NO176796B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO176796B NO176796B NO910368A NO910368A NO176796B NO 176796 B NO176796 B NO 176796B NO 910368 A NO910368 A NO 910368A NO 910368 A NO910368 A NO 910368A NO 176796 B NO176796 B NO 176796B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- triazol
- difluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 111
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- LKTGVRWVTAJGMS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethyl-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCC1=NC=NC(Cl)=C1F LKTGVRWVTAJGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- AYZDRTRWCASUFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-fluoropyrimidine Chemical group CCC1=NC=NC=C1F AYZDRTRWCASUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 10
- -1 2-trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 5
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 2
- VOLSXIRVBOETBC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-ethyl-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCC1=NC(Cl)=NC(Cl)=C1F VOLSXIRVBOETBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQQNIMARCSRYNK-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dichloropyrimidin-4-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=NC=NC(Cl)=C1Cl RQQNIMARCSRYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQDLXFABVRRDFU-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=NC=NC(Cl)=C1F BQDLXFABVRRDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLVLILLMAPIEAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=NC=C1Cl PLVLILLMAPIEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPVZESOQOOPTGU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine Chemical compound CCC1=NC=NC(Cl)=C1Cl RPVZESOQOOPTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWJOGZCZSPXIJG-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=CC(O)=NC=N1 SWJOGZCZSPXIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMRCKIJEFNNCO-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-5-fluoro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC=1NC=NC(=O)C=1F ZEMRCKIJEFNNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMICJGGJZGEWMC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethyl-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCC1=NC(Cl)=NC=C1F ZMICJGGJZGEWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYASYLFKKQPPF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-ethyl-5-fluoro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(Cl)=NC(O)=C1F GRYASYLFKKQPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WTECUPWAIWGJED-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-fluoropyridin-2-amine Chemical compound CCC1=CC(F)=CN=C1N WTECUPWAIWGJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1 CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC([O-])=O BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYQUZSHKFDJKBF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-fluoropyridine Chemical compound CCC1=CC=NC=C1F XYQUZSHKFDJKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSKZIRZNRWKGM-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-fluoropyridin-2-amine Chemical compound CCC1=CC(N)=NC=C1F XLSKZIRZNRWKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000204888 Geobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 241001238303 Turdus fuscater Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001716 anti-fugal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- HLXVERDKKMHKLD-UHFFFAOYSA-N formylazanium;acetate Chemical compound NC=O.CC(O)=O HLXVERDKKMHKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N lithium;chloromethane Chemical compound [Li+].Cl[CH2-] VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater av den art som er angitt i krav l's ingress. Forbindelsene har antifungal aktivitet.
Nærmere bestemt vedrører denne oppfinnelse fremstilling
av 2-aryl-3-(3-halogenpyridin-4-yl- eller 5-halogenpyri-midin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)alkan-2-ol-derivater som er nyttige ved behandling av fungale infeksjoner hos dyr og mennesker.
Noen av forbindelsene fremstilt i foreliggende oppfinnelse er beskrevet i generell betydning i vår europeiske patentsøknad nr. 89307920.2 (EP-A-0357241), men ingen av dem er spesifikt beskrevet eller eksemplifisert deri.
Det er nå blitt oppdaget at forbindelsene fremstilt i foreliggende oppfinnelse har et overraskende høyt nivå av antifungal aktivitet, spesielt mot Asper<q>illus spp.-fungi, hvilket i hovedsak skyldes deres uventede gode farmakokinetiske egenskaper som resulterer i lengre halveringstider (t|-verdier).
Ved oppfinnelsen fremstilles antifungale midler med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er fenyl substituert med 1 til 3 substituenter som hver er uavhengig valgt blant halogen, -CF3 og -0CF3;
R<1> er C-L-C^-alkyl;
R<2> er H eller C^-C^-alkyl;
X er CH eller N, og
Y er F eller Cl
I ovennevnte definisjon av forbindelsene med formel (I) er halogen F, Cl, Br eller I og C3- og C4-alkylgrupper kan værre rette eller forgrenede kjeder. Foretrukne alkyl-grupper er metyl og etyl.
Eksempler på R omfatter 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-bromfenyl, 2-jodfenyl, 2-tri-fluormetylfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2-fluor-4-klorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-brom-2,5-difluorfenyl og -tri-fluormetoksyfenyl.
R er fortrinnsvis fenyl substituert med 1 til 3 halogensubstituenter, mer foretrukket med 1 eller 2 halogensubstituenter. Enda mer foretrukket er R fenyl substituert med 1 eller 2 substituenter som hver uavhengig er valgt blant fluor og klor.
Foretrukne enkeltvise utførelsesformer av R omfatter 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klorfenyl og 2,4-diklorfenyl.
Mest foretrukket er R 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klorfenyl eller 2,4-diklorfenyl.
Fortrinnsvis er R<1> metyl.
Fortrinnsvis er R<2> H eller metyl.
Mest foretrukket er R<2> H.
Fortrinnsvis er R<1> metyl, og R<2> er H eller metyl.
Mest foretrukket er R<1> metyl og R<2> er H.
Fortrinnsvis er X lik N.
Fortrinnsvis er Y lik F.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) omfatter syreaddisjonssalter dannet fra syrer som danner ikke-toksiske salter, såsom hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, sulfat- eller bisulfat-, fosfat- eller hydrogenfosfat-, acetat-, maleat-, fumarat, laktat-, tartrat-, citrat-, glukonat-, benzoat-, metan-sulfonat-, benzensulfonat- og <p_->toluensulfonatsalter. For en oversikt over passende farmasøytiske salter, se Berge et al. J. Pharm.Sei., 66, 1-19 (1977).
Der R<1> er identisk med R<2>, inneholder forbindelsene med formel (I) et kiralt senter og forekommer derfor som et enantiomerpar (et racemat).
Der R<1> og R<2> er forskjellige, inneholder forbindelsene med formel (I) minst to kirale sentra (*) og forekommer derfor som minst to diastereoisomere enantiomerpar, dvs.
Oppfinnelen omfatter fremstilling både av de enkelte stereoisomerer av forbindelsene med formel (I) sammen med blandinger derav. Adskillelse av diastereoisomerene kan oppnås ved konvensjonelle teknikker, f.eks ved frak-sjonen krystallisasjon, kromatografi eller HPLC av en diastereoisomer blanding av en forbindelse med formel (I) eller et egnet salt eller derivat derav. En enkel enantiomer av en forbindelse med formel (I) kan også fremstilles av et tilsvarende optisk rent mellomprodukt eller ved oppløsning (resolusjon), enten ved HPLC av racematet, idet man anvender en egnet kiral støtte eller ved frak-sjonen krystallisasjon av de diastereomere salter som er dannet ved omsetning av racematet med en egnet optisk aktiv syre, f.eks. lR-(-)- eller IS-(+)-10-kamfersulfon-syre.
De foretrukne forbindelser med formel (I) når R<2> er H, har 2R,3S-konfigurasjonen, dvs.
Spesielt foretrukne enkeltvise utførelsesformer av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er
2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
2R,3S-2-(2-klorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(H,1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
2R,3S-2-(2-fluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, og
2R,3S-2-(2,4-diklorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles som angitt i krav l's karakteriserende del, ved følgende fremgangsmåter:
1) Alle forbindelser med formel (I) kan fremstilles som vist i skjema 1:
hvor R, R<1>, R<2>, X og Y er som definert for en forbindelse med formel (I).
I en typisk fremgangsmåte deprotoneres en forbindelse med formel (II) ved tilsetning av tilnærmelsesvis én ekviva-lent av en egnet base, f.eks. litium-diisopropylamid eller natrium- eller kalium-bis(trimetylsilyl)amid og det resulterende salt (fortrinnsvis litium-, natrium- eller kaliumsalt) omsettes in situ med et keton med formel (III). Reaksjonen utføres vanligvis ved fra -80° til - 50°C, fortrinnsvis ved fra -70° til -60°C, i et egnet organisk løsningsmiddel, f-eks. tetrahydrofuran, toluen eller dietyleter, og under en inert atmosfære, f.eks nitrogen eller argon.
Utgangsmaterialene med formel (II) er enten kjente forbindelser, se f.eks. D.L. Comins et al., Heterocycles, 22., 339 (1984) eller de kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter i henhold til tidligere litteratur. Utgangsmaterialene med formel (III) er enten kjente forbindelser, se EP-A-44605, EP-A-69442 eller GB-A-1464224 eller de kan fremstilles ved lignende metoder som er beskrevet før.
2) Alle forbindelser med formel (I) kan også fremstilles som vist i skjema 2:
hvor R, R<1>, R2, X og Y er som definert for en forbindelse med formel (I) og Z er en egnet avgående gruppe, f.eks. klor, brom eller C1-C4-alkansulfonyloksy (såsom metansulfonyloksy) .
Eksempler på egnede basesalter av 1H-1,2,4-triazol er alkalimetallsalter, fortrinnsvis natrium- og kalium-, og tetraalkylammonium-, fortrinnsvis tetra-n-butylammonium-salter (se US-A-4259505).
Omsetningen utføres fortrinnsvis med et epoksyd med formel (IV) som utgangsmateriale. Hvis en forbindelse med formel (VI) anvendes i denne prosess, er det mulig at reaksjonsmekanismen medfører, i det minste delvis, at det tilsvarende epoksyd med formel (IV) dannes in situ under reaksjonsbetingelsene. Fremgangsmåten ligner derfor i dette henseende den som anvender et epoksyd med formel (IV) som utgangsmateriale.
Når et basesalt av 1H-1,2,4-triazol anvendes, utføres reaksjonen vanligvis ved fra romtemperatur til 100°C, fortrinnsvis ved ca. 60°C når man anvender natriumsaltet av 1H-1,2,4-triazol, og fortrinnsvis ved ca. romtemperatur når man anvender det tilsvarende tetra-n-butylammo-niumsalt, i et egnet organisk løsningsmiddel.
Alternativt kan omsetningen utføres med 1H-1,2,4-triazol i nærvær av en ytterligere egnet base, f.eks. Na2C03 eller K2C03, fortrinnsvis ved fra 50° til 100<*>C i et passende løsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, metanol eller vandig aceton.
Mellomproduktene med formel (IV) og (VI) kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker som summert ved følgende fremgangsmåte som er vist i skjemaene 3 og 4:
hvor R, R<1>, R<2>, X og Y er som definert for en forbindelse med formel (I), og Z er en avgående gruppe, fortrinnsvis klor eller brom.
I en typisk fremgangsmåte deprotoneres en forbindelse med formel (II) ved tilsetning av tilnærmelsesvis én ekviva-lent av en egnet base, f.eks. litiumdiisopropylamid, eller natrium- eller kalium-bis-(trimetylsilyl)amid, og det resulterende organometalliske mellomprodukt omsettes in situ med en forbindelse med formel (V). Reaksjonen utføres vanligvis ved fra -80° til -50°C, fortrinnsvis ved omkring -70°C, i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, toluen eller dietyleter, og under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen eller argon. Den dannede forbindelse med formel (VI) behøver ikke isoleres og sykliseres vanligvis in situ etter en periode med omrøring ved en høyere temperatur, f.eks. romtemperatur,
for å gi et oxiran med formel (IV).
En forbindelse med formel (VI) kan når Z er klor eller brom, også fremstilles ved å omsette et epoksyd med formel (IV) med det egnede hydrogenhalogenid under vannfrie betingelser. hvor R, R<1>, R<2>, X og Y er som definert for en forbindelse med formel (I), og Zl er en egnet avgående gruppe, f.eks. Cl, Br, I eller metansulfonyloksy.
I en typisk fremgangsmåte fremstilles en forbindelse med formel (VIII), (IX) eller (X) direkte fra en ester med formel (VII) ved omsetning med et organometallisk mellomprodukt som er fremstilt ved deprotonering av en forbindelse med formel:
etter ønske, hvor R<1>, R<2>, X og Y er som definert for en forbindelse med formel (I), med tilnærmelsesvis én ekvi-valent av en egnet base, f.eks. litiumdiisopropylamid eller natrium-bis-(trimetylsilyl)amid. Omsetningen utfø-res vanligvis ved fra -80° til -50°C, fortrinnsvis omkring -70°C, i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter, og under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen eller argon.
Alternativt kan en forbindelse med formel (IX) eller (X) fremstilles ved å omsette henholdsvis en forbindelse med formel (VIII) eller (IX) med tilnærmelsesvis én ekviva-lent av en egnet base, f.eks. natriumhydrid, etterfulgt av alkylering av det resulterende karbanion in situ med et egnet alkyleringsmiddel. Reaksjonen utføres vanligvis ved fra 0°C til romtemperatur i et egnet organisk løs-ningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid.
Fortrinnsvis utføres alkylering av en forbindelse med formel (VIII) eller (IX) under faseoverføringsbetingel-ser, f. eks. med NaOH/[CH3 (CH2) 3]4N©eHS04/H20/CHCl3/(C-l-C4-alkylJZ<1> (hvor Z<1> fortrinnsvis er jod), ved fra 0°C til romtemperatur, vanligvis ved romtemperatur. Epoksydering av et keton med formel (IX) eller (X) utfø-res ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. med dimet-yloksosulfonium metylid (f.eks. se J.A.C.S. [1965], 87. 1353) eller klormetyllitium (f.eks. se Tet. Lett. [1986], 795) .
3) Forbindelser med formel (I), hvor R, R<1>, R<2> og Y er
som definert for en forbindelse med formel (I), og X er N, kan fremstilles som vist i skjema 5:
hvor R, R<1>, R<2> og Y er som definert for en forbindelse med formel (I) , og Z<2> og Z<3> er hver uavhengig valgt blant H og en gruppe som kan fjernes selektivt ved reduksjon, med det forbehold at Z<2> og Z<3> ikke begge kan være H. Fortrinnsvis er Z<2> gruppen som selektivt kan fjernes ved reduksjon, og Z<3> er H. Fortrinnsvis er gruppen som selektivt kan fjernes ved reduksjon halogen (definert som F, Cl, Br eller I), og mest foretrukket klor.
Når nevnte gruppe er halogen, fortrinnsvis klor, er den foretrukne reduksjonsmetode ved hydrogenolyse. I en typisk fremgangsmåte underkastes en forbindelse med formel (XI) hydrogenolyse under anvendelse av en egnet katalysa-tor, f.eks. palladium på trekull, og et egnet løsnings-middel, f.eks. etanol, eventuelt i nærvær av en ytterligere egnet base, f.eks. natriumacetat. Reaksjonen kan utføres ved fra romtemperatur til løsningsmiddelets til-bakeløpstemperatur og ved et trykk på fra 1 til 5 atmo-sfærer (100 kPa til 500kPa), men forløper vanligvis til-fredsstillende ved ca. romtemperatur og ved ca. atmosfæ-risk trykk.
Mellomproduktene med formel (XI) hvor én av Z<2> og Z<3> er H og den andre er en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon, kan lett fremstilles som vist i skjema 6:
hvor R, R<1>, R<2> og Y er som definert for en forbindelse med formel (I) , og én av Z<2> og Z<3> er H og den andre er en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon. Reaksjonen kan utføres på lignende måte som beskrevet i fremgangsmåte (1) .
Mellomproduktene med formel (XI), hvor én av Z<2> og Z<3> er H og den andre er en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon, kan også fremstilles i analogi med fremgangsmåte (2) .
Utgangsmaterialene med formel (XII) kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter som illustrert i den føl-gende fremstillingsdel.
Mellomproduktene med formel (XI), hvor Z<2> og Z<3> hver er en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon, kan fremstilles i analogi med fremgangsmåte (2) ved å anvende et egnet epoksyd som utgangsmateriale, hvilket kan fremstilles som vist i skjema 7, idet man anvender konmven-sjonelle fremgangsmåter:
hvor R, R<1>, R<2> og Y er som definert for en forbindelse med formel (I) , Z<2> og Z<3> er hver en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon og Z<4> er klor eller C^-C^-alkoksy.
Alle ovennevnte reaksjoner er konvensjonelle og egnede reagenser, og reaksjonsbetingelser for deres utførelse og fremgangsmåter for å isolere de ønskede produkter vil være velkjente for fagfolk, i samsvar med forutgående litteratur og under henvisning til eksemplene.
Et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt fremstilles med letthet ved å blande sammen løsninger som inneholder den frie base og den ønskede syre. Saltet faller vanligvis fra løsningen og kan oppsamles ved filtrering eller gjenvinnes ved inndampning av løsningsmiddelet.
Forbindelsene med formel (I) og deres salter er antifungale midler som er nyttige ved helbredende eller fore-byggende behandling av fungale infeksjoner i dyr og mennesker. Eksempelvis er de nyttige ved å behandle topiske fungaleinfeksjoner i menneske, hvilke infeksjoner forår-sakes av blant andre organismer arter av Candida, Trieho-phyton, Microsporum eller Epidermophyton. eller i muco-sale infeksjoner som skyldes Candida albicans (f.eks.trø-ske eller vaginal candidiasis). De kan også anvendes ved behandling av systemiske fungale infeksjoner som skyldes f.eks. arter av Candida (f.eks. Candida albicans), Cryp-tococcus neoformans, Asper<q>illus flavus, Asperqillus fumiqatus. Coccidioides, Paracoccidioides. Histoplasma eller Blastomvces.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse har vist seg å ha uventet god aktivitet mot de klinisk viktige Asper<q>il-lus spp.-fungi. Dette kan hovedsakelig føres tilbake til deres uventet gode farmakokinetiske egenskaper som resulterer i lengre halveringstider (t|-verdier).
In vitro-bestemmelsen av den antifugale aktivitet av
forbindelsene kan utføres ved å bestemme den minste hem-mende konsentrasjon (m.i.c), som er den konsentrasjon av forsøksforbindelsen ved hvilken, i et egnet medium, vek-sten av den spesielle mikroorganisme uteblir. I praksis inokuleres en serie agarplater som hver har forsøksfor-bindelsen innarbeidet i en bestemt konsentrasjon, med en standardkultur av f.eks. Candida albicans. og hver plate inkuberes deretter i 48 timer ved 37°C. Platene undersø-kes deretter med hensyn til nærvær eller fravær av vekst av sopp, og den tilhørende m.i.c-verdi noteres. Andre
mikroorganismer som anvendes i slike forsøk kan omfatte Asperqillus fumi<q>atus. Trichophvton spp., Microsporum spp., Epidermoph<y>ton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis <g>labrata.
In vivo-undersøkelsen av forbindelsene kan utføres ved en serie doseringsnivåer ved intraperitoneal eller intrave-nøs injeksjon, eller ved oral administrasjon, til mus som er blitt inokulert med f.eks. en stamme av Candida albicans eller Asperqillus fumi<q>atus. Aktiviteten baseres på overlevelsen av en behandlet gruppe mus etter at en ubehandlet gruppe mus er døde. Doseringsnivået hvor forbindelsen gir 50% beskyttelse mot den dødlige virkning av infeksjonen (PD50) noteres. For Asper<q>illus spp.-infek-sjonsmodeller tillater antallet mus som er kurert for infeksjonen etter en viss dose ytterligere fastsettelse av aktivitet.
For bruk på mennesker kan de antifungale forbindelser med formel (I) og deres salter administreres alene, men vil vanligvis bli administrert sammen med et farmasøytisk bærestoff som velges med hensyn til den tiltenkte admini-strasjonvei og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller i små piller, enten alene eller sammen med eksipienser, eller i form av eleksirer, løs-ninger eller suspensjoner som inneholder smak- eller fargestoffer. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intra-venøst, intramuskulært eller subcutant. For parenteral administrasjon anvendes de best i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser, f.eks. nok salter eller glukose for å gjøre oppløsningen isoton med blod.
Oppløseligheten av en forbindelse med formel (I) i et vandig medium kan forbedres ved kompleksbinding med et hydroksyalkylderivat av et cyklodekstrin ved fremstilling av en egnet farmasøytisk blanding. Fortrinnsvis er det anvendte cyklodekstrin alfa-, beta- eller gamma-cyklodekstrin og mest foretrukket er beta-cyklodekstrin. Fortrinnsvis er hydroksyalkylderivatet et hydroksypropyl-derivat.
For oral og parenteral administrasjon til menneskelige
pasienter vil det daglige doseringsnivå av de antifungale forbindelser med formel (I) og deres salter være fra 0,01 til 20 mg/kg (i enkeltvise eller oppdelte doser). Således vil tabletter eller kapsler med forbindelsene inneholde
fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse for administrasjon enkeltvis eller to eller flere av gangen, alt etter be-hov. Legen vil i ethvert tilfelle bestemme den riktige dose som vil være mest egnet for hver enkelt pasient, og den vil variere med alderen, vekten og responsen hos den aktuelle pasient. De ovennevnte doseringer er eksempler på gjennomsnittstilfelle; det kan naturligvis være indi-viduelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsnivåer er påkrevet og disse er innefor oppfinnelsens omfang.
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formel (I) administreres i form av et suppositorium eller pes-sar, eller de kan anvendes topisk i form av en losjon, oppløsning, krem, salve eller pudder. F.eks. kan de innarbeides i en krem som består av en vandig emulsjon av polyetylenglykoler eller flytende paraffin; eller de kan innarbeides, i en konsentrasjon mellom 1 og 10%, i en salve som består av en hvit voks eller hvit bløt paraf-finbase sammen med slike stabiliserings- og konserver-ingsmidler som kan være nødvendige.
Oppfinnelsen frembringer også nye mellomprodukter med formel (IV) og (XI), 4-etyl-5-fluorpyridimin og 4-klor-6-
etyl-5-fluorpyridimin.
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene med formel (I). Man mener at det enantiomere par B, når det henvises til det i de følgende eksempler eller fremstillinger, og produktene av eksemplene 1, 3, 4 og 5 (i hvilke bare ett av de to mulige enantiomere par ble erholdt) er en racemisk blanding av 2R,3S- og 2S,3R-enan-tiomerene.
EKSEMPEL 1
3-( 3- Klorpvridin- 4- vl)- 2-( 2. 4- difluorf envl )-1-flH-1.2.4-triazol- l- yl) butan- 2- ol
Til en oppløsning av diisopropylamin (1,01 g, 10 mmol) i tørt THF (60 ml) ved -60°C og under en nitrogenatmosfære ble det tilsatt dråpevis en 1,6 M løsning av n-butyllitium i heksan (6,25 ml, 10 mmol). Blandingen fikk oppvarmes til -20°C, deretter ble den igjen avkjølt til - 70"C og til den resulterende oppløsning av litiumdiisopropylamid (LDA) (10 mmol) ved -70°C ble det tilsatt dråpevis 3-klor-4-etylpyridin (se D.L. Comins et al., Heterocycles, 22, 339 (1984) (1,41 g, 10 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 15 minutter, og deretter ble det tilsatt en oppløsning av 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etanon (2,23 g, 10 mmol) i THF (15 ml). Denne blanding fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av en 30 minutters periode og reaksjonen ble stoppet ved å tilsette vann (30 ml), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 60 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert under redusert trykk og tittelforbindelsen ble isolert ved "flash"-kromatografi på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat (utbytte = 0,46 g), smeltepunkt 182-184°C.
Funnet: C: 55,76 H: 4,15 N: 15,23 C17<H>15C1F2N40 krever: C: 55,98 H. 4,14 N: 15,36
EKSEMPEL 2
2-( 2 . 4- Difluorf envl )- 3-( 3- fluorpvridin- 4- vl)- 1- f1H- 1. 2. 4-triazol- l- vl)- 2- ol
Reaksjonen ble utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, idet man anvendte 4-etyl-3-fluorpyridin (se fremstilling 1) istedenfor 3-klor-4-etylpyridin som utgangsmateriale. Kolonnekromatografi av det rå reaksjons-produkt på kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel ga først, etter sammenslåing og inndampning av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen, enantiomert par A, smeltepunkt 178-181°C, som ble karakterisert med <1>H-NMR-spek-
troskopi.
1H- NMR (CDC13): 6 = 1,6 (d, 3H) , 3,95 (q, 1H), 4,7 og 5,15 (AB q, 2H), 5,1 (s, 1H (OH)), 6,5 (ro, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H), 8,25 (d, 1H) ppm.
Ytterligere eluering med 95:5 etylacetat/metanol ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, den urensede tittelforbindelse, enantiomert par B. Dette ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, og man anvendte 93:7:1 diklormetan/metanol/- 0,880 vandig ammoniakk som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet, hvilket ga, etter triturering med dietyleter, tittelforbindelsen, enantiomert par B, smeltepunkt 188-9°C.
Funnet: C: 57,63 H: 4,32 N: 15,71 C17<H>15F3N40
0,25 H20 krever: C:57,87 H: 4,43 N: 15,88%.
Enantiomert par B ble oppløst ved HPLC, idet man anvendte en kiral støtte (CHIRACEL<®> OG) og eluerte med 1:1 isopro-panol/heksan. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet, hvilket ga de oppløste enkelte enantiomerer som hver var forurenset med den kirale støtte.
Hver urenset enantiomer ble ytterligere renset ved kolon-nekromatograf i på kiselgel, idet man anvendte diklormetan/metanol (95:5) som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet, hvilket ga, etter triturering med heksan/dietyleter, en renset enkelt enantiomer.
Én enantiomer med smeltepunkt 57-59"C og [<x]D<25> -59° (c = lmg/ml i metanol) og en annen med smeltepunkt 56-57°C og [o]D2<5> +57° (c = lmg/ml i metanol) ble erholdt.
EKSEMPLENE 3- 6
Følgende tabelloppførte forbindelser med den generelle formel:
ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, idet man anvendte det tilsvarende 4-etyl-3-halopyridin og 1(halofenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etanon som utgangsmaterialer. (1) Kolonnekromatografi ble utført på kiselgel med en gradient eluering med 2:1 etylacetat/diklormetan etterfulgt av etylacetat som elueringsmiddel. Det resulterende faste stoff som ble erholdt ble triturert med dietyleter, hvilket ga det ønskede produkt. (2) Se eksempel 1 når det gjelder henvisning til utgangsmateriale . (3) Se fremstilling 1 når det gjelder utgangsmateriale. (4) Kolonnekromatografi ble utført på kiselgel med en gradient eluering med 2:1 etylacetat/diklormetan etterfulgt av etylacetat som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet og det erholdte materiale ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man anvnedte 93:7:1 diklormetan/- metanol/O,880 vandig ammoniakk som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet og residuet ble triturert med dietyleter, hvilket ga det ønskede produkt. (5) Det enantiomere par som ble erholdt ble oppløst ved HPLC, idet man anvendte en lignende metode som den beskrevet i eksempel 2. Dette ga de enkelte enantiomerer, én med smeltepunkt 83-84°C og [a]D<25> -80° (c = lmg/ml i metanol) og den andre med smeltepunkt 78-79°C og [oc]D<25 >+82° (c = lmg/ml i metanol). (6) Kolonnekromatografi ble utført på kiselgel, idet man anvendte 80:20:1.5 heksan/isopropanol/O,880 vandig ammoniakk som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet og det erholdte materiale ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man anvendte 97:3 etylacetat/etanol som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet, hvilket ga de adskilte enantiomere par. Hvert enantiomert par ble triturert med dietyleter, hvilket ga det ønskede produkt. (7) Det enantiomere par som ble erholdt ble oppløst ved HPLC, idet man anvendte en lignende metode som den som er beskrevet i eksempel 2. EKSEMPEL 7 2- f 2. 4- Difluorfenyl)- 3-( 5- fluorpyrimidin- 4- yl)- 1- f1H-1, 2. 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
En oppløsning av 3-(4-klor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, enantiomert par B (se fremstilling 2 (iii)) (0,307 g, 0,8 mmol) i etanol (20 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og romtemperatur i nærvær av 10% palladium på trekull (30 mg) og natriumacetat (0,082 g, 1 mmol). Etter 5 timer ble ytterligere 10 mg 10% palladium på trekull tilsatt og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved titrering og filtratet ble inndampet i vakuum. "Flash"-kromatografi av residuet på kiselgel med 97:3 etylacetat/metanol som elueringsmiddel ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner og triturering med dietyleter, tittelforbindelsen, enantiomert par B, (0,249 g, 89%), smeltepunkt 127°C. Funnet: C: 55,08 H: 4,00 N: 19,96 C15<H>14F3N50 krever: C: 55,01 H: 4,01 N: 20,05%.
En prøve av tittelforbindelsen, enantiomert par B, (0,105 g, 0,3 mmol) og IR-(-)-10-kamfersulfonsyre (0,07 g, 0,3 mmol) ble oppløst i metanol (4 ml), deretter avkjølt til 0°C i 2 timer. Det resulterende krystallinske faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-tri-azol-l-yl) butan-2-ol IR-(-)-10-kamfersulfonat 0,5 metanol (0,06 g), smeltepunkt 176°C, [a]D<25> -49,5° (c = 2 mg/ml i metanol).
Den absolutte konfigurasjon for forbindelsen ble bekref-tet med enkel røntgenkrystallanalyse.
Filtratet fra krystallisasjonen ble inndampet i vakuum og fordelt mellom diklormetan (10 ml) og mettet vandig nat-riumbikarbonatløsning (5 ml). Det organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet og IS-(+)-10-kamfersulfon-syre (0,46 g, 0,2 mmol) ble oppløst i metanol (3 ml), deretter avkjølt til 0°C i 2 timer. Det krystallinske faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og ga 2S,3R-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol-lS-(+)-10-kamfersulfonat 0,5 metanol (0,052 g), smeltepunkt 176°C, [a]D<25> +54,5° (c = 2 mg/ml i metanol).
En prøve av IR-(-)-10-kamfersulfonatsaltet (1,22 g, 1,1 mmol) fremstilt ifølge ovennevnte fremgangsmåte ble fordelt mellom diklormetan (20 ml) og mettet vandig natrium-bikarbonat (3 ml). Det organiske skikt ble vasket med vann (5 ml), deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-tri-azol-l-yl) butan-2-ol (0,64 g) smeltepunkt 127°C, [a]D<25> -
62° (c = lmg/ml i metanol).
En prøve av IS-(+)-10-kamfersulfonatsaltet (1,17 g, 2,0 mmol) fremstilt ifølge ovennevnte metode ble behandlet på en lignende måte som beskrevet ovenfor for IR-(-)-10-kamf ersulf onatsaltet , hvilket ga 2S, 3R-2-(2,4-difluorfenyl) -3-(5-fluorpyridimin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) butan-2-ol (0,63 g), smeltepunkt 127°C, [a]D<25> +59,5°
(c = 2 mg/ml i metanol).
EKSEMPEL 8
2- r 2, 4- Difluorfenvl)-3-f 5- fluorpyrimidin- 4- yl)-1-( 1H-1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol. enantiomert par B
Til THF ble det tilsatt natrium-bis(trimetylsilyl)amid (79 ml av en 1,0 M oppløsning i THF) og oppløsningen ble avkjølt til -65"C under nitrogen. En løsning av 4-etyl-5-fluorpyrimidin (10 g) (se fremstilling 8) i THF (100 ml) ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Etter omrøring i 3 timer ved -65°C ble den tynne oppslemmingen behandlet med en oppløsning av 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-tri-azol-l-yl) etanon (17,7 g) i THF (100 ml), dråpevis i løpet av 30 minutter. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -65°C og deretter behandlet med eddiksyre (20 ml). Etter oppvarming til -20°C ble løsningen vasket med vann (2 00 ml) og det organiske skikt ble adskilt og slått sammen med et etylacetatekstrakt (200 ml) av den vandige fase. De kombinerte organiske skikt ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et fast stoff som ble triturert med dietyleter (230 ml) og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og kromatografert på kiselgel med 1:1 dietyleter/etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholdt tittelforbindelsen ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og residuet ble kromatografert på kiselgel med 1:1 etylacetat/heksan som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet under redusert trykk, hvilket ga den rensede tittelforbindelse (0,82 g) , smeltepunkt 125-127°C.
EKSEMPEL 9 2 -( 2 , 4- Difluorfenyl)- 3-( 5- fluorpyrimidin- 4- yl)- 1-( 1H-1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol, enantiomert par A Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som anvendt i eksempel 7 med 3-(4-klor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )butan-2 -ol, enantiomert par A (se fremstilling 2 (iii)) som utgangsmateriale. Dette ga produktet, smeltepunkt 137°C. EKSEMPEL 10 3- f5- klorpvrimidin- 4- yl)- 2-( 2 . 4- difluorfenyl)- 1-( 1H-1 r2 . 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol, enantiomert par B
En oppløsning av 3-(4,5-diklorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, enantiomert par B (se fremstilling 6 (iii)) (0,58 g, 1,46 mmol) i etanol (20 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium på trekull (45 mg) og natriumacetat (122 mg, 1,5 mmol) i 7 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. 11 Flash"-kromatografi av residuet på kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen (0,35 g, 72%), smeltepunkt 128°C.
EKSEMPEL 11
3 -( 5- klorpvrimidin- 4- yl)- 2- f2. 4- difluorfenyl)- 1-( 1H-1. 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol, enantiomert par A
Tittelforbindelsen ble erholdt ved en lignende fremgangsmåte som anvendt i eksempel 10 med 3-(4,5-diklorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, enantiomert par A (se fremstilling 6(iii)) som utgangsmateriale. Dette ga produktet som en gummi som ble karakterisert ved -41-NMR-spektroskopi.
1H- NMR (CDCI3) 6 = 1,50 (d, 3H), 4,4 (q, 1H), 4,67 og 4,82 (AB q, 2H), 6,35 (s, 1H (OH)), 6,45 (m, 1H), 6,62 (m, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) ppm.
EKSEMPLENE 12 TIL 16
De følgende tabelloppførte forbindelser med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 10, idet man anvendte det tilsvarende 2-aryl-3-(4-klor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) butan-2-ol som utgangsmateriale. (1) Kolonnekromatografi ble utført på kiselgel med 96:4 etylacetat/metanol som elueringsmiddel. (2) Kolonnekromatografi ble utført på kiselgel med iso-butylmetylketon som elueringsmiddel.
(3) Se fremstilling 3 vedrørende utgangsmateriale.
(4) Se fremstilling 4 vedrørende utgangsmateriale.
(5) Se fremstilling 5 vedrørende utgangsmateriale.
(6) Det erholdte enantiomere par ble oppløst ved HPLC, idet man anvendte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 2.
EKSEMPEL 17
Vandi<g> saltoppløsnina av 2R, 3S- 2-( 2 . 4- difluorfenyl)- 3-( 5- fluorpyrimidin- 4- yl)- 1-( 1H- 1. 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2-ol og hydroksypropyl- B- cyklodekstrin
Hydroksypropyl-6-cyklodekstrin (molar substitusjon = 0,41, lg) ble anbragt i en 10 ml kolbe og oppløst i destillert vann (ca. 7 ml). Natriumklorid (90 mg) ble tilsatt og oppløst i løsningen og volumet ble justert til 10 ml med destillert vann. Den resulterende oppløsning ble tilsatt til 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (100 mg)
(se eksempel 7) i en medisinflaske, og blandingen ble rystet i 15 minutter og deretter videre blandet ved mekanisk rotasjon av flasken i 2 døgn. En ytterligere mengde av hydroksypropyl-3-cyklodekstrin (200 mg) ble deretter tilsatt, og blandingen ble blandet ved mekanisk rotasjon av flasken i 1 time, hvilket ga tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 18
( 2R, 3S/ 2S, 3R)- 2-( 2. 4- Difluorfenyl)- 3-( 5- fluorpyrimidin- 4-vl)- 1-( 1H- 1. 2. 4- triazol- l- vl) butan- 2- ol
(i) 2-( 1- r4- Klor- 5- fluorpvrimidin- 6- vlletvl)- 2-( 2,4-difluorfenyl) oksiran
Til en løsning av diisopropylamin (12,89 g) i THF (80 ml) ved -10°C ble det tilsatt n-butyllitium (72,6 ml av en 1,6 M løsning i heksan). Etter omrø-ring i 30 minutter ved denne temperatur ble løsnin-gen avkjølt til -67°C, og en løsning av 4-klor-6-etyl-5-fluorpyrimidin (18,64 g) i THF (80 ml) ble tilsatt i løpet av 30 minutter ved en temperatur av -65°C til -50°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -65°C i en time. En løsning av 2-klor-l-(2,4-difluorfenyl)etanon (22,1 g) i THF (80 ml) ble deretter tilsatt ved en temperatur på fra -65°C til - 40°C. Reaksjonsblandingen firkk deretter gradvis anta værelsestemperatur, og den ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig natriumkloridløsning (500 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 250 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet, vandig natrium-kloridløsning og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel idet man eluerte med 4:1 heksan/diklormetan. Fraksjonene inneholdende produktet ble slått sammen og inndampet, og residuet ble kromatografert på nytt på kiselgel idet man eluerte med 1:1 heksan/metylenklorid. De egnede fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og gav tittelforbindelsen, (6,37 g) , m/e = 314. -'- H- NMR (CDC13) [som en blanding av de to diastereoisomere par av enantiomerer]: 5 = 8,7(S,1H), 7,3-7,5(m,lH), 6,7-6,9(m,2H), 3,9(q,lH), 3,0(q,2H), l,4(d,3H) ppm med hensyn til det ene enantiomere par
og
6 = 8,7(s,lH), 7,1-7,3(m,lH), 6,7-6,9(m,2H), 3,85(q,lH), 2,95(q,2H), l,45(d,3H) ppm med hensyn til det andre enantiomere par.
(ii) 2-( 2. 4- Difluorfenyl)- 2-( 1- f5- fluorpvrimidin- 4- vl1-etyl)- oksiran
Til en løsning av produktet i del (i) (6,37 g) i metylert industrisprit (63 ml) ble det tilsatt natriumacetat (1,66 g) og 5% palladium/trekull (50% vått; 0,64 g). Blandingen ble hydrogenert ved 40psi og 40"C i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omrørt med metylenklorid (30 ml) og vann (30 ml). Den organiske fase ble separert og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble kromatoegra-fert på kiselgel idet man eluerte med metylenklorid. De egnede fraksjoner ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvilket gav tittelforbindelsen, (2,15 g), m/e = 280. — H- NMR (CDC13) [som en blanding av de to diastereoisomere par av enantiomerer]: 6 =9,0(S,1H), 8,45(S,1H), 7,3-7,5(m,1H), 6,7-6,9(m,2H), 3,9(q,lH), 3,0(q,2H), l,4(d,3H) ppm med hensyn til det ene enantiomere par
og
6 = 9,0(s,lH), 8,45(s,lH), 7,1-7,3(m,1H), 6,7-6,9(m,2H), 3,85(q,lH), 2,95(q,2H), l,45(d,3H) ppm med hensyn til det andre enantiomere par.
(iii) ( 2R. 3S/ 3R)- 2-/ 2, 4- Difluorfenyl)- 3- r5- fluorpvrimidin- 4- yl)- 1-( 1H, 1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
Til en løsning av natriumhydroksyd (0,14 g) i metanol (7 ml) ble det tilsatt 1H-1,2,4-triazol (5 g) etterfulgt av produktet i del (ii) (lg). Den omrørte reaksjonsblanding ble oppvarmet ved tilbakeløps-temperatur i 6 timer og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid (10 ml) og vann (10 ml). Metylenkloridskiktet ble separert, vasket med vann (4 x 10 ml) og tørket (magnesiumsulfat) , og løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel idet man eluerte med 1:1 etylacetat/n-heksan for å separere de to diastereoisomere par av enantiomerer. De egnede fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen ble slått sammen og inndampet, hvilket gav det ønskede produkt, (0,1 g), smp. 124-127°C.
TLC (kisel, etylacetat): Identisk med enantiomert par B
erholdt i eksempel 7
— H- NMR (CDC13): 8 = 8,95(S,1H), 8,65(s,lH), 7,97(s,lH), 7,7-7,55(m,1H), 7,55(s,lH), 6,9-6,75m,2H), 6,5(s,lH), 4,75-4,25(q,2H), 4,2-4,1(q,1H), l,15(d,3H).
De følgende fremstillinger illustrerer fremstillingen av visse nye utgangsmaterialer som er anvendt i eksemplene.
Fremstilling 1
4- Etvl- 3- fluorpyridin
Til en omrørt oppløsning av LDA (200 mmol) i tørt THF (400 ml) (fremstilt på lignende måte som i eksempel 1) ved -70 °C og under nitrogenatmosfære ble det dråpevis tilsatt 3-fluor-pyridin (20 g, 200 mmol). Etter 30 minutter ved denne temperatur ble etyljodid (60 g, 370 mmol) tilsatt dråpevis til blandingen og den fikk stå å varmes langsomt opp til mellom -10° og -5°C, hvorpå en eksoterm reaksjon opptrådde og temperaturen steg til 15° til 20°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 3 0 minutter og etter denne tid ble reaksjonen stoppet ved å tilsette vann (50 ml) og den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml) og de sammenslåtte organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende væske ble destillert ved atmosfæretrykk, hvilket ga tittelforbindelsen (13 g), kokepunkt 154-158°C,'som ble karakterisert ved <1>H-NMR-spektroskopi.
XH- NMR (CDC13) : 6 = 1,25 (t, 3H, J = 10Hz), 2,65 (q, 2H, J = 10 Hz), 7,1 (t, 1H, J = 8Hz), 8,3 (d, 1H, J = 8Hz), 8,33 (S, 1H) ppm.
Fremstilling 2
3- f4- Klor- 5- fluorpyrimidin- 6- yl)- 2- f 2. 4- difluorfenyl)- 1-f1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
(i) 6- Etyl- 5- fluorpyrimidin- 4f3H) on
Til en oppløsning av natriummetoksyd (8,64 g, 160 mmol) i metanol (50 ml) ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av etyl-cc-fluorpropionylacetat (se E. D. Bergmann et al., Tet. Lett., 30, 6113 (1989) (12,96 g, 80 mmol) og formamidinacetat (8,32 g, 80 mmol) i metanol (50 ml) og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time, over natten ved romtemperatur og til slutt i 30 minutter ved tilbakeløpstem-peratur. Blandingen ble avkjølt og overskuddet av natriummetoksyd ble nøytralisert ved tilsetning av iseddik (10 g). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i varmt etylacetat, det uløselige natriumacetat ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. "Flash"-kromatografi av residuet med etylacetat som elueringsmiddel ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner og triturering med dietyleter, tittelforbindelsen (5,5 g, 48%), smeltepunkt 105-160°C.
Funnet: C: 50,38 H: 4,85 N: 19,63 C6H7FN20 krever: C: 50,70 H: 4,93 N: 19,72%..
Tittelforbindelsen kan også fremstilles som beskrevet i fremstilling 7.
(ii) 4- Klor- 6- etvl- 5- fluorpyrimidin
En blanding av produktet fra del (i) (6,4 g, 45 mmol) og fosforylklorid (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Overskuddet av fosforylklorid ble fjernet ved destillering under redusert trykk og residuet ble helt i isvann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 ml) og de kombinerte organisek ekstrakter ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidde-let ble fjernet under redusert trykk og den resulterende olje ble destillert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (4,81g, 66%), kokepunkt 74"C ved 22 mm Hg, som ble karakterisert ved
■"-H-NMR-spektroskopi.
1H- NMR (CDC13): 6 = 1,3 (t, 3H, J = lOHz), 2,9 (g, 2H, J = 10Hz), 8,68 (s, 1H) ppm.
(iii) 3-( 4- Klor- 5- fluorpYrimidin- 6- yl)-2-(2,4-di-fluorfenvl)- 1-( 1H- 1. 2. 4- triazol- l- vl) butan- 2- ol
Til en oppløsning av LDA (20 mmol) i THF* (50 ml)
(fremstilt på lignende måte som i eksempel 1) under en nitrogenatmosfære og ved -70°C ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av produktet fra del (ii)
(3,2 g, 20 mmol) i THF<*> (30 ml) i løpet av 15 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 3 timer. Til den resulterende løsning ble det tilsatt en oppløsning av 1-(2,4-difluorfenyl) -2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-yl) etanon (4,46 g, 20 mmol) i THF (50 ml) og blandingen ble holdt ved - 70°C i 1 time og deretter ved -50°C i ytterligere 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette en opp-løsning av iseddik (1,2 g) i vann (10 ml) og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Den organiske fase ble adskilt, den vandige fase ekstrahert med etylacetat (20 ml) og de sammenslåtte organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi av residuet på kiselgel med 3:2 etylacetat/dietyleter som elueringsmiddel ga først, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner og triturering med dietyleter, tittelforbindelsen, enantiomert par B (0,94 g, 12%), smeltepunkt 92°C.
Funnet: C: 49,93 H: 3,57 N: 18,17 <C>16<H>13C1F3N50 krever: C: 50,06 H: 3,39 N: 18,25%.
Ytterligere eluering ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen, enantiomert par A som var forurenset med keton-utgangsmateriale. Dette ble renset ved flere omkry-stalliseringer fra dietyleter, hvilket ga produktet, smeltepunkt 132"C.
Funnet: C: 49,93 H: 3,58 N: 18,23 C16<H>13C1F3N50 krever: C: 50,06 H: 3,39 N: 18,25%.
<*> THF kan erstattes med toluen.
Fremstillingene 3- 5
De følgende tabelloppsatte forbindelser med den generelle formel:
ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 2(iii) med 4-klor-6-etyl-5-fluorpyrimidin og det tilsvarende l-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etanon som utgangsmateriale. Fremstilling 6 3-( 4, 5- Diklorpyrimidin- 6- yl)- 2-( 2 . 4- difluorfenyl)- 1- f1H-1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
(i) 6- EtYlpyriirtidin- 4 ( 3H) - on
Til en oppløsning av natriummetoksyd (4,19 kg, 77,6 mol) og formamidacetat (3,0 kg, 28,8 mol) i metanol (45 1) ved 5-10°C ble det sakte tilsatt en oppløs-ning av metylpropionylacetat (2,5 kg, 19,2 mol) i metanol (10 1), idet man holdt temperaturen under 20"C under hele tilsetningen. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter ble pH-verdien justert til 7 ved tilstening av konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til ca. 10 1 i volum, fortynnet med vann (10 1) og den ble ekstrahert med 2-butanon (2 x 30 1). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble konsentrert under redusert trykk til ca. 2 1 i volum og fortynnet med etylacetat (4 1). Det ønskede produkt krystallisert fra oppløsningen (2,4 kg, 70%) og ble omkrystallisert fra isopro-panol, hvilket ga et produkt med smeltepunkt 132-134°C.
(ii) 4, 5- Diklor- 6- etylpyrimidin
Til en oppløsning av 6-etylpyrimidin-4(3H)-on (produktet fra del (i)) (18,6 g, 150 mmol) i konsentrert saltsyre (120 ml) ved 30-40°C ble det dråpevis tilsatt en 30 vekt% oppløsning av hydrogenperoksyd i vann (18 ml) i løpet av en tidsperiode på 30 minutter (en svak eksoterm reaksjon resulterte) og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved 40°C. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble suspendert/oppløst i toluen og toluenet ble fjernet under redusert trykk.
Residuet ble oppløst i fosforoksyklorid (150 ml) og oppvarmet under tiblakeløp i 3 timer og deretter ble overskuddet av fosforoksyklorid fjernet under redusert trykk. Residuet ble helt i isvann, ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (30 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og den resulterende olje ble destillert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen, (5,4 g, 20%), kokepunkt 104°C ved 22 mm Hg, som ble karakterisert ved<1>H-NMR-spek-troskopi.
1H- NMR (CDC13): = 1,3 (t, 3H, J = 10Hz), 3,04 (q, 2H, J = 10Hz), 8,75 (s, 1H) ppm.
(iii) 3-( 4, 5- Diklorpyrimidin- 6- yl)- 2-( 2, 4- difluorfenyl) -1-riH-1, 2. 4- triazol- l- vl) butan- 2- ol Til en oppløsning av LDA (13,6 mmol) i THF (50 ml)(-fremstilt på lignende måte som i eksempel 1) ved - 7 0"C ble det tilsatt dråpevis 4,5-diklor-6-etylpyrimidin (produktet fra del (ii)) (2,37 g, 13,3 mmol) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved denne temperatur i 10 minutter. En oppløsning av l-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etanon (2,97 g, 13,3 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen ved en slik hastighet at reaksjons-temperaturen ble holdt under -50°C. Etter omrøring ved -70°C i 1 time og ved -50°C i ytterligere 1 time ble reaksjonen stoppet ved å tilsette 10% vandig eddiksyre (11 ml). Den organiske fase ble separert, den vandige fase ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml) og de sammenslåtte organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmid-delet under redusert trykk ble residuet trituret med dietyleter (25 ml) og det uomsatte ketonutgangsmate-riale (1,7 g) ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og "flash"-kromatografi av residuet på kiselgel med 65:35 etylacetat/dietyleter som elueringsmiddel ga først, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner og triturering med dietyleter, tittelforbindelsen, enantiomert par B som et fast stoff (670 mg, 13%), smeltepunkt 124°C.
Funnet: C: 47,78 H: 3,33 N: 17,13 ci6<H>i3C12F2N5° krever: C: 48,00 H: 3,25 N: 17,50%.
Ytterligere eluering ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner og triturering med dietyleter, tittelforbindelsen, enantiomert par A som et fast stoff (527 mg, 10%), smeltepunkt 137°C. Funnet: C: 48,02 H: 3,30 N: 17,39 C16H13C12F2N50 krever: C: 48,00 H: 3,25 N: 17,50.
Fremstilling 7
(i) 2. 4- Diklor— 5- fluorpyrimidin
Til fosforoksyklorid (141,4 g) ved 25°C ble det tilsatt pulverisert 5-fluoruracil (20 g). Den resulterende oppslemming ble oppvarmet til 90°C og N,N-dimetylanilin (37,3 g) ble tilsatt i løpet av 1 time. Blandingen ble deretter oppvarmet ved tilbake-løp i 5 timer og 70 g av fosforoksykloridet ble fjernet ved destillasjon. Blandingen ble deretter avkjølt til 20°C og helt i 3N HC1 (200 ml) ved 0°C porsjonsvis i løpet av 1 time. Tittelforbindelsen ble deretter ekstrahert fra blandingen med diklormetan (2 x 70 ml). De kombinerte diklormetanskikt ble vasaket med vann (50 ml) og konsentrert under vakuum, hvilket ga en olje (24 g) som ble karakterisert ved ^-H-NMR-og massespektroskopi.
1H- NMR (CDC13): 8 = 8,5 (s, 1H) ppm. Massespekt. : m/e = 166. (ii) 2. 4- Diklor- l. 6- dihvdro- 6- etyl- 5- fluorpyrimidin Til magnesiumspon (4,27 g) i tetrahydrofuran (56 ml) ble det tilsatt en oppløsning av brometan (19 g) i THF (19 ml) i løpet av 5 timer. Til denne oppslemming ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av produktet fra del (i) (24 g) i 1,2-dimetoksyetan (70 ml) i løpet av 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved 10°C med iseddik (10 g), hvilket ga en oppløsning av tittelforbindelsen som ble anvendt direkte i neste trinn.
(iii) 2, 4- Diklor- 6- etyl- 5- fluorpyrimidin
Til oppløsningen erholdt som produkt i del (ii) ble det tilsatt en oppløsning av kaliumpermanganat (23
g) i vann (260 ml) i løpet av 2 timer, idet man holdt temperaturen for reaksjonen under 20°C. 5N
saltsyre (30 ml) ble deretter tilsatt, etterfulgt av en oppløsning av natriummetabisulfitt (14 g) i vann (42 ml). Etter avfargning av løsningen ble produktet
ekstahert inn til etylacetat (250 ml). Det organiske skikt ble deretter konsentrert og ga en olje. Oljen ble fordelt mellom diklormetan (50 ml) og 2N natriumhydroksyd (105 ml) og det organiske skikt ble vasket med 5% saltløsning (100 ml). Det organiske skikt ble konsentrert og ga en løsning av tittelforbindelsen som ble anvendt direkte i neste trinn.
(iv) 2- Klor- 6- etyl- 5- fluorpyrimidin- 4( 3H)- on
Til oppløsningen oppnådd som produkt i del (iii) ble det tilsatt vann (6 ml). Blandingen ble omrørt ved 80°C og 4N natriumhydroksyd (45 ml) ble sakte tilsatt i løpet av 2 timer. Ved slutten av denne periode ble blandingen avkjølt og vasket med diklormetan (15 ml). Det vandige skikt ble deretter tilsatt til diklormetan (60 ml) og pH-verdien ble justert til 1 med konsentrert saltsyre. Det organiske skikt ble adskilt og pH-verdien ble justert til 3 med konsentrert vandig ammoniakkløsning. Fellingen av ammo-niumklorid ble fjernet ved filtrering og filtratet ble deretter konsentrert til et volum på 15 ml og fortynnet med etylacetat (150 ml). Denne løsning ble konsentrert til et volum av 30 ml og krystallene av tittelforbindelsen som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering og tørket (8g), deretter ble de karakterisert ved<1>H-NMR- og massespektroskopi.
^■H-NMR (dmso-dg) : 6 = 7,3 (utbyttbar), 2,4 (m, 2H) , 1,1 (t, 3H) ppm.
Massepektr. : m/e = 176.
(v) 6- Etvl- 5- fluorpyrimidin- 4( 3H)- on
Til produktet fra del (iv) (6 g) i etanol (60 ml) ble det tilsatt natriumacetat (5,5 g) og 5% palladium på trekull (0,6 g). Blandingen ble hydrogenert ved 3 atmosfærers trykk i 8 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til et volum på 10 ml, deretter blandet med vann (2 ml) og diklormetan (80 ml). Toluen (32 ml) ble tilsatt og løsningen ble konsentrert til et volum på 5-6 ml og deretter blandet med ytterligere toluen (8 ml). Krystallene av tittelforbindelsen som falt ut ble isolert ved filtrering og karakterisert ved<1>H-NMR- og massespektroskopi (utbytte = 3,9 g).
1H- NMR (dmso-d6): = 8,0 (s, 1H) , 2,5 (m, 2H), 1,15 (t, 3H) ppm.
Massespektr. ; m/e = 142.
Fremstilling 8
4- Etvl- 5- fluorpyrimidin
En blanding av 2,4-diklor-6-etyl-5-fluorpyrimidin (10 g) (se fremstilling 7(iii), natriumacetat (8,83 g), 5% palladium på trekull (50% "våt", 2 g) og metanol (30 ml) ble hydrogenert ved 50°C og 3 atmosfærers trykk i 5 timer. Den resulterende oppslemming ble filtrert forsiktig gjennom en cellulosebasert filteranordning, filteret ble vasket med ytterligere metanol (5 ml) og det resulterende orange filtrat ble destillert ved 64°C og atmosfæretrykk, hvilket ga et fargeløst destillat. Dette ble fordelt mellom vann (300 ml) og eter (40 ml) og de to faser ble separert. Den organiske fase ble vasket med vann (4 x 50 ml), tørket over MgS04 og løsningsmiddelet ble fjernet ved romtemperatur under redusert trykk og ga tittelforbindelsen som en lys gul væske (2,2 g). Fremstilling 9 (i) 2- Metyl- 2-( 2- klor- 5- fluorpyrimidin- 4- yl)- 1, 3- malon-svre. dietylester Natriumhydrid (60% oljedispersjon, 2,8 g) og dietyl-metylmalonat (6 g) ble omsatt ved -10°C i THF (200 ml). Etter 30 minutter ble en oppløsning av 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (5 g) (se fremstilling 7) i THF (25 ml) tilsatt i løpet av 30 minutter ved -10°C. Reaksjonen ble fordelt mellom diklormetan (200 ml) og vann (200 ml), gjort sur med eddiksyre og skiktene ble separert. Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk til en olje og kromatografert på kiselgel under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. Dette ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen (9 g) som ble karakterisert ved<1>H-NMR- og massespektroskopi.
1H- NMR (CDC13): 6 = 8,5 (d, 1H), 4,6 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 1,3 (t, 3H) ppm.
Massespektr. : m/e = 304.
(ii) 2- Klor- 4- etyl- 5- fluorpyrimidin
Produktet fra del (i) (3,2 g) ble oppløst i eddiksyre (25 ml) og fortynnet med 5N HC1 (10 ml). Etter oppvarming til 100"C i 16 timer ble blandingen av-kjølt og fordelt mellom vann (30 ml) og diklormetan (45 ml). Diklormetanskiktet ble separert, tørket og konsentrert under redusert trykk og ga en olje. Tittelforbindelsen ble isolert ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. Produktet ble karakterisert ved -"-H-NMR- og massespektroskopi (utbytte = 350 mg).
<1>H-NMR (CDC13): 6 = 8,4 (s, 1H), 2,9 (m, 2H), 1,3 (t, 3H) ppm.
Massespektr. ; m/e = 160.
Vurdering av in vivo aktivitet mot Asperqillus fumiaatus i mus
Ved å anvende den generelle forsøksprosedyre angitt på sidene 13 og 14 i beskrivelsen, ble en gruppe mus inokulert med Asperqillus fumiqatus. Hver mus ble deretter behandlet med forsøksforbindelsen ved en standard dose på 20 mg/kg b.i.d. i 5 døgn. Musene ble vurdert den 10. dag.
Aktivitet er basert på overlevelsen av den behandlede gruppe mus etter at en ubehandlet gruppe mus er døde og ytterligere på antall mus kurert for infeksjonen.
De oppnådde resultater i en sammenligningsstudie der to forbindelser som er beskrevet i eksemplene i foreliggende søknad og to forbindelser beskrevet i eksemplene i euro-peisk patentsøknad nr. 89307920,2 (EP-A-0357241), er vist i den etterfølgende tabell:
Claims (12)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er fenyl substituert med 1 til 3 substituenter som hver er uavhengig valgt blant halogen, -CF3 og -OCF3;
R<1> er C-L-C^-alkyl ;
R<2> er H eller C1-C4-alkyl;
X er CH eller N, og
Y er F eller Cl,
karakterisert veda) å omsette en 1<1->deprotonert form av en forbindelse med formel (II):
hvor R<1>, R<2>, X og Y er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (III):
hvor R er som definert ovenfor; eller b) å omsette en forbindelse med formel (IV) eller (VI):
hvor R, R<1>, R<2>, X og Y er som definert tidligere i dette krav og Z er en avgående gruppe, enten med 1H-1,2,4-tri-azol eller et basesalt derav i nærvær av en ytterligere base;
eventuelt etterfulgt av omdannelse av forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel (IA):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R, R<1>, R<2> og Y er som definert ovenfor,
å redusere en forbindelse med formel (XI):
hvor R, R<1>, R<2> og Y er som definert ovenfor, og Z<2> og Z<3 >hver uavhengig er valgt fra H og en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon, med det forbehold at Z<2> og Z<3 >ikke begge kan være H;
eventuelt etterfulgt av omdannelse av forbindelsen med formel (IA) til et farmasøytisk akseptablet salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse hvor R er fenyl substituert med én eller to halogensubstituenter,
karakterisert ved å anvende tilvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, ved fremstilling av en forbindelse hvor R er fenyl substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt blant fluor og klor, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, ved fremstilling av en forbindelse hvor R er 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klorfenyl eller 2,4-diklorfenyl, R<1> er metyl, og R<2> er H,
karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, ved fremstilling av en forbindelser hvor R er 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klorfenyl eller 2,4-diklorfenyl, R<1> er metyl, R<2> er H, og Y er F, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av de foregående krav ved fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor R<2> er H, og forbindelsen har 2R, 3S-konfigurasjon, dvs.
karakterisert ved å anvende tilsvarende sub st ituerte utgangs forbindelser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, 2R,3S-2-(2-klorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, 2R,3S-2-(2-fluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, eller 2R,3S-2-(2,4-diklorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Forbindelse, karakterisert ved formel (IV)
hvor R, R<1>, R<2>, X og Y er som definert i krav 1 og Z er en avgående gruppe.
9. Forbindelse, karakterisert ved formel (XI) :
hvor R, R<1>, R<2> og Y er som definert i krav 1, og Z<2> og Z<3 >hver uavhengig er valgt blant H og en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon, med det forbehold at Z<2 >og Z<3> ikke begge kan være H.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at gruppen som selektivt kan fjernes ved reduksjon, er halogen.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at Z<2> er klor og Z<3> er H._
12. Forbindelse, karakterisert ved at den er 4-etyl-5-fluorpyrimidin eller 4-klor-6-etyl-5-fluorpyrimidin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909002375A GB9002375D0 (en) | 1990-02-02 | 1990-02-02 | Triazole antifungal agents |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO910368D0 NO910368D0 (no) | 1991-01-31 |
NO910368L NO910368L (no) | 1991-08-05 |
NO176796B true NO176796B (no) | 1995-02-20 |
NO176796C NO176796C (no) | 1995-05-31 |
Family
ID=10670334
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO910368A NO176796C (no) | 1990-02-02 | 1991-01-31 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater |
NO2002006C NO2002006I2 (no) | 1990-02-02 | 2002-09-05 | Vorikonazol |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2002006C NO2002006I2 (no) | 1990-02-02 | 2002-09-05 | Vorikonazol |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5567817A (no) |
EP (1) | EP0440372B1 (no) |
JP (2) | JP2625584B2 (no) |
KR (1) | KR930011039B1 (no) |
CN (2) | CN1026788C (no) |
AP (2) | AP9000237A0 (no) |
AT (1) | ATE90090T1 (no) |
AU (1) | AU625188B2 (no) |
BA (1) | BA97298A (no) |
BG (1) | BG60032B2 (no) |
BR (1) | BR9100435A (no) |
CA (2) | CA2285891C (no) |
CZ (1) | CZ279339B6 (no) |
DE (2) | DE69100095T2 (no) |
DK (1) | DK0440372T3 (no) |
EG (1) | EG19750A (no) |
ES (1) | ES2055523T4 (no) |
FI (3) | FI107608B (no) |
GB (1) | GB9002375D0 (no) |
HK (1) | HK219396A (no) |
HU (2) | HU205351B (no) |
IE (1) | IE64774B1 (no) |
IL (2) | IL110322A (no) |
IN (1) | IN176148B (no) |
IS (1) | IS1629B (no) |
LU (1) | LU90960I2 (no) |
LV (1) | LV10615B (no) |
MA (1) | MA22054A1 (no) |
MX (1) | MX24363A (no) |
MY (1) | MY105494A (no) |
NL (1) | NL300100I2 (no) |
NO (2) | NO176796C (no) |
NZ (1) | NZ247205A (no) |
OA (1) | OA09480A (no) |
PE (1) | PE31691A1 (no) |
PL (3) | PL167294B1 (no) |
PT (1) | PT96617B (no) |
RO (1) | RO109648B1 (no) |
RU (2) | RU2036194C1 (no) |
SK (1) | SK278215B6 (no) |
YU (1) | YU48105B (no) |
ZA (1) | ZA91761B (no) |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
GB9121456D0 (en) * | 1991-10-10 | 1991-11-27 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
GB2281297A (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-01 | Merck & Co Inc | Quinazoline compounds |
NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
DE19500379A1 (de) * | 1995-01-09 | 1996-07-11 | Basf Ag | Fluorierte Pyrimidine als Herbizide |
GB9516121D0 (en) * | 1995-08-05 | 1995-10-04 | Pfizer Ltd | Organometallic addition to ketones |
GB9602080D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB9605705D0 (en) * | 1996-03-19 | 1996-05-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US7193083B2 (en) * | 1996-07-26 | 2007-03-20 | Pfizer, Inc. | Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor |
GB9713149D0 (en) | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
CN1081189C (zh) * | 1998-07-17 | 2002-03-20 | 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 | 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途 |
GB9818258D0 (en) * | 1998-08-21 | 1998-10-14 | Pfizer Ltd | Antifungal compositions |
AU5871000A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Paul G. Abrams | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
US6391903B1 (en) * | 1999-09-09 | 2002-05-21 | Sankyo Company, Limited | Triazole derivatives having antifungal activity |
US6319933B1 (en) | 2000-04-17 | 2001-11-20 | Basilea Pharmaceutica Ag | Azole derivatives |
WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
AU2002249935A1 (en) * | 2001-01-08 | 2002-08-19 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
HUP0303249A3 (en) | 2001-02-22 | 2007-03-28 | Sankyo Co | Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them |
AU2002364552A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-06-30 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
CN100379733C (zh) * | 2002-10-08 | 2008-04-09 | 南京康泽医药科技有限公司 | 三唑类抗真菌药物及其制备方法 |
US20040098839A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-05-27 | Pfizer Inc. | Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly |
WO2006065726A2 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing voriconazole |
KR101048535B1 (ko) | 2005-03-30 | 2011-07-11 | 주식회사 대웅제약 | 항진균성 트리아졸 유도체 |
EP2024344A2 (en) * | 2006-02-01 | 2009-02-18 | Medichem, S.A. | Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof |
AR061889A1 (es) | 2006-07-13 | 2008-10-01 | Medichem Sa | Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol |
CN1919846B (zh) * | 2006-09-14 | 2013-01-02 | 大道隆达(北京)医药科技发展有限公司 | 伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法 |
US8680270B2 (en) * | 2006-11-21 | 2014-03-25 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
KR100889937B1 (ko) * | 2007-08-06 | 2009-03-20 | 한미약품 주식회사 | 보리코나졸의 제조방법 |
GB2452049A (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-25 | Alpharma Aps | Process for the preparation of voriconazole |
CN101575330B (zh) * | 2008-05-05 | 2012-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途 |
US20110224232A1 (en) * | 2008-05-06 | 2011-09-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation |
JP2009286756A (ja) | 2008-05-30 | 2009-12-10 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | トリアゾール誘導体またはその塩 |
EP2303265B1 (en) * | 2008-06-06 | 2014-12-10 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Stable topical formulation comprising voriconazole |
US20110312977A1 (en) * | 2009-02-17 | 2011-12-22 | Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of voriconazole |
KR101109215B1 (ko) | 2009-06-17 | 2012-01-30 | 보령제약 주식회사 | 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법 |
EP2467379B1 (en) | 2009-08-19 | 2016-03-02 | ratiopharm GmbH | Process for the production of coevaporates and complexes comprising voriconazole and cyclodextrin |
PT3403654T (pt) | 2009-10-01 | 2019-09-05 | Adare Dev I L P | Composições de corticosteroide administradas oralmente |
WO2011064558A2 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
WO2011079969A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Medichem S.A. | A 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative for pharmaceutical use, and the use of a 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative with substantially undefined crystal shape for preparing said 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative |
KR100971371B1 (ko) * | 2010-02-04 | 2010-07-20 | 동국제약 주식회사 | 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법 |
WO2011110198A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Synthron B.V. | A process for making voriconazole |
EP2409699B1 (en) * | 2010-07-23 | 2014-04-30 | Combino Pharm, S.L. | Stable compositions of voriconazole |
CN101914091B (zh) * | 2010-07-25 | 2015-05-27 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备伏立康唑中间体的方法 |
AU2012221788A1 (en) | 2011-02-21 | 2013-09-05 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof |
EP2720723B1 (en) | 2011-06-15 | 2018-04-11 | Synthon BV | Stabilized voriconazole composition |
EP2561863A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-27 | Farmaprojects, S.A.U. | Pharmaceutical compositions comprising voriconazole |
US20150133472A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-05-14 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
HUE031877T2 (en) | 2012-10-15 | 2017-08-28 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | A method for producing voriconazole and its analogues |
TW201441215A (zh) * | 2013-02-04 | 2014-11-01 | Syngenta Participations Ag | 新穎殺微生物劑 |
WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
JP6262972B2 (ja) * | 2013-09-17 | 2018-01-17 | 公益財団法人微生物化学研究会 | 化合物、及びその製造方法、並びにボリコナゾールの製造方法 |
US20180339976A1 (en) | 2015-04-02 | 2018-11-29 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Novel triazole derivatives |
CN104987325B (zh) * | 2015-06-30 | 2017-03-29 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种伏立康唑的制备方法 |
CN106117186B (zh) * | 2016-06-12 | 2018-08-24 | 重庆莱美隆宇药业有限公司 | 一种伏立康唑及其中间体的制备方法 |
CN107556294A (zh) * | 2016-06-30 | 2018-01-09 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种新型抗真菌感染药物及其制备方法和用途 |
TWI728172B (zh) | 2016-08-18 | 2021-05-21 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
NZ785293A (en) * | 2016-11-28 | 2023-09-29 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of fungal infections |
EP3558304A2 (en) | 2016-12-23 | 2019-10-30 | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases |
US11040958B2 (en) * | 2017-02-17 | 2021-06-22 | Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. | Triazole antimicrobial derivative, pharmaceutical composition and use thereof |
CN109705102A (zh) | 2019-02-19 | 2019-05-03 | 浙江华海立诚药业有限公司 | 伏立康唑及其中间体的制备方法 |
CN111440152B (zh) * | 2020-05-18 | 2022-09-27 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种伏立康唑的制备方法 |
CN112079819B (zh) * | 2020-09-24 | 2022-06-17 | 南京易亨制药有限公司 | 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法 |
CN114907319B (zh) * | 2021-02-06 | 2024-06-14 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种氘代三唑类化合物及其制备方法和用途 |
CN115724829A (zh) * | 2022-12-23 | 2023-03-03 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法 |
CN118307408A (zh) * | 2024-04-10 | 2024-07-09 | 上海恩氟佳科技有限公司 | 2-氟丙酰乙酸乙酯的制备方法 |
Family Cites Families (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4000138A (en) * | 1966-03-31 | 1976-12-28 | Imperial Chemical Industries Limited | Organic compounds and compositions containing them |
US3980781A (en) * | 1966-03-31 | 1976-09-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines |
DE2431407C2 (de) * | 1974-06-29 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
US4654332A (en) * | 1979-03-07 | 1987-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
US4551469A (en) * | 1979-03-07 | 1985-11-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Antifungal triazole ethanol derivatives |
US4927839A (en) * | 1979-03-07 | 1990-05-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole |
US4259505A (en) * | 1980-03-04 | 1981-03-31 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of 1H-azole derivatives |
GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
US5395942A (en) * | 1980-06-02 | 1995-03-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
NZ198085A (en) * | 1980-08-18 | 1985-09-13 | Ici Plc | Regulation of plant growth with certain 2,2-di(hydrocarbyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)ethan-2-ols |
DE3175673D1 (en) * | 1980-11-19 | 1987-01-15 | Ici Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
DE3279417D1 (en) * | 1981-03-18 | 1989-03-09 | Ici Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
US5204363A (en) * | 1981-03-18 | 1993-04-20 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
US5466821A (en) * | 1981-03-18 | 1995-11-14 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
DE3262386D1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-03-28 | Pfizer Ltd | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
US4510148A (en) * | 1982-06-12 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents |
ES523184A0 (es) * | 1982-06-17 | 1985-04-01 | Pfizer | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas |
DE3228870A1 (de) * | 1982-08-03 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
US4505919A (en) * | 1982-10-09 | 1985-03-19 | Pfizer Inc. | Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols |
DE3242252A1 (de) * | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate |
DE3242236A1 (de) * | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | "antimykotische mittel" |
DE3245504A1 (de) * | 1982-12-09 | 1984-06-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
GB8301699D0 (en) * | 1983-01-21 | 1983-02-23 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
DE3307218A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
JPS59142480U (ja) * | 1983-03-15 | 1984-09-22 | サンデン株式会社 | スクロ−ル型流体装置 |
GR81556B (no) * | 1983-05-09 | 1984-12-11 | Stauffer Chemical Co | |
DE3325313A1 (de) * | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
US4483863A (en) * | 1984-01-20 | 1984-11-20 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
US4801594A (en) * | 1984-06-18 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
US4602025A (en) * | 1984-06-18 | 1986-07-22 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
IE58738B1 (en) * | 1984-09-05 | 1993-11-03 | Ici Plc | Antifungal azole compounds |
GB8424799D0 (en) * | 1984-10-02 | 1984-11-07 | Ici Plc | Biocide composition |
GB8506619D0 (en) * | 1985-03-14 | 1985-04-17 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
US4760083A (en) * | 1986-04-10 | 1988-07-26 | E. I. Dupont De Nemours & Company | 3,3-disubstituted indolines |
DE3784787T2 (de) * | 1986-06-23 | 1994-01-20 | Du Pont Merck Pharma | Fungizide Karbinole. |
US5084465A (en) * | 1986-06-23 | 1992-01-28 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Antifungal carbinols |
US4980367A (en) * | 1987-12-17 | 1990-12-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
US4952232A (en) * | 1987-04-29 | 1990-08-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
US4965281A (en) * | 1986-06-23 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany | Antifungal carbinols |
US4876259A (en) * | 1987-01-05 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3,3-disubstituted indolines |
EP0279263B1 (en) * | 1987-02-10 | 1993-08-04 | Abbott Laboratories | Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds |
DE3813841A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Heterocyclische hydroxyethylazole |
GB8716651D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | 2-propanol derivatives |
GB8729083D0 (en) * | 1987-12-12 | 1988-01-27 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
DE3806089A1 (de) * | 1988-02-26 | 1989-09-07 | Basf Ag | Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide |
DK105189A (da) * | 1988-03-04 | 1989-09-05 | Sankyo Co | Triazolderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt fungicide midler indeholdende derivaterne |
DE3809069A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Basf Ag | Azolylmethylallylalkohole und diese enthaltende fungizide |
GB8819308D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
US5278175A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-11 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
KR900016822A (ko) * | 1990-04-20 | 1990-11-14 | 하라 레이노스께 | 슬라이드 프로젝터 |
US5132319A (en) * | 1991-03-28 | 1992-07-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-(hydroxylaminoalkyl) indole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5205354A (en) * | 1992-01-28 | 1993-04-27 | Lesage Philip G | Vehicle radiator and method of making |
EP0613890A1 (en) * | 1993-02-28 | 1994-09-07 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same |
NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
DE4408404A1 (de) * | 1994-03-12 | 1995-09-14 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen |
CA2145458A1 (en) * | 1994-03-28 | 1995-09-29 | Hiroki Kodama | Triazole compound and production process and use thereof |
JP3930903B2 (ja) * | 1995-01-30 | 2007-06-13 | シンジェンタ リミテッド | 4,6−ジクロロピリミジンの製造方法 |
-
1990
- 1990-02-02 GB GB909002375A patent/GB9002375D0/en active Pending
-
1991
- 1991-01-24 EP EP91300553A patent/EP0440372B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-24 AT AT91300553T patent/ATE90090T1/de active
- 1991-01-24 DE DE9191300553T patent/DE69100095T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-24 DE DE2002199035 patent/DE10299035I2/de active Active
- 1991-01-24 ES ES91300553T patent/ES2055523T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-24 DK DK91300553.4T patent/DK0440372T3/da active
- 1991-01-25 IL IL11032291A patent/IL110322A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 IL IL9704591A patent/IL97045A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 IN IN74DE1991 patent/IN176148B/en unknown
- 1991-01-28 AP AP90/00237A patent/AP9000237A0/xx unknown
- 1991-01-28 RO RO146821A patent/RO109648B1/ro unknown
- 1991-01-28 AP APAP/P/1991/000237A patent/AP223A/en active
- 1991-01-29 PE PE1991180888A patent/PE31691A1/es not_active IP Right Cessation
- 1991-01-29 BG BG093726A patent/BG60032B2/bg unknown
- 1991-01-29 NZ NZ247205A patent/NZ247205A/xx unknown
- 1991-01-30 IS IS3671A patent/IS1629B/is unknown
- 1991-01-30 CA CA002285891A patent/CA2285891C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-30 CA CA002035314A patent/CA2035314C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 PL PL91288901A patent/PL167294B1/pl unknown
- 1991-01-31 MX MX2436391A patent/MX24363A/es unknown
- 1991-01-31 PL PL91306940A patent/PL169332B1/pl unknown
- 1991-01-31 NO NO910368A patent/NO176796C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-31 JP JP3031977A patent/JP2625584B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 PT PT96617A patent/PT96617B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-31 PL PL91306941A patent/PL169307B1/pl unknown
- 1991-01-31 MY MYPI91000155A patent/MY105494A/en unknown
- 1991-01-31 KR KR1019910001613A patent/KR930011039B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-01 FI FI910508A patent/FI107608B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-02-01 MA MA22327A patent/MA22054A1/fr unknown
- 1991-02-01 RU SU914894374A patent/RU2036194C1/ru active
- 1991-02-01 OA OA59945A patent/OA09480A/xx unknown
- 1991-02-01 RU SU5010394A patent/RU2114838C1/ru active
- 1991-02-01 AU AU70223/91A patent/AU625188B2/en not_active Expired
- 1991-02-01 YU YU17591A patent/YU48105B/sh unknown
- 1991-02-01 HU HU91366A patent/HU205351B/hu unknown
- 1991-02-01 BR BR919100435A patent/BR9100435A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-02-01 IE IE34291A patent/IE64774B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-02-01 SK SK249-91A patent/SK278215B6/sk active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-02-01 CZ CS91249A patent/CZ279339B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-02-01 ZA ZA91761A patent/ZA91761B/xx unknown
- 1991-02-02 EG EG6591A patent/EG19750A/xx active
- 1991-02-02 CN CN91100706A patent/CN1026788C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-15 LV LVP-93-1224A patent/LV10615B/lv unknown
-
1994
- 1994-02-26 CN CN94102354A patent/CN1040504C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-01 US US08/432,414 patent/US5567817A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-09 HU HU95P/P00179P patent/HU211582A9/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
1996
- 1996-07-18 US US08/683,694 patent/US5773443A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 JP JP8190918A patent/JP2848811B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-24 HK HK219396A patent/HK219396A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-25 FI FI971238A patent/FI971238A/fi unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA970298A patent/BA97298A/bs unknown
-
2000
- 2000-01-17 FI FI20000084A patent/FI20000084A/fi unknown
-
2002
- 2002-09-05 NO NO2002006C patent/NO2002006I2/no unknown
- 2002-09-06 NL NL300100C patent/NL300100I2/nl unknown
- 2002-09-11 LU LU90960C patent/LU90960I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO176796B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater | |
AU602638B2 (en) | Triazole antifungal agents | |
US5620994A (en) | Azolylamine derivative | |
NO316173B1 (no) | Tetrahydrofuran-antifungale midler | |
NO323771B1 (no) | Triazolderivater nyttige i terapi | |
US5278175A (en) | Triazole antifungal agents | |
NZ207412A (en) | Azole compounds and fungicidal compositions | |
EP0174769B1 (en) | Antifungal azole compounds | |
EP1654254A1 (en) | Antifungal azole derivatives having a fluorovinyl moiety and process for the preparation thereof | |
JPS6346069B2 (no) | ||
JPH04356471A (ja) | トリアゾール化合物およびその用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: VORIKONAZOL; NAT. REG. NO/DATE: NO , EU/212/001 , NO , EU/212/025 20020423; FIRST REG. NO/DATE: EP , EU/1/02/21 20020319 Spc suppl protection certif: 2002006 Filing date: 20020905 Extension date: 20160131 |
|
MK1K | Patent expired | ||
SPCX | Expiry of an spc |
Spc suppl protection certif: 2002006 |