DK148654B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148654B DK148654B DK357482A DK357482A DK148654B DK 148654 B DK148654 B DK 148654B DK 357482 A DK357482 A DK 357482A DK 357482 A DK357482 A DK 357482A DK 148654 B DK148654 B DK 148654B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- formula
- acid addition
- acceptable acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i 148654
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-substituerede amino-4-methyl- 6-phenyl-pyridazinderivater med formlen CH3
Q,-/ CH -CH -0X
-ζ ^ -NH-CH2 -CH2 -n^ (I)
^ N=N
R
5 hvor R betyder H eller OH, X betyder Η, Y betyder H eller en C1_4~alkylgruppe, eller X og Y tilsammen betyder en ethylengruppe, når R betyder OH, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne med formlen (I) har virkning på centralnervesy-10 sternet.
Pyridazinderivater har i mange år været anvendt som lægemidler.
I en lang række tilfælde drejer det sig om· forbindelser, der virker på det cardiovaskulære system og især har hypotensiv eller vasodilatatorisk virkning. I sjældnere tilfælde har pyrid-15 azinderivaterne antiinflammatorisk og analgetisk virkning. Fra fransk patentskrift nr. 2.141.697 kendes endvidere pyridazin-forbindelser med formlen rJ1
Ar_// \\__ NH-R2
NjssN
hvori r^ betyder hydrogen eller en lavere alkylgruppe, Ar be-20 tyder en aromatisk gruppe, og R2 betyder gruppen —^®2^n-' kvor n er 2 eller 3, og Y og Z betyder
^Z
en lavere alkylgruppe, eller —N betyder en heterocy-
^Z
148654 2 disk gruppe.
Det karakteristiske ved disse kendte forbindelser er en psykotrop virkning af den psykostimulerende type.
Ved nærmere undersøgelser af forbindelsen, hvor R. betyder V-\ 5 CHg, Ar betyder phenyl, og R2 betyder -CE^CH^-N y0, der har fået den internationale fællesbetegnelse "Minaprine", er det påvist, at det drejer sig om en psykotrop virkning af en ny type, der betegnes som "desinhibitorisk" virkning. I doser på over 100 mg/kg peroralt er denne forbindelse i øvrigt kon-10 vulsiv.
Det har nu vist sig, at forbindelserne med formlen (I) har samme farmakologiske og biokemiske egenskaber som "Minaprine" samtidig med, at de er mindre toksiske og praktisk taget uden konvulsiv virkning. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter et 3-chlor-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivat med formlen /CH3 2 / \-^ ^-Cl (II) 3
\-h-/ N=N
4 R' 5 hvori R' betyder H, OH eller alkoxy, med en forbindelse med 6 formlen 7 nh2-ch2-ch2-n-ch2-ch2-ox (III) 8
Y
9 hvor X og Y har de ovenfor angivne betydninger, ved opvarmning i et opløsningsmiddel ved en temperatur omkring opløs 10 ningsmidlets kogetemperatur og i nærværelse af en acceptor 11 for det dannede hydrogenchlorid og, når R' betyder alkoxy, dealkyierer den dannede forbindelse ved omsætning med hydro-genbromidsyre i eddikesyre under tilbagesvaling, hvorpå man eventuelt omdanner den dannede forbindelse til et farmaceutisk 3 148654 acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Omsætningen af 3-chlor-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivatet (II) med aminen (III) gennemføres almindeligvis ved opvarmning i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, 5 oftest ved opløsningsmidlets kogetemperatur. Reaktionens varighed varierer fra nogle timer til flere dage, afhængigt af de anvendte reaktionsdeltageres karakter. Når omsætningen viser sig at være for langsom, kan den katalyseres ved tilsætning af en ringe mængde kobberpulver.
10 Omsætningen gennemføres i nærværelse af en hydrogenchlorid-acceptor til at binde det hydrogenchlorid, der dannes under omsætningen. Oftest anvendes et overskud af aminen (III) som sådan acceptor.
Isoleringen af forbindelsen (I) gennemføres ved optagelse i 15 vand og ekstraktion med et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat.
Når phenylgruppen i 6-stillingen i pyridazinringen i forbindelserne med formlen (I) er substitueret med en OH-gruppe (R = OH), foretrækkes det at fremstille den tilsvarende for-20 bindelse (I), hvor phenylgruppen bærer en alkoxysubstituent i samme stilling, som beskrevet ovenfor og derpå at dealkyle-re denne forbindelse på kendt måde ved indvirkning af hydro-genbromid i eddikesyre under tilbagesvaling.
De på denne måde fremstillede forbindelser (I) kan omdannes 25 til salte på traditionel måde ved indvirkning af en syre på en varm opløsning af basen, idet opløsningsmidlet vælges således, at saltet krystalliserer ved afkøling.
De 3-chlor-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater med formlen (II), der anvendes som udgangsmaterialer, er fremstillet ud 30 fra tilsvarende 2H-3-pyridazoner ved indvirkning af et overskud af phosphoroxychlorid.
4 148654 2H-3-Pyridazonerne er kendte eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, f.eks. indvirkning af hydrazin på γ-ketonsyrer eller derivater deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i 5 de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 3-[2-(2-Hydroxy-ethylamino)-ethylamino]-4-methyl-6-phenyl--pyridazin, dihydrochlorid (CM 30311)
R = H, Rx = CH2CH2NH—CH2CH2OH
10 En blanding af 7,7 g 3-chlor-4-methyl-6-phenyl-pyridazin og 15 g N-(2-hydroxyethyl)-ethylen-diamin opvarmes til tilbagesvaling i 48 timer i 50 ml n-butanol i nærværelse af 2 g kobberpulver. Reaktionsblandingen hældes ud i 100 ml vand og ekstraheres med ether.
15 Den etheriske fase ekstraheres med en 5 N svovlsyreopløsning, og den vandige fase gøres basisk ved tilsætning af natriumhydroxidperler .
Krystallerne centrifugeres og omkrystalliseres fra en blanding af isopropylether og isopropanol. Smp.: 91°C.
20 Dihydrochlorid: 3,9 g af basen opløses i varmt isopropanol, hvorefter der tilsættes 2,44 ml koncentreret hydrogenchlorid-opløsning. Ved afkøling krystalliserer dihydrochloridet. Der centrifugeres og omkrystalliseres fra isopropanol. rimp.: 144°C.
Når der arbejdes på samme måde som beskrevet ovenfor, idet dog 25 N-(2-hydroxyethyl)-ethylen-diaminen erstattes med en ækviva- lent mængde N -ethyl-N -(2-hydroxyethyl)-ethylen-diamin, fås 3-{2-[N-ethyl-(2-hydroxyethylamino)]-ethyl-amino}-4-methyl-6-phenyl-pyridazin (SR 95084), der isoleres i form af dihydrochloridet. Produktet, der er meget hygroskopisk, sønderdeles 30 ved 140°C.
5 148654
Eksempel 2 3- (2-Morpholino-ethylamino)-4-methyl-6-(4-hydroxy-phenyl)--pyridazin, dlhydrobromid (CM 30366) R = 4-OH, R, = -CH0CH„—/ \ 1 2 2 \_/ 5 a) 3-(2-Morpholino-ethylamino)-4-methyl-6-(4-methoxy-phenyl)--pyridazin.
Der gås frem på den i eksempel 1 beskrevne måde, idet N-(2--hydroxy-ethyl)-ethylendiaminen erstattes med en ækvivalent mængde 2-morpholino-ethylamin, og 3-chlor-4-methyl-6-phenyl-10 -pyridazinet erstattes med en tilsvarende mængde 3-chlor--4-methy1-6-(4-methoxy-phenyl)-pyridazin.
På samme måde isoleres produktet i form af dihydrochloridet.
Sitip.: 225°C.
b) CM 30366 15 19 g base, der er frigjort fra det ovenfor under a) fremstil lede dihydrochlorid, opvarmes til tilbagesvaling i 6 timer i 150 ml af en blanding af 48%*s hydrogenbromidsyre og eddikesyre i volumenforholdet 2:1.
Blandingen inddampes til tørhed, og der fås en brun remanens-20 olie, som krystalliserer i en blanding af ethanol og ether. Krystallerne centrifugeres og omkrystalliseres fra ethanol ved 95°C. Smp. 162°C.
Når der gås frem på den ovenfor under a) beskrevne måde ud fra 3-chlor-4-methyl-6-(2- eller 3-methoxy-phenyl)-pyrid-25 aziner, og de således fremkomne produkter demethyleres ved den ovenfor under b) beskrevne metode, fås henholdsvis 3-(2-morpholino-ethylamino)-4-methyl-6-(2-hydroxy-phenyl)-pyridazin (SR 95070), isoleret i form af dihydrobromidet, smp.: 170°C (sønderdeling) og 3-(2-morpholino-ethylamino)-4-methyl- 6 148654 6-(3-hydroxy-phenyl)-pyridazin (SR 95082), isoleret i form af dihydrobromidet, smp.: 180°C (sønderdeling).
De omhandlede forbindelser underkastes farmakologiske forsøg til bestemmelse af deres virkning på centralnervesystemet og 5 deres toksicitet.
Akut toksicitet
Forsøgsforbindelserne indgives intraperitonealt i stigende doser til grupper på 10 mus. Dødeligheden noteres i de første 24 timer efter forbindelsens indgift.
10 Ud fra de opnåede resultater bestemmes , dvs. den dosis, der fremkalder døden hos 50% af forsøgsdyrene, for hver af forsøgsforbindelserne.
I løbet af samme forsøg noteres ligeledes den konvulsive tærskeldosis af forbindelsen, dvs. den minimale dosis, ved 15 hvilken en konvulsiv aktivitet begynder at manifestere sig.
De fremkomne resultater er sammenstillet i tabel I. I denne tabel er der til sammenligning medtaget to sammenligningsforbindelser, der er kendt fra ovennævnte franske patentskrift nr. 2.141.697.
A
20 — NH-CH2CH2—Minaprine (DCI) ch3 H3C0-0_^H)-NH-CH2CH2-1/ \) CM 30073 v 7 148654
Tabel I
Convulsiv
Forbin- DL,-q tærskeldosis delse (mg/kg, i.p.) (mg/kg, i.p.)
Minaprine 63 (52-77) 35 CM 30073 19 (11-35) 5 CM '30311 > 200 200 CM 30366 > 200 200 SR 95070 >200 200 SR 95082 > 200 > 200 SR 95084 100<DL50<200 200 8 148654
De i ovenstående tabel I angivne tal viser, at de her omhandlede forbindelser har en meget lavere toksicitet og en meget ringere konvulsiv aktivitet end de tilsvarende sammenligningsforbindelser.
5 Antidepfessiv aktivitet "Despair reaction": Dette forsøg gennemføres med hunmus af arten CDI (Charles River), der vejer fra 18 til 23 g, ved den af Porsolt (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229, 327-336) beskrevne metode.
10 Forsøgsprincippet er som følger: Når en mus anbringes i en snæver beholder, der er fyldt med vand, spræller den, indtil den efter 2 - 4 minutters forløb holder op med at sprælle og flyder på maven med krum ryg og bagpoterne trukket op under .sig ogkun gør nogle nødvendige bevægelser for at holde 15 sit hoved over vandet. Det er den såkaldte håbløshedsreak-tion (despair reaction).
Visse psyChofarmaka, især de antidepressive midler, forlænger det tidsrum, hvor musen spræller.
Følgende forsøgsprotokol anvendes: Forsøgsforbindelserne ind-20 gives intraperitonæalt 1 time før forsøget. Ved forsøget anbringes dyrene i.en snæver beholder (10 x 10 x 10 cm), der er fyldt med vand i en højde på 6 cm, idet vandets tempera-tur er 24 - 2°C. Dyrene holdes i vandet i 6 minutter, og man måler def tidsrum, hvor dyret er ubevægeligt, mellem det 2.
25 og det 6. minut. Jo kortere dette tidsrum, desto mere aktiv er forbindelsen.
i Hver forbindelse undersøges på en gruppe på 10 mus. Resulta terne er gennemsnittet af mindst to forsøg.
9 148654
Antagonisme mod reserpin-induceret ptosis
Dette forsøg, der er beskrevet af Gouret (Journal de Pharma-cologie (Paris), 1973, 4 (1), 105-128), gennemføres med hunmus af arten CDI (Charles River), der vejer 20 - 1 g. Reser-5 pinet fremkalder ptosis 1 time efter dets intravenøse indgift.
Visse antidepressive midler modvirker denne ptosis.
Følgende forsøgsprotokol anvendes: Forsøgsforbindelserne indgives intraperitonæalt. Reserpinet indgives samtidigt intravenøst i en dosis på 2 mg/kg. 1 time efter reserpinets ind-10 gift registreres det antal dyr, der ikke udviser ptosis.
Dette forsøg gennemføres med grupper på 10 dyr, og resultaterne er udtrykt som procentdel dyr, der ikke udviser ptosis, og de er gennemsnittet af mindst to forsøg.
De resultater, der er opnået med de her omhandlede forbindel-15 ser, er anført i tabel II. Til sammenligning er der ligeledes anført resultater, der er opnået med de to kendte forbindelser, Minaprine og CM 30073.
Tabel II
Antidepressiv aktivitet
Antagonisme mod reserpin- "Adfærdsmæssig håbløshed"
Forbin- -induceret ptosis % nedsættelse af ubevæge- delse ^DE50' i*P·) lighedstidsrummet
Minaprine 5 (4-7) 10 mg/kg : - 35% ** 1 mg/kg : 30% CM 30073 5 mg/kg : 60% _
Forbindelsen er alt for toksisk til højere doser CM 30366 12 (11-15) 10 mg/kg : - 31% ** 148654 ίο
Dopamin-lignende aktivitet
De her omhandlede forbindelsers dopamin-lignende aktivitet undersøgea på de dopaminerge, stribede receptorer hos mus ved den af P. Protais og J. Costentin i Journal de Pharmacologie 5 (Paris) , T_t 251-255 (1976) beskrevne teknik.
Den enkeltsidige læsion af de mørkstribede, dopaminerge neuroner inducerer en hypersensibilitet hos receptorerne over for dopamin på stribens niveau. Den asymmetri, der opstår derved, viser sig ved dyrets rotationer i den kontralaterale ret-10 ning af de receptorer, der er stimuleret mest intenst.
Efter indgift af forsøgsforbindelserne ad intraperitonæal vej tælles det antal drejninger, dyret foretager, i et tidsrum på 2 minutter.
Resultaterne er udtrykt som procentvise variationer i forhold 15 til kontroldyrene, der ikke har fået forsøgsforbindelsen ind-- givet.
De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel III, hvor resultaterne for de to sammenligningsforbindelser, Minaprine og CM 30073, ligeledes er anført.
Tabel III
~Ί Gennemsnitsantal homolate- rale rotationer på 2 minutter i % i forhold til kon-Forbindelse Dose pmol/kg, i.p. troldyrene_ 10 Minaprine 5,3 - 91% CM 30073 5,3 0% CM 30311 5,3 - 146% CM 30366 5,3 - 111% 11 148654
Det fremgår af tabel I, II og III, at de omhandlede forbindelser generelt har en antidepressiv aktivitet og en dopamin-lignende aktivitet af samme størrelsesorden som Minaprine.
I forhold til Minaprine og især CM 30073 har de omhandlede 5 forbindelser en meget lav toksicitet og er praktisk taget uden konvulsiv aktivitet.
De omhandlede forbindelser kan således anvendes til behandling ved alle forstyrrelser i den psykomotoriske adfærd.
De kan bl.a. ordineres ved hyperkinesis hos børn, ved maske-10 ret depression hos voksne, ved alvorlige depressive tilstande, ved depression hos gamle såvel som ved hukommelsesfor-styrrelser og ved alderdomssvækkelse.
Forbindelserne kan indgives ad oral vej eller som injektio ner. De terapeutiske præparater kan være faste eller flyden-15 de og f.eks. foreligge i form af tabletter, gelatinøse piller, granuler, suppositorier eller injicerbare præparater.
Doseringen kan variere indenfor store mængder, især i afhængighed af arten og sværhedsgraden af den lidelse, der skal behandles, samt af indgiftsmåden. Ved oral indgift til voksne 20 ligger den oftest mellem 0,010 og 0,500 g, eventuelt opdelt i flere doser.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-substitue rede amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater med formlen CH s _/ ,ch2-ch2ox Jl \_v \_nh-ch2-ch2-n^ (I) \=L·/ N=N ^Y R 5 hvor R betyder H eller OH, X betyder Η, Y betyder H eller en C1_4-alkylgruppe, eller X og Y tilsammen betyder en ethylengruppe, når R betyder OH, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter et 3-chlor-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivat med 10 formlen CH3 — Cl (II) W N=N r' hvori R' betyder H, OH eller alkoxy, med en forbindelse med formlen NH_-CHo-CH^-N-CHo-CHo-0X (III) 2 2 2 g 2
2 Y 15 hvor X og Y har de ovenfor angivne betydninger, ved opvarmning i et opløsningsmiddel ved en temperatur omkring opløsningsmidlets kogetemperatur og i nærværelse af en acceptor for det dannede hydrogenchlorid og, når R' betyder alkoxy, dealkylerer den dannede forbindelse ved omsætning med hydrogenbromid-20 syre i eddikesyre under tilbagesvaling, hvorpå man eventuelt omdanner den dannede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK13985A DK149530C (da) | 1981-08-10 | 1985-01-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| DK13885A DK149531C (da) | 1981-08-10 | 1985-01-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-(3-oxo-4-morpholinyl)-ethylamino)-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115435A FR2510997A1 (fr) | 1981-08-10 | 1981-08-10 | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
| FR8115435 | 1981-08-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK357482A DK357482A (da) | 1983-02-11 |
| DK148654B true DK148654B (da) | 1985-08-26 |
| DK148654C DK148654C (da) | 1986-02-17 |
Family
ID=9261319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK357482A DK148654C (da) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4576946A (da) |
| EP (1) | EP0072299B1 (da) |
| JP (1) | JPS5838262A (da) |
| KR (1) | KR880002710B1 (da) |
| AT (1) | ATE24317T1 (da) |
| AU (1) | AU548029B2 (da) |
| CA (1) | CA1180704A (da) |
| CS (1) | CS241052B2 (da) |
| DD (3) | DD213213A5 (da) |
| DE (1) | DE3274737D1 (da) |
| DK (1) | DK148654C (da) |
| EG (1) | EG15922A (da) |
| ES (1) | ES8305735A1 (da) |
| FI (1) | FI74462C (da) |
| FR (1) | FR2510997A1 (da) |
| GR (1) | GR76235B (da) |
| HU (1) | HU190695B (da) |
| IE (1) | IE53611B1 (da) |
| IL (1) | IL66423A0 (da) |
| MA (1) | MA19561A1 (da) |
| NO (1) | NO157141C (da) |
| NZ (1) | NZ201530A (da) |
| OA (1) | OA07178A (da) |
| PH (1) | PH17883A (da) |
| PL (3) | PL137265B1 (da) |
| PT (1) | PT75371B (da) |
| SU (2) | SU1366056A3 (da) |
| YU (3) | YU171782A (da) |
| ZA (1) | ZA825516B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2539741A1 (fr) * | 1983-01-21 | 1984-07-27 | Sanofi Sa | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
| FR2601011B1 (fr) * | 1986-07-03 | 1988-10-28 | Sanofi Sa | Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant |
| US5106973A (en) * | 1987-11-23 | 1992-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridzainamine derivatives |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| US5656631A (en) * | 1989-02-07 | 1997-08-12 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| JP3553142B2 (ja) * | 1994-07-29 | 2004-08-11 | 花王株式会社 | ４級アンモニウム塩の製造方法及び中間体ジアミノアルコール |
| AU2005260102A1 (en) * | 2004-05-08 | 2006-01-12 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines |
| EP1741709A1 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals |
| AR081626A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
| AR119731A1 (es) | 2019-05-17 | 2022-01-05 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
| FR2388799A1 (fr) * | 1977-04-28 | 1978-11-24 | Rolland Sa A | Derives de pyridazinone, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1981
- 1981-08-10 FR FR8115435A patent/FR2510997A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-07-26 GR GR68871A patent/GR76235B/el unknown
- 1982-07-28 IE IE1821/82A patent/IE53611B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-29 IL IL66423A patent/IL66423A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 EP EP82401423A patent/EP0072299B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 DE DE8282401423T patent/DE3274737D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 ZA ZA825516A patent/ZA825516B/xx unknown
- 1982-07-30 AT AT82401423T patent/ATE24317T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 AU AU86619/82A patent/AU548029B2/en not_active Ceased
- 1982-08-02 MA MA19772A patent/MA19561A1/fr unknown
- 1982-08-03 PT PT75371A patent/PT75371B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-04 US US06/405,169 patent/US4576946A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-06 YU YU01717/82A patent/YU171782A/xx unknown
- 1982-08-06 HU HU822543A patent/HU190695B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-07 EG EG82477A patent/EG15922A/xx active
- 1982-08-09 PL PL1982243377A patent/PL137265B1/pl unknown
- 1982-08-09 FI FI822767A patent/FI74462C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 SU SU823476699A patent/SU1366056A3/ru active
- 1982-08-09 NO NO822705A patent/NO157141C/no unknown
- 1982-08-09 DK DK357482A patent/DK148654C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 PL PL1982237837A patent/PL137201B1/pl unknown
- 1982-08-09 CA CA000409013A patent/CA1180704A/en not_active Expired
- 1982-08-09 PL PL1982243376A patent/PL137262B1/pl unknown
- 1982-08-09 CS CS825912A patent/CS241052B2/cs unknown
- 1982-08-09 NZ NZ201530A patent/NZ201530A/en unknown
- 1982-08-09 ES ES514854A patent/ES8305735A1/es not_active Expired
- 1982-08-10 KR KR8203594A patent/KR880002710B1/ko active
- 1982-08-10 DD DD82254353A patent/DD213213A5/de unknown
- 1982-08-10 DD DD82254354A patent/DD213212A5/de unknown
- 1982-08-10 DD DD82242398A patent/DD209453A5/de unknown
- 1982-08-10 PH PH27700A patent/PH17883A/en unknown
- 1982-08-10 JP JP57138088A patent/JPS5838262A/ja active Granted
- 1982-08-10 OA OA57770A patent/OA07178A/xx unknown
-
1983
- 1983-08-15 SU SU833632064A patent/SU1356961A3/ru active
- 1983-10-19 US US06/543,173 patent/US4514397A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-12-11 YU YU02096/84A patent/YU209684A/xx unknown
- 1984-12-11 YU YU02097/84A patent/YU209784A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-20 US US06/811,510 patent/US4677106A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148654B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DK148795B (da) | Anologifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-morpholino-ethyl-amino)-5-phenyl-pyridazin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JP2002047288A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| DK149886B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl)-anilid | |
| JPS6230780A (ja) | １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
| PL90322B1 (da) | ||
| DK159969B (da) | Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem | |
| JPS60130521A (ja) | 抗癌剤 | |
| FR2530632A1 (fr) | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| KR900003301B1 (ko) | 2-피페라지닐-4-페닐 퀴나졸린 유도체 및 그의 산염의 제조 방법 | |
| US4205073A (en) | Anti-diarrheal anilino nicotinic acids and method of using same | |
| DK149531B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-(3-oxo-4-morpholinyl)-ethylamino)-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4254124A (en) | Antidepressant agent | |
| JPS63253024A (ja) | ピリジン誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤 | |
| JPS6035344B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH07501817A (ja) | 新規置換オキサジノイソキノリン誘導体，該誘導体を含有する医薬組成物および該誘導体の製法 | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| US3495015A (en) | Treatment of depression with 3-substituted amino-2-phenylpropiophenones | |
| FI60706B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-1-pyridyl-3-dimetylamino-prop-1-en-derivat | |
| JP2543955B2 (ja) | ピペラジン誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤 | |
| NO158872B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-metyl-6-fenylpyridazin-derivater. | |
| CS241093B2 (cs) | Způsob přípravy 3-[2-(3-oxo-4-morfolinyl)ethylamino] -4-methyl-6-fenylpyridazinu | |
| CS196359B2 (en) | Process for preparing new derivatives of morpholine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |