PL169307B1 - Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL169307B1
PL169307B1 PL91306941A PL30694191A PL169307B1 PL 169307 B1 PL169307 B1 PL 169307B1 PL 91306941 A PL91306941 A PL 91306941A PL 30694191 A PL30694191 A PL 30694191A PL 169307 B1 PL169307 B1 PL 169307B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
hydrogen
difluorophenyl
Prior art date
Application number
PL91306941A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen J Ray
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10670334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL169307(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL169307B1 publication Critical patent/PL169307B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania pochodnych triazolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupe fenylowa podstawiona 1 do 3 podstawników, z których kazdy jest wybrany niezaleznie sposród atomów chlo- rowców, grupy -CF3 i -OCF3, R1 oznacza grupe C1 -C4alkilowa, R2 oznacza atom wo- doru lub grupe C1 -C4alkilowa, X oznacza grupe CH lub atom azotu, a Y oznacza atom fluoru lub chloru, znamienny tym, ze zwia- zek o wzorze 2 lub zwiazek o wzorze 3, w których to wzorach R, R1 , R2, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe odszczepialna, poddaje sie reakcji z zasado- wa sola 1H -1,2,4-triazolu albo z 1H -1,2,4- triazolem, w obecnosci dodatku zasady, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmakolo- gicznie sól. Schemat 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych triazolu, które wykazują aktywność przeciwgrzybiczą.
Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 2-arylo-3(3-chlorowcopirydynylo-4 lub 5-chlorowcopirymidynylo-4)- 1-(1H-1,2,4-triazolilo- 1)alkanolu2, które są użyteczne w leczeniu zakażeń grzybiczych u zwierząt i ludzi.
Niektóre ze związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zostały ujawnione ogólnie w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 89307920.2 (EP-A-0357241), ale żaden z nich nie został szczegółowo opisany ani nie został zilustrowany przykładem.
Stwierdzono obecnie, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają, nieoczekiwanie wysoki poziom aktywności przeciwgrzybiczej, zwłaszcza przeciw Aspergillus spp., który jest przyczyną ich wybitnie korzystnych właściwości farmakokinetycznych powodujących dłuższe okresy półtrwania (wartości t 1/ 2).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku określa wzór 1, w którym R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród atomów chlorowców, grupy -CF3 i -OCF3, R 1 oznacza grupę CrCUalkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4alkilową, X oznacza grupę CH lub atom azotu, a Y oznacza atom fluoru lub chloru, i mogą one mieć postać dopuszczalnych farmakologicznie soli.
W powyższych określeniach występujących we wzorze 1 chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a grupy C3 i C4 alkilowe mogą być proste lub rozgałęzione. Korzystnymi grupami alkilowymi są grupy metylowa i etylowa.
Przykłady R obejmują 2-fluorofenyl, 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 2-bromofenyl, 2-jodofenyl, 2-trójfluorometylofenyl, 2,4-dwuchlorofenyl, 2,4-dwufluorofenyl, 2chloro-4-fluorofenyl, 2-fluoro-4-chlorofenyl, 2,5-dwufluorofenyl, 2,4,6-trójfluorofenyl, 4-bromo-2,5-dwufluorofenyl i 2-trójfluorometoksyfenyl.
R oznacza korzystnie grupę fenylową podstawioną 1 do 3 podstawnikami będących atomami chlorowca, bardziej korzystnie 1 lub 2 podstawnikami chlorowcowymi.
Jeszcze bardziej korzystnym R jest grupa fenylowa podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie z atomu fluoru i chloru.
Korzystne, indywidualne rodzaje podstawnika R to grupa 2-fluorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2-chlorofenylowa i 2,4-dwuchlorofenylowa.
Najkorzystniej R oznacza 2-fluorofenyl, 2,4-dwufluorofenyl, 2-chlorofenyl lub 2,4-dwuchlorofenyl.
Korzystnie R1 oznacza grupę metylową. Korzystnie r2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a najkorzystniej atom wodoru. Korzystnie R1 oznacza grupę metylową, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a najkorzystniej R 1 oznacza grupę metylową, a r2 oznacza atom wodoru. Korzystnie X oznacza atom azotu, a Y oznacza atom fluoru.
Dopuszczalnymi farmakologicznie solami związków o wzorze 1 są kwasowe sole addycyjne tworzone z kwasami, które dają nietoksyczne sole, takie jak chlorowodorek, bromowodorek,jodowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub wodorofosforan, octan, maleinian, fumaran, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, benzoesan, metanosulfonian, benzenosulfonian
169 307 i p-toluenosulfonian. W celu dokonania przeglądu odpowiednich farmakologicznie soli patrz Berge i wsp., J. Pharm. Sci., 66, 1 - 19 (1977).
Jeżeli R1 we wzorze 1 jest takie samo, jak R2, to związki o wzorze 1 zawierają jedno centrum chiralności i istnieją jako para enancjomerów (racemat).
Jeżeli Ri i R2 są różne, to związki o wzorze 1 zawierają co najmniej dwa centra chiralności (*) 1 istnieją jako co najmniej dwie pary enancjomerów, czyli mają postać wzoru 1'.
Sposobem według wynalazku wytwarza się zarówno pojedyncze stereoizomery związków o wzorze 1, jak i ich mieszaniny. Rozdzielenia diastereoizomerów można dokonać znanymi zabiegami technicznymi, np. przez frakcjonowaną krystalizację, chromatografię albo wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) mieszaniny diastereoizomerycznej związku o wzorze 1 lub jego odpowiedniej soli lub pochodnej. Pojedynczy enancjomer związku o wzorze 1 można również otrzymać z odpowiedniego, optycznie czynnego związku wyjściowego albo przez rozdzielenie lub wysokosprawną chromatografię cieczową racematu z zastosowaniem odpowiedniego, chiralnego podłoża lub przez frakcjonowaną krystalizację soli diastereoizomerycznych otrzymanych przez reakcję racematu z odpowiednim, optycznie czynnym kwasem, np. kwasem 1R-(-)- lub 1S-(+)-10-kamforosulfonowym.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym r2 oznacza atom wodoru, mające konfigurację 2R,3S, czyli związki o wzorze 1b.
Szczególnie korzystnymi, konkretnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są:
2R,3S-2-(2,4-dwufluorofenylo)-3-(3-fluoropirydynylo-4)-1 -(1H-1,2,4-triazolilo-1 )butanol-2, 2R,3S-(2-chlorofenylo)-3-(3-fluoropirydynylo-4)-1 -(1H-1,2,4-triazolilo-1 )butanol-2, 2R,3S-2-(2-fluorofenylo)-3-(3-fluoropirydynylo-4)-1 -(1H-1,2,4-trizoli lo-1 )butanol-2, 2R,3S-(2,4-dwufluorofenylo)-3-(5-fluoropirymidynylo-4)-1 -(1H-1,2,4-trizoiilo-1 )bu tanoł-2 i 2R,3S-2-(2,4-dwuchlorofenylo)-3-(5-fluoropirymidynylo-4)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol-2 oraz ich dopuszczalne farmakologicznie sole.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R, R1, R2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, polega na przeprowadzeniu reakcji przedstawionej na schemacie 1 na rysunku. We wzorach 1, 2 i 3 R, R1 R2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a Z we wzorze 3 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, np. atom chloru lub bromu albo grupę C-C4alkanosulfonyloksylową, taką jak metanosulfonyloksylowa. Przykładami odpowiednich soli zasadowych 1H-1,2,4-triazolu są sole metalu alkalicznego, korzystnie sodu i potasu, i sole tetraalkiloamoniowe, korzystnie tetra-n-butyloamoniowe (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-A-4259505).
Reakcję prowadzi się korzystnie stosując epoksyd o wzorze 2 jako substancję wyjściową. Jeżeli w procesie stosuje się związek o wzorze 3, to jest możliwe, że mechanizm reakcji dyktuje, co najmniej w części, tworzenie się in situ w warunkach reakcji odpowiedniego epoksydu o wzorze 2 jako związek wyjściowy.
Jeżeli stosuje się zasadową sól 1,2,4-triazolu, to reakcję prowadzi się w temperaturze od pokojowej do 100°C, korzystnie w temperaturze około 60°C, o ile stosuje się sodową sól 1H-1,2,4-triazolu, a korzystnie w temperaturze bliskiej pokojowej przy stosowaniu odpowiedniej soli tetra-n-butyloamoniowej w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. N,Ndwumetyloformamidzie lub tetrahydrofuranie.
Alternatywnie reakcję można prowadzić stosując 1H-1,2,4-triazol w obecności dodatkowej, odpowiedniej zasady, np. Na2CO3 lub K2CO3, korzystnie w temperaturze od 50°C do 100°C, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. N,N-dwumetyloformamidzie, metanolu lub wodnym acetonie.
Związki wyjściowe o wzorach 2 i 3 można wytwarzać znanymi sposobami, które przedstawiono sumarycznie jako metody zilustrowane schematami 2 i 3. We wzorach 2, 3 i 5 występujących w schemacie 2 R, R1 r2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę odszczepialną, korzystnie atom chloru lub bromu.
W typowym sposobie postępowania związek o wzorze 4 odprotonowuje się przez dodanie w przybliżeniu 1 równoważnika odpowiedniej zasady, np. dwuizopropyloamidku litu albo bis-(trójmetylosililo)amidku sodu lub potasu, a otrzymany metaloorganiczny związek pośredni
169 307 ulega in situ reakcji ze związkiem o wzorze 5. Reakcję tę prowadzi się zwykle w temperaturze od -80°C do -50°C, korzystnie w temperaturze około -70°C, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. tetrahydrofuranie, toluenie lub eterze etylowym i w atmosferze obojętnej, np. azotu lub argonu. Związek o wzorze 3 otrzymany w wyniku reakcji nie musi być wyodrębniony i zwykle ulega in situ cyklizacji po pewnym okresie mieszania w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze pokojowej, dając oksiran o wzorze 2.
Związek o wzorze 3, jeżeli Z oznacza atom chloru lub bromu, można otrzymać również przez reakcję epoksydu o wzorze 2 z odpowiednim chlorowcowodorem, w warunkach bezwodnych.
W schemacie 3, we wzorach 2,2a, 6,7,8 i 9 R, R , R , X i Y mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, np. atom chloru, bromu lub jodu albo grupę metanosulfonyloksylową. '
W typowym sposobie postępowania związek o wzorze 7, 8 lub 9 otrzymuje się bezpośrednio z estru o wzorze 6 przez reakcję z pośrednim związkiem metaloorganicznym otrzymanym przez odprotonowanie związku o wzorze 10 lub związku o wzorze 4, w zależności od potrzeby, w których to wzorach R1, R2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, z w przybliżeniu 1 równoważnikiem odpowiedniej zasady, np. diizopropyloamidkiem litu lub bis(trimetylosililo)amidkiem sodu. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -80°C do -50°C, korzystnie w temperaturze około -70°C, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. tetrahydrofuranie lub eterze etylowym, i w atmosferze obojętnej, np. azotu lub argonu.
Alternatywnie związki o wzorze 8 lub 9 można wytwarzać odpowiednio przez reakcję związku o wzorze 7 lub 9 z 1w przybliżeniu równoważnikiem odpowiedniej zasady, np. wodorku sodu, po której następuje alkilowanie otrzymanego karboanionu in situ odpowiednim czynnikiem alkilującym. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej w rozpuszczalniku organicznym, np. w N,N-dwumetyloformamidzie.
Korzystnie alkilowanie związku o wzorze 7 lub 9 prowadzi się w warunkach przenoszenia fazy, np. stosując NaOH/[CH3/CH2/3]4N®eHSO4/H2O/CHCl3//Ci-C4alkil/Zi, w którym to wzorze Zi oznacza korzystnie atomjodu, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, a zwykle w temperaturze pokojowej.
Epoksydowanie ketonu o wzorze 9 lub 8 przeprowadza się znanymi sposobami, np. stosując metylid dwumetylooksosulfoniowy [np. patrz J. A. C. S. (1963), 87, 1353] lub chlorometylolit [np. patrz Tet. Lett. (1986), 793].
Dopuszczalną farmakologicznie kwasową sól addycyjną otrzymuje się łatwo przez mieszanie roztworów zawierających wolną zasadę i wybrany kwas. Sól zwykle wytrąca się z roztworu, po czym zostaje oddzielona przez odsączenie, albo odzyskuje się ją przez odparowanie roztworu.
Związki o wzorze 1 i ich sole są czynnikami przeciwgrzybiczymi, użytecznymi w leczeniu lub profilaktyce zakażeń grzybiczych u zwierząt i ludzi. Na przykład są one użyteczne w leczeniu zewnętrznych zakażeń grzybiczych u ludzi wywołanych, między innymi organizmami szczepów Candida, Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, albo w zakażeniach śluzówkowych wywołanych przez Candida albicans (np. pieśniarka i drożdżyca pochwowa). Związki te mogą być również używane w leczeniu systemicznych zakażeń grzybiczych wywołanych na przykład przez gatunki Candida (np. Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides Paracoccidioides, Histoplasma lub Blastomyces.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają, jak stwierdzono, nieoczekiwanie dobrą aktywność przeciwko ważnym klinicznie grzybom Aspergillus spp. Jest to główną przyczyną ich niespodziewanie wybitnych właściwości farmakokinetycznych, które powodują dłuższe okresy półtrwania (wartości t 1/2).
Ocena in vitro aktywności przeciwgrzybiczej omawianych związków może być dokonana przez określenie najniższego stężenia inhibitującego (m. i. c), które jest takim stężeniem badanych związków, w odpowiednim środowisku, przy którym nie dochodzi do wzrostu konkretnego drobnoustroju. W praktyce, serie płytek z agarem, z których każda ma włączony w skład badany związek w konkretnym stężeniu, inokuluje się standardową hodowlą, na przykład Candida albicans i każdą płytkę inkubuje się następnie 48 godzin w temperaturze 37°C. Płytki
169 307 bada się następnie na obecność lub nieobecność wzrostu grzybów i notuje się odpowiednią wartość m. i. c. Innymi drobnoustrojami poddawanymi takim badaniom mogą być Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis i Torulopsis glabrata.
Oceny in vivo omawianych związków można dokonać w seriach poziomów dawkowania przez wstrzykiwanie dootrzewnowe lub dożylne lub przez podawanie doustne myszom, które inokulowano np. szczepem Candida albicans lub Aspergillus fumigatus. Aktywność oparta jest na przeżyciu traktowanej grupy myszy po śmierci nietraktowanej grupy myszy. Poziom dawkowania, przy którym związek zapewnia 50% ochrony przeciw skutkowi letalnemu zakażenia (PD50), zostaje zanotowany. Dla modeli zakażeń Aspergillus spp. liczba myszy wyleczonych z zakażenia po wyznaczonej dawce pozwala na dalszą ocenę aktywności. Ocena in vivo aktywności przeciw Aspergillus fumigatus u myszy.
Stosując ogólne postępowanie opisane wyżej inokulowano myszy szczepem Aspergillus fumigatus. Każdą mysz traktowano następnie badanym związkiem w dawkach standardowych 20 mg/kg w ciągu 5 dni. Myszy oceniano następnie w 10-tym dniu.
Aktywność opierano na przeżyciu traktowanej grupy myszy po padnięciu grupy myszy nietraktowanych, jak również na liczbie myszy wyleczonych z zakażenia.
Wyniki otrzymane w badaniu porównawczym, w którym stosowano związek otrzymany w przykładzie ilustrującym sposób według wynalazku i dwa związki opisane w przykładach Europejskiego zgłoszenia patentowego nr 89307920.2 (EP-A-0357241), zostały zestawione w tabeli.
Dla stosowania u ludzi związki przeciwgrzybicze o wzorze 1 i ich sole można podawać same, ale zwykle będą podawane w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym wybranym w zależności od zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przykład można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie rozczynniki, jak skrobia lub laktoza, albo w kaspułkach, albo w owulkach, albo same, albo w mieszaninie z rozczynnikami, bądź też w postaci eliksirów, roztworów lub zawiesin zawierających środki zapachowe. Można je podawać pozajelitowo, na przykład dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosować omawiane związki w postaci jałowego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje, na przykład dość soli lub glukozy, aby roztwór uczynić izotonicznym z krwią.
Rozpuszczalność związku o wzorze 1 w środowisku wodnym można poprawić przez kompleksowanie z pochodną hydroksyalkilową cyklodekstrozy przy preparowaniu odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej. Korzystnie stosowaną cyklodekstryną jest α-, β- lub γcyklodekstryna, a najkorzystniej β-cyklodekstryna. Korzystną pochodną hydroksyalkilową jest pochodna hydroksypropylowa.
Do podawania doustnego i pozajelitowego ludziom stosuje się dzienny poziom dawkowania przeciwgrzybiczych związków o wzorze 1 i ich soli od 0,01 do 20 mg/kg (w dawkach pojedynczych lub podzielonych), przy podawaniu albo doustnym albo pozajelitowym. Tak więc tabletki lub kapsułki będą zawierać od 5 mg do 0,5g aktywnego związku do podawania pojedynczo, po dwa lub kilka jednocześnie, w zależności od potrzeby. W każdym przypadku lekarz będzie określał aktualną dawkę, która będzie najbardziej odpowiednia dla pojedynczego pacjenta i będzie zmieniać się w zależności od wieku, wagi i reakcji konkretnego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku. Oczywiście mogą być pojedyncze przypadki, dla których wybiera się wyższą lub niższą dawkę.
Alternatywnie, związki przeciwgrzybicze o wzorze 1 można stosować w postaci czopków lub pesarium, bądź też można je stosować zewnętrznie w postaci płynu, roztworu, kremu, maści lub pudru. Na przykład można je włączyć w skład kremu będącego wodną emulsją glikoli polietylenowych lub płynnej parafiny, albo można je dodawać w stężeniu 1 - 10 % do maści złożonej z białego wosku i białej, miękkiej parafiny, stanowiących podłoże, która ponadto zawiera wymagane środki stabilizujące i zabezpieczające.
Należy podkreślić, że w sposobie według wynalazku stosuje się nowe związki wyjściowe o wzorach 2 i 3.
169 307
Tabela
Wyleczenie (*) (wyrażone jako liczbe z badanej grupo 0 myszy 04 m o 4/5 04 o
Przeżycie (^.rażone jako liczbe z badanee grupe 5 myszy) lO 5/5 3/5
Budowe związku wzóe 11 wzóe 12 wzóe 11
Odnośnie de badaneoe związku Przykide Ie diastereomeryczna pare Be z Be ne 89307920.2 Przykłae I pare enancjome- ryczne B Przykłae Iie dnastereomerycz- ne pare Be z Be ne 893071)100.2
•Η β
ό o
Cn af •H
O
S (0 •H
C
Φ
N
A
Λί
A
N
Ό
O
Φ •H β
Φ •H β
Ή
O
Z
Φ
4->
Λί
Ή
A υ
o λ:
a φ
c o
Ή
Ά
Φ
O
4->
A
Φ
Φ
Ή β
Φ
N
O
Φ s
Φ •H β
Φ i—i Ά Φ M Λ4
N
Ol
N r
α
N φ
•H c
T3
O
Cn
N
Φ β
O
N υ
φ »—4 >1 rM
A
4J o
N
Φ •H c
>1
N
A jC
O
A
Λί
Ό
A
N
M α
X!
O
4-J
Φ •N >5 c
o •N •H c
Λ o
o o
A*
N
O
A β
N
A
4-J
A
O
N
A •H β
Φ •N
A
Λί
A
N
O •r4 α
φ·
4-)
A
O
Ct,
169 307
Następujący przykład ilustruje sposób według wynalazku.
Przykład.
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Dwufluorofenylo)-3-(5-fluoropirymidynylo-4)- ,2,4-trizol ilo-1)butanol-2 (schemat 4) (i) 2-[ 1 -(4-Chloro-5-fluoropirymidynylo-6)etylo]-2-(2,4-dw'ufłuoiOfenylo)oksiran
Do roztworu dwuizopropyloaminy (12,89g) w tHf (80 ml) o temperaturze -10°C dodano n-butylolit (72,6 ml 1,6M roztworu w heksanie). Po 30 minutowym mieszaniu w tej temperaturze roztwór ochłodzono do -67°C i w ciągu 30 minut, w temperaturze od -65°C do -50°C dodano roztwór 4-chloro-6-etylo-5-fluoropirymidyny (18,64g) w THF (80 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w temperaturze -65°C. Następnie dodano w temperaturze od -65°C do -40°C roztwór 2-chloro-1-(2,4-dwufluorofenylo)etanonu (22,1g) w THF (80 ml).
Mieszaninie reakcyjnej pozwolono stopniowo ogrzać się do temperatury pokojowej i w tej temperaturze mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę zamrożono nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu (500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 250 ml). Połączone wyciągi przemyto nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 4 : 1 heksanem/dwuchlorometanem. Połączono i odparowano frakcje wzbogacone w produkt, a pozostałość ponownie chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowanym 1 : 1 heksanem/chlorkiem metylenu. Odpowiednie frakcje odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (6,37g), m/e = 314.
’H NMR (CDCI3) [jako mieszanina dwóch diastereomerycznych par enancjomerów]: δ = 8,7 (s, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 1H), 6,7 - 6,9 (m, 2H), 3,9 (q, 1H), 3,0 (q, 2H), 1,4 (d, 3H) ppm w stosunku do jednej pary enancjomerycznej i δ = 8,7 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 1H), 6,7 - 6,9 (m, 2H), 3,85 (q, 1H), 2,95 (q, 2H), 1,45 (d, 3H) ppm w stosunku do drugiej pary.
(ii) 2-(2,4-Dwufl uorofenylo)-2-1 [ 1 -(5-fluoIopirymidynylo-4)etylo]oksiran
Do roztworu produktu z części (i) (6,37g) w przemysłowym spirytusie metylowanym (63 ml) dodano octan sodu (1,66g) i 5% pallad/węglu (50% wilgotności, 0,64g). Mieszaninę uwodorniono przy ciśnieniu 27,45 kPa, w temperaturze 40°C w ciągu 4 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z chlorkiem metylenu (30 ml) i wodą (30 ml). Fazę organiczną oddzielono, odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowanym chlorkiem metylenu. Połączono odpowiednie frakcje i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (2,15g), m/e = 280.
'ił nMr (CDCb) [jako mieszanina dwóch diastereomerycznych par enancjomerów]: δ = 9,0 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 1H), 6,7 - 6,9 (m, 2H), 3,9 (q, 1H) , 3,0 (q, 2H),
1,4 (d, 3H) ppm w stosunku do jednej pary enancjomerycznej i δ = 9,0 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 1H), 6,7 - 6,9 (m, 2H), 3,85 (q, 1H), 2,95 (q, 2H), 1,45 (d, 3H) ppm w stosunku do drugiej pary enancjomerycznej.
(iii) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenylo)-3-(5-ffuoropirymidynylo-4)- 1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol-2
Do roztworu wodorotlenku sodu (0,14g) w metanolu (7 ml) dodano 1H-1,2,4-triazolu (5g), a następnie produkt z części (ii) (1g). Mieszaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, a następnie odparowano w próżni. Pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu (10 ml) i wodę (10 ml). Warstwę chlorku metylenu oddzielono, przemyto wodą (4 x 10 ml), osuszono (siarczan magnezu) i w próżni usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowanym 1 : 1 octanem etylu/n-heksanem w celu oddzielenia dwóch diastereoizomerycznych par enencjomerów. Odpowiednie frakcje zawierające tytułowy związek połączono i odparowano w celu otrzymania wytwarzanego produktu (0,1 g), 1.1. 124 - 127°C.
*H NMR (CDCb) δ = 8,95 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,7 - 7,55 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,9 - 6,75 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 4,75 - 4,25 (q, 2H), 4,2 - 4,1 (q, 1H), 1,15 (d, 3H) ppm.
169 307
R1 Η HO' ifWA N R Y-
Wzór 5
Schemat 2
Wzór 2
169 307
RCO^OfC^alkil) Wzór 6 __,R'
τ
N (R^OfC^alkit)
. Λ
R
Wzór 7
Zasado (j3f C^alkiOZ1 r1 b2 °Aa -_* , ,
Λ A ^Kl Zasada „ K v AAJ
R Y '^N (CfCialtólJZ1 Y
Wzór 8 (f£ Oj Całki l)
Epoksydowanie „R1R2 rKi
R γ-Μ-Ν
Wzór 2 (R2=Cf C^atkil)
Schemat 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych triazolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród atomów chlorowców, grupy -CF3 i -OCF3, R* oznacza grupę C1-Cąalkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ct-Cąalkilową, X oznacza grupę CH lub atom azotu, a Y oznacza atom fluoru lub chloru, znamienny tym, że związek o wzorze 2 lub związek o wzorze 3, w których to wzorach R, R1 R2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z zasadową solą 1H-1,2,4-triazolu albo z 1H-1,2,4-triazolem, w obecności dodatku zasady, a następnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym Z oznacza atom chloru, bromu lub grupę CrCąalkanosulfonyloksylową, a R, R\ r2 X i Y mają wyżej podane znaczenie.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R, R1, r2, X i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadową sól 1H-1,2,4-triazolu stosuje się sól sodową, potasową lub sól tetra-n-butyloamoniową.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako dodatek zasady stosuje się węglan sodu lub potasu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2 lub 3, w którym R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami chlorowcowymi.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2 lub 3, w którym R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie z atomu fluoru lub chloru.
  8. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach 2 lub 3, w których R oznacza grupę 2-fluorofenylowa, 4-fluorofenylową, 2,4-dwufluorofenylową, 2-chlorofenylową lub 2,4-dwuchlorofenylową, r1 oznacza grupę metylową, r2 oznacza atom wodoru, a X i Y mają znaczenie, podane w zastrz. 1.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorze 2 lub 3, w których R oznacza grupę 2-fluorofenylową, 2,4-dwufluorofenylową, 2-chlorofenylową lub
    2.4- dwuchlorofenylową, R1 oznacza grupę metylową, r2 oznacza atom wodoru, Y oznacza atom fluoru, a X ma znaczenie, podane w zastrz. 1.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R 2 oznacza atom wodoru i ma konfigurację 2R,3S, czyli związku o wzorze 1b, w którym R, R1 X i Y mają wyżej podane znaczenie, stosuje się związek o wzorze 2 lub 3, o konfiguracji 2R,3S. w którym X, Rr, R2, R, Y i Z mają znaczenia, podane w zastrz. 1.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2R,3S-2-(2,4dwufluorofenylo)-3-(3-fluropirydynylo-4)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)-butanolu-2 poddaje się reakcji związek o wzorze 2 lub związek o wzorze 3, w których to wzorach R oznacza grupę
    2.4- dwufluorofenylową, R1 oznacza grupę metylową, r2 oznacza atom wodoru, X oznacza grupę CH, Y oznacza atom fluoru, a Z we wzorze 3 oznacza grupę odszczepialną, w przypadku wytwarzania 2R,3S-2-(2-chlorofenylo)-3-(3-fluoropirydynylo-4)- 1-(1H-1,2,4-triazolilo-1 )butanolu-2 poddaje się reakcji związek o wzorze 2 lub związek o wzorze 3, w których to wzorach R oznacza grupę 2-chlorofenylową, R1 oznacza grupę metylową, r2 oznacza atom wodoru, X oznacza grupę CH, Y oznacza atom fluoru, a Z we wzorze 3 oznacza grupę odszczepialną, w przypadku wytwarzania 2R,3S-2-(2-fluorofenylo)-3-(3-fluoropirydynylo-4)- 1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanolu-2 poddaje się reakcji związek o wzorze 2 lub związek o wzorze 3, w których to wzorach R oznacza grupę 2-fluorofenylową, R1 oznacza grupę metylową, r2 oznacza atom wodoru, X oznacza grupę CH, Y oznacza atom fluoru, a Z we wzorze 3 oznacza grupę
    169 307 odszczepialną, w przypadku wytwarzania 2R,3S-2-(2,4-dwufluorofenylo)-3-(5-fluoropirymidynylo-4)- 1-(1H-1,2,4-triazolilo-1 )butanolu-2 poddaje się reakcj i związek o wzorze 2 lub związek o wzorze 3. w których to wzorach R oznacza grupę 2,4-dwufluorofenylową, R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru, X oznacza atom azotu, Y oznacza atom fluoru, a Z we wzorze 3 oznacza grupę odszczepialną, a w przypadku wytwarzania 2R,3S-2-(2,4dwuchlorofenylo)-3-(5-fluoropirymidynylo-4)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanolu-2 związek o wzorze 2 lub związek o wzorze 3, w których to wzorach R oznacza grupę 2,4-dwuchlorofenylową, Ri oznacza grupę metylową, R oznacza atom wodoru, X oznacza atom azotu, Y oznacza atom fluoru, a Z we wzorze 3 oznacza grupę odszczepialną.
PL91306941A 1990-02-02 1991-01-31 Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL PL169307B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909002375A GB9002375D0 (en) 1990-02-02 1990-02-02 Triazole antifungal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL169307B1 true PL169307B1 (pl) 1996-06-28

Family

ID=10670334

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91306940A PL169332B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL
PL91288901A PL167294B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 S p o só b w ytw arzania p o ch o d n y ch triazolu PL PL PL PL PL
PL91306941A PL169307B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91306940A PL169332B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL
PL91288901A PL167294B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 S p o só b w ytw arzania p o ch o d n y ch triazolu PL PL PL PL PL

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5567817A (pl)
EP (1) EP0440372B1 (pl)
JP (2) JP2625584B2 (pl)
KR (1) KR930011039B1 (pl)
CN (2) CN1026788C (pl)
AP (2) AP9000237A0 (pl)
AT (1) ATE90090T1 (pl)
AU (1) AU625188B2 (pl)
BA (1) BA97298A (pl)
BG (1) BG60032B2 (pl)
BR (1) BR9100435A (pl)
CA (2) CA2285891C (pl)
CZ (1) CZ279339B6 (pl)
DE (2) DE10299035I2 (pl)
DK (1) DK0440372T3 (pl)
EG (1) EG19750A (pl)
ES (1) ES2055523T4 (pl)
FI (3) FI971238L (pl)
GB (1) GB9002375D0 (pl)
HK (1) HK219396A (pl)
HU (2) HU205351B (pl)
IE (1) IE64774B1 (pl)
IL (2) IL97045A (pl)
IN (1) IN176148B (pl)
IS (1) IS1629B (pl)
LU (1) LU90960I2 (pl)
LV (1) LV10615B (pl)
MA (1) MA22054A1 (pl)
MX (1) MX24363A (pl)
MY (1) MY105494A (pl)
NL (1) NL300100I2 (pl)
NO (2) NO176796C (pl)
NZ (1) NZ247205A (pl)
OA (1) OA09480A (pl)
PE (1) PE31691A1 (pl)
PL (3) PL169332B1 (pl)
PT (1) PT96617B (pl)
RO (1) RO109648B1 (pl)
RU (2) RU2114838C1 (pl)
SK (1) SK278215B6 (pl)
YU (1) YU48105B (pl)
ZA (1) ZA91761B (pl)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB2281297A (en) * 1993-08-27 1995-03-01 Merck & Co Inc Quinazoline compounds
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE19500379A1 (de) * 1995-01-09 1996-07-11 Basf Ag Fluorierte Pyrimidine als Herbizide
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9602080D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
HU221371B1 (en) * 1996-05-24 2002-09-28 Schering Corp Antifungal pharmaceutical composition with enhanced bioavailability
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
CN1081189C (zh) * 1998-07-17 2002-03-20 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途
GB9818258D0 (en) * 1998-08-21 1998-10-14 Pfizer Ltd Antifungal compositions
JP2003501488A (ja) * 1999-06-11 2003-01-14 ネオルックス コーポレイション 骨髄抑制のための高投与量放射性核種錯体
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6391903B1 (en) * 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
EP1390081A2 (en) * 2001-01-08 2004-02-25 Neorx Corporation Therapeutic and diagnostic compounds, compositions, and methods
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
US7045116B2 (en) 2001-12-13 2006-05-16 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
CN100579977C (zh) * 2002-10-08 2010-01-13 许永翔 制备三唑类抗真菌药物的方法
US20040098839A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Pfizer Inc. Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly
CA2590687C (en) * 2004-12-14 2013-09-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing voriconazole
KR101048535B1 (ko) 2005-03-30 2011-07-11 주식회사 대웅제약 항진균성 트리아졸 유도체
EP2024344A2 (en) * 2006-02-01 2009-02-18 Medichem, S.A. Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof
AR061889A1 (es) * 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
CN1919846B (zh) * 2006-09-14 2013-01-02 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法
US8680270B2 (en) * 2006-11-21 2014-03-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
KR100889937B1 (ko) * 2007-08-06 2009-03-20 한미약품 주식회사 보리코나졸의 제조방법
GB2452049A (en) * 2007-08-21 2009-02-25 Alpharma Aps Process for the preparation of voriconazole
CN101575330B (zh) * 2008-05-05 2012-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途
WO2009137611A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of pulmonary fungal infection with voriconazole via inhalation
JP2009286756A (ja) 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
RU2472510C2 (ru) * 2008-06-06 2013-01-20 Гленмарк Фармасьютикалс Лимитед Стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая вориконазол
WO2010095145A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of voriconazole
KR101109215B1 (ko) 2009-06-17 2012-01-30 보령제약 주식회사 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
WO2011020605A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Ratiopharm Gmbh Process for the production of coevaporates and complexes comprising voriconazole and cyclodextrin
EP3403654B1 (en) 2009-10-01 2019-07-31 Adare Development I, L.P. Orally administered corticosteroid compositions
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
MTP4285B (en) 2009-12-30 2011-07-04 Medichem Sa A 1-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative for pharmaceutical use, and the use of a 1-(1h-1, 2, 4- triazol-1yl) butan-2-ol derivative with substially undefined crystal shap for preparing said 1-(1h-1, 2, 4-triazol-1-yl0 butan-2-ol derivative
KR100971371B1 (ko) 2010-02-04 2010-07-20 동국제약 주식회사 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법
WO2011110198A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Synthron B.V. A process for making voriconazole
EP2409699B1 (en) * 2010-07-23 2014-04-30 Combino Pharm, S.L. Stable compositions of voriconazole
CN101914091B (zh) * 2010-07-25 2015-05-27 浙江华海药业股份有限公司 一种制备伏立康唑中间体的方法
US20140350252A1 (en) 2011-02-21 2014-11-27 Nitin Maheshwari Process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
PL2720723T3 (pl) 2011-06-15 2018-10-31 Synthon Bv Stabilizowana kompozycja worykonazolu
EP2561863A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Farmaprojects, S.A.U. Pharmaceutical compositions comprising voriconazole
AU2013257830A1 (en) 2012-05-11 2014-11-20 Cipla Limited Pharmaceutical composition
DK2906555T3 (en) * 2012-10-15 2017-02-06 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for the preparation of voriconazole and analogs thereof
US9655363B2 (en) * 2013-02-04 2017-05-23 Syngenta Participations Ag Microbiocides
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
JP6262972B2 (ja) * 2013-09-17 2018-01-17 公益財団法人微生物化学研究会 化合物、及びその製造方法、並びにボリコナゾールの製造方法
EP3277674B1 (en) 2015-04-02 2019-09-11 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Triazol derivatives as fungicides
CN104987325B (zh) * 2015-06-30 2017-03-29 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN106117186B (zh) * 2016-06-12 2018-08-24 重庆莱美隆宇药业有限公司 一种伏立康唑及其中间体的制备方法
CN107556294A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型抗真菌感染药物及其制备方法和用途
TWI777515B (zh) 2016-08-18 2022-09-11 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
EP3538514A1 (en) * 2016-11-28 2019-09-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fungal infections
WO2018115319A2 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases
US11040958B2 (en) * 2017-02-17 2021-06-22 Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. Triazole antimicrobial derivative, pharmaceutical composition and use thereof
CN109705102A (zh) 2019-02-19 2019-05-03 浙江华海立诚药业有限公司 伏立康唑及其中间体的制备方法
CN111440152B (zh) * 2020-05-18 2022-09-27 浙江诚意药业股份有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN112079819B (zh) * 2020-09-24 2022-06-17 南京易亨制药有限公司 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法
CN114907319B (zh) * 2021-02-06 2024-06-14 华创合成制药股份有限公司 一种氘代三唑类化合物及其制备方法和用途
CN117069693A (zh) * 2022-05-16 2023-11-17 上海济煜医药科技有限公司 一类含胺基结构化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用
CN115724829A (zh) * 2022-12-23 2023-03-03 天津力生制药股份有限公司 一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法
CN116730985A (zh) * 2023-06-20 2023-09-12 天津力生制药股份有限公司 一锅法制备伏立康唑的合成方法
CN118307408B (zh) * 2024-04-10 2025-03-21 上海恩氟佳科技有限公司 2-氟丙酰乙酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
US4000138A (en) * 1966-03-31 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds and compositions containing them
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4551469A (en) * 1979-03-07 1985-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal triazole ethanol derivatives
US4259505A (en) * 1980-03-04 1981-03-31 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of 1H-azole derivatives
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
US5395942A (en) * 1980-06-02 1995-03-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
AU546200B2 (en) * 1980-08-18 1985-08-22 Imperial Chemical Industries Plc Mono-n-substituted 1,2,4-triazoles
EP0158741A3 (en) * 1980-11-19 1986-02-12 Imperial Chemical Industries Plc Intermediates for fungicidal triazole and imidazole compounds
US5466821A (en) * 1981-03-18 1995-11-14 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5204363A (en) * 1981-03-18 1993-04-20 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
EP0061835B1 (en) * 1981-03-18 1989-02-01 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
ES523184A0 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
US4505919A (en) * 1982-10-09 1985-03-19 Pfizer Inc. Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3245504A1 (de) * 1982-12-09 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
JPS59142480U (ja) * 1983-03-15 1984-09-22 サンデン株式会社 スクロ−ル型流体装置
GR81556B (pl) * 1983-05-09 1984-12-11 Stauffer Chemical Co
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
GB8424799D0 (en) * 1984-10-02 1984-11-07 Ici Plc Biocide composition
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US4980367A (en) * 1987-12-17 1990-12-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
DE3784787T2 (de) * 1986-06-23 1994-01-20 Du Pont Merck Pharma Fungizide Karbinole.
US4965281A (en) * 1986-06-23 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany Antifungal carbinols
US5084465A (en) * 1986-06-23 1992-01-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antifungal carbinols
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US4876259A (en) * 1987-01-05 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3,3-disubstituted indolines
DE3882732T2 (de) * 1987-02-10 1993-12-02 Abbott Lab Indol, Benzofuran, Benzothiophen enthaltende, Lipoxygenase hemmende Verbindungen.
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
GB8729083D0 (en) * 1987-12-12 1988-01-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DE3806089A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
NO171272C (no) * 1988-03-04 1993-02-17 Sankyo Co Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser
DE3809069A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Basf Ag Azolylmethylallylalkohole und diese enthaltende fungizide
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
US5132319A (en) * 1991-03-28 1992-07-21 Merck Frosst Canada, Inc. 1-(hydroxylaminoalkyl) indole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5205354A (en) * 1992-01-28 1993-04-27 Lesage Philip G Vehicle radiator and method of making
EP0613890A1 (en) * 1993-02-28 1994-09-07 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE4408404A1 (de) * 1994-03-12 1995-09-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
JP3930903B2 (ja) * 1995-01-30 2007-06-13 シンジェンタ リミテッド ４，６−ジクロロピリミジンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09208583A (ja) 1997-08-12
CS9100249A2 (en) 1991-09-15
LV10615A (lv) 1995-04-20
NL300100I1 (nl) 2002-11-01
US5773443A (en) 1998-06-30
PL169332B1 (pl) 1996-07-31
NO910368D0 (no) 1991-01-31
KR930011039B1 (ko) 1993-11-20
PL167294B1 (pl) 1995-08-31
YU17591A (sh) 1994-01-20
EP0440372B1 (en) 1993-06-02
NO176796C (no) 1995-05-31
ES2055523T4 (es) 2011-04-11
HU205351B (en) 1992-04-28
HK219396A (en) 1997-01-03
JP2625584B2 (ja) 1997-07-02
LU90960I2 (fr) 2003-04-02
IE910342A1 (en) 1991-08-14
DE69100095T2 (de) 1993-09-09
RU2114838C1 (ru) 1998-07-10
AU625188B2 (en) 1992-07-02
NL300100I2 (nl) 2003-01-06
JP2848811B2 (ja) 1999-01-20
HU211582A9 (en) 1995-12-28
YU48105B (sh) 1997-03-07
SK278215B6 (en) 1996-04-03
CA2285891A1 (en) 1991-08-03
FI20000084L (fi) 2000-01-17
OA09480A (fr) 1992-11-15
IE64774B1 (en) 1995-09-06
JPH04211078A (ja) 1992-08-03
HUT56361A (en) 1991-08-28
DE10299035I1 (de) 2003-05-22
IL110322A (en) 1996-10-31
BR9100435A (pt) 1991-10-22
GB9002375D0 (en) 1990-04-04
AP9000237A0 (en) 1991-01-31
CA2285891C (en) 2004-01-06
IS3671A7 (is) 1991-08-03
FI107608B (fi) 2001-09-14
FI910508A0 (fi) 1991-02-01
MA22054A1 (fr) 1991-10-01
PT96617A (pt) 1991-10-15
FI20000084A7 (fi) 2000-01-17
NO2002006I2 (no) 2004-10-11
CA2035314C (en) 2000-01-18
EP0440372A1 (en) 1991-08-07
DE10299035I2 (de) 2003-06-26
RO109648B1 (ro) 1995-04-28
CZ279339B6 (cs) 1995-04-12
BG60032B2 (bg) 1993-07-30
NO176796B (no) 1995-02-20
MY105494A (en) 1994-10-31
PE31691A1 (es) 1991-11-29
CA2035314A1 (en) 1991-08-03
NO910368L (no) 1991-08-05
CN1053787A (zh) 1991-08-14
ES2055523T3 (es) 1994-08-16
IL97045A (en) 1995-11-27
BA97298A (bs) 2001-09-14
AP223A (en) 1992-08-27
EG19750A (en) 1996-01-31
AU7022391A (en) 1991-09-05
PL288901A1 (en) 1992-01-27
KR910021398A (ko) 1991-12-20
FI971238A0 (fi) 1997-03-25
FI971238A7 (fi) 1997-03-25
CN1040504C (zh) 1998-11-04
US5567817A (en) 1996-10-22
FI971238L (fi) 1997-03-25
IL110322A0 (en) 1994-10-21
LV10615B (en) 1995-12-20
IN176148B (pl) 1996-02-10
ZA91761B (en) 1992-09-30
CN1026788C (zh) 1994-11-30
MX24363A (es) 1993-09-01
DE69100095D1 (de) 1993-07-08
IL97045A0 (en) 1992-03-29
NZ247205A (en) 1993-09-27
RU2036194C1 (ru) 1995-05-27
FI910508L (fi) 1991-08-03
DK0440372T3 (da) 1993-06-28
ATE90090T1 (de) 1993-06-15
PT96617B (pt) 1998-07-31
CN1100421A (zh) 1995-03-22
IS1629B (is) 1996-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169307B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL
CA2226214C (en) Antifungal agent, compound therefor, process for producing the same, and method for using the same
US5962476A (en) Azolylamine derivative
HU211511A9 (en) Triazole antifungal agents
HU189143B (en) Process for preparing 2-/2,4-difluoro-phenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol derivatives
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
Ichikawa et al. Optically active antifungal azoles. XII. Synthesis and antifungal activity of the water-soluble prodrugs of 1-[(1R, 2R)-2-(2, 4-difluorophenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) propyl]-3-[4-(1H-1-tetrazolyl) phenyl]-2-imidazolidinone
HU195647B (en) Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents
HU211515A9 (en) Optically active triazole derivatives and compositions
KR100413219B1 (ko) 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론
AU2012269895B2 (en) Hybrid molecules containing pharmacophores of fluconazole as antifungal agents and their preparation
JP2987339B2 (ja) トリアゾール抗真菌性薬
SK281688B6 (sk) Regioselektívny spôsob prípravy derivátov 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olu
JPH03870B2 (pl)
JP3437695B2 (ja) アゾリルアミン誘導体
CS228931B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu
HU190877B (en) Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds
CS228949B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylJpropan- -2-olu
HK1039482A (en) Azole derivatives or salts thereof
JPH0977750A (ja) 新規な光学活性トリアゾール誘導体又はその塩類、その製造方法及び抗真菌剤並びにその使用方法