HU211582A9 - Triazole antifungal agents - Google Patents
Triazole antifungal agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU211582A9 HU211582A9 HU95P/P00179P HU9500179P HU211582A9 HU 211582 A9 HU211582 A9 HU 211582A9 HU 9500179 P HU9500179 P HU 9500179P HU 211582 A9 HU211582 A9 HU 211582A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- fluoro
- triazol
- phenyl
- Prior art date
Links
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- -1 5-fluoropyridin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 9
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- LKTGVRWVTAJGMS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethyl-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCC1=NC=NC(Cl)=C1F LKTGVRWVTAJGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AYZDRTRWCASUFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCC1=NC=NC=C1F AYZDRTRWCASUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- VOLSXIRVBOETBC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-ethyl-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCC1=NC(Cl)=NC(Cl)=C1F VOLSXIRVBOETBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCEHBSKCWLPMDN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMICJGGJZGEWMC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethyl-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCC1=NC(Cl)=NC=C1F ZMICJGGJZGEWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLVLILLMAPIEAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=NC=C1Cl PLVLILLMAPIEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPVZESOQOOPTGU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine Chemical compound CCC1=NC=NC(Cl)=C1Cl RPVZESOQOOPTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYQUZSHKFDJKBF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-fluoropyridine Chemical compound CCC1=CC=NC=C1F XYQUZSHKFDJKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMRCKIJEFNNCO-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-5-fluoro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC=1NC=NC(=O)C=1F ZEMRCKIJEFNNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQJIRQMOCFESJB-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN1C=NC=N1 QQJIRQMOCFESJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GRYASYLFKKQPPF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-ethyl-5-fluoro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(Cl)=NC(O)=C1F GRYASYLFKKQPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RQQNIMARCSRYNK-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dichloropyrimidin-4-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=NC=NC(Cl)=C1Cl RQQNIMARCSRYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1 CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC([O-])=O BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SWJOGZCZSPXIJG-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=CC(O)=NC=N1 SWJOGZCZSPXIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N lithium;chloromethane Chemical compound [Li+].Cl[CH2-] VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-1,2,4-triazole Chemical compound [Na].C=1N=CNN=1 MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya gombaölő hatású triazol-származékok. Közelebbről a találmány olyan 2-aril-3-(3-halogén-piridin-4-il- vagy 5-halogén-pirimidin-4-il)-l-(lHl,2,3-triazol-l-il)-alkán-2-ol-származékokra vonatkozik, amelyek gombafertőzések kezelésére alkalmasak állatoknál beleértve az embert is.
A találmány szerinti vegyületek közül néhányat általánosságban ismertettünk a 89 307 920.2 (EP-A0 357 241) számú európai szabadalmi bejelentésben, azonban egyiküket sem neveztük meg konkrétan vagy adtunk rájuk példát.
Felismertük, hogy a találmány szerinti vegyületek meglepő módon nagy antifungális aktivitást mutatnak, különösen az Aspergillus spp. gombákkal szemben, és ez a megnövekedett aktivitás előre nem várt jó farmakokinetikai tulajdonságaiknak tudható be, mely jó farmakokinetikai tulajdonságok hosszabb felezési időket (t 1/2 értékeket) eredményeznek.
A találmány tárgya tehát az (1) általános képletű gombaölő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - ahol (I) általános képletben
R jelentése 1-3 helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport. R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport.
X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és Y jelentése fluor- vagy klóratom.
A fenti helyettesítő-jelentéseknél halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. A 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Az alkilcsoportok közül előnyösnek tartjuk a metil- és az etilcsoportot.
R jelentésére példaképpen megemlíthejük a 2-fluor-fenil-. 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 2bróm-fenil-. 2-jód-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil-, 2,4diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 2fluor-4-klór-fenil-, 2,5-difluor-fenil-, 2,4,6-trifluor-fenil-, 4-bróm-2,5-difluor-fenil és a 2-(trifluor-metoxi)fenil-csoportot.
R jelentése előnyösen 1-3 halogénatommal, még előnyösebben 1 vagy 2 halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.
Méginkább előnyösen R jelentése 1 vagy 2 helyettesítővei. éspedig egymástól függetlenül megválasztott fluor- és klóratommal szubsztituált fenilcsoport.
R jelentésére tehát előnyösen megemlíthetjük a 2fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-klór-fenil- és a 2,4-diklór-fenil-csoportot.
Legelőnyösebben R jelentése 2-fluor-fenil-, 2,4difluor-fenil-, 2-klór-fenil- vagy 2,4-diklór-fenil-csoport.
Előnyösen R1 jelentése metil-csoport.
Előnyösen R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. legelőnyösebben R2 jelentése hidrogénatom.
Előnyösen R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Legelőnyösebben R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom.
Előnyösen X jelentése nitrogénatom, míg Y jelentése fluoratom.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak azok a savaddíciós sók, amelyeket nem mérgező sókat képező savakból állíthatunk elő, az ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük a hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, foszfátot, hidrogén-foszfátot, acetátot, maleátot, fumarátot, laktátot, tartarátot, citrátot, glükonátot, benzoátot, metán-szulfonátot, benzol-szulfonátot és a p-toluol-szulfonátot. Az alkalmazható gyógyászatilag elfogadható sókról áttekintést adnak Berge és munkatársai a J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) szakirodalmi helyen.
Ha R1 jelentése azonos R2 jelentésével, akkor az (I) általános képletű vegyületek egy királis centrumot tartalmaznak és így enantiomer-pár formájában (racemát formájában) vannak.
Ha R1 és R2 jelentése egymástól eltérő, akkor az (I) általános képletű vegyületek legalább kettő királis centrumot (*) tartalmaznak és így legalább 2 diasztereomer enantiomer-pár formájában vannak. Ezt kívánjuk illusztrálni az (Γ) általános képlettel.
Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az (1) általános képletű vegyületek egyes sztereoizomerjeit, mind ezek keverékeit. Adiasztereoizomerek elválasztása szokásos módszerekkel. így például frakcionált kristályosítással, kromatografálással vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás szeparálással történhet, kiindulási anyagként valamely (I) általános képletű vegyület vagy egy megfelelő só származék diasztereoizomer keverékét használva. Valamely (I) általános képletű vegyület egyik enantiomer formája előállítható a megfelelő optikailag tiszta köztitermékből vagy pedig rezolválással, a racemátot egy megfelelő királis hordozóanyagon nagynyomású folyadékkromatografálásnak alávetve vagy a racemátot egy alkalmas optikailag aktív savval, például lR-(-)- vagy 1 S(+)-10-kámfor-szulfonsavval reagáltatva és az így képződött diasztereoizomer sópárt frakcionált kristályosításnak alávetve.
Előnyösek az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyeknél R2 jelentése 2R,3S-konfigurációjú hidrogénatom, azaz az (IB) általános képletű vegyületek.
Különösen előnyösek a következő vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sóik: 2R,3S-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(3-fluor-piridin-4-il)-1 (1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-bután-2-ol, 2R,3S-2-(2-klór-fenil)-3-(3-fluor-piridin-4-il)-1 -(1H1,2,4-triazol-1 -il j-bután-2-ol,
2R,3S-2-(2-fluor-fenil)-3-(3-fluor-piridin-4-il)-1-( 1H1,2,4-triazol-1 -il )-bután-2-ol,
2R,3S-2-(2,4-difluor-fenil )-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 - il )-bu tán-2-ol,
2R,3S-2-(2,4-diklór-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-i
1)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-bután-2-ol.
Az (1) általános képletű vegyületek a találmány értelmében a következőkben ismertetésre kerülő eljárásokkal állíthatók elő.
HU 211 582 A9
1) Az összes találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállítható az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R, R1, R2, X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Egy tipikus eljárás szerint úgy járunk el, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet deprotonálunk közel 1 mőlekvivalensnyi mennyiségű alkalmas bázis, így például lítium-diizopropil-amin vagy nátriumvagy kálium-bisz-(trimetil-szilil)-amid adagolása útján, majd az így kapott sót (előnyösen lítium-, nátriumvagy káliumsót) in situ reakcióba visszük valamely (ΠΙ) általános képletű ketonnal. A reagáltatást jellegzetesen -80 ’C és -50 ’C, előnyösen -70 'C és -60 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre egy alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban vagy dietil-éterben, közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogéngáz- vagy argongáz-fmoszférában.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek ismert vegyületek [lásd például Comins, D.L. és munkatársai: Heterocycles, 22, 339 (1984)] vagy ismert módon előállíthatók. A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek ismert vegyületek (lásd például az EP-A 44 605 vagy EP-A 69 442 számú európai közrebocsátási iratot vagy 1 464 224 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást) vagy az itt ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel előállíthatók.
2) Az összes találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállítható továbbá a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R, R1, R2, X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Z jelentése alkalmas kilépőcsoport, például klór- vagy brómatom vagy az alkil részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-szulfonil-oxi-csoport, így például metán-szulfonil-oxi-csoport. Az 1H1.2.4- triazol alkalmazható bázikus sóira példaképpen megemlíthetünk alkálifémsőkat, előnyösen a nátrium- vagy káliumsót, továbbá tetraalkil-ammóniumsókat, előnyösen a tetra-n-butil-ammóniumsót (lásd a 4 259 505 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).
A reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy kiindulási anyagként egy (IV) általános képletű epoxid-számnazékot használunk. Ha kiindulási anyagként (VI) általános képletű vegyületet használunk ebben az eljárásban, akkor valószínű, hogy a reakciómechanizmus következtében - legalábbis részlegesen - in situ a megfelelő (IV) általános képletű oxid képződik a reakció körülményei között. Ez az eljárásváltozat tehát ebből a szempontból hasonló ahhoz a változathoz, amikor kiindulási anyagként egy (IV) általános képletű epoxid-származékot használunk.
Ha reakciópartnerként az lH-l,2,4-triazol valamelyik bázisos sóját használjuk, akkor a reagáltatást jellegzetesen szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60 °C körül hajtjuk végre 1H1.2.4- triazol-nátriumsót használva, illetve szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozunk, ha a megfelelő tetra-n-butil-ammóniumsót használjuk. A reagáltatást mindenképpen egy alkalmas szerves oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban végezzük.
Alternatív módon a reagáltatást végrehajtjuk 1H1,2,4-triazollal egy járulékos bázis, például nátriumkarbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, előnyösen 50 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten egy alkalmas oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, metanolban vagy víz és aceton elegyében.
A (IV) és (VI) általános képletű köztitennékek előállíthatók olyan ismert módszerekkel, amelyeket a 3. és 4. reakcióvázlatban foglalunk össze. A 3. reakcióvázlatban R, R1, R2, X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Z jelentése kilépőcsoport, előnyösen klór- vagy brómatom.
E reakcióvázlat értelmében jellegzetesen úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet deprotonálunk egy alkalmas bázisból közel 1 mólekvivalensnyi mennyiséget adagolva, majd az így kapott fémorganikus köztiterméket in situ valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatva. E célra alkalmazható bázis például a lítium-diizopropil-amid vagy a nátrium- vagy kálium-bisz-(trimetil-szilil)-amid. A reagáltatást jellegzetesen -70 ‘C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre egy alkalmas szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban, toluolban vagy dietil-éterben, közömbös gáz-atmoszférában, így például nitrogén-gáz- vagy argongúz-atmoszférában. A (VI) általános képletű vegyületet nem szükséges elkülöníteni, hanem általában in situ gyűrűzárásnak vetjük alá magasabb hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten végzett keverés útján, amikor egy megfelelő (IV) általános képletű oxirán-származékot kapunk.
A Z helyén klór- vagy brómatomot hordozó (VI) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy, hogy egy megfelelő (IV) általános képletű epoxidot a megfelelő hidrogén-halogeniddel reagáltatunk vízmentes körülmények között.
A 4. reakcióvázlatban R, R1, R2, X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Z jelentése alkalmas kilépőcsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom vagy metán-szulfonil-oxi-csoport.
E reakcióvázlat értelmében jellegzetes módon úgy járunk el, hogy először egy (VIII) vagy (X) általános képletű vegyületet állítunk elő közvetlenül egy (VEI) általános képletű észterből, az utóbbit egy (XIII) vagy (II) általános képletű vegyület - ezekben a képletekben R1, R2, X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy megfelelő bázissal, például lftium-diizopropil-amiddal vagy nátrium-bisz(trimetil-szilil)amiddal közel 1 mőlekvivalensnyi mennyiségben végrehajtott deprotonálása útján kapott fémorganikus köztitermékkel reagáltatva.
A reagáltatást jellegzetesen -80 ’C és -50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen -70 ’C-on hajtjuk végre egy alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogéngáz- vagy argongáz-atmoszférában.
Alternatív módon valamely (IX) vagy (X) általános képletű vegyület előállítható úgy, hogy valamely (VIII)
HU 211 582 A9 vagy (IX) általános képletű vegyületet egy alkalmas bázis, például nátrium-hidrid közel 1 mólekvivalensnyi mennyiségével reagáltatunk, majd az így kapott karbaniont in situ egy alkalmas alkilezőszerrel alkilezzük. A reagáltatást jellegzetesen 0 'C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten egy alkalmas szerves oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban hajtjuk végre.
Előnyösen a (VEI) vagy (IX) általános képletű vegyületek alkilezését fázistranszfer-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, 0 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, jellegzetesen szobahőmérsékleten. A fázistranszfer-katalizátorral végrehajtott reagáltatás rendszerét például a következőképpen írhatjuk le:
NaOH/[CH3(CH2)3]4N+HSO4/C2O)/HCl3/(Ci-C4 alkiljZ1 (ahol Z1 jelentése előnyösen jódatom).
A (IX) vagy (X) általános képletű keton epoxidálását szokásos módon hajthatjuk végre, például dimetiloxo-szulfónium-metilidet [lásd például: J. A. C. S. 87 1353 (1965)) vagy klór-metíl-lítiumot [lásd például: Tét. Lett. 795 (1986)] használva.
3) Az X helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a korábban megadott - előállíthatók az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban tehát R, R1, R2 és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Z2 és Z3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy redukálás útján szelektíven eltávolítandó csoport, azzal a megkötéssel, hogy Z2 és Z3 egyidejű jelentése nem lehet hidrogénatom. Előnyösen a redukálás útján szelektíven eltávolítandó csoport egy halogénatom (definíciószerűen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) és különösen előnyösen klóratom.
Ha az említett csoport halogénatom, előnyösen klóratom, akkor a redukálás előnyös módszere a hidrogenolízis. Jellegzetes módon úgy járunk el, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet hidrogenolízisnek vetünk alá egy alkalmas oldószert, például etanolt használva, adott esetben egy alkalmas járulékos bázis, például nátrium-acetát jelenlétében. A reagáltatást végrehajthatjuk szobahőmérséklet és az alkalmazott hőmérséklet forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken, 100 kPa és 500 kPa közötti nyomásértékeken, rendszerint azonban kielégítő eredményeket kapunk szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson dolgozva.
AZ2 és Z·’ közül az egyik helyén hidrogénatomot és a másik helyén redukálás útján szelektíven eltávolítható csoportot tartalmazó (XI) általános képletű köztitermékek könnyen előállíthatók a 6. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatbn R, R1, R2 és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Z2 és Z3 közül az egyik hidrogénatomot és a másik redukálás útján szelektíven eltávolítható csoportot jelent. A reagáltatást hasonló módon hajthatjuk végre, mint az 1) eljárást. A (XI) általános képletű intermedierekéi - ahol Z2 és Z3 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik redukálás útján szelektíven eltávolítandó csoportot jelent - a 2) eljárásnál ismertetett módszerhez analóg módon is előállíthatjuk.
A (XII) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók szokásos módszerekkel, például a későbbiekben ismertetésre kerülő referenciapéldákban bemutatott módszerekkel.
A Z2 és Z3 helyén egyaránt redukálás útján szelektíven eltávolítandó csoportot tartalmazó (XI) általános képletű köztitermékek előállíthatók a 2) eljárásnál ismertetett módszerrel analóg módon úgy, hogy egy al-. kalmas epoxidot használunk kiindulási anyagként, az utóbbit pedig ismert módon a 7. reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatjuk elő. A 7. reakcióvázlatban R, R1, R2 és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Z2 és Z3 egyaránt redukálás útján szelektíven eltávolítandó csoportot jelentenek, továbbá Z4 jelentése klóratom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport.
A fentiekben ismertetett reagáltatások mindegyike ismert módszer, így végrehajtásukhoz ismert reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazunk, ugyancsak az előállított termékek elkülönítését szakember számára jól ismert módon hajtjuk végre, a vonatkozó szakirodalomban, illetve a példákban ismertetett módszerekkel.
Egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót egyszerűen előállíthatunk úgy, hogy a megfelelő szabad bázist, illetve savat tartalmazó oldatot elegyítünk. A só rendszerint kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető, vagy pedig az oldószer elpárologtatása útján nyerhető ki.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - miként említettük - gombaellenes hatásúak, igy felhasználhatók az állatok, beleértve az embert is, gombás fertőzésének kezelésére vagy megelőzésére. így például felhasználhatók ezek a vegyületek helyi gombás fertőzések kezelésére embernél. például a Candida, Trichopyton, Microsporum vagy Epidermophyton (genuszokba tartozó) specieszek által okozott fertőzések esetén, vagy pedig a Candida albicans által a nyálkahártyán okozott fertőzéseknél, például szájpenész és vaginális candidiasis esetén. Felhasználhatók továbbá a találmány szerinti vegyületek szisztematikus gombás fertőzések kezelésére, például Candida specieszek, például a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Apergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma vagy Blastomyces genuszokhoz tartozó specieszek által okozott fertőzések esetén.
A találmány szerinti vegyületek előre nem várt módon jó aktivitást mutatnak a klinikailag igen fontos Aspergillus spp. gomba ellen. Ez a jó hatás elsősorban annak köszönhető, hogy a találmány szerinti vegyületeknek meglepő módon jók a farmakokinetikai tulajdonságaik, aminek következtében hosszú felezési idejűek.
A találmány szerinti vegyületek antifungális aktivitásának in vitro kiértékelését a minimális gátlási koncentráció (m i é.) meghatározásával hajthatjuk végre. Ez a koncentráció a kísérleti vegyületeknek azon kon4
HU 211 582 A9 centrációja, amelynél egy megfelelő közegben egy adott mikroorganizmus előfordulása megszűnik. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy az adott kísérleti vegyület meghatározott koncentrációját tartalmazó agar-agar lemezek sorozatát beoltjuk például a Candida albicans standard tenyészetével, majd mindegyik lemezt 48 órán át 37 ’C-on inkubáljuk. A lemezeket ezután megvizsgáljuk a gomba növekedésének jelenlétére vagy távollétére, és a megfeleld minimális gátlási koncentrációkat rögzítjük. Az ilyen kísérletekben felhasználható egyéb mikroorganizmusokra példaképpen a következőket említhetjük: Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immites és Torulopsis glabrate.
A találmány szerinti vegyületek in vivő kiértékelését egereken hajtjuk végre, mely egereket például a Candida albicans vagy Aspergillus fumigatus törzzsel oltotttuk be. Ezután különböző dózisokban intraperitoneálisan vagy intravénásán injektálás útján, vagy pedig orális beadás útján juttatjuk a szervezetbe a kísérleti vegyületet. Aktivitásról akkor beszélünk, amikor az egerek kezeletlen csoportjánál bekövetkező pusztuláshoz képest a kezelt csoportnál túlélést tapasztalunk. Rögzítjük a fertőzés letális, azaz halálos hatása ellen 50%-os védelmet nyújtó dózist, és ezt PDjo-értékként említjük. Az aktivitás további kiértékelésére szolgál az Aspergillus spp. gombával végrehajtott fertőzés után azon egerek számának meghatározása, amelyek kigyógyulnak a fertőzésből.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat a humán gyógyászatban alkalmazhatjuk önmagukban, azonban rendszerint olyan gyógyászati készítmények formájában kerülnek felhasználásra, amelyek a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák. Az utóbbiak megválasztása a beadás kívánt módjától, illetve a gyógyszergyártási gyakorlattól függ. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállíthatók például olyan orálisan adagolható tabletták formájában, amelyek hordozóanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmaznak. Előállíthatunk továbbá kapszulákat, amelyekben a hatóanyag önmagában vagy segédanyagokkal együtt van. Ugyancsak előállíthatunk elixíreket, oldatokat vagy szuszpenziókat, amelyek segédanyagként színező- vagy ízesítőszereket tartalmaznak. A találmány szerinti készítményeket parenterális injektálás, például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injektálás útján adhatjuk be. Parentális beadás céljából a leginkább előnyösen olyan steril vizes oldatok alkalmazása, amelyek egyéb segédanyagokat, például az oldatot a vérrel izotóniássá tevő mennyiségben sókat vág glükózt tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületeknek vizes közegben való oldékonyásága javítható úgy, hogy a hatóanyagot egy ciklodextrin hidroxi-alkil-származékával komplexbe visszük. Előnyösen a ciklodextrint alfa-, béta- vagy gamma-ciklodextrin formájában alkalmazzuk. A leginkább előnyös a béta-ciklodextrin alkalmazása. A hidroxi-alkil-származék előnyösen a hidroxipropil-származék.
Embereknél az orális és parenterális beadás esetén a napi dózis szint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik vonatkozásában 0,01-20 mg/kg (egyetlen vagy többszöri beadással). így tehát a tabletták vagy kapszulák 5 mg. és 0,5 g közötti mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot egyszeri vagy többszöri beadás céljából. Minden esetben az orvosnak kell meghatároznia azt a konkrét dózist, amely a leginkább alkalmas egy adott beteg esetén és ennek a dózisnak a nagysága változhat többek között a beteg korától, testtömegétől és reakciójától függően. Az említett dózis szintek egy átlagos esetre adott példák, természetesen egyes esetekben nagyobb vagy alacsonyabb dózis szintek alkalmazhatók.
Alternatív módon az (I) általános képletű, antifungális hatású vegyületeket felhasználhatjuk kúpok vagy pesszáriumok formájában, vagy pedig topikálisan alkalmazhatjuk ezeket a vegyületeket borogatóvizek, oldatok, krémek, kenőcsök vagy porok formájában. így például előállíthatunk olyan krémeket, amelyek polietilén-glikolok vagy folyékony paraffin vizes emulzióján alapulnak, vagy pedig előállíthatunk 1 és 10% közötti mennyiségben hatóanyagot tartalmazó kenőcsöket, amelyek fehér viaszon vagy fehér lágy paraffinon alapulnak, továbbá stabilizátorokat és konzerválószereket tartalmaznak szükséges esetben.
A találmány további tárgya (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra és a készítmény gyógyszerként, különösen gombaölő szerként történő felhasználására.
A találmány kiterjed még az állatok, illetve az ember kezelésére gombafertőzések gyógyítására, illetve megelőzésére olymódon, hogy az állatot, illetve az embert (1) általános képletű vegyület vagy szükség esetén gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezekből álló készítmény hatékony mennyiségével kezeljük.
A találmány kiterjed továbbá a (IV), (VI) és (XI) általános képletű köztitermékekre, továbbá a 4-etil-5fluor-pirimidinre és a 4-klór-6-etil-5-fluor-pirimidinre.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Feltételezzük, hogy a B enantiomer-pár - amennyiben ilyenre utalunk az ezután következő példákban vagy referenciapéldákban -, valamint az 1., 3., 4. és 5. példák szerinti termékek (ezekben a példákban a kétféle lehetséges enantiomerpár közül csak az egyiket kaptuk) a 2R.3S- és a 2S,3Renantiomerek racém elegyei.
/. példa
3-( 3-Klór-piridin-4-il )-2-(2,4-difluor-fenil)-1 -(1H),2,4-triazol-l-il)-bután-2-ol - 8. reakcióvázlat
-60 ’C-on és nitrogéngáz-atmoszférában 1,01 g (10 mmól) diizopropil-amin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 6,25 ml (10 mmól), hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd az fgy kapott reakcióelegyet először -20 ’C-ra felmelegedni hagyjuk és ezután -70 ’C-ra visszahűtjük. A lítium-diizopropil-amid (10 mmól) így
HU 211 582 A9 kapott oldatához -70 °C cseppenként hozzáadunk 1,41 g (10 mmól) 3-klór-4-etil-piridint [lásd Comins, D.L. és munkatársai: Heterocycles, 22, 339 (1984)]. Az így kapott reakcióelegyet ezután -70 C-on 15 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 2,23 g (10 mmól) 1-(2,4difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-etanon 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 30 perc leforgása alatt szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 30 ml vízzel mossuk, és ezután 60-60 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, csökkentett nyomáson bepároljuk és cím szerinti vegyületet szilikagélen flashkromatografálássál, eluálószerként etil-acetátot használva elkülönítjük. A terméket végül etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 0,46 g mennyiségben a 182184 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C|7H15C1F2N4O képlet alapján:
számított: C% = 55,98, H% = 4,14, N%= 15,36; talált: C% = 55,76, H% = 4,15, N%= 15,23.
2. példa
2-(2,4-difluor-fenil)-3-(3-fluor-piridin-4-il)-l-(lH1,2,4-triazol-1 -il)-bután-2-ol - 9, reakcióvázlat A reagáltatást az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon hajtjuk végre, kiindulási anyagként 3-klór-4-etil-piridin helyett az 1. referenciapéldában ismertetett 4-etil-3-fluor-piridint használva. A nyers reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása után a cím szerinti vegyület A enantiomer-párjál kapjuk először, amelynek olvadáspontja 178-181 °C. E vegyület 'H-NMR-spektroszkópiai adatai a következők: ‘H-NMR (CDClj) δ: 1,6 (d, 3H). 3.95 (q, IH), 4,7 és
5.15 (AB q,2H), 5,1 [s, IH (OH)], 6,5 (m, IH), 6,7 (m, IH). 6.95 (m, IH), 7,45 (t, IH), 7.8 (s, IH) 7,95 (s. IH), 8,15 (s, IH), 8,25 (d, IH). p.p.rn.
Ezután etil-acetát és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyével további eluálást végzünk. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása után a cím szerint vegyület B enantiomer-páiját kapjuk tisztítatlan formában. Ezt azután tovább tisztítjuk szilikagélen oszlopkromatográfiásan, eluálószerként diklór-metán, metanol és 0,880 g/cm3 sűrűségű vizes ammónium-hidroxid-oldat 93:7:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása és dietil-éterrel végzett eldörzsölés után a cím szerinti vegyület B enantiomer-páiját kapjuk, amelynek olvadáspontja 188-189 ’C.
Elemzési eredmények a C|7H|5F3N4OO,25 H2O képlet alapján:
számított: C% = 57,87, H% = 4,43, N% = 15,88; talált: C% = 57,63, H% = 4,32, N% = 15,71.
A B enantiomer-párt ezután rezolválásnak vetjük alá nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, királis hordozóanyagot (CHIRACEL OG) használva, és izopropanol és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlás után a rezolvált enantiomereket kapjuk, mindegyiket a királis hordozóanyaggal szennyezve.
Az egyes szennyezett enantiomereket ezután további tisztításnak vetjük alá szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása, illetve hexán és dietil-éter elegyével végzett eldörzsölés után a tisztított enantiomereket kapjuk.
Az egyik enantiomer olvadáspontja 57-59 ‘C, fajlagos forgatóképessége |a]b = -59’ (c = 1 mg/ml metanolban). A másik enantiomer olvadáspontja 56-57 ’C, fajlagos forgatóképessége [oc]b = +57’ (c = 1 mg/ml metanolban).
3-6. példák
Az alábbi táblázatban felsorolt (IC) általános képletű vegyületek az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő, kiindulási anyagként egy megfelelő 4-etil-3-halogén-piridint és 1-(halogén-fenil )-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-etanont használva.
| A példa sorszáma | R | (XIV) általános képletű csoport | o.p. CC) | Elemzési eredmények (%) |
| 30.(7) | 2-fluor-fenil-csoport | 3-klór-piridin-4-il-c söpört (2) | 166-167 | C17H|6C1FN4O képlet alapján: számított: C% = 58,88, H% = 4,65, N% = 16,16, talált C% = 58,92, H% = 4,85, N% = 15,99. |
| 4(1X7) | 2-klór- fenil-csoport | 3-fluor-piridin-4-il-csoport (3) | 153-155 | C]7H|6C1FN4O képlet alapján:, számított: C% = 58,88, H% = 4,65, N% = 16,16, talált: C% = 59,05, H% = 4,84, N% = 16,06. |
| 5(41(5) | 2-fluor-fenil-csoport | 3-fIuor-piridin-4-il-csoport (3) | 156-157 | C|7H|6F2N4O képlet alapján:, számított: C% = 61,81, H% = 4,88, N% = 16,96, talált: C% = 61,45, H% = 4,96, N% = 16,85. |
| 6® | 4-fluor-fenil-c söpört | 3-klór-piridi η-4-il-csoport (2) | A enantiomerpár: 112-114 | C|7H|6C1FN4O-H2O képlet alapján:, számítolt: C% = 55.97, H% = 4,97, N% = 15,36, talált: C% = 56,06, H% =4,94, N% = 15,42., |
| B enantiomerpár: 184-185 | C17H)6C1FN4O képlet alapján:, számított: C% = 58,88. H% = 4,65, N% = 16,16, talált: C% = 59,17, H% = 4,63, N% = 16,15. |
HU 211 582 A9 (1) Oszlopkromatografálást végezhetünk szilikagélen, először gradiens-eluálást alkalmazva etil-acetát és diklór-metán 2:1 térfogatarányú elegyével, majd fokozatosan etil-acetátot hasznává eluálószerként. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel dörzsöltük el a kívánt tennék elkülönítése céljából.
(2) A kiindulási anyag vonatkozásában lásd az 1. példát.
(3) A kiindulási anyag vonatkozásában lásd az 1. referenciapéldát.
(4) Oszlopkromatografálást végeztünk szilikagélen, gradiens-eluálást alkalmazva először etil-acetát és diklór-metán 2:1 térfogatarányú elegyével, majd etil-acetátot használva eluálószerként. A megfelelő frakciókat kombináltuk, majd bepároltuk, és az így kapott anyagot további tisztításnak vetettük alá szilikagélen oszlopkromatográfiásan, eluálószerként diklór-metán, metanol és 0,880 g/cm3 sűrűségű vizes ammónium-hidroxid-oldat 93:7:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, majd bepároltuk és az így kapott maradékot végül dietil-éterrel dörzsöltük el.
(5) A kapott enantiomerpárt a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon nagynyomású folyadékkromatografálással rezolváltuk. így kaptuk az egyes enantiomereket, az egyik olvadáspontja 8384 °C, fajlagos forgatóképessége [a]$ = -80 ' (c = 1 mg/ml metanolban), míg a másik olvadáspontja 78-79 ’C. fajlagos forgatóképessége [a]§ = +82’ (c = 1 mg/ml metanolban).
(6) Oszlopkromatografálást végeztünk szilikagélen, eluálószerként hexán, izopropanol és 0,880 g/cm3 sűrűségű vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:1,5 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, majd bepároltuk és az így kapott maradékot további tisztításnak vetettük alá szilikagélen oszlopkromatográfiásan, eluálószerként etil-acetát és etanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, majd bepároltuk. így az elkülönített enantiomer-párokat kaptuk. Az egyes enantiomer-párokat dietil-éterrel dörzsöltük ei a kívánt termék kinyerése céljából.
(7) A kapott enantiomer-párt a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon nagynyomású folyadékkromatografálással rezolváltuk.
7. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)-l(lH-I,2,4-triazol-l-il)-buián-2-oI -10. reakcióvázlat
0,307 g (0,8 mmól), a 2. referenciapélda (iii) lépésében ismertetett módon előállított, B enantiomer-pár formájú 3-(4-klór-5-fluor-pirimidin-6-il)-2-(2,4-difluor-feníI)-l-(lH-l,2,4-triazoI-l-iI)-bután-2-oI 20 ml etanollal készült oldatát atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 30 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor és 0,082 g (1 mmól) nátrium-acetát jelenlétében hidrogénezzük. 5 óra elteltével további 10 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adagolunk, majd a hidrogénezést további 1 órán át folytatjuk. Ezt köetően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók egyesítése, majd bepárlás után a kapott maradékot dietil-éterrel bedörzsöljük. így B enantiomer-pár formájában 0,249 g (89%) mennyiségben a 127 ‘C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C16H14F3N5O képlet alapján:
számított: C% = 55 01, H% = 4,01, N% = 20,05; talált: C% = 55,08, H% = 4,00, N% = 19,96.
ml metanolban feloldunk a B enantiomer-pár formájú cím szerinti vegyületből 0,105 g-ot (0,3 mmól) és 0,07 g (0,3 mmól) lR-(-)-10-kámfor-szulfonsavat, majd az így kapott oldatot 0 ’C-on tartjuk 2 órán át. A kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, amikor 0,06 g mennyiségben a 176 ’C olvadáspontú 2R,3S-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-bután-2-ol- lR-(-)- 10-kámfor -szulfonát.0,5 metanolátot kapjuk.
Fajlagos forgatőképessége [a]^ = -49,5’ (c = mg/ml metanolban).
Elemzési eredmények a C26H3oF3N505S.O,5 CH3OH képlet alapján:
számított: C% = 53,27, H% = 5,36, N% = 11,73; talált: C% = 53,09, H% = 5,36, N% = 11,43.
A vegyület abszolút konfigurációját egykristályos röntgendiffrakciós analízissel igazoltuk.
A kristályosításnál kapott szűrletet vákuumban bepároljuk, majd megosztjuk 10 ml diklór-metán és 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot és 0,46 g (0,2 mmól) 15-(+)-10-kámfor-szulfonsavat feloldunk 3 ml metanolban. Az így kapott oldatot 0 ’C-on tartjuk 2 órán át, majd a kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 0,052 g mennyiségben a 176 ’C olvadáspontú 2S,3R-2-(2,4difluor-fenil)-3-(5-fluor-piridin-4-il)-l-(lH-1,2,4-triazol- 1 -i 1)- bu tán-2-ol - lS-(+)-10-kámfor-szulfonát.0,5 metanolát-ot kapjuk.
Fajlagos forgatőképessége [a]§ = +54,5’ (c = 2 mg/ml metanolban).
Elemzési eredmények a ¢26^^3^058-0,5 CH3OH képlet alapján:
számított: C% = 53,27, H% = 5,36, N% = 11,73;
talált: C% = 53,27, H% = 5,31, N%= 11,64.
A fentieben ismertetett módon előállított 1 R-(->10kámfor-szulfonát-sóból 1,22 g-ot (2,1 mmól) megosztunk 20 ml diklór-metán és 3 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist 5 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 0,64 g mennyiségben a 127 ’C olvadáspontú 2R,3S-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)-l-(lH-l,2,4-triazol1 -il )-bután-2-olt kapjuk.
HU 211 582 A9
Fajlagos forgatóképessége [ot]§ = -62’ (c = 1 mg/ml metanolban).
A fentiekben ismertetett módon előállítitt lS-(+)10-kámfor-szulfonát-sóból 1,17 g-ot (2,0 mmól) az előző bekezdésben ismertetett módon kezelünk, amikor 0,63 g mennyiségben a 127 C olvadáspontú 2S,3R-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-bután-2-olt kapjuk.
Fajlagos forgatóképessége [«]□ = +59,5’ (c = 2 mg/ml metanolban).
8. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)-I(]H-i.2,4-triazol-l-il)-bután-2-ol, B enantiomerpár -11. reakcióvázlat
200 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 79 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz-atmoszférában -65 ’C-ra lehűtjük. Ezután az oldathoz 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk 10 g 4-etil-5-fluor-pirimidin (előállítását lásd a 8. referenciapéldában) 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. -65 ’C-on 3 órán át tartó keverést követően a sűrű szuszpenzióhoz cseppenként 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk 17,7 g l-(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-etanon 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet -65 “C-on további 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 20 ml ecetsavat. Miután a reakcióelegyet -20 ’C-ra felmelegítettük, 200 ml vízzel mossuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 200 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk, majd az így kapott extraktumot a szerves fázissal egyesítjük. Az egyesített szerves fázisokat ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd az így kapott szilárd anyagot 230 ml dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá eluálószerként dietil-éter és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,82 g menynyiségben a 125-127 ’C olvadáspontú tisztított cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C16H|4F3N5O képlet alapján:
számított: C% = 55,01, H% = 4,01. N% = 20,05: talált: C% = 54,89, H% = 4,06, N% = 19.66.
9. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)-lt 1H-1,2.4-triazol-l -il)-bután-2-ol, A enantiomerpár
A cím szerinti vegyületet a 7- példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként a 2. referenciapélda (iii) lépésében ismertetett módon előállított, A enantiomer-pár formájú
3-(4-klór-5-fluor-pirimidin-6-il )-2-(2,4-difluor- fenil) -l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-bután-2-olt használva. így a 137 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C]6H14F3N5O képlet alapján:
számított: C% = 55,01, H% = 4,01, N% = 20,05; talált: C% = 54,89, H% = 4,06, N% = 19,82.
10. példa
3-(5-Klór-pirimidin-4-il)-2-(2,4-difluor-fenil)-l (]H-l,2,4-triazol-l-il)-bután-2-ol, B enantiomerpár -12. reakcióvázlat
0,58 g (1,46 mmól), a 6. referenciapélda (iii) lépésében ismertetett módon előállított, B enantiomer-pár formájú 3-(4,5-diklór-pirimidin-6-il)-2-(2,4difluor-feni 1)-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-bután-2-ol 20 ml etanollal készült oldatát atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 45 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 122 mg (1,5 mmól) nátrium-acetát jelenlétében 7 órán ál hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása után 0,35 g (72%) mennyiségben a 128 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C|6H|4C1F2N5OO,3 H2O képlet alapján:
számított: C% = 51,76, H% = 3,94, N% = 18,87; talált: C% = 51,68, H% = 3,89, N% = 18,58.
11. példa
3-(5-KIór-pirimidin-4-il)-2-(2,4-difluor-fenil)-l(lH-l,2.4-triazol-l-il)-bután-2-ol. A enantiomerpár
A 10. példához hasonló módszerrel állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet, kiindulási anyagként a 6. referenciapélda (iii) lépésében ismertetett módon előállítható, A enantiomer-pár formájú 3-(4,5-diklór-pirimidin-6-il)-2(2,4-difl uor-feni 1)-1 -(1 Η-1,2,4-tria-zol-1 -il)-bután-2-olt használva. így cím szerinti vegyületet kapjuk olyan gumiszerű anyag formájában, amelyet 'H-NMR-spektroszkópiás úton azonosítunk.
Ή-NMR (CDC1,) δ: 1,50 (d, 3H), 4.4 (q, 1H), 4,67 és
4,82 (AB q, 2H), 6,35 [s, 1H (OH)], 6,45 (m, 1H),
6,62 (m, 1H). 7.07 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,05 (s, 1H)
8,5 (s, 1H). 8,8 (s, lH),p.p.m.
12-16. példák
A következő táblázatban felsorolt (ID) általános képletű vegyületeket a 10. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként egy megfelelő 2-aril-3-(4-klór-5-fluor-pirimidin-6-il) -1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-bután-2-ol t használva.
HU 211 582 A9
| A példa sorszáma | R | Enantiomer-pár | o.p. (’C) | Elemzési eredmények (%) |
| 12<” | 2-fluor-fenil-csoport® | B | 94 | C|6Hi5F2N5O képlet alapján: számított: C% = 58,01, H% = 4,53, N% = 21,15, talált: C% = 58,17, H% = 4,68, N% = 21,12. |
| 13® | 2-fluor-feniI-csoport® | A | 117 | C|6H]5F2N5O képlet alapján: számítón: C% = 58,01, H% = 4,53, N% = 21,15, talált: C% = 58,22, H% = 4,68, N% = 21,01. |
| 14 | 2-klór-feni 1-csoport*4’ | B | 103-104 | Ci6H15C1FN5O képlet alapján: számított: C% = 55,26, H% = 4,35, N% = 20,14, talált: C% = 55,58, H% - 4,30, N% = 20,05 |
| 15 | 2-klór-fenil-csoportí4) | A | 121-122 | C|6H|5C1FN5O képlet alapján: számított: C% = 55,26, H% = 4,35, N% = 20,14. talált: C% = 55,53, H% = 4,25, N% = 20,16. |
| 16i6) | 2,4-diklór-feni]-csoport(5) | B | 150-152 | C]6H|4C1jFN,O képlet alapján: számított: C% = 50,28, H% = 3,69, N% = 18,32, talált: C% = 50,23, H% = 3,61, N% = 18,13. |
(1) Oszlopkromatografálást végeztünk szilikagélen, eluálószerként etil-acetát és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva.
(2) Oszlopkromatografálást végeztünk szilikagélen, eluálószerként izobutil-metil-ketont használva.
(3) A kiindulási anyag vonatkozásában lásd 3. referenciapéldát.
(4) A kiindulási anyag vonatkozásában lásd 4. referenciapéldát.
(5) A kiindulási anyag vonatkozásában lásd 5. referenciapéldát.
(6) A kapott enantiomer-pán a 2 példában ismertetett módszerhez hasonló módon nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel re zo háltuk / 7. példa
2R,3S-2-(2,4-Difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4· il)-l-(IH-1,2.4-triazol-l-il)-bután-2-ol és hidroxipropil-béta-ciklo-dextrin vizes nátrium-kloridos oldata ml térfogatú lombikba bemérünk 1 g hidroxipropil-béta-ciklodextrint (moláris szubsztitúció = 0,41). majd a ciklodextrint közel 7 ml desztillált vízben feloldjuk. Ezután az oldatban 90 mg nátrium-kloridot oldunk, majd desztillált vízzel az oldat térfogatát 10 ml-re beállítjuk. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 100 mg, a 7. példában ismertetett módon előállított 2R,3S-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)]-(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-bután-2-olt egy fiolába, majd az így kapott keveréket 15 percen át ultrahanggal besugározzuk és ezután mechanikus rotációval további 2 napon át keverjük. Ezt követően további 200 mg hidroxi-propil-béta-ciklodextrint adagolunk, majd az elegyet a fiola mechanikus rotációjával 1 órán át keverjük, amikor a cím szerinti oldatot kapjuk.
A következőkben ismertetésre kerülő referenciapéldákban néhány új kiindulási vegyület előállítását ismertetjük.
1. referenciapélda
4-Etil-3-fluor-piridin -13. reakcióvázlat
-70 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában 200 mmól, az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállított lítium-diizopropil-amid 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 20 g (200 mmól)
3-fluor-piridint, majd 30 perc elteltével ugyancsak cseppenként ezen a hőmérsékleten beadagolunk 60 g (370 mmól) etil-jodidot. Ezt követően a reakcióelegyet lassan -10 C és -5 ’C közötti hőmérsékletre felmelegítjük, amikor exoterm reakció megy végbe és a hőmérséklet 15-20 ’C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután további 30 percen át keverjük, majd 50 ml vízzel mossuk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 50-50 ml dietil-éterrel háromszor extra45 háljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott folyadékot atmoszférikus nyomáson desztilláljuk, amikor 13 g mennyiségben a 154-158 ’C olvadáspontú cím szerinti ve50 gyületet kapjuk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,25 (t, 3H, J = 10 Hz), 2,65 (q, 2H, J= 10 Hz), 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,3 (d, 1HJ = 8 Hz), 8,33 (s, lH)p.p.m.
2. referenciapélda
3-(4-Klór-5-fluor-piriniidin-6-il)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-(JH-l,2,4-triazol-l-il)-bután-2-ol - 14. reakcióvázlat (í) 6-Etil-5-fluor-pirimidin-4-(3H)-on
HU 211 582 A9 °C-on 8,64 g (160 mmól) nátrium-metilát 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 12,96 g (80 mmól) alfa-fluor-propionil-ecetsav-etil-észter [lásd Bergmann, E. D. és munkatársai: J. Chem. Soc., 3278 (959), valamint Burton, D. J. és munkatársai: Tét. Lett., 30, 6113 (1989)] és 8,32 g (80 mmól) formamidin-acetál 50 ml metanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 'C-on 1 órán át, ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át és végül vísszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot forró etil-acetátban feloldjuk. Az oldhatatlan nátrium-acetálot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flash-kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók egyesítése, majd bepárlása útján kapott maradékot végül dietil-éterrel eldörzsöljük. így 5,5 g (48%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 105-106 °C.
Elemzési eredmények a C6H7FN2O képlet alapján: számított: C% = 50,70, H% = 4,93, N% = 19,72;
talált: C% = 50,38, H% = 4,85, N% = 19,63.
A lépés címadó vegyülete előállítható a 7. referenciapéldában ismertetett módon is.
(ii) 4-Klór-6-etil-5-fluor-pirimidin
A fenti (i) lépésben ismertetett módon kapott termékből 6,4 g-ot (45 mmólt) 30 ml foszforil-kloriddal keverve visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a fölös foszforil-kloridoi csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 50-50 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajat csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá, amikor 4,81 g (66%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 74 ’C 22 Hgmm nyomáson. Ή-NMR (CDCI,) δ: 1.3 (t, 3H, J = 10 Hz), 2.9 (q, 2H,
J = 10 Hz), 8,68 (s, IH). p.p.m.
(iii) 3-(4-Klór-3-fluor-pirimidin-6-il)-2-(2,4-difluor-fenil) -1-(111-1,2,4-triazol- 1-il )-bmár:-2-ol Nitrogéngáz-atmoszférában -70 °C-on 20 mmól, az 1.
példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható lítium-diizopropil-amid 50 ml tetrahidrofuránnal 1 készült oldatához cseppenként hozzáadunk a fenti (ii) lépés szerinti termékből 3,2 g-ot (20 mmólt) 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát az adagolást 15 percen át végezve. Ezt követően a reakcióelegyet -70 °C-on 3 órán át keverjük, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 4,46 g (20 mmól) 1 -(2,4-difluor-fenil)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-etanon 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet -70 C-on 1 órán át, majd -50 °C-on ugyancsak 1. órán át keverjük, ezt követően pedig 1,2 g jégecet 10 ml vízzel készült oldatával mossuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 20 ml eül-acetáttal mossuk és az egyesített szerves fázisokat először vfzmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először etil-acetát és dietil-éter 3:2 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók egyesítése, majd bepárlása útján kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így a cím szerinti vegyület B enantiomer-párját kapjuk 0,94 g (12%) mennyiségben, amelynek olvadáspontja 92 ’C.
Elemzési eredmények a CjjHijCIFjNjO képlet alapján:
számított: C% = 50,06, H% = 3,39, N% = 18,25;
talált: C% = 49,93, H% = 3,57, N% = 18,17.
További eluálás eredményeképpen - a megfelelő frakciók egyesítése, majd bepárlása útján - a cím szerinti vegyület A enantiomer-párját kapjuk, amely a keton kiindulási anyaggal szennyezett. Ezt a szennyezett anyagot dietil-éterből többszöri átkristályosítás útján tisztítjuk, amikor 132 ’C olvadáspontú terméket kapunk.
Elemzési eredmények a C^HijCIFjNjO képlet alapján:
számított: C% = 50,06, H% = 3,39, N% = 18.25;
talált: C% = 49,93, H% = 3,58, N% = 18,23.
1 Megjegyezzük, hogy a kezdeti reagáltatásnál tetrahidrofurán helyett toluolt is használhatunk.
3-5. referenciapéldák
A következő táblázatban felsorolt (XIA) általános képletű vegyületek előállíthatók a 2. referenciapélda (iii) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon, kiindulási anyagként 4-klór-6-etil-5-fluor-pirimidint és egy megfelelő l-aril-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-etanont használva.
| A referenciapélda sorszáma | R | Enantiomer-pár | o.p (’C) | Elemzési eredmények |
| 3 | 2-fluor-fenil-csoport | B | 95 | C|8H]4C1F2N\O képlet alapján: számított: C% = 52,53’, H% = 3,83, N% = 19,15, talált: C% = 52,22, H% = 3,92, N% = 19,08. |
| A | 110 | C16H14CIF2N5O képlet alapján: számított C% = 52,53', H% = 3,83, N% = 19,15, talált: C% = 53.17, H% =4,00, N%= 19,27. | ||
| 4 | 2-klór-fenil-csoport | B 1 | 118-119 _ | Ci6H|4Cl2FN5O képlet alapján: számított: C% = 5,28,’H% = 3,69, N% = 18,32, talált: C% = 50,65, H% = 3,71, N% = 18,12. |
HU 211 582 A9
| A referenciapélda sorszáma | R | Enantiomer-pár | O.p. (’C) | Elemzési eredmények |
| 4 | 2-klór-fenil-csoport | A | 119-120 | C16Hi4C12FNjO képlet alapján: számított: C% = 50,28, H% = 3,69, N% = 18,32, talált: C% = 50,54, H% = 3,71, N% = 18,16. |
| 5 | 2,2-diklór-feni besöpört | B | 123-124 | C16H|3C13FN5O képlet alapján: számított. C% = 4,12, H% = 3,05, N% = 16,81, talált: C% = 46,49, H% = 3,05, N%= 16,69. |
6. referenciapélda
3-(4,5-Diklór-pirimidin-6-il)-2-(2,4-difluor-fenil)l-(] H-l,2,4-triazol-l-il)-bután-2-ol -15. reakció- 15 vázlat (i) 6-Etil-pirimidin-4(3H)-on
4,19 kg (77,6 mól) nátrium-metilát és 3,0 kg (28,8 mól) formamidin-acetát 45 liter metanollal készült ol- 20 datához 5-10 ‘C-on lassan hozzáadjuk 2,5 kg (19,2 mól) metil-propionil-acetát 10 liter metanollal készült oldatát, az adagolás során a hőmérsékletet 20 ’C alatt tartva. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd pH-értékét 25 7-re beállítjuk tömény sósavoldat adagolása útján. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson kb. 10 liter térfogatra bepároljuk, majd 10 liter vízzel hígítjuk és 30-30 liter 2-butanonnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot csökkentett nyomáson 30 közel 2 liter térfogatra bepároljuk, majd 4 liter etil-acetáttal hígítjuk. A kívánt termék 2,4 kg (70%) mennyiségben kikristályosodik az oldatból, majd izopropanolból átkristályosítható. Ekkor olvadáspontja 132-134 ’C. 35
Elemzési eredmények a C6H8N2O képlet alapján: számított: C% = 58,05, H% = 6,50, N% = 22,57;
talált: C% = 58,45, H% = 6,37, N% = 22,41.
(ii) 4,5-Diklór-6-etil-pirimidin 40
30-40 ’C-on a fenti (i) lépés szerinti termékből
18,6 g (150 mmól) 120 ml tömény sósavoldattal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 18 ml, vizes 30 tömeg%.os hidrogén-peroxid-oldatot 30 perc leforgása alatt, amikor enyhén exoterm reakció megy vég- 45 be. Ezután a kapott reakcióelegyet 40 ’C.on 1 éjszakán át keveijük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szuszpendáljuk feloldjuk toluolban, és ezt követően a toluolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk.
A maradékot feloldjuk 150 ml foszfor-oxi-trikloridban, 50 majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően csökkentett nyomáson a fölös foszfor-oxi-trikloridot eltávolítjuk, majd a maradékot jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 50-50 ml metilén-kloriddal háromszor extra- 55 háljuk, majd az egyesített szerves extraktumot 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajat csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá, amikor 5,4 g (20%) mennyiségben a 60 lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 104 ’C 22 Hgmm nyomáson.
Ή-NMR (CDClj) δ; 1,3 (t, 3H, J = 10 Hz), 3,04 (q,
2H, J = 10 Hz), 8,75 (s, IH), p.p.m.
(iii) 3-(4,5-Diklór-pirimidin-6-il)-2-(2,4-difluor-fenil)-l-( IH-1,2,4-triazol-l-il )-bután-2-ol
-70 ’C-on 13,6 mmól, az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható lítium-diizopropil-amid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 2,37 g (13,3 mmól), a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított 4,5-diklór-6etil-pirimidint, majd az így kapott oldatot 10 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk 2,97 g (13,3 mmól) l-(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazoll-il)-etanon 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -50 ’C alatt maradjon. -70 ’C-on 1 órán át, majd -50 ‘C-on ugyancsak 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet 11 ml 10%-os vizes ecetsavoldattal mossuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 20-20ml etil-acetáttal kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 25 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a reagálatlan kiindulási ketont (1,7 g) szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és dietil-éter 65:35 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlás útján kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor a cím szerinti vegyületet B enantiomer-páiját kapjuk 670 mg (13%) mennyiségben 124 ’C olvadáspontú szilárd anyag formájában.
Elemzési eredmények a C|6H|3C12F2N5O képlet alapján:
számított: C% = 48,00, H% = 3,25, N% = 17,50; talált: C% = 47,78, H% = 3,33, N% = 17,13.
További eluálás, majd megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása, végül a maradék dietil-éterrel való eldörzsölése útján a cím szerinti vegyület A enantiomer-páiját kapjuk 527 mg (10%) mennyiségben 137 ’C olvadáspontú szilárd anyag formájában.
Elemzési eredmények a C|6H|3C12F2N5O képlet alapján:
számított: C% = 48,00, H% = 3,25, N% = 17,50; talált: C% = 48,02, H% = 3,30, N% = 17,39.
HU 211 582 A9
7. referenciapélda
6-Etil-5-fluor-pirimidin-4(3H)-on - 16. reakcióvázlat (i) 2,4-Diklór-5-fluor-pirimidin ’C-on 141,4 g foszfor-oxi-trikloridhoz hozzáadunk 20 g por alakú 5-fluor-uracilt, majd a kapott szuszpenziót 90 C-ra felmelegítjük és 1 óra leforgása alatt hozzáadunk 37,3 g N,N-dimetil-anilint. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtó alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd 70 g foszfor-oxitrikloridot desztillálás útján eltávolítunk. A reakcióelegyet ezután 25 ’C-ra lehűtjük, majd 0 C-on 200 ml 3N sósavoldattal mossuk, kis adagokban 1 óra leforgása alatt. A lépés címadó vegyületét ezután 70-70 ml diklór-metánnal kétszer végzett extrahálás útján különítjük el, majd a diklór-metános fázisokat 50 ml vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. így 24 g mennyiségben olajat kapunk a lépés címadó vegyüleleként. Ή-NMR (CDCl,) δ: 8,5 (s, IH), p.p.m.
Tömegspektrum: m/e = 166.
(iij 2,4-Dik!ór-l,6-dihidro-6-etil-5-fluor-piriniidin
4,27 g magnézium-forgács 56 ml tetrahidrofuránnal alkotott keverékéhez 5 óra leforgása alatt hozzáadjuk 19 g bróm-etán 19 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. majd az így kapott szuszpenziőhoz 0 ’C-on 1 óra leforgása alatt beadagolunk a fenti (i) lépés szerinti termékből 24 g-ol 70 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldat formájában. Ezután a reakcióelegyet 10 “C-on 10 g jégecettel mossuk, amikor a lépés címadó vegyületének oldatát kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.
(iii) 2,4-Diklór-6-etil-5-fluor-pirimidin
Ekkor színtelen desztillátumot kapunk. Ezt megosztjuk 300 ml víz és 40 ml dietil-éter között, majd a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist 50-50 ml vízzel négyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, Így 2,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga folyadék formájában.
A fenti (ii) lépés szerinti termék-oldathoz hozzáadjuk 2 óra leforgása alti 23 g kálium-permanganál 260 ml vízzel készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérséklet 20 °C alatt tartva. Ezt követően a reakcióelegyhez 30 ml 5N sósavoldatot, majd 14 g nátrium-meta-biszulfit 42 ml vízzel készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegy színtelenítése után 250 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a szerves fázist bepároljuk Az ekkor kapott olajat megosztjuk 50 ml diklór-metán és 105 ml 2N vizes nátrium-hidroxid-oldat között. A kapott szerves fázist 100 ml 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. Ekkor a lépés címadó vegyületének oldatát kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.
(ív) 2-Klór-6-etil-5-fluor-pirimidin-4(3H)-on
A fenti (iii) lépésben kapott termék-oldathoz 6 ml vizel adunk, majd az elegyet 80 °C-on keverjük és lassan, 2 óra leforgása alatt hozzáadunk 45 ml 4N nátrium-hidroxid-oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 15 ml diklór-metánnal mossuk. A vizes fázishoz ezután 60 ml diklór-metánt adunk, majd az így kapott elegy pH-értékét tömény sósavoldatai 1-re beállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd pHértékét tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal 3-ra beállítjuk. A kicsapódott ammónium-kloridot szűréssel elkülönítjük, majd a szűrletet 15 ml térfogatra betöményftjük és ezután 150 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az így kapott oldatot 30 ml-re betöményítjük, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. így 8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Ή-NMR (dmso-d6) δ: 7,3 (cserélhető), 2,4 (m, 2H),
1,1 (t, 3H), p.p.m.
Tömegspektrum: m/e = 176.
(v) 6-Elil-5-fluor-pirimtdin-4(3H)-on
A fenti (iv) lépés szerinti termékből 6 g 60 ml etalonnal készült oldatához hozzáadunk 5,5 g nátriumacetátot és 0,6 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet 3 atm nyomáson hidrogénezzük 8 órán ál. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet 10 ml térfogatra betöményítjük.
Ezután a koncentrátumhoz 2 ml vizet és 80 diklórmetánt, végül 32 ml toluolt adagolunk. Ezt követően az így kapott oldat térfogatát 5-6 ml-re betöményítjük, majd további 8 ml toluolt adunk hozzá. A cím szerinti vegyület kivált kristályait végül szűréssel különítjük el. így 3,9 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
'H-NMR (dmso-d6) δ: 8,0 (s, IH), 2,5 (m, 2H), 1,15 (t,
3H), p.p.m.
Tömegspektrum: m/e = 142.
S. referenciapélda
4-Etil-5-fluor-pirimidin -17. reakcióvázlat
A 7. referenciapélda (iii) lépésében ismertetett módon előállítható 2,4-diklór-6-etil-5-fluor-pirimidinből 10 g, 8,83 g nátrium-acetát, 2 g 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor (50%-os „nedvességű”) és 30 ml metanol keverékét 50 °C-on és 3 atm nyomáson 5 órán ál hidrogénezzük, majd a képződött szuszpenziót óvatosan átszűrjük cellulózalapú szűrési segédanyagon. Az utóbbit további 5 ml metanollal mossuk, majd a kapott, narancsszínű szűrletet 64 ’C-on és atmoszférikus nyomáson desztilláljuk.
9. referenciapélda
2-Klór-4-etil-5-fluor-pirimidin - 18. reakcióvázlat (i) 2-MetiT2-(2-klór-5-fluor-pirimidin-4-il)-l,3propán-dikarbonsav-dietil-észter -10 ’C-on 200 ml tetrahidrofuránban 2,8 g 6C%-os ásványolajos nátrium-hibrid-diszperziót és 6 g dietil-metil-malonát reagáltatunk, majd 30 perc elteltével -10 ’Con 30 perc leforgása alatt beadagoljuk 5 g, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2,4-diklór-5-fluor-pirimidin 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A
HU 211 582 A9 reakcióelegyet ezután 200 ml diklór-metán és 200 ml víz között megosztjuk, eetsavval megsavanyítjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson betöményítjük, majd az így kapott olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 diklór-metánt használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján 9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 8,5 (d, IH), 4,6 (m, 4H), 1,9 (s,
3H), 1,3 (t, 3H), p.p.m.
Tömegspektrum: m/e = 304.
(ii) 2-Klór-4-etil-5-fluor-pirimidin A fenti (i) lépés szerinti termékből 3,2 g-nak 25 ml ecetsavval készült oldatát 10 ml 5N sósavoldattal hígítjuk, majd az így kapott reakcióelegyet 100 ’C-on tartjuk 16 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd megosztjuk 30 ml víz és 45 ml diklór-metán között. A diklór-metános fázist elválasztjuk, megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként diklór-metánt használva. így
350 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 8,4 (s, IH), 2,9 (m, 2H), 1,3 (t, 3H), p.p.m.
Tómegspektrum: m/e = 160.
Az in vivő aktivitás kiértékelése az Aspergillus fumigatus gombával szemben egereken A leírás bevezető részében ismertetett általános mód10 szert alkalmazva kísérleti egereket beoltunk az Aspergillus fumigatus törzzsel. Mindegyik egeret ezután 20 mg/kg b.i.d. (napi kétszeri) standard dózissal kezelünk 5 napon át. Az egereket a 10. napon vizsgálatnak vetjük alá Az aktivitást a kezeletlen csoport elpusztulása utáni 15 túlélésen, illetve a fertőzésből kigyógyult egerek számán alapítva állapítjuk meg.
A kapott eredményeket a következő táblázatban ismertetjük. Ezek az eredmények egyrészt a jelen bejelentés két példája szerinti vegyületekre, valamint a 20 89 307 920.2 számú európai szabadalmi bejelentés (0 357 241 számú európai közrebocsátási irat) két példája szerinti vegyületekre vonatkoznak.
| Kísérleti vegyület | Képlet száma | Túlélők (5 egérből álló kísérleti csoportból) | Gyógyultak (5 egérből álló kísérleti csoportból) (1) |
| 2. példa szerinti B enantiomerpár | (XV) | 5/5 | 5/5 |
| 89 307 920.2 sz. európai szabadalmi bejelentés 2. példája szerinti „B diasztereomer-pár | (XVI) | 4/5 | 0/5'2' |
| 7. példa szerinti B enantiomerpár | (XVII) | 5/5 | 4/5 |
| 89 307 920.2 sz. európai szabadalmi bejelentés 3. példája szerinli „B diasztereomer-pár | (XVII) | 3/5 | 0/5<2> |
(1) ..Gyógyultak” alatt a 10. napon fertőzéstől teljesen mentes állatokat értjük.
(2) Bár ezekben az esetekben az egerek nem voltak „gyógyullak” a fenti definíció szerint, a fertőzés előrehaladása lényegesen csökkent.
Claims (23)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói, aholR jelentése 1-3 helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R- jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,X jelentése melincsoport vagy nitrogénatom, és Y jelentése fluor- vagy klóratom.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület. ahol R jelentése1 vagy 2 halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyület. ahol R jelentése 1 vagy 2 szubsztituenssel, éspedig egymástól függetlenül megválasztott fluor- és klóratommal szubsztituált fenilcsoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyület. ahol R jelentése 2-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2klór-fenil- vagy 2,4-diklór-fenil-csoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése 2-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-klór-fenil- vagy 2,4diklór-fenil-csoport.
- 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R1 jelentése metilcsoport.
- 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
- 8. A 7. igénypont szerinti vegyület. ahol R2 jelentése hidrogénatom.
- 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület - ahol X jelentése nitrogénatom.
- 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület - ahol Y jelentése fluoratom.
- 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület - ahol R2 jelentése hidrogénalom, amely 2R,3S konfigurációjú.
- 12. 2R,3S-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(3-fluor-piridin-4il)-1 -(IH-1,2,4-triazol-1 -il)-bután-2-ol,HU 211 582 A92R,3S-2-(2-klór-fenil)-3-(3-fluor-piridin-4-il)-l-(lH1.2.4- triazol-l-il)-bután-2-ol,2R,3S-2-(2-fluor-fenil)-3-(3-fluor-piridin-4-il)-l -(1H1.2.4- triazol- l-il)-bután-2-ol,2R,3S-2-(2,4-difluor-fenil)-3-(5-fluor-pirimidin-4-il)1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -iI)-bután-2-ol vagy 2R,3S-2-(2,4-diklór-fenil)-3-(5-fluor-piridin-4-il)-1 (1 Η-1,2,4-triazol- l-il)-bután-2-ol vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
- 13. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy egy az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza egy, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóval vagy hígítóval együtt.
- 14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet egy ciklodextrin hidroxi-alkil-származékával alkotott komplex formájában tartalmazza.
- 15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény. azzal jellemezve, hogy hidroxi-alkil-származékként hidroxi-propil-származékot, illetve ciklodextrinként alfa- vagy béta-ciklodextrint tartalmaz.
- 16. Az 1-12. és 13-15. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható alkalmazása gyógyszerként.
- 17. Az 1-12. és 13-15. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható alkalmazása gombaölőszer előállítására.
- 18. (IV) vagy (VI) általános képletű vegyület, ahol R, R1, R2, X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti és Z jelentése kilépő csoport.
- 19. A 18. igénypont szerinti (VI) általános képletű vegyület, ahol Z klór-, brómatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-szulfoniloxi-csoport.
- 20. (XI) általános képletű vegyület, ahol R, R’, R2, X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti és Z2 és Z3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy redukcióval szelektíven eltávolítható csoport, azzal jellemezve, hogy Z2 és Z3 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom.
- 21. A 20. igénypont szerinti vegyület, ahol a redukcióval szelektíven eltávolítható csoport halogénatom.
- 22. A 21. igénypont szerinti vegyület, ahol Z2 jelentése klóratom és Z3 jelentése hidrogénatom.
- 23. 4-Etil-5-fluor-pirimidin vagy 4-klór-6-etil-5fluor-pirimidin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909002375A GB9002375D0 (en) | 1990-02-02 | 1990-02-02 | Triazole antifungal agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211582A9 true HU211582A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=10670334
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91366A HU205351B (en) | 1990-02-02 | 1991-02-01 | Process for producing new triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| HU95P/P00179P HU211582A9 (en) | 1990-02-02 | 1995-06-09 | Triazole antifungal agents |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91366A HU205351B (en) | 1990-02-02 | 1991-02-01 | Process for producing new triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5567817A (hu) |
| EP (1) | EP0440372B1 (hu) |
| JP (2) | JP2625584B2 (hu) |
| KR (1) | KR930011039B1 (hu) |
| CN (2) | CN1026788C (hu) |
| AP (2) | AP9000237A0 (hu) |
| AT (1) | ATE90090T1 (hu) |
| AU (1) | AU625188B2 (hu) |
| BA (1) | BA97298A (hu) |
| BG (1) | BG60032B2 (hu) |
| BR (1) | BR9100435A (hu) |
| CA (2) | CA2285891C (hu) |
| CZ (1) | CZ279339B6 (hu) |
| DE (2) | DE69100095T2 (hu) |
| DK (1) | DK0440372T3 (hu) |
| EG (1) | EG19750A (hu) |
| ES (1) | ES2055523T4 (hu) |
| FI (3) | FI107608B (hu) |
| GB (1) | GB9002375D0 (hu) |
| HK (1) | HK219396A (hu) |
| HU (2) | HU205351B (hu) |
| IE (1) | IE64774B1 (hu) |
| IL (2) | IL110322A (hu) |
| IN (1) | IN176148B (hu) |
| IS (1) | IS1629B (hu) |
| LU (1) | LU90960I2 (hu) |
| LV (1) | LV10615B (hu) |
| MA (1) | MA22054A1 (hu) |
| MX (1) | MX24363A (hu) |
| MY (1) | MY105494A (hu) |
| NL (1) | NL300100I2 (hu) |
| NO (2) | NO176796C (hu) |
| NZ (1) | NZ247205A (hu) |
| OA (1) | OA09480A (hu) |
| PE (1) | PE31691A1 (hu) |
| PL (3) | PL167294B1 (hu) |
| PT (1) | PT96617B (hu) |
| RO (1) | RO109648B1 (hu) |
| RU (2) | RU2036194C1 (hu) |
| SK (1) | SK278215B6 (hu) |
| YU (1) | YU48105B (hu) |
| ZA (1) | ZA91761B (hu) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| GB9121456D0 (en) * | 1991-10-10 | 1991-11-27 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| GB2281297A (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-01 | Merck & Co Inc | Quinazoline compounds |
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| DE19500379A1 (de) * | 1995-01-09 | 1996-07-11 | Basf Ag | Fluorierte Pyrimidine als Herbizide |
| GB9516121D0 (en) * | 1995-08-05 | 1995-10-04 | Pfizer Ltd | Organometallic addition to ketones |
| GB9602080D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9605705D0 (en) * | 1996-03-19 | 1996-05-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US7193083B2 (en) * | 1996-07-26 | 2007-03-20 | Pfizer, Inc. | Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor |
| GB9713149D0 (en) | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| CN1081189C (zh) * | 1998-07-17 | 2002-03-20 | 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 | 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途 |
| GB9818258D0 (en) * | 1998-08-21 | 1998-10-14 | Pfizer Ltd | Antifungal compositions |
| AU5871000A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Paul G. Abrams | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| US6391903B1 (en) * | 1999-09-09 | 2002-05-21 | Sankyo Company, Limited | Triazole derivatives having antifungal activity |
| US6319933B1 (en) | 2000-04-17 | 2001-11-20 | Basilea Pharmaceutica Ag | Azole derivatives |
| WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| AU2002249935A1 (en) * | 2001-01-08 | 2002-08-19 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| HUP0303249A3 (en) | 2001-02-22 | 2007-03-28 | Sankyo Co | Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| AU2002364552A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-06-30 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
| CN100379733C (zh) * | 2002-10-08 | 2008-04-09 | 南京康泽医药科技有限公司 | 三唑类抗真菌药物及其制备方法 |
| US20040098839A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-05-27 | Pfizer Inc. | Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly |
| WO2006065726A2 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing voriconazole |
| KR101048535B1 (ko) | 2005-03-30 | 2011-07-11 | 주식회사 대웅제약 | 항진균성 트리아졸 유도체 |
| EP2024344A2 (en) * | 2006-02-01 | 2009-02-18 | Medichem, S.A. | Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof |
| AR061889A1 (es) | 2006-07-13 | 2008-10-01 | Medichem Sa | Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol |
| CN1919846B (zh) * | 2006-09-14 | 2013-01-02 | 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 | 伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法 |
| US8680270B2 (en) * | 2006-11-21 | 2014-03-25 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| KR100889937B1 (ko) * | 2007-08-06 | 2009-03-20 | 한미약품 주식회사 | 보리코나졸의 제조방법 |
| GB2452049A (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-25 | Alpharma Aps | Process for the preparation of voriconazole |
| CN101575330B (zh) * | 2008-05-05 | 2012-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途 |
| US20110224232A1 (en) * | 2008-05-06 | 2011-09-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation |
| JP2009286756A (ja) | 2008-05-30 | 2009-12-10 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | トリアゾール誘導体またはその塩 |
| EP2303265B1 (en) * | 2008-06-06 | 2014-12-10 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Stable topical formulation comprising voriconazole |
| US20110312977A1 (en) * | 2009-02-17 | 2011-12-22 | Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of voriconazole |
| KR101109215B1 (ko) | 2009-06-17 | 2012-01-30 | 보령제약 주식회사 | 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법 |
| EP2467379B1 (en) | 2009-08-19 | 2016-03-02 | ratiopharm GmbH | Process for the production of coevaporates and complexes comprising voriconazole and cyclodextrin |
| PT3403654T (pt) | 2009-10-01 | 2019-09-05 | Adare Dev I L P | Composições de corticosteroide administradas oralmente |
| WO2011064558A2 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| WO2011079969A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Medichem S.A. | A 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative for pharmaceutical use, and the use of a 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative with substantially undefined crystal shape for preparing said 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative |
| KR100971371B1 (ko) * | 2010-02-04 | 2010-07-20 | 동국제약 주식회사 | 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법 |
| WO2011110198A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Synthron B.V. | A process for making voriconazole |
| EP2409699B1 (en) * | 2010-07-23 | 2014-04-30 | Combino Pharm, S.L. | Stable compositions of voriconazole |
| CN101914091B (zh) * | 2010-07-25 | 2015-05-27 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备伏立康唑中间体的方法 |
| AU2012221788A1 (en) | 2011-02-21 | 2013-09-05 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof |
| EP2720723B1 (en) | 2011-06-15 | 2018-04-11 | Synthon BV | Stabilized voriconazole composition |
| EP2561863A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-27 | Farmaprojects, S.A.U. | Pharmaceutical compositions comprising voriconazole |
| US20150133472A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-05-14 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| HUE031877T2 (hu) | 2012-10-15 | 2017-08-28 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Eljárás vorikonazol és analógjai elõállítására |
| TW201441215A (zh) * | 2013-02-04 | 2014-11-01 | Syngenta Participations Ag | 新穎殺微生物劑 |
| WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
| JP6262972B2 (ja) * | 2013-09-17 | 2018-01-17 | 公益財団法人微生物化学研究会 | 化合物、及びその製造方法、並びにボリコナゾールの製造方法 |
| US20180339976A1 (en) | 2015-04-02 | 2018-11-29 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Novel triazole derivatives |
| CN104987325B (zh) * | 2015-06-30 | 2017-03-29 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种伏立康唑的制备方法 |
| CN106117186B (zh) * | 2016-06-12 | 2018-08-24 | 重庆莱美隆宇药业有限公司 | 一种伏立康唑及其中间体的制备方法 |
| CN107556294A (zh) * | 2016-06-30 | 2018-01-09 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种新型抗真菌感染药物及其制备方法和用途 |
| TWI728172B (zh) | 2016-08-18 | 2021-05-21 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
| NZ785293A (en) * | 2016-11-28 | 2023-09-29 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of fungal infections |
| EP3558304A2 (en) | 2016-12-23 | 2019-10-30 | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases |
| US11040958B2 (en) * | 2017-02-17 | 2021-06-22 | Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. | Triazole antimicrobial derivative, pharmaceutical composition and use thereof |
| CN109705102A (zh) | 2019-02-19 | 2019-05-03 | 浙江华海立诚药业有限公司 | 伏立康唑及其中间体的制备方法 |
| CN111440152B (zh) * | 2020-05-18 | 2022-09-27 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种伏立康唑的制备方法 |
| CN112079819B (zh) * | 2020-09-24 | 2022-06-17 | 南京易亨制药有限公司 | 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法 |
| CN114907319B (zh) * | 2021-02-06 | 2024-06-14 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种氘代三唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN115724829A (zh) * | 2022-12-23 | 2023-03-03 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法 |
| CN118307408A (zh) * | 2024-04-10 | 2024-07-09 | 上海恩氟佳科技有限公司 | 2-氟丙酰乙酸乙酯的制备方法 |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000138A (en) * | 1966-03-31 | 1976-12-28 | Imperial Chemical Industries Limited | Organic compounds and compositions containing them |
| US3980781A (en) * | 1966-03-31 | 1976-09-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines |
| DE2431407C2 (de) * | 1974-06-29 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
| US4654332A (en) * | 1979-03-07 | 1987-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
| US4551469A (en) * | 1979-03-07 | 1985-11-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Antifungal triazole ethanol derivatives |
| US4927839A (en) * | 1979-03-07 | 1990-05-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole |
| US4259505A (en) * | 1980-03-04 | 1981-03-31 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of 1H-azole derivatives |
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5395942A (en) * | 1980-06-02 | 1995-03-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| NZ198085A (en) * | 1980-08-18 | 1985-09-13 | Ici Plc | Regulation of plant growth with certain 2,2-di(hydrocarbyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)ethan-2-ols |
| DE3175673D1 (en) * | 1980-11-19 | 1987-01-15 | Ici Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
| DE3279417D1 (en) * | 1981-03-18 | 1989-03-09 | Ici Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
| US5204363A (en) * | 1981-03-18 | 1993-04-20 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
| US5466821A (en) * | 1981-03-18 | 1995-11-14 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| DE3262386D1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-03-28 | Pfizer Ltd | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| US4510148A (en) * | 1982-06-12 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents |
| ES523184A0 (es) * | 1982-06-17 | 1985-04-01 | Pfizer | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas |
| DE3228870A1 (de) * | 1982-08-03 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
| US4505919A (en) * | 1982-10-09 | 1985-03-19 | Pfizer Inc. | Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols |
| DE3242252A1 (de) * | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate |
| DE3242236A1 (de) * | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | "antimykotische mittel" |
| DE3245504A1 (de) * | 1982-12-09 | 1984-06-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
| GB8301699D0 (en) * | 1983-01-21 | 1983-02-23 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| DE3307218A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
| GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
| JPS59142480U (ja) * | 1983-03-15 | 1984-09-22 | サンデン株式会社 | スクロ−ル型流体装置 |
| GR81556B (hu) * | 1983-05-09 | 1984-12-11 | Stauffer Chemical Co | |
| DE3325313A1 (de) * | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung |
| US4483863A (en) * | 1984-01-20 | 1984-11-20 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
| US4801594A (en) * | 1984-06-18 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
| US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
| US4602025A (en) * | 1984-06-18 | 1986-07-22 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibitors |
| IE58738B1 (en) * | 1984-09-05 | 1993-11-03 | Ici Plc | Antifungal azole compounds |
| GB8424799D0 (en) * | 1984-10-02 | 1984-11-07 | Ici Plc | Biocide composition |
| GB8506619D0 (en) * | 1985-03-14 | 1985-04-17 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| US4760083A (en) * | 1986-04-10 | 1988-07-26 | E. I. Dupont De Nemours & Company | 3,3-disubstituted indolines |
| DE3784787T2 (de) * | 1986-06-23 | 1994-01-20 | Du Pont Merck Pharma | Fungizide Karbinole. |
| US5084465A (en) * | 1986-06-23 | 1992-01-28 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Antifungal carbinols |
| US4980367A (en) * | 1987-12-17 | 1990-12-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| US4952232A (en) * | 1987-04-29 | 1990-08-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| US4965281A (en) * | 1986-06-23 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany | Antifungal carbinols |
| US4876259A (en) * | 1987-01-05 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3,3-disubstituted indolines |
| EP0279263B1 (en) * | 1987-02-10 | 1993-08-04 | Abbott Laboratories | Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds |
| DE3813841A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Heterocyclische hydroxyethylazole |
| GB8716651D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | 2-propanol derivatives |
| GB8729083D0 (en) * | 1987-12-12 | 1988-01-27 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| DE3806089A1 (de) * | 1988-02-26 | 1989-09-07 | Basf Ag | Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide |
| DK105189A (da) * | 1988-03-04 | 1989-09-05 | Sankyo Co | Triazolderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt fungicide midler indeholdende derivaterne |
| DE3809069A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Basf Ag | Azolylmethylallylalkohole und diese enthaltende fungizide |
| GB8819308D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| US5278175A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-11 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| KR900016822A (ko) * | 1990-04-20 | 1990-11-14 | 하라 레이노스께 | 슬라이드 프로젝터 |
| US5132319A (en) * | 1991-03-28 | 1992-07-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-(hydroxylaminoalkyl) indole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5205354A (en) * | 1992-01-28 | 1993-04-27 | Lesage Philip G | Vehicle radiator and method of making |
| EP0613890A1 (en) * | 1993-02-28 | 1994-09-07 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same |
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| DE4408404A1 (de) * | 1994-03-12 | 1995-09-14 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen |
| CA2145458A1 (en) * | 1994-03-28 | 1995-09-29 | Hiroki Kodama | Triazole compound and production process and use thereof |
| JP3930903B2 (ja) * | 1995-01-30 | 2007-06-13 | シンジェンタ リミテッド | ４，６−ジクロロピリミジンの製造方法 |
-
1990
- 1990-02-02 GB GB909002375A patent/GB9002375D0/en active Pending
-
1991
- 1991-01-24 EP EP91300553A patent/EP0440372B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-24 AT AT91300553T patent/ATE90090T1/de active
- 1991-01-24 DE DE9191300553T patent/DE69100095T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-24 DE DE2002199035 patent/DE10299035I2/de active Active
- 1991-01-24 ES ES91300553T patent/ES2055523T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-24 DK DK91300553.4T patent/DK0440372T3/da active
- 1991-01-25 IL IL11032291A patent/IL110322A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 IL IL9704591A patent/IL97045A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 IN IN74DE1991 patent/IN176148B/en unknown
- 1991-01-28 AP AP90/00237A patent/AP9000237A0/xx unknown
- 1991-01-28 RO RO146821A patent/RO109648B1/ro unknown
- 1991-01-28 AP APAP/P/1991/000237A patent/AP223A/en active
- 1991-01-29 PE PE1991180888A patent/PE31691A1/es not_active IP Right Cessation
- 1991-01-29 BG BG093726A patent/BG60032B2/bg unknown
- 1991-01-29 NZ NZ247205A patent/NZ247205A/xx unknown
- 1991-01-30 IS IS3671A patent/IS1629B/is unknown
- 1991-01-30 CA CA002285891A patent/CA2285891C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-30 CA CA002035314A patent/CA2035314C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 PL PL91288901A patent/PL167294B1/pl unknown
- 1991-01-31 MX MX2436391A patent/MX24363A/es unknown
- 1991-01-31 PL PL91306940A patent/PL169332B1/pl unknown
- 1991-01-31 NO NO910368A patent/NO176796C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-31 JP JP3031977A patent/JP2625584B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 PT PT96617A patent/PT96617B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-31 PL PL91306941A patent/PL169307B1/pl unknown
- 1991-01-31 MY MYPI91000155A patent/MY105494A/en unknown
- 1991-01-31 KR KR1019910001613A patent/KR930011039B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-01 FI FI910508A patent/FI107608B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-02-01 MA MA22327A patent/MA22054A1/fr unknown
- 1991-02-01 RU SU914894374A patent/RU2036194C1/ru active
- 1991-02-01 OA OA59945A patent/OA09480A/xx unknown
- 1991-02-01 RU SU5010394A patent/RU2114838C1/ru active
- 1991-02-01 AU AU70223/91A patent/AU625188B2/en not_active Expired
- 1991-02-01 YU YU17591A patent/YU48105B/sh unknown
- 1991-02-01 HU HU91366A patent/HU205351B/hu unknown
- 1991-02-01 BR BR919100435A patent/BR9100435A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-02-01 IE IE34291A patent/IE64774B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-02-01 SK SK249-91A patent/SK278215B6/sk active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-02-01 CZ CS91249A patent/CZ279339B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-02-01 ZA ZA91761A patent/ZA91761B/xx unknown
- 1991-02-02 EG EG6591A patent/EG19750A/xx active
- 1991-02-02 CN CN91100706A patent/CN1026788C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-15 LV LVP-93-1224A patent/LV10615B/lv unknown
-
1994
- 1994-02-26 CN CN94102354A patent/CN1040504C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-01 US US08/432,414 patent/US5567817A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-09 HU HU95P/P00179P patent/HU211582A9/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
1996
- 1996-07-18 US US08/683,694 patent/US5773443A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 JP JP8190918A patent/JP2848811B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-24 HK HK219396A patent/HK219396A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-25 FI FI971238A patent/FI971238A/fi unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA970298A patent/BA97298A/bs unknown
-
2000
- 2000-01-17 FI FI20000084A patent/FI20000084A/fi unknown
-
2002
- 2002-09-05 NO NO2002006C patent/NO2002006I2/no unknown
- 2002-09-06 NL NL300100C patent/NL300100I2/nl unknown
- 2002-09-11 LU LU90960C patent/LU90960I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211582A9 (en) | Triazole antifungal agents | |
| AU602638B2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| JPH10512599A (ja) | 治療において有用なトリアゾール誘導体 | |
| SK283035B6 (sk) | Tetrahydrofuránová zlúčenina, spôsob jej prípravy, jej farmaceuticky prijateľný ester, soľ a farmaceutický prostriedok | |
| US5278175A (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP1654254A1 (en) | Antifungal azole derivatives having a fluorovinyl moiety and process for the preparation thereof | |
| HU194838B (en) | Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6346069B2 (hu) | ||
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| HU190877B (en) | Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds | |
| IL106262A (en) | Intermediates to triazole antifungal agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: VORICONAZOLE OPTIONALLY IN THE FORM OF PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT; REG. NO/DATE: EU/1/02/212/001-025 20020319 Spc suppl protection certif: S0400050 Filing date: 20041026 Expiry date: 20110124 Extension date: 20160124 Free format text: PRODUCT NAME: VORICONAZOLE OPTIONALLY IN THE FORM OF PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT (VFEND); REGISTRATION NO/DATE: EU/1/02/212/001-025 20020319 Spc suppl protection certif: S0400050 Filing date: 20041026 Expiry date: 20110124 Extension date: 20160124 |