NO158872B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-metyl-6-fenylpyridazin-derivater. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-4-metyl-6-fenylpyridazin-derivater. Disse forbindelser er aktive på det sentrale nervesystem.

I flere år er derivater av pyridazin blitt foreslått som legemidler. I et stort antall tilfeller dreier det seg om substanser som er aktive på det kardiovaskulære system og som spesielt viser hypotensiv eller kardilaterende effekt. Mer sjelden er det blant derivatene av pyridazin nevnt en anti-inflammatorisk og analgetisk virkning. Endelig beskriver fransk patent nr. 2.141.697 en familie av forbindelser av følgende formel:

hvor:

R^ representerer hydrogen eller en lavere alkylgruppe, Ar representerer en aromatisk rest, 1*2 betegner en gruppe hvor n = 2 eller 3 og Y og Z representerer en lavere alkylgruppe, eller •

utgjør et heterocyklisk radikal.

Forbindelsene er karakterisert ved psykotrop virkning av

psykostimulerende type.

Et senere studium av den forbindelse hvor R, = CH, ,

som har fått betegnelsen

"Minaprine" i henhold til Dénomination Commune Internationale, har vist at det dreier seg om en psykotrop virkning av ny type som er betegnet som "desinhiberende" aktivitet. Forøvrig viser denne forbindelse seg, i doser over 100 mg/kg par os konvulsiverende.

Det er nå funnet at visse 6-fenyl-4-metyl-3-aminopyrid-aziner har de samme farmakologiske og biokjemiske egenskaper som minaprinet, samtidig som de er mindre toksiske og praktisk talt blottet for konvulsiv virkning.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-amino-4-metyl-6-fenylpyridazin-derivater med formelen

hvor R er H eller OH, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter derav. Fremgangsmåten er karakterisert ved å omsette et 3-klor-4-metyl-6-fenylpyridazin-derivat med formelen

hvor R' er H, OH eller alkoksy, med et overskudd av hydrazin slik at det dannes et tilsvarende 3-hydrazinopyridazin-derivat, hydrogenere nevnte 3-hydrazinopyridazin-derivat i nærvær av Raney-nikkel i et løsningsmiddel, og, når R<1> betyr alkoksy, avspaltning av den tilsvarende alkylgruppe. Den dannede for-forbindelse kan deretter omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

Når det er foretrukket å fremstille forbindelser hvor R i den generelle formel (I) har betydningen OH, er det ved

den ovenfor angitte metode foretrukket først å fremstille den tilsvarende forbindelse (I) hvor fenylgruppen bærer en alkoksy-substituent i samme posisjon og deretter dealkylere denne forbindelse på kjent måte, f.eks. ved innvirkning av bromhydrogen-syre i eddiksyre under tilbakeløp.

De således oppnådde forbindelser (I) kan saltdannes på klassisk måte ved innvirkning av syren på en varm løsning av basen, idet løsningsmidlet velges slik at saltet krystalliserer ved avkjøling.

3-klorpyridazinene som anvendes som utgangsmateriale oppnås ut fra de tilsvarende 2H-pyridazoner-3 ved innvirkning av overskudd av fosforoksyklorid.

2H-pyridazon-3-forbindelsene er kjent eller kan oppnås ved kjente metoder, f.eks. innvirkning av hydrazin på y-ketonsyrer eller derivater av disse.

De følgende eksempler, som ikke er begrensende, gis for i1lustrasjonsformå1.

Eksempel 1

3- amino- 4- metyl- 6- fenylpyridazin

(klorhydrat) (CM 30465)

(I) R = H

a) 3-hydrazino-4-metyl-6-fenylpyridazin

Blandingen av 5 g av 3-klor-4-metyl-6-fenylpyridazin og

12 ml hydrazinhydrat bringes til tilbakeløp. Etter 1,5 timer

blir reaksjonsblandingen avkjølt. Det separeres ut et fast stoff som avvannes og vaskes med litt vann. Det rekrystalli-seres i isopropnaol/isopropyleter-blanding, vekt 4,5 g, smp. 162°C.

b) CM 30465

6,5 g av ovennevnte derivat oppløses i minst mulig etanol,

og 2,5 g Raney-nikkel tilsettes. Det hydrogeneres under et trykk på 5 atmosfærer i 48 h. Katalysatoren filtreres, og det inndampes til tørrhet. Inndampningsresten krystalliseres i en isopropanol/isopropyleter-blanding. Vekt 5,25 g, smp. 130-132°C.

Klorhydrat: Til 2 g base oppløst i minst mulig isopropanol :ilsettes 1,2 ekvivalenter av gassformig hydrogenklorid, og ieretter foretas utfelling ved tilsetning av eter. Det oppnås ;t hvitt pulver (1,7 g), smp. 172-174°C.

Eksempel 2. SR 95087

Ved å arbeide som angitt i Eksempel 6 a) i søknad nr.

82.2705, ut fra 3-klor-4-metyl-6-(4-metoksyfenyl)-pyridazin, oppnås det tilsvarende 3-hydrazinoderivat. Dette behandles som angitt i Eksempel 6b) i søknad nr. 82.2705 og gir det tilsvarende 3-aminoderivat.

Til slutt oppnås, ved demetoksylering som angitt i Eksempel

4 b) i søknad nr. 82.2705 3-amino-4-metyl-6-(4-hydroksyfenyl)-pyridazin (SR 95087) , i form av bromhydratet. Smp. 260°C (spaltes).

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er underkastet farmakologiske forsøk for bestemmelse av deres aktivitet på det sentrale nervesystem og deres toksisitet.

Skarp toksisitet

Forbindelsene som skal undersøkes administreres intraperitonealt i økende doser til grupper på 10 mus. Dødeligheten som fremkalles ved de studerte forbindelser er notert i 24 h etter administrering av forbindelsen.

På grunnlag av de oppnådde resultater bestemmes, for hver av de undersøkte forbindelser, den letale dose 50, dvs. den dose som fremkaller død hos 50 % av de undersøkte dyr.

Under de samme forsøk noteres likeledes dosen for den kon-vulsive terskel for forbindelsen, dvs. den minste dose for hvilken det begynner å manifistere seg en konvulsiverende aktivitet.

De oppnådde resultater er samlet i tabell I. I tabellen er det for sammenligningens skyld angitt to forbindelser som er beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.141.697 som er nevnt ovenfor.

Dataene i tabell I viser at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen viser en toksisitet og en konvulsiv-virkning som er svært lav i forhold til referanseforbindélsene. Antidepressiv aktivitet

- Despair reaction

Denne test ble utført på hunn-mus, CDI (Charles River), vekt 18-23 g, ved den metode som er beskrevet av Porsolt (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977 , 229 , 327-336).

Prinsippet for testen er som følger: når en mus anbringes i en trang beholder, fylt med vann, spreller den, og så, etter 2-4 min., blir den ubevegelig og flyter på maven, med krum rygg, baklabbene ført under kroppen, og den gjør bare noen nødvendige bevegelser for å holde hodet over vannet. Dette kalles fortvilelsesreaksjonen (despair reaction).

Visse psykotroper, særlig antidepressiva, forlenger tiden

som musen spreller.

Man gikk frem som følger:

De forbindelser som skulle undersøkes ble administrert i.p. 1 h før testen. For testen ble dyrene anbragt i en trang beholder (10 x 10 x 10 cm) fylt med vann, til en høyde av 6 cm, idet vannets temperatur var 24°C + 2°C. Dyrene ble latt være 6 min.

i.vannet, og den tid ble målt da dyret var ubevegelig mellom det 2. og det 6. minutt. Jo kortere denne tid e.r, desto mer aktiv er substansen.

Hver substans ble undersøkt på en gruppe av 10 mus. Resultatene er middel av minst to forsøk.

- Antagonisme av ptose indusert av reserpin

Denne test, beskrevet av GOURET (Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, 4. (1), 105-128), ble utført på hunn-mus CDI (Charles River) som veide 20 1 g. Reserpinet medfører en ptose 1 h etter intravenøs administrering. Visse antidepressiva motvirker denne ptose.

Følgende fremgangsmåte ble benyttet: substansen som skulle undersøkes, ble administrert i.p. Reserpinet ble administrert samtidig, intravenøst, i en dose av 2 mg/kg. 1 time etter administreringen av reserpinet ble antall dyr som ikke oppviste ptose notert.

Denne test ble utført på grupper av 10 mus, og resultatene '

er uttrykt i prosent av dyr som ikke oppviste ptose, og er middel av minst to forsøk.

De resultater som ble oppnådd med én av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er angitt i tabell II. For sammenligningens skyld er det likeledes angitt resultater som ble oppnådd med de to forbindelser i henhold til teknikkens stand, nemlig Minaprin og CM 30073.

Dopaminomimetisk aktivitet

Den dopaminomimetiske aktivitet hos én av forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen ble undersøkt på de striatale dopaminergiske reseptorer hos mus i henhold til den teknikk som er beskrevet av P. Protais og J. Costentin, Journal de Pharmacologie (Paris), 7, 251-255, (1976).

Den unilaterale lesjon av de nigrostriatale dopaminergiske neuroner induserer en hypersensibilitet hos reseptorene av dopaminet til nivået for striatum. Den asymmetri som resulterer av dette avsløres ved at dyret roterer i kontralateral retning til de reseptorer som er stimulert mest intenst.

Etter administrering av forbindelsene som skulle studeres, intraperitonealt, telles i et tidsrom på 2 min. antall om-dreininger som gjøres av dyret.

Resultatene er uttrykt som prosent av variasjonene i forhold til forsøksdyrene som ikke har fått den forbindelse som skulle undersøkes.

De resultater som ble oppnådd med én av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er samlet i tabell III, hvor også resultater for to sammenligningsforbindelser er angitt, nemlig: Minaprin og CM 30073.

Av tabellene I, II og III fremgår det at de to fremstilte forbindelser generelt har en antidepressiv og dopaminomimetisk aktivitet av samme størrelsesorden som den som Minaprin har.

I forhold til Minaprin og fremfor alt til CM 30073, er de

to fremstilte forbindelser meget mindre toksiske og praktisk talt blottet for konvulsiv-aktivitet.

Således kan de nye forbindelser som frembringes ved foreliggende oppfinnelse anvendes terapeutisk for alle psykomotoriske forstyrrelser.

De kan forskrives blant annet ved hyperkinesi hos barn, ved maskert depresjon hos voksne, ved alvorlige depresjonstilstander, ved aldersdepresjoner såvel som ved hukommelsessvikt og alderdoms-svekkelse.

Disse forbindelser kan administreres oralt eller injiseres.

De terapeutiske preparater kan være faste eller flytende og f.eks. være i form av tabletter, gelpastiller, granulat, suppositorier eller injiserbare preparater.

Posologien kan variere innenfor vide grenser, særlig i henhold til hvilken type plage det er som skal behandles og hvor al-vorlig den er, og alt etter administreringsmåten. Hos en voksen er dosen, ad oral vei, oftest mellom 0,010 g og 0,500 g, eventuelt fordelt på flere ganger.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

   aktive 3-amino-4-metyl-6-fenylpyridazin-derivater med formelen

   hvor R er H eller OH, eller farmasøytisk akseptable.syreaddisjons-salter derav, karakterisert ved å omsette et 3-klor-4-metyl-6-fenylpyridazin-derivat med formelen

   hvor R<1> er H, OH eller alkoksy, med et overskudd av hydrazin slik at det dannes et tilsvarende 3-hydrazinopyridazin-derivat, hydrogenere nevnte 3-hydrazinopyridazin-derivat i nærvær av Raney-nikkel i et løsningsmiddel, og, når R' betyr alkoksy, avspalting av den tilsvarende alkylgruppe, og deretter eventuelt omdanne den således dannede forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.