-(2-paratoluensulfonyloksyetyl)-8-klor-5-kinolin-sulfonamid ble omsatt med 30 ml av en tetrahydrofuranopp-løsning inneholdende 3,41 g 3,4-metylendioksybenzylamin i en lukket beholder ved 70"C i 17 timer, og oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet opprenskning ved hjelp av en kolonne for kromatografering pakket med 200 g silica gel (Wacogel C-200, fremstilt av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) ved å bruke som et elueringsmiddel en blanding av metanol og kloroform (5% metanol) for derved å erholde 1,80 g N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-8-klor-5-kinoli-nsulfonamid (13) (utbytte: 57%) .
NMR spektrum (6 ppm) (CDDlj/CDjOD) :
2,5-3,5(6H), 5,9(2H), 6,6-6,8(3H), 7,2-8,2(3H),
8,9-9,1(2H)
IR spektrum (cm"1) :
2930, 1490, 1330, 1260, 1150, 1135, 1020, 910 Massespektrum (m/e): 419
Eksempel 4
I hovedsak samme fremgangsmåte som i eksempel 3 ble gjentatt bortsett fra at 3,41 g av 4-metoksyfenetylamin ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin for derved å erholde 2,05 g av N-[2-(4-metoksyfenetylamino)etyl]-8-klor-
5-kinolinsulfonamid (5) (utbytte: 65%).
NMR spektrum (8 ppm) (CDClj/CDjOD) :
2,3-3,2(6H), 3,7(2H), 6,6-7,l(3H), 7,3-8,2(3H), 8,0-9,2(2H).
IR spektrum (cm*1) : ;2930, 1485, 1330, 1260, 1150, 1140, 910 Massespektrum (m/e): 419 ;Eksempel 5 til 13 ;I hovedsak samme fremgangsmåte som i eksempel 3 ble gjentatt bortsett fra at 4-klorfenetylamin, 4-trifluorfenetyl-amin, 3,4-dimetoksyfenetylamin, 3,4-metylendioksyfenetylamin, 3-klorbenzylamin, 4-metoksybenzylamin, 3,4-dimetoksy-benzylamin, benzylamin og fenetylamin individuelt ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin, for derved å erholde forbindelsene (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (14) og (15). ;Reaksjonsbetingelsene er vist i tabell 1. Utbyttene og analytiske data for disse forbindelser er vist i tabell 2. ;Eksempel 14 til 24 ;I hovedsak samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 3 til 13 ble gjentatt, bortsett fra at 8-etoksy-5-kinolinsulfonsyre ble brukt i stedet for 8-klor-5-kinolinsulfonsyre for å erholde N-[2-(paratoluensulfonyloksy)etyl]-8-etoksy-5-kinolinsulfonamid og 3,39 g av det således erholdte sulfonamid ble brukt for derved å erholde henholdsvis forbindelsene (16) til (26). ;Reaksjonsbetingelsene er vist i tabell 3 og utbyttene og analytiske data av disse forbindelser er vist i tabell 4. ;Eksempel 25 N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-5-kinolinsulfonamid ;Forbindelse (27) ble erholdt i hovedsak på samme måte som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at 5-kinolinsulfonsyre ble brukt i stedet for 8-klor-5-kinolinsulfonsyre (utbytte: 52%) . ;NMR spektrum (6 ppm) (CDC13/CD30D) : ;2,5-3,5(6H), 5,9(2H), 6,6-6,8(3H) ;7,4-8,0(2H), 8,2-8,6(2H), 8,8-9,2(2H) ;IR spektrum (cm'1) : ;2940, 1490, 1340, 1260, 1150, 1135 ;Massespektrum (m/e): 385 ;Eksempel 2 6 til 29 ;Forbindelse (28), (29), (30) og (31) ble erholdt i hovedsak på samme måte som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at piperazin, homopiperazin, 1-(3,4-metylendioksybenzyl)piperazin og 1-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazin individuelt ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin. ;Rekasjonsbetingelsene er vist i tabell 5 og utbyttene og de analytiske data er vist i tabell 6. ;Eksempel 30 til 37 ;Forbindelse (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42) og (43) ble erholdt i hovedsak på samme måte som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at homopiperazin, piperazin, 1-(3,4-metylen-dioksybenzyl) homopiperazin, 1-(3,4-metylendioksybenzyl)piperazin, 1-(4-klor-benzyl)homopiperazin, 1-(4-klorbenzyl)piperazin, l-(3,4-dimetoksyfenetyl)homopiperazin og l-(3,4-dimetoksy f enetyl) piperaz in individuelt ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin. ;Reaksjonsbetingelsene er vist i tabell 7 og utbyttene og de analytiske data er vist i tabell 8. ;Eksempel 38 til 45 ;Forbindelse (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52) og (53) ble erholdt i hovedsak på samme måte som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at 8-etoksy-5-kinolinsulfonsyre ble brukt i stedet for 8-klor-5-kinolinsulfonsyre og at homopiperazin, piperazin, 1-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazin, l-(3,4-metylendioksybenzyl)piperazin, 1-(4-klorbenzyl)homopiperazin, 1-(4-klorbenzyl)piperazin, 1-(3,4-dimetoksyfenetyl)homopiperazin og 1-(3,4-dimetoksyfenetyl)piperazin individuelt ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin. ;Reaksj onsbetingelsene er vist i tabell 9, og utbyttene og de analytiske data er vist i tabell 10. ;Eksempel 46 til 47 ;Forbindelse (44) og (45) ble erholdt i hovedsak på samme måte som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at 5-kinolinsulfonsyre ble brukt i stedet for 8-klor-5-kinolinsulfonsyre, at homopiperazin og 1-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazin individuelt ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin, og at mengden av N-(2-paratoluensulfonyloksyetyl)-5-kinolinsulfonamid ble endret til 3,6 g. ;Reaksjonsbetingelsene er vist i tabell 11, og utbyttene og de analytiske data er vist i tabell 12. ;Eksempel 48 ;8,0 g av l-klor-5-isokinolinsulfonylkloridhydroklorid ble oppløst i 40 ml isvann og pH til oppløsningen ble justert til 6 med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat oppløsning, fulgt av ekstraksjon med 67 ml diklormetan. Det resulterende diklormetanlag ble tilsatt dråpevis i 67 ml av en diklormetan oppløsning inneholdende 1,69 g etanolamin og 2,7 g trietylamin i 20 minutter, og derpå ble blandingen omrørt i 2 timer ved 15 til 20"C under avkjøling med is. ;Etter avslutning av reaksjonen ble blandingen vasket med 100 ml destillert vann, og ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Derpå ble diklormetanet fjernet under redusert trykk for å erholde 5,74 g av N-(2-hydroksyletyl)-l-klor-5-isokinolin-sulfonamid (utbytte: 74%). ;Til 5,74 g av N-(2-hydroksyetyl)-l-kloro-5-isokinolinsulfon-amid ble det suksessivt tilsatt 80 ml pyridin og 7,62 g p-toluensulfonylklorid og blandingen ble omrørt ved 15 til 20°C i 24 timer. Etter avslutning av reaksjonen ble blandingen avkjølt med 200 g isvann og blandingen ble underkastet ekstraksjon med 200 ml diklormetan to ganger. Det resulterende diklormetanlag ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og residuumet ble underkastet opprenskning ved hjelp av en kromatografikolonne pakket med 200g silica gel (Wacogel C-200, fremstilt av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) ved å bruke kloroform som et elueringsmiddel for å erholde 6,61 g av N-(2-paratoluensulfonyloksyetyl)-l-klor-5-isokino-1insulfonamid (utbytte: 75%). 30 ml av en tetrahydrofuran oppløsning inneholdende 3,3 g av N-(2-paratoluensulfonyloksyetyl)-1-klor-isokinolin og 1,13 g av 3,4-metylendioksybenzylamin ble holdt i en forseglet beholder ved 70"C i 8 timer for å påskynde en reaksjon. ;Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuumet ble underkastet opprenskning ved hjelp en kromato-graf eringskolonne pakket med 200 g silica gel (Wacogel C-200, fremstilt av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) ved å brukes som et elueringsmiddel en blanding av metanol og kloroform (5% metanol) for derved å erholde 1,57 g av N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-l-klor-5-isokinolinsul-fonamid (utbytte: 50%). 20 ml av 6(mol/liter) saltsyre ble tilsatt 1,50 g av N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)etyl]-1-klor-5-isokinolinsulfonamid, og blandingen ble oppvarmet til 65°C i 6 timer. Det resulterende krystallinske presipitat ble filtrert fra og vasket med 10 ml isvann to ganger, og derpå vasket med 10 ml etanol to ganger fulgt av tørking, for derved å erholde 1,3 g N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino)-etyl]-l-hydroksy-5-isokinolinsulfonamid hydroklorid (4) ;(utbytte: 83%). ;NMR spektrum (6 ppm) (DMSO-d6) : ;3,1-3,8(6H), 6,0(2H), 6,7-6,9(3H), ;7,0-7,7(3H), 8,2-8,6(2H) ;IR spektrum (cm'1) : ;2940, 1685, 1630, 1540, 1350, 1260, 1150, 1130, 1070 Massespektrum (m/e): 437. ;Eksempel 49 til 53 ;Forbindelse (2), (32), (33), (34) og (35) ble erholdt i hovedsak på samme måte som beskrevet i eksempel 48, bortsett fra 3,4-metylendioksyfenetylamin, piperazin, homopiperazin, l-(3,4-metylendioksybenzyl)piperazin og 1-(3,4-metylendiok-sybenzyl) homopiperazin individuelt ble brukt i stedet for 3,4-metylendioksybenzylamin. ;Reaksjonsbetingelsene er vist i tabell 13, og utbyttene og de analytiske data er vist i tabell 14. ;Eksempel 54 ;Til 14,2 g av 8-klor-5-kinolinsulfonsyre ble det tilsatt 142 ml tionylklorid og 1,42 ml av dimetylformamide, fulgt av oppvarming under tilbakeløp i 3 timer. Derpå ble tionylkloridet fjernet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble oppløst i 100 ml isvann. pH til den resulterende oppløsning ble justert til 6 med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat oppløsning. Oppløsningen ble underkastet ekstraksjon med 100 ml diklormetan. Det resulterende diklormetanlag ble tilsatt dråpevis til 100 ml av en diklormetan oppløsning inneholdende 5,81 g av homopiperazin og 5,6 g av trietylamin over en periode på 30 minutter under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved en temperatur på 15"C til 20°C i 2 timer, vasket med 2 00 ml vann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Derpå ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet opprenskning ved hjelp av en kromatograferingskolonne pakket med 500 g silica gel (Wacogel C-200, fremstilt av Wako Pure Chemical Industries, Ltd. , Japan) , og ved å bruke som et oppløsningsmiddel en blanding av metanol og kloroform (5% metanol), for derved å erholde 10,2 av 1-(8-klor-5-kinolinsulfonyl)homopiperazin (54) (utbytte: 54%). ;NMR spektrum (6 ppm) (CDC13/CD30D) : ;1,6-2,0(2H), 2,8-3,8(8H), 7,0-8,2(3H), 8,9-9,l(2H). ;IR spektrum (cm*1) :
2930, 1490, 1330, 1260, 1150, 1135, 1020, 910. Massespektrum (m/e): 385.
Eksempel 55
I hovedsak samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 54 ble gjentatt, bortsett fra at 5,0 g piperazin ble brukt i stedet for homopiperazin, for derved å erholde 9,6 g av forbindelse (56) (utbytte: 53%).
NMR spektrum (6 ppm) (CDCl.j/CD3OD) :
3,6-4,6(8H), 7,0-8,2(3H), 8,9-9,l(2H).
IR spektrum (cm"1) :
2930, 1490, 1330, 1260, 1150, 1135, 1020, 910.
Massespektrum (m/e): 311
Eksempel 56 til 59
I eksempel 56 og 57 ble i hovedsak samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 54 gjentatt, bortsett at 14,8 g av 8-etoksy-5-kinolinsulfonsyre ble brukt i stedet for 8-klor-5-kinolinsulfonsyre, for derved å erholde forbindelse (55) og (57). I eksemplene 58 og 59 ble i hovedsak samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 54 gjentatt, bortsett fra at 12,2 g av 5-kinolinsulfonsyre ble brukt i stedet for 8-klorkinolinsulfonsyre, for derved å erholde forbindelse (58)
og (59).
Reaksjonsbetingelsene er vist i tabell 15, og utbyttene og de analytiske data for disse forbindelser er vist i tabell 16.
Eksempel 60
I hovedsak samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt, bortsett fra at 4,38 g 2-hydroksypropylamin ble brukt i stedet for etanolamin, for derved å erholde 14,1 g N-(2-hydroksypropyl) -8-klor-5-kinolinsulfonamid (utbytte: 80%).
Til 14,1 g av N-(2-hydroksypropyl)-8-klor-5-kinolinsulfonamid ble det tilsatt 180 ml pyridin og 17,87 g paratoluensulfonylklorid, fulgt av omrøring i 24 timer ved en temperatur på 15°C til 20°C. Etter avslutning av reaksjonen, ble det til
. reaksjonsblandingen satt 450 g isvann fulgt av ekstraksjon to ganger, hver med 500 ml diklormetan. Diklormetanlaget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet opprenskning ved silica gel kolonnekromatografi (Wacogel C-200, 750 g, oppløsningsmiddel: kloroform) for å erholde 15,0 g av N-(2-paratoluensulf onyloksypropyl) -8-klor-5-kinolinsulf onamid (utbytte: 70%) . 50 ml av en tetrahydrofuran oppløsning inneholdende 4,58 g N-(2-paratoluensulfonyloksypropyl)-8-klor-5-kinolinsulfonamid og 4,95 g 3,4-dimetoksyf enetylamin ble oppvarmet til 70 "C i 8 timer i en lukket beholder. Derpå ble oppløsningsmidlet
fjernet ved destillasjon under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet opprenskning med silica gel kolonnekromatografi [Wacogel C-200, 200 g; oppløsningsmiddel: en blanding av metanol og kloroform (5% metanol)] for å erholde 2,37 g N-[2-(3,4-dimetoksyfenetylamino)-2-metyletyl]-8-klor-5-kinolinsulfon-amid (60) (utbytte: 51%).
NMR spektrum (5 ppm) (CDC13/CD30D) :
0,9(3H), 2,3-3,l(7H), 3,8(6H), 6,5-6,8(3H), 7,8-8,2(3H), 8,9-9,2(2H).
IR spektrum (cm"1) :
2930, 1490, 1330, 1260, 1150, 1140, 1020, 915.
Massespektrum (m/e): 463
Eksempel 61
1.0 g av N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamin)etyl]-5-isokino-linsulf onamid (3) erholdt i eksempel 1 ble oppløst i 10 ml metanol. Til oppløsningen ble det tilsatt en lik mengde vandig saltsyre, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Derpå ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillering under redusert trykk for å erholde et residuum. Det således erholdte residuum ble underkastet rekrystallisering fra en blanding av metanol og eter, for å erholde 0,86 g av N-[2-(3,4-metylendioksybenzylamino) etyl] -5-isokinolinsulfonamid hydroklorid (utbytte: 79%). Elementæranalyse (%) av hydroklorid av forbindelse (3)
Beregnet: C: 54,09, H: 4,78, N: 9,96, Cl: 8,40 Funnet: C: 54,31, H: 4,52, N:10,ll, Cl: 8,62
Eksempel 62 og 63
I hovedsak samme fremgangsmåte som i eksempel 61 ble gjentatt, bortsett fra at 1-(8-klor-5-kinolinsulfonylaminoetyl)-4-(3,4-metylendioksybenzyl)homopiperazin (38) og 1-(8-klor-5-kinolinsulfonyl)homopiperazin (54) individuelt ble brukt i stedet for forbindelse (3), for derved å erholde hydroklorid-ene av henholdsvis forbindelse (38) og forbindelse (54).
Elementæranalyse (%) av hydroklorid av forbindelse (38)
Beregnet: C: 53,43, H: 5,23, N: 10,38, Cl: 13,14 Funnet: C: 53,77, H: 5,27, N: 10,09, Cl: 13,47
Elementæranalyse (%) av hydroklorid av forbindelse (54)
Beregnet: C: 46,42, H: 4,73, N: 11,60, Cl: 19,57 Funnet: C: 46,28, H: 4,71, N: 11,68, Cl: 19,81
Anvendelseseksempel 1
Inhibitorisk effekt på KCl- indusert sammentrekning av trachealprøver tatt fra marsvin.
I henhold til en fremgangsmåte hvor tracheale prøver tatt fra marsvin ble brukt (Takagi og Ozawa, "Yakubutsugaku Jikken (Experiments in Pharmacology)", s. 100-102, 1960, publisert av Nanzando Japan; og Fujiwara og Shibata, "Yakurigaku Kiso Jikenho (Methods of Fundamental Experiments in Pharmacology)" s. 131-134, 1982, publisert av Kyourin, Japan, ble den avslappende effekt av sulfonamid-derivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse på glatt muskulatur fra bronkier undersøkt. Av forbindelse (1) til (69) vist heri, ble forbindelser forskjellig fra syreaddisjonssalter individuelt brukt i form av et hydroklorid som ble erholdt ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 61.
Fra hann-marsvin som veide 350 til 500 g (Hartley stamme, Kuroda Junkei Dobutsu), ble tracheaene skåret ut og hver av de fjernete tracheale prøver ble hengt opp i 20 ml av et magnusrør fyllt med Krebs-Henseleit oppløsning under isotone betingelser, og oppløsningstemperaturen ble holdt ved 37°C. En vandig KC1-oppløsning ble tilsatt dråpevis i magnusrøret (endelig KCl-konsentrasjon: 20 mM) for å trekke sammen den tracheale prøve. Etter at den KCl-induserte konsentrasjon ble stabil, ble hver av forbindelsene, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, oppløst i destillert vann eller fysiologisk saltvann, og forbindelsesoppløsningen ble tilsatt kumulativt til magnusrøret. Den avslappende effekt av hver av forbindelsene, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, på de sammentrukkete tracheale prøver ble funnet og en doseresponskurve ble erholdt.
En dose som er nødvendig for å avslappe KCl-indusert kontraksjon til 50%, dvs. ED50, ble regnet ut fra doseresponskurven. For sammenligning ble samme metode som beskrevet ovenfor gjentatt, bortsett fra at aminofyllin ble brukt, for derved å bestemme en ED50. Antallet tracheale prøver i hver gruppe var 3. Resultatene er vist i tabell 17.
Anvendelseseksempel 2
Inhibitorisk effekt på PGF2j.j- ndusert kontraksjon av tracheale prover fra marsvin.
Tracheale prøver tatt fra hann-marsvin som veide 350 til 500 g (Hartley stamme, Kuroda Junkei Dobutsu) ble kontrahert i hovedsak på samme måte som i anvendelseseksempel 1, bortsett fra at PGF2a (endelig konsentrasjon: 1 \ xVl) ble brukt i stedet for KC1. Etter at kontraksjonen av de tracheale prøver ble stabil, ble hver av forbindelsene (hydroklorid) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, oppløst i destillert vann eller fysiologisk saltvann, og forbindelsesoppløsningen ble kumulativt tilsatt i magnusrøret på samme måte som i anvendelseseksempel l. Avslapningseffekten på hver av forbindelsene, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse på de sammen-trukne prøver ble funnet og en doseresponskurve ble erholdt. Dosen som var nødvendig for å avslappe PGF^^.nduserte kontraksjoner til 50%, dvs. ED50, ble regnet ut fra doseresponskurven. Av forbindelsene 3, 4, 30, 31, 36, 38, 48, 54 og 55, som individuelt ble brukt heri, ble forbindelser forskjellig fra syreaddisjonssalter brukt i form av et hydroklorid som ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 61. For sammenligning ble den samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor gjentatt, bortsett fra at aminofyllin, sammenligningsforbindelse (1) og sammenligningsforbindelse (2) individuelt ble brukt i stedet for forbindelsen, i følge foreliggende oppfinnelse, for å erholde en ED50. Antallet av prøver i hver gruppe var 3.
Resultatene er vist i tabell 18.
Anvendelseseksempel 3
Effekt på trachea in vivo
I henhold til en modifisert fremgangsmåte av Konzett-Rossler metoden [se J. Martinez et al., Bronchial Arterial Injec-tions, vol. 33, 295, (1961); Masaaki Takai et al., Oyo Yakuri (Applied Pharmacology), vol. 17, s. 345, (1979).], ble effekten av forbindelsene, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, på trachea in vivo undersøkt. Av forbindelsene 3, 4, 30, 31, 36, 38, 48, 54 og 55, som ble brukt heri, ble forbindelser forskjellig fra syreaddisjonssalter individuelt underkastet undersøkelse i form av et hydroklorid som ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 61. Uretan ble tilført intraperitonealt til hann-marsvin som veide 350 til 600 g (Hartley stamme, Kuroda Junkei Dobutsu) i en mengde på 1,5 g pr. kg kroppsvekt til bedøvete dyr. Derpå ble kanyler satt inn i trachea og femoralvenen hos hvert dyr under uretan bedøvelse og festet. Den innsatte tracheale kanyle ble tilkoblet en respirator for små dyr (model 1683, fremstilt av Harvard Co., Ltd.) og et pneumotachometer (model MHF-1200, fremstilt av Nihon Kohden Corp.) gjennom en flaske inneholdende vann, hvor vannoverflaten ble justert til et nivå som er 10 cm over bunnen og et respiratorisk volum ble bestemt.
Hver av de ovenfor nevnte forbindelser, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, ble tilført marsvin gjennom femoralvenen i en mengde på 1 ml pr. kg kroppsvekt. Etter 3 minutter fra tilførselen ble histamin tilført til de samme marsvin gjennom femoralvenen i en mengde på 20 ug pr. kg kroppsvekt, for derved å indusere sammentrekning av trachea, og hemningen av den histamin-induserte tracheale kontraksjon av hver av de ovenfor beskrevne forbindelser, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, ble bestemt. For sammenligning ble hemningen av histamin-indusert tracheal kontraksjon med hver av aminofyllin, sammenligningseksempel (1) og sammenligningseksempel (2), bestemt i hovedsak på samme måte som beskrevet ovenfor. Som et oppløsningsmiddel for hver forbindelse, ble fysiologisk saltvann brukt. Antallet marsvin som var undersøkt i hver gruppe var 3.
Resultatene er vist i tabell 19.
Samraenligningsforbindelse (1): N-(2-aminoetyl)-N-heksyl-5-isokinolinsulfonamid hydroklorid
Sammenligningsforbindelse (2):
1-(5-isokinolinsulfonyl)-3-aminopiperidine hydroklorid
Industriell anvendbarhet
En farmasøytisk blanding inneholdende de nye sulfonamid-derivater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, som en aktiv bestanddel oppviser utmerket bronkodilatorisk effekt, men viser ingen uheldig effekt på hjertet o.l. I tillegg er forbindelsene, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, anvendelige som en effektiv medisin for forbygning og behandling av respiratoriske sykdommer så som intraktabel astma, som ikke lindres ved behandling med et xantinderivat.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et sulfonamid-derivat representert av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav hvor X representerer et kinolin-residuum representert av formel (II) eller et isokinolinresiduum representert av formel (III) hvor R<1> er et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lavere alkoksygruppe, eller i hvor R<2> er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, og hvor, når X er kinolin-residuum (II), n er null eller 1, hvor, når n er null, R<4> er en usubstituert diazacykloalkyl-gruppe og, når n er 1, R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R<4> er en fenylalkylaminogruppe som er usubstituert eller substituert med alkylendioksy, halogen eller lavere alkoksy på fenylringen, eller med en usubstituert eller med evnt. en med alkylendioksy, halogen eller lavere alkoksy substituert fenylalkyl diazacykloalkylgruppe, og, når X er isokinolinresiduum (III), er n lik l, hvor R<3> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R<4> er en 3,4-metylendioksyfenetylamino-gruppe, en 3,4-metylendioksybenzylamino-gruppe eller en usubstituert eller med evt. én med alkylendioksy, halogen eller lavere alkoksy substituert fenylalkyl substituert diazacykloalkyl-gruppe, med det forbehold at når R<4> er en usubstituert eller substituert diazacykolalkylgruppe, er diazacykolalkylgruppen bundet ved et tilhørende nitrogenatom, karakterisert ved at (1) når, i formel (I) , X er kinolinresiduum (II) og n er 1, eller når, i formel (I), X er isokinolinresiduum (III) hvor R<2> er et hydrogenatom, omsettes en forbindelse representert av formel (VIII) hvor R<1> og R<3> har samme betydninger som definert for formel (1) ovenfor, og A og B representerer hver et nitrogenatom eller carbonatom med det forbehold at når A er et nitrogenatom er B et karbonatom, og når A er et karbonatom er B et n itrogenatom, med minst en forbindelse valgt fra gruppen omfattende et ususbstituert eller substituert aralkylamin, et usubstituert eller substituert diazacykolalkan, 3,4-metylendioksyfenetylamin og 3,4-metylendioksybenzylamin for derved å fremstille et sulfonamid-derivat; (2) når, i formel (I) , X er kinol inresiduum (II) , n er 0 og R<4> er en usubstituert eller substituert diazacykloalkyl-gruppe, omsettes et sulfonylklorid representert av formel (V) hvor R<1> har samme betydninger som definert for formel (I) ovenfor og A og B har samme betydninger som definert for formel (VIII) ovenfor, med et ususbstituert eller substituert diazacykloalkan for derved å fremstille et sulfonamid-derivat, og
(3) når, i formel (I), X er isokinolinresiduum (III) og R<2 >er en hydroksylgruppe, behandles en forbindelse representert av formel (IX) hvor R<3> og R<4> har samme betydninger som definert for formel (I) ovenfor, med en vandig oppløsning av av en uorganisk syre for å utføre hydrolyse for derved å fremstille en forbindelse av formel (I) hvor X er representert av formel (III) hvor R<2> er en hydroksylgruppe og som er i form av et syreaddisjonssalt.
NO902741A 1990-03-08 1990-06-20 Analogifremgangsmåter ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamid-derivater NO177532C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1990/000303 WO1991013875A1 (fr) 1990-03-08 1990-03-08 Derive de sulfonamide et composition pharmaceutique le contenant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO902741D0 NO902741D0 (no) 1990-06-20
NO902741L NO902741L (no) 1990-08-17
NO177532B true NO177532B (no) 1995-06-26
NO177532C NO177532C (no) 1995-10-04

Family

ID=13986411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO902741A NO177532C (no) 1990-03-08 1990-06-20 Analogifremgangsmåter ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamid-derivater

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0471841B1 (no)
AT (1) ATE129702T1 (no)
CA (1) CA2020027C (no)
DE (1) DE69023335T2 (no)
DK (1) DK0471841T3 (no)
ES (1) ES2078337T3 (no)
NO (1) NO177532C (no)
WO (1) WO1991013875A1 (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340811A (en) * 1990-03-08 1994-08-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same
US5707985A (en) * 1995-06-07 1998-01-13 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Naphthyl-, quinolyl- and isoquinolyl- sulfonamide derivatives as cell adhesion modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58121278A (ja) * 1982-01-12 1983-07-19 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
US4456757A (en) * 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
JPH0667926B2 (ja) * 1985-11-12 1994-08-31 旭化成工業株式会社 環状のイソキノリンスルホンアミド誘導体
US4857301A (en) * 1987-09-25 1989-08-15 Schering Corporation Sulfonamide compounds, compositions and method of use
JPH0273068A (ja) * 1988-09-09 1990-03-13 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規なフェネチルアミン誘導体及びその酸付加塩
JP2681493B2 (ja) * 1988-09-09 1997-11-26 旭化成工業株式会社 新規なエチレンジアミン誘導体及びその酸付加塩

Also Published As

Publication number Publication date
CA2020027C (en) 1996-10-15
CA2020027A1 (en) 1991-09-09
NO902741D0 (no) 1990-06-20
EP0471841A4 (en) 1992-08-19
WO1991013875A1 (fr) 1991-09-19
NO177532C (no) 1995-10-04
EP0471841A1 (en) 1992-02-26
ES2078337T3 (es) 1995-12-16
DE69023335D1 (de) 1995-12-07
ATE129702T1 (de) 1995-11-15
NO902741L (no) 1990-08-17
DK0471841T3 (da) 1995-12-04
EP0471841B1 (en) 1995-11-02
DE69023335T2 (de) 1996-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60204718T2 (de) 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
JP6126135B2 (ja) 縮合ピロールカルボキサミド及びその医薬としてのその使用
CA2863517C (en) Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
JP6970691B2 (ja) Ｔｒｐｖ４拮抗薬
CA3059543A1 (en) Salt of an aminopyridine derivative compound, a crystalline form thereof, and a process for preparing the same
MX2011004704A (es) Compuesto de carbamato o sal del mismo.
AU2022328556A1 (en) Prodrugs and derivatives of psilocin and uses thereof
DK169129B1 (da) 1-(4-Alkansulfonamidophenyl)-4-(4-alkansulfonamidophenylalkyl)piperazin-derivater, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmiske lægemidler samt mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne
RU2460729C2 (ru) Производные 3-амино-пиридина для лечения метаболических нарушений
CA2504213A1 (en) New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
AU2017327304B2 (en) Use of morphinan derivative for therapeutic treatment of opioid δ receptor agonist-related disease
US5340811A (en) Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same
CA2727669A1 (fr) Nouveaux derives de (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
KR910009980B1 (ko) 구아니디노벤조 에스테르유도체 및 그의 제조방법
CA2141366A1 (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
DE102004021779A1 (de) Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US9573921B2 (en) Substituted N, N-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as H1-receptor antagonists
WO2023066359A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
NO177532B (no) Analogifremgangsmåter ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamid-derivater
US5326870A (en) Substituted sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same
JP2681493B2 (ja) 新規なエチレンジアミン誘導体及びその酸付加塩
DE60005368T2 (de) Thienopyran-carboxamid-derivate
WO1997043292A1 (en) New thiazolopyridines
JPH07100695B2 (ja) 新規なピペリジン化合物およびその製薬組成物
EP1178046A1 (en) Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees