NO176796B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO176796B
NO176796B NO910368A NO910368A NO176796B NO 176796 B NO176796 B NO 176796B NO 910368 A NO910368 A NO 910368A NO 910368 A NO910368 A NO 910368A NO 176796 B NO176796 B NO 176796B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
preparation
triazol
difluorophenyl
Prior art date
Application number
NO910368A
Other languages
English (en)
Other versions
NO910368D0 (no
NO910368L (no
NO176796C (no
Inventor
Stephen James Ray
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10670334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO176796(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO910368D0 publication Critical patent/NO910368D0/no
Publication of NO910368L publication Critical patent/NO910368L/no
Publication of NO176796B publication Critical patent/NO176796B/no
Publication of NO176796C publication Critical patent/NO176796C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater av den art som er angitt i krav l's ingress. Forbindelsene har antifungal aktivitet.
Nærmere bestemt vedrører denne oppfinnelse fremstilling
av 2-aryl-3-(3-halogenpyridin-4-yl- eller 5-halogenpyri-midin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)alkan-2-ol-derivater som er nyttige ved behandling av fungale infeksjoner hos dyr og mennesker.
Noen av forbindelsene fremstilt i foreliggende oppfinnelse er beskrevet i generell betydning i vår europeiske patentsøknad nr. 89307920.2 (EP-A-0357241), men ingen av dem er spesifikt beskrevet eller eksemplifisert deri.
Det er nå blitt oppdaget at forbindelsene fremstilt i foreliggende oppfinnelse har et overraskende høyt nivå av antifungal aktivitet, spesielt mot Asper<q>illus spp.-fungi, hvilket i hovedsak skyldes deres uventede gode farmakokinetiske egenskaper som resulterer i lengre halveringstider (t|-verdier).
Ved oppfinnelsen fremstilles antifungale midler med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er fenyl substituert med 1 til 3 substituenter som hver er uavhengig valgt blant halogen, -CF3 og -0CF3;
R<1> er C-L-C^-alkyl;
R<2> er H eller C^-C^-alkyl;
X er CH eller N, og
Y er F eller Cl
I ovennevnte definisjon av forbindelsene med formel (I) er halogen F, Cl, Br eller I og C3- og C4-alkylgrupper kan værre rette eller forgrenede kjeder. Foretrukne alkyl-grupper er metyl og etyl.
Eksempler på R omfatter 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-bromfenyl, 2-jodfenyl, 2-tri-fluormetylfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2-fluor-4-klorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-brom-2,5-difluorfenyl og -tri-fluormetoksyfenyl.
R er fortrinnsvis fenyl substituert med 1 til 3 halogensubstituenter, mer foretrukket med 1 eller 2 halogensubstituenter. Enda mer foretrukket er R fenyl substituert med 1 eller 2 substituenter som hver uavhengig er valgt blant fluor og klor.
Foretrukne enkeltvise utførelsesformer av R omfatter 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klorfenyl og 2,4-diklorfenyl.
Mest foretrukket er R 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klorfenyl eller 2,4-diklorfenyl.
Fortrinnsvis er R<1> metyl.
Fortrinnsvis er R<2> H eller metyl.
Mest foretrukket er R<2> H.
Fortrinnsvis er R<1> metyl, og R<2> er H eller metyl.
Mest foretrukket er R<1> metyl og R<2> er H.
Fortrinnsvis er X lik N.
Fortrinnsvis er Y lik F.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) omfatter syreaddisjonssalter dannet fra syrer som danner ikke-toksiske salter, såsom hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, sulfat- eller bisulfat-, fosfat- eller hydrogenfosfat-, acetat-, maleat-, fumarat, laktat-, tartrat-, citrat-, glukonat-, benzoat-, metan-sulfonat-, benzensulfonat- og <p_->toluensulfonatsalter. For en oversikt over passende farmasøytiske salter, se Berge et al. J. Pharm.Sei., 66, 1-19 (1977).
Der R<1> er identisk med R<2>, inneholder forbindelsene med formel (I) et kiralt senter og forekommer derfor som et enantiomerpar (et racemat).
Der R<1> og R<2> er forskjellige, inneholder forbindelsene med formel (I) minst to kirale sentra (*) og forekommer derfor som minst to diastereoisomere enantiomerpar, dvs.
Oppfinnelen omfatter fremstilling både av de enkelte stereoisomerer av forbindelsene med formel (I) sammen med blandinger derav. Adskillelse av diastereoisomerene kan oppnås ved konvensjonelle teknikker, f.eks ved frak-sjonen krystallisasjon, kromatografi eller HPLC av en diastereoisomer blanding av en forbindelse med formel (I) eller et egnet salt eller derivat derav. En enkel enantiomer av en forbindelse med formel (I) kan også fremstilles av et tilsvarende optisk rent mellomprodukt eller ved oppløsning (resolusjon), enten ved HPLC av racematet, idet man anvender en egnet kiral støtte eller ved frak-sjonen krystallisasjon av de diastereomere salter som er dannet ved omsetning av racematet med en egnet optisk aktiv syre, f.eks. lR-(-)- eller IS-(+)-10-kamfersulfon-syre.
De foretrukne forbindelser med formel (I) når R<2> er H, har 2R,3S-konfigurasjonen, dvs.
Spesielt foretrukne enkeltvise utførelsesformer av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er
2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
2R,3S-2-(2-klorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(H,1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
2R,3S-2-(2-fluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol,
2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, og
2R,3S-2-(2,4-diklorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles som angitt i krav l's karakteriserende del, ved følgende fremgangsmåter:
1) Alle forbindelser med formel (I) kan fremstilles som vist i skjema 1:
hvor R, R<1>, R<2>, X og Y er som definert for en forbindelse med formel (I).
I en typisk fremgangsmåte deprotoneres en forbindelse med formel (II) ved tilsetning av tilnærmelsesvis én ekviva-lent av en egnet base, f.eks. litium-diisopropylamid eller natrium- eller kalium-bis(trimetylsilyl)amid og det resulterende salt (fortrinnsvis litium-, natrium- eller kaliumsalt) omsettes in situ med et keton med formel (III). Reaksjonen utføres vanligvis ved fra -80° til - 50°C, fortrinnsvis ved fra -70° til -60°C, i et egnet organisk løsningsmiddel, f-eks. tetrahydrofuran, toluen eller dietyleter, og under en inert atmosfære, f.eks nitrogen eller argon.
Utgangsmaterialene med formel (II) er enten kjente forbindelser, se f.eks. D.L. Comins et al., Heterocycles, 22., 339 (1984) eller de kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter i henhold til tidligere litteratur. Utgangsmaterialene med formel (III) er enten kjente forbindelser, se EP-A-44605, EP-A-69442 eller GB-A-1464224 eller de kan fremstilles ved lignende metoder som er beskrevet før.
2) Alle forbindelser med formel (I) kan også fremstilles som vist i skjema 2:
hvor R, R<1>, R2, X og Y er som definert for en forbindelse med formel (I) og Z er en egnet avgående gruppe, f.eks. klor, brom eller C1-C4-alkansulfonyloksy (såsom metansulfonyloksy) .
Eksempler på egnede basesalter av 1H-1,2,4-triazol er alkalimetallsalter, fortrinnsvis natrium- og kalium-, og tetraalkylammonium-, fortrinnsvis tetra-n-butylammonium-salter (se US-A-4259505).
Omsetningen utføres fortrinnsvis med et epoksyd med formel (IV) som utgangsmateriale. Hvis en forbindelse med formel (VI) anvendes i denne prosess, er det mulig at reaksjonsmekanismen medfører, i det minste delvis, at det tilsvarende epoksyd med formel (IV) dannes in situ under reaksjonsbetingelsene. Fremgangsmåten ligner derfor i dette henseende den som anvender et epoksyd med formel (IV) som utgangsmateriale.
Når et basesalt av 1H-1,2,4-triazol anvendes, utføres reaksjonen vanligvis ved fra romtemperatur til 100°C, fortrinnsvis ved ca. 60°C når man anvender natriumsaltet av 1H-1,2,4-triazol, og fortrinnsvis ved ca. romtemperatur når man anvender det tilsvarende tetra-n-butylammo-niumsalt, i et egnet organisk løsningsmiddel.
Alternativt kan omsetningen utføres med 1H-1,2,4-triazol i nærvær av en ytterligere egnet base, f.eks. Na2C03 eller K2C03, fortrinnsvis ved fra 50° til 100<*>C i et passende løsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, metanol eller vandig aceton.
Mellomproduktene med formel (IV) og (VI) kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker som summert ved følgende fremgangsmåte som er vist i skjemaene 3 og 4:
hvor R, R<1>, R<2>, X og Y er som definert for en forbindelse med formel (I), og Z er en avgående gruppe, fortrinnsvis klor eller brom.
I en typisk fremgangsmåte deprotoneres en forbindelse med formel (II) ved tilsetning av tilnærmelsesvis én ekviva-lent av en egnet base, f.eks. litiumdiisopropylamid, eller natrium- eller kalium-bis-(trimetylsilyl)amid, og det resulterende organometalliske mellomprodukt omsettes in situ med en forbindelse med formel (V). Reaksjonen utføres vanligvis ved fra -80° til -50°C, fortrinnsvis ved omkring -70°C, i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, toluen eller dietyleter, og under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen eller argon. Den dannede forbindelse med formel (VI) behøver ikke isoleres og sykliseres vanligvis in situ etter en periode med omrøring ved en høyere temperatur, f.eks. romtemperatur,
for å gi et oxiran med formel (IV).
En forbindelse med formel (VI) kan når Z er klor eller brom, også fremstilles ved å omsette et epoksyd med formel (IV) med det egnede hydrogenhalogenid under vannfrie betingelser. hvor R, R<1>, R<2>, X og Y er som definert for en forbindelse med formel (I), og Zl er en egnet avgående gruppe, f.eks. Cl, Br, I eller metansulfonyloksy.
I en typisk fremgangsmåte fremstilles en forbindelse med formel (VIII), (IX) eller (X) direkte fra en ester med formel (VII) ved omsetning med et organometallisk mellomprodukt som er fremstilt ved deprotonering av en forbindelse med formel:
etter ønske, hvor R<1>, R<2>, X og Y er som definert for en forbindelse med formel (I), med tilnærmelsesvis én ekvi-valent av en egnet base, f.eks. litiumdiisopropylamid eller natrium-bis-(trimetylsilyl)amid. Omsetningen utfø-res vanligvis ved fra -80° til -50°C, fortrinnsvis omkring -70°C, i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter, og under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen eller argon.
Alternativt kan en forbindelse med formel (IX) eller (X) fremstilles ved å omsette henholdsvis en forbindelse med formel (VIII) eller (IX) med tilnærmelsesvis én ekviva-lent av en egnet base, f.eks. natriumhydrid, etterfulgt av alkylering av det resulterende karbanion in situ med et egnet alkyleringsmiddel. Reaksjonen utføres vanligvis ved fra 0°C til romtemperatur i et egnet organisk løs-ningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid.
Fortrinnsvis utføres alkylering av en forbindelse med formel (VIII) eller (IX) under faseoverføringsbetingel-ser, f. eks. med NaOH/[CH3 (CH2) 3]4N©eHS04/H20/CHCl3/(C-l-C4-alkylJZ<1> (hvor Z<1> fortrinnsvis er jod), ved fra 0°C til romtemperatur, vanligvis ved romtemperatur. Epoksydering av et keton med formel (IX) eller (X) utfø-res ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. med dimet-yloksosulfonium metylid (f.eks. se J.A.C.S. [1965], 87. 1353) eller klormetyllitium (f.eks. se Tet. Lett. [1986], 795) .
3) Forbindelser med formel (I), hvor R, R<1>, R<2> og Y er
som definert for en forbindelse med formel (I), og X er N, kan fremstilles som vist i skjema 5:
hvor R, R<1>, R<2> og Y er som definert for en forbindelse med formel (I) , og Z<2> og Z<3> er hver uavhengig valgt blant H og en gruppe som kan fjernes selektivt ved reduksjon, med det forbehold at Z<2> og Z<3> ikke begge kan være H. Fortrinnsvis er Z<2> gruppen som selektivt kan fjernes ved reduksjon, og Z<3> er H. Fortrinnsvis er gruppen som selektivt kan fjernes ved reduksjon halogen (definert som F, Cl, Br eller I), og mest foretrukket klor.
Når nevnte gruppe er halogen, fortrinnsvis klor, er den foretrukne reduksjonsmetode ved hydrogenolyse. I en typisk fremgangsmåte underkastes en forbindelse med formel (XI) hydrogenolyse under anvendelse av en egnet katalysa-tor, f.eks. palladium på trekull, og et egnet løsnings-middel, f.eks. etanol, eventuelt i nærvær av en ytterligere egnet base, f.eks. natriumacetat. Reaksjonen kan utføres ved fra romtemperatur til løsningsmiddelets til-bakeløpstemperatur og ved et trykk på fra 1 til 5 atmo-sfærer (100 kPa til 500kPa), men forløper vanligvis til-fredsstillende ved ca. romtemperatur og ved ca. atmosfæ-risk trykk.
Mellomproduktene med formel (XI) hvor én av Z<2> og Z<3> er H og den andre er en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon, kan lett fremstilles som vist i skjema 6:
hvor R, R<1>, R<2> og Y er som definert for en forbindelse med formel (I) , og én av Z<2> og Z<3> er H og den andre er en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon. Reaksjonen kan utføres på lignende måte som beskrevet i fremgangsmåte (1) .
Mellomproduktene med formel (XI), hvor én av Z<2> og Z<3> er H og den andre er en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon, kan også fremstilles i analogi med fremgangsmåte (2) .
Utgangsmaterialene med formel (XII) kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter som illustrert i den føl-gende fremstillingsdel.
Mellomproduktene med formel (XI), hvor Z<2> og Z<3> hver er en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon, kan fremstilles i analogi med fremgangsmåte (2) ved å anvende et egnet epoksyd som utgangsmateriale, hvilket kan fremstilles som vist i skjema 7, idet man anvender konmven-sjonelle fremgangsmåter:
hvor R, R<1>, R<2> og Y er som definert for en forbindelse med formel (I) , Z<2> og Z<3> er hver en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon og Z<4> er klor eller C^-C^-alkoksy.
Alle ovennevnte reaksjoner er konvensjonelle og egnede reagenser, og reaksjonsbetingelser for deres utførelse og fremgangsmåter for å isolere de ønskede produkter vil være velkjente for fagfolk, i samsvar med forutgående litteratur og under henvisning til eksemplene.
Et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt fremstilles med letthet ved å blande sammen løsninger som inneholder den frie base og den ønskede syre. Saltet faller vanligvis fra løsningen og kan oppsamles ved filtrering eller gjenvinnes ved inndampning av løsningsmiddelet.
Forbindelsene med formel (I) og deres salter er antifungale midler som er nyttige ved helbredende eller fore-byggende behandling av fungale infeksjoner i dyr og mennesker. Eksempelvis er de nyttige ved å behandle topiske fungaleinfeksjoner i menneske, hvilke infeksjoner forår-sakes av blant andre organismer arter av Candida, Trieho-phyton, Microsporum eller Epidermophyton. eller i muco-sale infeksjoner som skyldes Candida albicans (f.eks.trø-ske eller vaginal candidiasis). De kan også anvendes ved behandling av systemiske fungale infeksjoner som skyldes f.eks. arter av Candida (f.eks. Candida albicans), Cryp-tococcus neoformans, Asper<q>illus flavus, Asperqillus fumiqatus. Coccidioides, Paracoccidioides. Histoplasma eller Blastomvces.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse har vist seg å ha uventet god aktivitet mot de klinisk viktige Asper<q>il-lus spp.-fungi. Dette kan hovedsakelig føres tilbake til deres uventet gode farmakokinetiske egenskaper som resulterer i lengre halveringstider (t|-verdier).
In vitro-bestemmelsen av den antifugale aktivitet av
forbindelsene kan utføres ved å bestemme den minste hem-mende konsentrasjon (m.i.c), som er den konsentrasjon av forsøksforbindelsen ved hvilken, i et egnet medium, vek-sten av den spesielle mikroorganisme uteblir. I praksis inokuleres en serie agarplater som hver har forsøksfor-bindelsen innarbeidet i en bestemt konsentrasjon, med en standardkultur av f.eks. Candida albicans. og hver plate inkuberes deretter i 48 timer ved 37°C. Platene undersø-kes deretter med hensyn til nærvær eller fravær av vekst av sopp, og den tilhørende m.i.c-verdi noteres. Andre
mikroorganismer som anvendes i slike forsøk kan omfatte Asperqillus fumi<q>atus. Trichophvton spp., Microsporum spp., Epidermoph<y>ton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis <g>labrata.
In vivo-undersøkelsen av forbindelsene kan utføres ved en serie doseringsnivåer ved intraperitoneal eller intrave-nøs injeksjon, eller ved oral administrasjon, til mus som er blitt inokulert med f.eks. en stamme av Candida albicans eller Asperqillus fumi<q>atus. Aktiviteten baseres på overlevelsen av en behandlet gruppe mus etter at en ubehandlet gruppe mus er døde. Doseringsnivået hvor forbindelsen gir 50% beskyttelse mot den dødlige virkning av infeksjonen (PD50) noteres. For Asper<q>illus spp.-infek-sjonsmodeller tillater antallet mus som er kurert for infeksjonen etter en viss dose ytterligere fastsettelse av aktivitet.
For bruk på mennesker kan de antifungale forbindelser med formel (I) og deres salter administreres alene, men vil vanligvis bli administrert sammen med et farmasøytisk bærestoff som velges med hensyn til den tiltenkte admini-strasjonvei og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller i små piller, enten alene eller sammen med eksipienser, eller i form av eleksirer, løs-ninger eller suspensjoner som inneholder smak- eller fargestoffer. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intra-venøst, intramuskulært eller subcutant. For parenteral administrasjon anvendes de best i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser, f.eks. nok salter eller glukose for å gjøre oppløsningen isoton med blod.
Oppløseligheten av en forbindelse med formel (I) i et vandig medium kan forbedres ved kompleksbinding med et hydroksyalkylderivat av et cyklodekstrin ved fremstilling av en egnet farmasøytisk blanding. Fortrinnsvis er det anvendte cyklodekstrin alfa-, beta- eller gamma-cyklodekstrin og mest foretrukket er beta-cyklodekstrin. Fortrinnsvis er hydroksyalkylderivatet et hydroksypropyl-derivat.
For oral og parenteral administrasjon til menneskelige
pasienter vil det daglige doseringsnivå av de antifungale forbindelser med formel (I) og deres salter være fra 0,01 til 20 mg/kg (i enkeltvise eller oppdelte doser). Således vil tabletter eller kapsler med forbindelsene inneholde
fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse for administrasjon enkeltvis eller to eller flere av gangen, alt etter be-hov. Legen vil i ethvert tilfelle bestemme den riktige dose som vil være mest egnet for hver enkelt pasient, og den vil variere med alderen, vekten og responsen hos den aktuelle pasient. De ovennevnte doseringer er eksempler på gjennomsnittstilfelle; det kan naturligvis være indi-viduelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsnivåer er påkrevet og disse er innefor oppfinnelsens omfang.
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formel (I) administreres i form av et suppositorium eller pes-sar, eller de kan anvendes topisk i form av en losjon, oppløsning, krem, salve eller pudder. F.eks. kan de innarbeides i en krem som består av en vandig emulsjon av polyetylenglykoler eller flytende paraffin; eller de kan innarbeides, i en konsentrasjon mellom 1 og 10%, i en salve som består av en hvit voks eller hvit bløt paraf-finbase sammen med slike stabiliserings- og konserver-ingsmidler som kan være nødvendige.
Oppfinnelsen frembringer også nye mellomprodukter med formel (IV) og (XI), 4-etyl-5-fluorpyridimin og 4-klor-6-
etyl-5-fluorpyridimin.
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene med formel (I). Man mener at det enantiomere par B, når det henvises til det i de følgende eksempler eller fremstillinger, og produktene av eksemplene 1, 3, 4 og 5 (i hvilke bare ett av de to mulige enantiomere par ble erholdt) er en racemisk blanding av 2R,3S- og 2S,3R-enan-tiomerene.
EKSEMPEL 1
3-( 3- Klorpvridin- 4- vl)- 2-( 2. 4- difluorf envl )-1-flH-1.2.4-triazol- l- yl) butan- 2- ol
Til en oppløsning av diisopropylamin (1,01 g, 10 mmol) i tørt THF (60 ml) ved -60°C og under en nitrogenatmosfære ble det tilsatt dråpevis en 1,6 M løsning av n-butyllitium i heksan (6,25 ml, 10 mmol). Blandingen fikk oppvarmes til -20°C, deretter ble den igjen avkjølt til - 70"C og til den resulterende oppløsning av litiumdiisopropylamid (LDA) (10 mmol) ved -70°C ble det tilsatt dråpevis 3-klor-4-etylpyridin (se D.L. Comins et al., Heterocycles, 22, 339 (1984) (1,41 g, 10 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 15 minutter, og deretter ble det tilsatt en oppløsning av 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etanon (2,23 g, 10 mmol) i THF (15 ml). Denne blanding fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av en 30 minutters periode og reaksjonen ble stoppet ved å tilsette vann (30 ml), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 60 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert under redusert trykk og tittelforbindelsen ble isolert ved "flash"-kromatografi på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat (utbytte = 0,46 g), smeltepunkt 182-184°C.
Funnet: C: 55,76 H: 4,15 N: 15,23 C17<H>15C1F2N40 krever: C: 55,98 H. 4,14 N: 15,36
EKSEMPEL 2
2-( 2 . 4- Difluorf envl )- 3-( 3- fluorpvridin- 4- vl)- 1- f1H- 1. 2. 4-triazol- l- vl)- 2- ol
Reaksjonen ble utført på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, idet man anvendte 4-etyl-3-fluorpyridin (se fremstilling 1) istedenfor 3-klor-4-etylpyridin som utgangsmateriale. Kolonnekromatografi av det rå reaksjons-produkt på kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel ga først, etter sammenslåing og inndampning av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen, enantiomert par A, smeltepunkt 178-181°C, som ble karakterisert med <1>H-NMR-spek-
troskopi.
1H- NMR (CDC13): 6 = 1,6 (d, 3H) , 3,95 (q, 1H), 4,7 og 5,15 (AB q, 2H), 5,1 (s, 1H (OH)), 6,5 (ro, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H), 8,25 (d, 1H) ppm.
Ytterligere eluering med 95:5 etylacetat/metanol ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, den urensede tittelforbindelse, enantiomert par B. Dette ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, og man anvendte 93:7:1 diklormetan/metanol/- 0,880 vandig ammoniakk som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet, hvilket ga, etter triturering med dietyleter, tittelforbindelsen, enantiomert par B, smeltepunkt 188-9°C.
Funnet: C: 57,63 H: 4,32 N: 15,71 C17<H>15F3N40
0,25 H20 krever: C:57,87 H: 4,43 N: 15,88%.
Enantiomert par B ble oppløst ved HPLC, idet man anvendte en kiral støtte (CHIRACEL<®> OG) og eluerte med 1:1 isopro-panol/heksan. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet, hvilket ga de oppløste enkelte enantiomerer som hver var forurenset med den kirale støtte.
Hver urenset enantiomer ble ytterligere renset ved kolon-nekromatograf i på kiselgel, idet man anvendte diklormetan/metanol (95:5) som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet, hvilket ga, etter triturering med heksan/dietyleter, en renset enkelt enantiomer.
Én enantiomer med smeltepunkt 57-59"C og [<x]D<25> -59° (c = lmg/ml i metanol) og en annen med smeltepunkt 56-57°C og [o]D2<5> +57° (c = lmg/ml i metanol) ble erholdt.
EKSEMPLENE 3- 6
Følgende tabelloppførte forbindelser med den generelle formel:
ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, idet man anvendte det tilsvarende 4-etyl-3-halopyridin og 1(halofenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etanon som utgangsmaterialer. (1) Kolonnekromatografi ble utført på kiselgel med en gradient eluering med 2:1 etylacetat/diklormetan etterfulgt av etylacetat som elueringsmiddel. Det resulterende faste stoff som ble erholdt ble triturert med dietyleter, hvilket ga det ønskede produkt. (2) Se eksempel 1 når det gjelder henvisning til utgangsmateriale . (3) Se fremstilling 1 når det gjelder utgangsmateriale. (4) Kolonnekromatografi ble utført på kiselgel med en gradient eluering med 2:1 etylacetat/diklormetan etterfulgt av etylacetat som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet og det erholdte materiale ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man anvnedte 93:7:1 diklormetan/- metanol/O,880 vandig ammoniakk som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet og residuet ble triturert med dietyleter, hvilket ga det ønskede produkt. (5) Det enantiomere par som ble erholdt ble oppløst ved HPLC, idet man anvendte en lignende metode som den beskrevet i eksempel 2. Dette ga de enkelte enantiomerer, én med smeltepunkt 83-84°C og [a]D<25> -80° (c = lmg/ml i metanol) og den andre med smeltepunkt 78-79°C og [oc]D<25 >+82° (c = lmg/ml i metanol). (6) Kolonnekromatografi ble utført på kiselgel, idet man anvendte 80:20:1.5 heksan/isopropanol/O,880 vandig ammoniakk som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet og det erholdte materiale ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man anvendte 97:3 etylacetat/etanol som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet, hvilket ga de adskilte enantiomere par. Hvert enantiomert par ble triturert med dietyleter, hvilket ga det ønskede produkt. (7) Det enantiomere par som ble erholdt ble oppløst ved HPLC, idet man anvendte en lignende metode som den som er beskrevet i eksempel 2. EKSEMPEL 7 2- f 2. 4- Difluorfenyl)- 3-( 5- fluorpyrimidin- 4- yl)- 1- f1H-1, 2. 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
En oppløsning av 3-(4-klor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, enantiomert par B (se fremstilling 2 (iii)) (0,307 g, 0,8 mmol) i etanol (20 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og romtemperatur i nærvær av 10% palladium på trekull (30 mg) og natriumacetat (0,082 g, 1 mmol). Etter 5 timer ble ytterligere 10 mg 10% palladium på trekull tilsatt og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved titrering og filtratet ble inndampet i vakuum. "Flash"-kromatografi av residuet på kiselgel med 97:3 etylacetat/metanol som elueringsmiddel ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner og triturering med dietyleter, tittelforbindelsen, enantiomert par B, (0,249 g, 89%), smeltepunkt 127°C. Funnet: C: 55,08 H: 4,00 N: 19,96 C15<H>14F3N50 krever: C: 55,01 H: 4,01 N: 20,05%.
En prøve av tittelforbindelsen, enantiomert par B, (0,105 g, 0,3 mmol) og IR-(-)-10-kamfersulfonsyre (0,07 g, 0,3 mmol) ble oppløst i metanol (4 ml), deretter avkjølt til 0°C i 2 timer. Det resulterende krystallinske faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-tri-azol-l-yl) butan-2-ol IR-(-)-10-kamfersulfonat 0,5 metanol (0,06 g), smeltepunkt 176°C, [a]D<25> -49,5° (c = 2 mg/ml i metanol).
Den absolutte konfigurasjon for forbindelsen ble bekref-tet med enkel røntgenkrystallanalyse.
Filtratet fra krystallisasjonen ble inndampet i vakuum og fordelt mellom diklormetan (10 ml) og mettet vandig nat-riumbikarbonatløsning (5 ml). Det organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet og IS-(+)-10-kamfersulfon-syre (0,46 g, 0,2 mmol) ble oppløst i metanol (3 ml), deretter avkjølt til 0°C i 2 timer. Det krystallinske faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og ga 2S,3R-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol-lS-(+)-10-kamfersulfonat 0,5 metanol (0,052 g), smeltepunkt 176°C, [a]D<25> +54,5° (c = 2 mg/ml i metanol).
En prøve av IR-(-)-10-kamfersulfonatsaltet (1,22 g, 1,1 mmol) fremstilt ifølge ovennevnte fremgangsmåte ble fordelt mellom diklormetan (20 ml) og mettet vandig natrium-bikarbonat (3 ml). Det organiske skikt ble vasket med vann (5 ml), deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-tri-azol-l-yl) butan-2-ol (0,64 g) smeltepunkt 127°C, [a]D<25> -
62° (c = lmg/ml i metanol).
En prøve av IS-(+)-10-kamfersulfonatsaltet (1,17 g, 2,0 mmol) fremstilt ifølge ovennevnte metode ble behandlet på en lignende måte som beskrevet ovenfor for IR-(-)-10-kamf ersulf onatsaltet , hvilket ga 2S, 3R-2-(2,4-difluorfenyl) -3-(5-fluorpyridimin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) butan-2-ol (0,63 g), smeltepunkt 127°C, [a]D<25> +59,5°
(c = 2 mg/ml i metanol).
EKSEMPEL 8
2- r 2, 4- Difluorfenvl)-3-f 5- fluorpyrimidin- 4- yl)-1-( 1H-1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol. enantiomert par B
Til THF ble det tilsatt natrium-bis(trimetylsilyl)amid (79 ml av en 1,0 M oppløsning i THF) og oppløsningen ble avkjølt til -65"C under nitrogen. En løsning av 4-etyl-5-fluorpyrimidin (10 g) (se fremstilling 8) i THF (100 ml) ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Etter omrøring i 3 timer ved -65°C ble den tynne oppslemmingen behandlet med en oppløsning av 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-tri-azol-l-yl) etanon (17,7 g) i THF (100 ml), dråpevis i løpet av 30 minutter. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -65°C og deretter behandlet med eddiksyre (20 ml). Etter oppvarming til -20°C ble løsningen vasket med vann (2 00 ml) og det organiske skikt ble adskilt og slått sammen med et etylacetatekstrakt (200 ml) av den vandige fase. De kombinerte organiske skikt ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et fast stoff som ble triturert med dietyleter (230 ml) og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og kromatografert på kiselgel med 1:1 dietyleter/etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholdt tittelforbindelsen ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og residuet ble kromatografert på kiselgel med 1:1 etylacetat/heksan som elueringsmiddel. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet under redusert trykk, hvilket ga den rensede tittelforbindelse (0,82 g) , smeltepunkt 125-127°C.
EKSEMPEL 9 2 -( 2 , 4- Difluorfenyl)- 3-( 5- fluorpyrimidin- 4- yl)- 1-( 1H-1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol, enantiomert par A Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som anvendt i eksempel 7 med 3-(4-klor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )butan-2 -ol, enantiomert par A (se fremstilling 2 (iii)) som utgangsmateriale. Dette ga produktet, smeltepunkt 137°C. EKSEMPEL 10 3- f5- klorpvrimidin- 4- yl)- 2-( 2 . 4- difluorfenyl)- 1-( 1H-1 r2 . 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol, enantiomert par B
En oppløsning av 3-(4,5-diklorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, enantiomert par B (se fremstilling 6 (iii)) (0,58 g, 1,46 mmol) i etanol (20 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og ved romtemperatur i nærvær av 10% palladium på trekull (45 mg) og natriumacetat (122 mg, 1,5 mmol) i 7 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. 11 Flash"-kromatografi av residuet på kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen (0,35 g, 72%), smeltepunkt 128°C.
EKSEMPEL 11
3 -( 5- klorpvrimidin- 4- yl)- 2- f2. 4- difluorfenyl)- 1-( 1H-1. 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol, enantiomert par A
Tittelforbindelsen ble erholdt ved en lignende fremgangsmåte som anvendt i eksempel 10 med 3-(4,5-diklorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, enantiomert par A (se fremstilling 6(iii)) som utgangsmateriale. Dette ga produktet som en gummi som ble karakterisert ved -41-NMR-spektroskopi.
1H- NMR (CDCI3) 6 = 1,50 (d, 3H), 4,4 (q, 1H), 4,67 og 4,82 (AB q, 2H), 6,35 (s, 1H (OH)), 6,45 (m, 1H), 6,62 (m, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) ppm.
EKSEMPLENE 12 TIL 16
De følgende tabelloppførte forbindelser med den generelle formel:
ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 10, idet man anvendte det tilsvarende 2-aryl-3-(4-klor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) butan-2-ol som utgangsmateriale. (1) Kolonnekromatografi ble utført på kiselgel med 96:4 etylacetat/metanol som elueringsmiddel. (2) Kolonnekromatografi ble utført på kiselgel med iso-butylmetylketon som elueringsmiddel.
(3) Se fremstilling 3 vedrørende utgangsmateriale.
(4) Se fremstilling 4 vedrørende utgangsmateriale.
(5) Se fremstilling 5 vedrørende utgangsmateriale.
(6) Det erholdte enantiomere par ble oppløst ved HPLC, idet man anvendte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 2.
EKSEMPEL 17
Vandi<g> saltoppløsnina av 2R, 3S- 2-( 2 . 4- difluorfenyl)- 3-( 5- fluorpyrimidin- 4- yl)- 1-( 1H- 1. 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2-ol og hydroksypropyl- B- cyklodekstrin
Hydroksypropyl-6-cyklodekstrin (molar substitusjon = 0,41, lg) ble anbragt i en 10 ml kolbe og oppløst i destillert vann (ca. 7 ml). Natriumklorid (90 mg) ble tilsatt og oppløst i løsningen og volumet ble justert til 10 ml med destillert vann. Den resulterende oppløsning ble tilsatt til 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (100 mg)
(se eksempel 7) i en medisinflaske, og blandingen ble rystet i 15 minutter og deretter videre blandet ved mekanisk rotasjon av flasken i 2 døgn. En ytterligere mengde av hydroksypropyl-3-cyklodekstrin (200 mg) ble deretter tilsatt, og blandingen ble blandet ved mekanisk rotasjon av flasken i 1 time, hvilket ga tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 18
( 2R, 3S/ 2S, 3R)- 2-( 2. 4- Difluorfenyl)- 3-( 5- fluorpyrimidin- 4-vl)- 1-( 1H- 1. 2. 4- triazol- l- vl) butan- 2- ol
(i) 2-( 1- r4- Klor- 5- fluorpvrimidin- 6- vlletvl)- 2-( 2,4-difluorfenyl) oksiran
Til en løsning av diisopropylamin (12,89 g) i THF (80 ml) ved -10°C ble det tilsatt n-butyllitium (72,6 ml av en 1,6 M løsning i heksan). Etter omrø-ring i 30 minutter ved denne temperatur ble løsnin-gen avkjølt til -67°C, og en løsning av 4-klor-6-etyl-5-fluorpyrimidin (18,64 g) i THF (80 ml) ble tilsatt i løpet av 30 minutter ved en temperatur av -65°C til -50°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -65°C i en time. En løsning av 2-klor-l-(2,4-difluorfenyl)etanon (22,1 g) i THF (80 ml) ble deretter tilsatt ved en temperatur på fra -65°C til - 40°C. Reaksjonsblandingen firkk deretter gradvis anta værelsestemperatur, og den ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig natriumkloridløsning (500 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 250 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet, vandig natrium-kloridløsning og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel idet man eluerte med 4:1 heksan/diklormetan. Fraksjonene inneholdende produktet ble slått sammen og inndampet, og residuet ble kromatografert på nytt på kiselgel idet man eluerte med 1:1 heksan/metylenklorid. De egnede fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og gav tittelforbindelsen, (6,37 g) , m/e = 314. -'- H- NMR (CDC13) [som en blanding av de to diastereoisomere par av enantiomerer]: 5 = 8,7(S,1H), 7,3-7,5(m,lH), 6,7-6,9(m,2H), 3,9(q,lH), 3,0(q,2H), l,4(d,3H) ppm med hensyn til det ene enantiomere par
og
6 = 8,7(s,lH), 7,1-7,3(m,lH), 6,7-6,9(m,2H), 3,85(q,lH), 2,95(q,2H), l,45(d,3H) ppm med hensyn til det andre enantiomere par.
(ii) 2-( 2. 4- Difluorfenyl)- 2-( 1- f5- fluorpvrimidin- 4- vl1-etyl)- oksiran
Til en løsning av produktet i del (i) (6,37 g) i metylert industrisprit (63 ml) ble det tilsatt natriumacetat (1,66 g) og 5% palladium/trekull (50% vått; 0,64 g). Blandingen ble hydrogenert ved 40psi og 40"C i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omrørt med metylenklorid (30 ml) og vann (30 ml). Den organiske fase ble separert og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble kromatoegra-fert på kiselgel idet man eluerte med metylenklorid. De egnede fraksjoner ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvilket gav tittelforbindelsen, (2,15 g), m/e = 280. — H- NMR (CDC13) [som en blanding av de to diastereoisomere par av enantiomerer]: 6 =9,0(S,1H), 8,45(S,1H), 7,3-7,5(m,1H), 6,7-6,9(m,2H), 3,9(q,lH), 3,0(q,2H), l,4(d,3H) ppm med hensyn til det ene enantiomere par
og
6 = 9,0(s,lH), 8,45(s,lH), 7,1-7,3(m,1H), 6,7-6,9(m,2H), 3,85(q,lH), 2,95(q,2H), l,45(d,3H) ppm med hensyn til det andre enantiomere par.
(iii) ( 2R. 3S/ 3R)- 2-/ 2, 4- Difluorfenyl)- 3- r5- fluorpvrimidin- 4- yl)- 1-( 1H, 1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
Til en løsning av natriumhydroksyd (0,14 g) i metanol (7 ml) ble det tilsatt 1H-1,2,4-triazol (5 g) etterfulgt av produktet i del (ii) (lg). Den omrørte reaksjonsblanding ble oppvarmet ved tilbakeløps-temperatur i 6 timer og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid (10 ml) og vann (10 ml). Metylenkloridskiktet ble separert, vasket med vann (4 x 10 ml) og tørket (magnesiumsulfat) , og løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel idet man eluerte med 1:1 etylacetat/n-heksan for å separere de to diastereoisomere par av enantiomerer. De egnede fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen ble slått sammen og inndampet, hvilket gav det ønskede produkt, (0,1 g), smp. 124-127°C.
TLC (kisel, etylacetat): Identisk med enantiomert par B
erholdt i eksempel 7
— H- NMR (CDC13): 8 = 8,95(S,1H), 8,65(s,lH), 7,97(s,lH), 7,7-7,55(m,1H), 7,55(s,lH), 6,9-6,75m,2H), 6,5(s,lH), 4,75-4,25(q,2H), 4,2-4,1(q,1H), l,15(d,3H).
De følgende fremstillinger illustrerer fremstillingen av visse nye utgangsmaterialer som er anvendt i eksemplene.
Fremstilling 1
4- Etvl- 3- fluorpyridin
Til en omrørt oppløsning av LDA (200 mmol) i tørt THF (400 ml) (fremstilt på lignende måte som i eksempel 1) ved -70 °C og under nitrogenatmosfære ble det dråpevis tilsatt 3-fluor-pyridin (20 g, 200 mmol). Etter 30 minutter ved denne temperatur ble etyljodid (60 g, 370 mmol) tilsatt dråpevis til blandingen og den fikk stå å varmes langsomt opp til mellom -10° og -5°C, hvorpå en eksoterm reaksjon opptrådde og temperaturen steg til 15° til 20°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 3 0 minutter og etter denne tid ble reaksjonen stoppet ved å tilsette vann (50 ml) og den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml) og de sammenslåtte organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende væske ble destillert ved atmosfæretrykk, hvilket ga tittelforbindelsen (13 g), kokepunkt 154-158°C,'som ble karakterisert ved <1>H-NMR-spektroskopi.
XH- NMR (CDC13) : 6 = 1,25 (t, 3H, J = 10Hz), 2,65 (q, 2H, J = 10 Hz), 7,1 (t, 1H, J = 8Hz), 8,3 (d, 1H, J = 8Hz), 8,33 (S, 1H) ppm.
Fremstilling 2
3- f4- Klor- 5- fluorpyrimidin- 6- yl)- 2- f 2. 4- difluorfenyl)- 1-f1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
(i) 6- Etyl- 5- fluorpyrimidin- 4f3H) on
Til en oppløsning av natriummetoksyd (8,64 g, 160 mmol) i metanol (50 ml) ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av etyl-cc-fluorpropionylacetat (se E. D. Bergmann et al., Tet. Lett., 30, 6113 (1989) (12,96 g, 80 mmol) og formamidinacetat (8,32 g, 80 mmol) i metanol (50 ml) og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time, over natten ved romtemperatur og til slutt i 30 minutter ved tilbakeløpstem-peratur. Blandingen ble avkjølt og overskuddet av natriummetoksyd ble nøytralisert ved tilsetning av iseddik (10 g). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i varmt etylacetat, det uløselige natriumacetat ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. "Flash"-kromatografi av residuet med etylacetat som elueringsmiddel ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner og triturering med dietyleter, tittelforbindelsen (5,5 g, 48%), smeltepunkt 105-160°C.
Funnet: C: 50,38 H: 4,85 N: 19,63 C6H7FN20 krever: C: 50,70 H: 4,93 N: 19,72%..
Tittelforbindelsen kan også fremstilles som beskrevet i fremstilling 7.
(ii) 4- Klor- 6- etvl- 5- fluorpyrimidin
En blanding av produktet fra del (i) (6,4 g, 45 mmol) og fosforylklorid (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Overskuddet av fosforylklorid ble fjernet ved destillering under redusert trykk og residuet ble helt i isvann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 ml) og de kombinerte organisek ekstrakter ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidde-let ble fjernet under redusert trykk og den resulterende olje ble destillert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (4,81g, 66%), kokepunkt 74"C ved 22 mm Hg, som ble karakterisert ved
■"-H-NMR-spektroskopi.
1H- NMR (CDC13): 6 = 1,3 (t, 3H, J = lOHz), 2,9 (g, 2H, J = 10Hz), 8,68 (s, 1H) ppm.
(iii) 3-( 4- Klor- 5- fluorpYrimidin- 6- yl)-2-(2,4-di-fluorfenvl)- 1-( 1H- 1. 2. 4- triazol- l- vl) butan- 2- ol
Til en oppløsning av LDA (20 mmol) i THF* (50 ml)
(fremstilt på lignende måte som i eksempel 1) under en nitrogenatmosfære og ved -70°C ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av produktet fra del (ii)
(3,2 g, 20 mmol) i THF<*> (30 ml) i løpet av 15 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved denne temperatur i 3 timer. Til den resulterende løsning ble det tilsatt en oppløsning av 1-(2,4-difluorfenyl) -2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-yl) etanon (4,46 g, 20 mmol) i THF (50 ml) og blandingen ble holdt ved - 70°C i 1 time og deretter ved -50°C i ytterligere 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette en opp-løsning av iseddik (1,2 g) i vann (10 ml) og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Den organiske fase ble adskilt, den vandige fase ekstrahert med etylacetat (20 ml) og de sammenslåtte organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi av residuet på kiselgel med 3:2 etylacetat/dietyleter som elueringsmiddel ga først, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner og triturering med dietyleter, tittelforbindelsen, enantiomert par B (0,94 g, 12%), smeltepunkt 92°C.
Funnet: C: 49,93 H: 3,57 N: 18,17 <C>16<H>13C1F3N50 krever: C: 50,06 H: 3,39 N: 18,25%.
Ytterligere eluering ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen, enantiomert par A som var forurenset med keton-utgangsmateriale. Dette ble renset ved flere omkry-stalliseringer fra dietyleter, hvilket ga produktet, smeltepunkt 132"C.
Funnet: C: 49,93 H: 3,58 N: 18,23 C16<H>13C1F3N50 krever: C: 50,06 H: 3,39 N: 18,25%.
<*> THF kan erstattes med toluen.
Fremstillingene 3- 5
De følgende tabelloppsatte forbindelser med den generelle formel:
ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 2(iii) med 4-klor-6-etyl-5-fluorpyrimidin og det tilsvarende l-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etanon som utgangsmateriale. Fremstilling 6 3-( 4, 5- Diklorpyrimidin- 6- yl)- 2-( 2 . 4- difluorfenyl)- 1- f1H-1, 2, 4- triazol- l- yl) butan- 2- ol
(i) 6- EtYlpyriirtidin- 4 ( 3H) - on
Til en oppløsning av natriummetoksyd (4,19 kg, 77,6 mol) og formamidacetat (3,0 kg, 28,8 mol) i metanol (45 1) ved 5-10°C ble det sakte tilsatt en oppløs-ning av metylpropionylacetat (2,5 kg, 19,2 mol) i metanol (10 1), idet man holdt temperaturen under 20"C under hele tilsetningen. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter ble pH-verdien justert til 7 ved tilstening av konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til ca. 10 1 i volum, fortynnet med vann (10 1) og den ble ekstrahert med 2-butanon (2 x 30 1). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble konsentrert under redusert trykk til ca. 2 1 i volum og fortynnet med etylacetat (4 1). Det ønskede produkt krystallisert fra oppløsningen (2,4 kg, 70%) og ble omkrystallisert fra isopro-panol, hvilket ga et produkt med smeltepunkt 132-134°C.
(ii) 4, 5- Diklor- 6- etylpyrimidin
Til en oppløsning av 6-etylpyrimidin-4(3H)-on (produktet fra del (i)) (18,6 g, 150 mmol) i konsentrert saltsyre (120 ml) ved 30-40°C ble det dråpevis tilsatt en 30 vekt% oppløsning av hydrogenperoksyd i vann (18 ml) i løpet av en tidsperiode på 30 minutter (en svak eksoterm reaksjon resulterte) og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved 40°C. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble suspendert/oppløst i toluen og toluenet ble fjernet under redusert trykk.
Residuet ble oppløst i fosforoksyklorid (150 ml) og oppvarmet under tiblakeløp i 3 timer og deretter ble overskuddet av fosforoksyklorid fjernet under redusert trykk. Residuet ble helt i isvann, ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (30 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og den resulterende olje ble destillert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen, (5,4 g, 20%), kokepunkt 104°C ved 22 mm Hg, som ble karakterisert ved<1>H-NMR-spek-troskopi.
1H- NMR (CDC13): = 1,3 (t, 3H, J = 10Hz), 3,04 (q, 2H, J = 10Hz), 8,75 (s, 1H) ppm.
(iii) 3-( 4, 5- Diklorpyrimidin- 6- yl)- 2-( 2, 4- difluorfenyl) -1-riH-1, 2. 4- triazol- l- vl) butan- 2- ol Til en oppløsning av LDA (13,6 mmol) i THF (50 ml)(-fremstilt på lignende måte som i eksempel 1) ved - 7 0"C ble det tilsatt dråpevis 4,5-diklor-6-etylpyrimidin (produktet fra del (ii)) (2,37 g, 13,3 mmol) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved denne temperatur i 10 minutter. En oppløsning av l-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etanon (2,97 g, 13,3 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen ved en slik hastighet at reaksjons-temperaturen ble holdt under -50°C. Etter omrøring ved -70°C i 1 time og ved -50°C i ytterligere 1 time ble reaksjonen stoppet ved å tilsette 10% vandig eddiksyre (11 ml). Den organiske fase ble separert, den vandige fase ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml) og de sammenslåtte organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmid-delet under redusert trykk ble residuet trituret med dietyleter (25 ml) og det uomsatte ketonutgangsmate-riale (1,7 g) ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og "flash"-kromatografi av residuet på kiselgel med 65:35 etylacetat/dietyleter som elueringsmiddel ga først, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner og triturering med dietyleter, tittelforbindelsen, enantiomert par B som et fast stoff (670 mg, 13%), smeltepunkt 124°C.
Funnet: C: 47,78 H: 3,33 N: 17,13 ci6<H>i3C12F2N5° krever: C: 48,00 H: 3,25 N: 17,50%.
Ytterligere eluering ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner og triturering med dietyleter, tittelforbindelsen, enantiomert par A som et fast stoff (527 mg, 10%), smeltepunkt 137°C. Funnet: C: 48,02 H: 3,30 N: 17,39 C16H13C12F2N50 krever: C: 48,00 H: 3,25 N: 17,50.
Fremstilling 7
(i) 2. 4- Diklor— 5- fluorpyrimidin
Til fosforoksyklorid (141,4 g) ved 25°C ble det tilsatt pulverisert 5-fluoruracil (20 g). Den resulterende oppslemming ble oppvarmet til 90°C og N,N-dimetylanilin (37,3 g) ble tilsatt i løpet av 1 time. Blandingen ble deretter oppvarmet ved tilbake-løp i 5 timer og 70 g av fosforoksykloridet ble fjernet ved destillasjon. Blandingen ble deretter avkjølt til 20°C og helt i 3N HC1 (200 ml) ved 0°C porsjonsvis i løpet av 1 time. Tittelforbindelsen ble deretter ekstrahert fra blandingen med diklormetan (2 x 70 ml). De kombinerte diklormetanskikt ble vasaket med vann (50 ml) og konsentrert under vakuum, hvilket ga en olje (24 g) som ble karakterisert ved ^-H-NMR-og massespektroskopi.
1H- NMR (CDC13): 8 = 8,5 (s, 1H) ppm. Massespekt. : m/e = 166. (ii) 2. 4- Diklor- l. 6- dihvdro- 6- etyl- 5- fluorpyrimidin Til magnesiumspon (4,27 g) i tetrahydrofuran (56 ml) ble det tilsatt en oppløsning av brometan (19 g) i THF (19 ml) i løpet av 5 timer. Til denne oppslemming ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av produktet fra del (i) (24 g) i 1,2-dimetoksyetan (70 ml) i løpet av 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved 10°C med iseddik (10 g), hvilket ga en oppløsning av tittelforbindelsen som ble anvendt direkte i neste trinn.
(iii) 2, 4- Diklor- 6- etyl- 5- fluorpyrimidin
Til oppløsningen erholdt som produkt i del (ii) ble det tilsatt en oppløsning av kaliumpermanganat (23
g) i vann (260 ml) i løpet av 2 timer, idet man holdt temperaturen for reaksjonen under 20°C. 5N
saltsyre (30 ml) ble deretter tilsatt, etterfulgt av en oppløsning av natriummetabisulfitt (14 g) i vann (42 ml). Etter avfargning av løsningen ble produktet
ekstahert inn til etylacetat (250 ml). Det organiske skikt ble deretter konsentrert og ga en olje. Oljen ble fordelt mellom diklormetan (50 ml) og 2N natriumhydroksyd (105 ml) og det organiske skikt ble vasket med 5% saltløsning (100 ml). Det organiske skikt ble konsentrert og ga en løsning av tittelforbindelsen som ble anvendt direkte i neste trinn.
(iv) 2- Klor- 6- etyl- 5- fluorpyrimidin- 4( 3H)- on
Til oppløsningen oppnådd som produkt i del (iii) ble det tilsatt vann (6 ml). Blandingen ble omrørt ved 80°C og 4N natriumhydroksyd (45 ml) ble sakte tilsatt i løpet av 2 timer. Ved slutten av denne periode ble blandingen avkjølt og vasket med diklormetan (15 ml). Det vandige skikt ble deretter tilsatt til diklormetan (60 ml) og pH-verdien ble justert til 1 med konsentrert saltsyre. Det organiske skikt ble adskilt og pH-verdien ble justert til 3 med konsentrert vandig ammoniakkløsning. Fellingen av ammo-niumklorid ble fjernet ved filtrering og filtratet ble deretter konsentrert til et volum på 15 ml og fortynnet med etylacetat (150 ml). Denne løsning ble konsentrert til et volum av 30 ml og krystallene av tittelforbindelsen som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering og tørket (8g), deretter ble de karakterisert ved<1>H-NMR- og massespektroskopi.
^■H-NMR (dmso-dg) : 6 = 7,3 (utbyttbar), 2,4 (m, 2H) , 1,1 (t, 3H) ppm.
Massepektr. : m/e = 176.
(v) 6- Etvl- 5- fluorpyrimidin- 4( 3H)- on
Til produktet fra del (iv) (6 g) i etanol (60 ml) ble det tilsatt natriumacetat (5,5 g) og 5% palladium på trekull (0,6 g). Blandingen ble hydrogenert ved 3 atmosfærers trykk i 8 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til et volum på 10 ml, deretter blandet med vann (2 ml) og diklormetan (80 ml). Toluen (32 ml) ble tilsatt og løsningen ble konsentrert til et volum på 5-6 ml og deretter blandet med ytterligere toluen (8 ml). Krystallene av tittelforbindelsen som falt ut ble isolert ved filtrering og karakterisert ved<1>H-NMR- og massespektroskopi (utbytte = 3,9 g).
1H- NMR (dmso-d6): = 8,0 (s, 1H) , 2,5 (m, 2H), 1,15 (t, 3H) ppm.
Massespektr. ; m/e = 142.
Fremstilling 8
4- Etvl- 5- fluorpyrimidin
En blanding av 2,4-diklor-6-etyl-5-fluorpyrimidin (10 g) (se fremstilling 7(iii), natriumacetat (8,83 g), 5% palladium på trekull (50% "våt", 2 g) og metanol (30 ml) ble hydrogenert ved 50°C og 3 atmosfærers trykk i 5 timer. Den resulterende oppslemming ble filtrert forsiktig gjennom en cellulosebasert filteranordning, filteret ble vasket med ytterligere metanol (5 ml) og det resulterende orange filtrat ble destillert ved 64°C og atmosfæretrykk, hvilket ga et fargeløst destillat. Dette ble fordelt mellom vann (300 ml) og eter (40 ml) og de to faser ble separert. Den organiske fase ble vasket med vann (4 x 50 ml), tørket over MgS04 og løsningsmiddelet ble fjernet ved romtemperatur under redusert trykk og ga tittelforbindelsen som en lys gul væske (2,2 g). Fremstilling 9 (i) 2- Metyl- 2-( 2- klor- 5- fluorpyrimidin- 4- yl)- 1, 3- malon-svre. dietylester Natriumhydrid (60% oljedispersjon, 2,8 g) og dietyl-metylmalonat (6 g) ble omsatt ved -10°C i THF (200 ml). Etter 30 minutter ble en oppløsning av 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (5 g) (se fremstilling 7) i THF (25 ml) tilsatt i løpet av 30 minutter ved -10°C. Reaksjonen ble fordelt mellom diklormetan (200 ml) og vann (200 ml), gjort sur med eddiksyre og skiktene ble separert. Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk til en olje og kromatografert på kiselgel under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. Dette ga, etter sammenslåing og inndamping av de riktige fraksjoner, tittelforbindelsen (9 g) som ble karakterisert ved<1>H-NMR- og massespektroskopi.
1H- NMR (CDC13): 6 = 8,5 (d, 1H), 4,6 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 1,3 (t, 3H) ppm.
Massespektr. : m/e = 304.
(ii) 2- Klor- 4- etyl- 5- fluorpyrimidin
Produktet fra del (i) (3,2 g) ble oppløst i eddiksyre (25 ml) og fortynnet med 5N HC1 (10 ml). Etter oppvarming til 100"C i 16 timer ble blandingen av-kjølt og fordelt mellom vann (30 ml) og diklormetan (45 ml). Diklormetanskiktet ble separert, tørket og konsentrert under redusert trykk og ga en olje. Tittelforbindelsen ble isolert ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. Produktet ble karakterisert ved -"-H-NMR- og massespektroskopi (utbytte = 350 mg).
<1>H-NMR (CDC13): 6 = 8,4 (s, 1H), 2,9 (m, 2H), 1,3 (t, 3H) ppm.
Massespektr. ; m/e = 160.
Vurdering av in vivo aktivitet mot Asperqillus fumiaatus i mus
Ved å anvende den generelle forsøksprosedyre angitt på sidene 13 og 14 i beskrivelsen, ble en gruppe mus inokulert med Asperqillus fumiqatus. Hver mus ble deretter behandlet med forsøksforbindelsen ved en standard dose på 20 mg/kg b.i.d. i 5 døgn. Musene ble vurdert den 10. dag.
Aktivitet er basert på overlevelsen av den behandlede gruppe mus etter at en ubehandlet gruppe mus er døde og ytterligere på antall mus kurert for infeksjonen.
De oppnådde resultater i en sammenligningsstudie der to forbindelser som er beskrevet i eksemplene i foreliggende søknad og to forbindelser beskrevet i eksemplene i euro-peisk patentsøknad nr. 89307920,2 (EP-A-0357241), er vist i den etterfølgende tabell:

Claims (12)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I): eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er fenyl substituert med 1 til 3 substituenter som hver er uavhengig valgt blant halogen, -CF3 og -OCF3; R<1> er C-L-C^-alkyl ; R<2> er H eller C1-C4-alkyl; X er CH eller N, og Y er F eller Cl, karakterisert veda) å omsette en 1<1->deprotonert form av en forbindelse med formel (II): hvor R<1>, R<2>, X og Y er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (III): hvor R er som definert ovenfor; eller b) å omsette en forbindelse med formel (IV) eller (VI): hvor R, R<1>, R<2>, X og Y er som definert tidligere i dette krav og Z er en avgående gruppe, enten med 1H-1,2,4-tri-azol eller et basesalt derav i nærvær av en ytterligere base; eventuelt etterfulgt av omdannelse av forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel (IA): eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R, R<1>, R<2> og Y er som definert ovenfor, å redusere en forbindelse med formel (XI): hvor R, R<1>, R<2> og Y er som definert ovenfor, og Z<2> og Z<3 >hver uavhengig er valgt fra H og en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon, med det forbehold at Z<2> og Z<3 >ikke begge kan være H; eventuelt etterfulgt av omdannelse av forbindelsen med formel (IA) til et farmasøytisk akseptablet salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse hvor R er fenyl substituert med én eller to halogensubstituenter, karakterisert ved å anvende tilvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, ved fremstilling av en forbindelse hvor R er fenyl substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt blant fluor og klor, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, ved fremstilling av en forbindelse hvor R er 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klorfenyl eller 2,4-diklorfenyl, R<1> er metyl, og R<2> er H, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, ved fremstilling av en forbindelser hvor R er 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-klorfenyl eller 2,4-diklorfenyl, R<1> er metyl, R<2> er H, og Y er F, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av de foregående krav ved fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor R<2> er H, og forbindelsen har 2R, 3S-konfigurasjon, dvs. karakterisert ved å anvende tilsvarende sub st ituerte utgangs forbindelser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, 2R,3S-2-(2-klorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, 2R,3S-2-(2-fluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, eller 2R,3S-2-(2,4-diklorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Forbindelse, karakterisert ved formel (IV) hvor R, R<1>, R<2>, X og Y er som definert i krav 1 og Z er en avgående gruppe.
9. Forbindelse, karakterisert ved formel (XI) : hvor R, R<1>, R<2> og Y er som definert i krav 1, og Z<2> og Z<3 >hver uavhengig er valgt blant H og en gruppe som selektivt kan fjernes ved reduksjon, med det forbehold at Z<2 >og Z<3> ikke begge kan være H.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at gruppen som selektivt kan fjernes ved reduksjon, er halogen.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at Z<2> er klor og Z<3> er H._
12. Forbindelse, karakterisert ved at den er 4-etyl-5-fluorpyrimidin eller 4-klor-6-etyl-5-fluorpyrimidin.
NO910368A 1990-02-02 1991-01-31 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater NO176796C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909002375A GB9002375D0 (en) 1990-02-02 1990-02-02 Triazole antifungal agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO910368D0 NO910368D0 (no) 1991-01-31
NO910368L NO910368L (no) 1991-08-05
NO176796B true NO176796B (no) 1995-02-20
NO176796C NO176796C (no) 1995-05-31

Family

ID=10670334

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO910368A NO176796C (no) 1990-02-02 1991-01-31 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater
NO2002006C NO2002006I2 (no) 1990-02-02 2002-09-05 Vorikonazol

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2002006C NO2002006I2 (no) 1990-02-02 2002-09-05 Vorikonazol

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5567817A (no)
EP (1) EP0440372B1 (no)
JP (2) JP2625584B2 (no)
KR (1) KR930011039B1 (no)
CN (2) CN1026788C (no)
AP (2) AP9000237A0 (no)
AT (1) ATE90090T1 (no)
AU (1) AU625188B2 (no)
BA (1) BA97298A (no)
BG (1) BG60032B2 (no)
BR (1) BR9100435A (no)
CA (2) CA2285891C (no)
CZ (1) CZ279339B6 (no)
DE (2) DE69100095T2 (no)
DK (1) DK0440372T3 (no)
EG (1) EG19750A (no)
ES (1) ES2055523T4 (no)
FI (3) FI107608B (no)
GB (1) GB9002375D0 (no)
HK (1) HK219396A (no)
HU (2) HU205351B (no)
IE (1) IE64774B1 (no)
IL (2) IL110322A (no)
IN (1) IN176148B (no)
IS (1) IS1629B (no)
LU (1) LU90960I2 (no)
LV (1) LV10615B (no)
MA (1) MA22054A1 (no)
MX (1) MX24363A (no)
MY (1) MY105494A (no)
NL (1) NL300100I2 (no)
NO (2) NO176796C (no)
NZ (1) NZ247205A (no)
OA (1) OA09480A (no)
PE (1) PE31691A1 (no)
PL (3) PL167294B1 (no)
PT (1) PT96617B (no)
RO (1) RO109648B1 (no)
RU (2) RU2036194C1 (no)
SK (1) SK278215B6 (no)
YU (1) YU48105B (no)
ZA (1) ZA91761B (no)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB2281297A (en) * 1993-08-27 1995-03-01 Merck & Co Inc Quinazoline compounds
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE19500379A1 (de) * 1995-01-09 1996-07-11 Basf Ag Fluorierte Pyrimidine als Herbizide
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
GB9713149D0 (en) 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
CN1081189C (zh) * 1998-07-17 2002-03-20 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途
GB9818258D0 (en) * 1998-08-21 1998-10-14 Pfizer Ltd Antifungal compositions
AU5871000A (en) * 1999-06-11 2001-01-02 Paul G. Abrams High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6391903B1 (en) * 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2002249935A1 (en) * 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU2002364552A1 (en) 2001-12-13 2003-06-30 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
CN100379733C (zh) * 2002-10-08 2008-04-09 南京康泽医药科技有限公司 三唑类抗真菌药物及其制备方法
US20040098839A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Pfizer Inc. Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly
WO2006065726A2 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing voriconazole
KR101048535B1 (ko) 2005-03-30 2011-07-11 주식회사 대웅제약 항진균성 트리아졸 유도체
EP2024344A2 (en) * 2006-02-01 2009-02-18 Medichem, S.A. Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
CN1919846B (zh) * 2006-09-14 2013-01-02 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法
US8680270B2 (en) * 2006-11-21 2014-03-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
KR100889937B1 (ko) * 2007-08-06 2009-03-20 한미약품 주식회사 보리코나졸의 제조방법
GB2452049A (en) * 2007-08-21 2009-02-25 Alpharma Aps Process for the preparation of voriconazole
CN101575330B (zh) * 2008-05-05 2012-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途
US20110224232A1 (en) * 2008-05-06 2011-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation
JP2009286756A (ja) 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
EP2303265B1 (en) * 2008-06-06 2014-12-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable topical formulation comprising voriconazole
US20110312977A1 (en) * 2009-02-17 2011-12-22 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of voriconazole
KR101109215B1 (ko) 2009-06-17 2012-01-30 보령제약 주식회사 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
EP2467379B1 (en) 2009-08-19 2016-03-02 ratiopharm GmbH Process for the production of coevaporates and complexes comprising voriconazole and cyclodextrin
PT3403654T (pt) 2009-10-01 2019-09-05 Adare Dev I L P Composições de corticosteroide administradas oralmente
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
WO2011079969A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Medichem S.A. A 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative for pharmaceutical use, and the use of a 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative with substantially undefined crystal shape for preparing said 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative
KR100971371B1 (ko) * 2010-02-04 2010-07-20 동국제약 주식회사 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법
WO2011110198A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Synthron B.V. A process for making voriconazole
EP2409699B1 (en) * 2010-07-23 2014-04-30 Combino Pharm, S.L. Stable compositions of voriconazole
CN101914091B (zh) * 2010-07-25 2015-05-27 浙江华海药业股份有限公司 一种制备伏立康唑中间体的方法
AU2012221788A1 (en) 2011-02-21 2013-09-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
EP2720723B1 (en) 2011-06-15 2018-04-11 Synthon BV Stabilized voriconazole composition
EP2561863A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Farmaprojects, S.A.U. Pharmaceutical compositions comprising voriconazole
US20150133472A1 (en) 2012-05-11 2015-05-14 Cipla Limited Pharmaceutical composition
HUE031877T2 (en) 2012-10-15 2017-08-28 Pfizer Ireland Pharmaceuticals A method for producing voriconazole and its analogues
TW201441215A (zh) * 2013-02-04 2014-11-01 Syngenta Participations Ag 新穎殺微生物劑
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
JP6262972B2 (ja) * 2013-09-17 2018-01-17 公益財団法人微生物化学研究会 化合物、及びその製造方法、並びにボリコナゾールの製造方法
US20180339976A1 (en) 2015-04-02 2018-11-29 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
CN104987325B (zh) * 2015-06-30 2017-03-29 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN106117186B (zh) * 2016-06-12 2018-08-24 重庆莱美隆宇药业有限公司 一种伏立康唑及其中间体的制备方法
CN107556294A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型抗真菌感染药物及其制备方法和用途
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
NZ785293A (en) * 2016-11-28 2023-09-29 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of fungal infections
EP3558304A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases
US11040958B2 (en) * 2017-02-17 2021-06-22 Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. Triazole antimicrobial derivative, pharmaceutical composition and use thereof
CN109705102A (zh) 2019-02-19 2019-05-03 浙江华海立诚药业有限公司 伏立康唑及其中间体的制备方法
CN111440152B (zh) * 2020-05-18 2022-09-27 浙江诚意药业股份有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN112079819B (zh) * 2020-09-24 2022-06-17 南京易亨制药有限公司 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法
CN114907319B (zh) * 2021-02-06 2024-06-14 华创合成制药股份有限公司 一种氘代三唑类化合物及其制备方法和用途
CN115724829A (zh) * 2022-12-23 2023-03-03 天津力生制药股份有限公司 一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法
CN118307408A (zh) * 2024-04-10 2024-07-09 上海恩氟佳科技有限公司 2-氟丙酰乙酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000138A (en) * 1966-03-31 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds and compositions containing them
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4551469A (en) * 1979-03-07 1985-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal triazole ethanol derivatives
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
US4259505A (en) * 1980-03-04 1981-03-31 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of 1H-azole derivatives
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
US5395942A (en) * 1980-06-02 1995-03-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
NZ198085A (en) * 1980-08-18 1985-09-13 Ici Plc Regulation of plant growth with certain 2,2-di(hydrocarbyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)ethan-2-ols
DE3175673D1 (en) * 1980-11-19 1987-01-15 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
DE3279417D1 (en) * 1981-03-18 1989-03-09 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
US5204363A (en) * 1981-03-18 1993-04-20 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US5466821A (en) * 1981-03-18 1995-11-14 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
ES523184A0 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
US4505919A (en) * 1982-10-09 1985-03-19 Pfizer Inc. Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
DE3245504A1 (de) * 1982-12-09 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
JPS59142480U (ja) * 1983-03-15 1984-09-22 サンデン株式会社 スクロ−ル型流体装置
GR81556B (no) * 1983-05-09 1984-12-11 Stauffer Chemical Co
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
GB8424799D0 (en) * 1984-10-02 1984-11-07 Ici Plc Biocide composition
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
DE3784787T2 (de) * 1986-06-23 1994-01-20 Du Pont Merck Pharma Fungizide Karbinole.
US5084465A (en) * 1986-06-23 1992-01-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antifungal carbinols
US4980367A (en) * 1987-12-17 1990-12-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US4965281A (en) * 1986-06-23 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany Antifungal carbinols
US4876259A (en) * 1987-01-05 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3,3-disubstituted indolines
EP0279263B1 (en) * 1987-02-10 1993-08-04 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
GB8729083D0 (en) * 1987-12-12 1988-01-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DE3806089A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
DK105189A (da) * 1988-03-04 1989-09-05 Sankyo Co Triazolderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt fungicide midler indeholdende derivaterne
DE3809069A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Basf Ag Azolylmethylallylalkohole und diese enthaltende fungizide
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
US5132319A (en) * 1991-03-28 1992-07-21 Merck Frosst Canada, Inc. 1-(hydroxylaminoalkyl) indole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5205354A (en) * 1992-01-28 1993-04-27 Lesage Philip G Vehicle radiator and method of making
EP0613890A1 (en) * 1993-02-28 1994-09-07 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE4408404A1 (de) * 1994-03-12 1995-09-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
JP3930903B2 (ja) * 1995-01-30 2007-06-13 シンジェンタ リミテッド ４，６−ジクロロピリミジンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO910368D0 (no) 1991-01-31
NO910368L (no) 1991-08-05
YU48105B (sh) 1997-03-07
EG19750A (en) 1996-01-31
MX24363A (es) 1993-09-01
DE69100095D1 (de) 1993-07-08
BG60032B2 (bg) 1993-07-30
PT96617A (pt) 1991-10-15
OA09480A (fr) 1992-11-15
IL97045A0 (en) 1992-03-29
CN1100421A (zh) 1995-03-22
PE31691A1 (es) 1991-11-29
US5773443A (en) 1998-06-30
KR910021398A (ko) 1991-12-20
ZA91761B (en) 1992-09-30
LV10615A (lv) 1995-04-20
CA2035314C (en) 2000-01-18
ES2055523T3 (es) 1994-08-16
JPH04211078A (ja) 1992-08-03
NZ247205A (en) 1993-09-27
NL300100I2 (nl) 2003-01-06
LU90960I2 (fr) 2003-04-02
JPH09208583A (ja) 1997-08-12
YU17591A (sh) 1994-01-20
PL288901A1 (en) 1992-01-27
HU205351B (en) 1992-04-28
RO109648B1 (ro) 1995-04-28
AU7022391A (en) 1991-09-05
CN1040504C (zh) 1998-11-04
BA97298A (bs) 2001-09-14
PL169307B1 (pl) 1996-06-28
US5567817A (en) 1996-10-22
EP0440372A1 (en) 1991-08-07
NO176796C (no) 1995-05-31
CN1026788C (zh) 1994-11-30
DE10299035I2 (de) 2003-06-26
MA22054A1 (fr) 1991-10-01
PL169332B1 (pl) 1996-07-31
DE69100095T2 (de) 1993-09-09
AP9000237A0 (en) 1991-01-31
HU211582A9 (en) 1995-12-28
PT96617B (pt) 1998-07-31
IS3671A7 (is) 1991-08-03
IL110322A0 (en) 1994-10-21
FI107608B (fi) 2001-09-14
FI971238A0 (fi) 1997-03-25
CZ279339B6 (cs) 1995-04-12
LV10615B (en) 1995-12-20
FI910508A0 (fi) 1991-02-01
GB9002375D0 (en) 1990-04-04
FI20000084A (fi) 2000-01-17
CS9100249A2 (en) 1991-09-15
IL110322A (en) 1996-10-31
HUT56361A (en) 1991-08-28
CA2285891C (en) 2004-01-06
NL300100I1 (nl) 2002-11-01
SK278215B6 (en) 1996-04-03
JP2848811B2 (ja) 1999-01-20
IS1629B (is) 1996-07-19
KR930011039B1 (ko) 1993-11-20
ATE90090T1 (de) 1993-06-15
FI971238A (fi) 1997-03-25
IN176148B (no) 1996-02-10
IE910342A1 (en) 1991-08-14
FI910508A (fi) 1991-08-03
CA2035314A1 (en) 1991-08-03
AU625188B2 (en) 1992-07-02
HK219396A (en) 1997-01-03
EP0440372B1 (en) 1993-06-02
RU2114838C1 (ru) 1998-07-10
DE10299035I1 (de) 2003-05-22
IL97045A (en) 1995-11-27
IE64774B1 (en) 1995-09-06
CA2285891A1 (en) 1991-08-03
RU2036194C1 (ru) 1995-05-27
CN1053787A (zh) 1991-08-14
AP223A (en) 1992-08-27
ES2055523T4 (es) 2011-04-11
NO2002006I2 (no) 2004-10-11
BR9100435A (pt) 1991-10-22
MY105494A (en) 1994-10-31
DK0440372T3 (da) 1993-06-28
PL167294B1 (pl) 1995-08-31
JP2625584B2 (ja) 1997-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO176796B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater
AU602638B2 (en) Triazole antifungal agents
US5620994A (en) Azolylamine derivative
NO316173B1 (no) Tetrahydrofuran-antifungale midler
NO323771B1 (no) Triazolderivater nyttige i terapi
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
NZ207412A (en) Azole compounds and fungicidal compositions
EP0174769B1 (en) Antifungal azole compounds
EP1654254A1 (en) Antifungal azole derivatives having a fluorovinyl moiety and process for the preparation thereof
JPS6346069B2 (no)
JPH04356471A (ja) トリアゾール化合物およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VORIKONAZOL; NAT. REG. NO/DATE: NO , EU/212/001 , NO , EU/212/025 20020423; FIRST REG. NO/DATE: EP , EU/1/02/21 20020319

Spc suppl protection certif: 2002006

Filing date: 20020905

Extension date: 20160131

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2002006