NO157141B

NO157141B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-metyl-6-fenylpyridazinderivater.

Info

Publication number: NO157141B
Application number: NO822705A
Authority: NO
Inventors: Camille Georges Wermuth; Kathleen Biziere; Horace Davi
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1981-08-10
Filing date: 1982-08-09
Publication date: 1987-10-19
Also published as: EP0072299A3; IL66423A0; US4576946A; DD213212A5; DK148654C; IE821821L; US4514397A; SU1356961A3; PT75371A; KR880002710B1; ES8305735A1; AU548029B2; KR840001146A; DD213213A5; ATE24317T1; CS591282A2; CS241052B2; AU8661982A; HU190695B; FI74462B

Description

Oppfinnelsen vedrører én fremgangsmåte for fremstilling

av derivater av 4-métyl-6-fenylpyridazin. De oppnådde forbindelser . er aktive på det sentrale nervesystem.

I flere år er derivater av pyridazin blitt foreslått som legemidler. I et stort antall tilfeller dreier det seg om substanser som er aktive på det'kardiovaskulære system og som spesielt viser hypotensiv eller kardilaterende effekt. Mer sjelden er det blant derivatene av pyridazin nevnt en anti-inflammatorisk og analgetisk virkning. Endelig beskriver fransk patent nr. 2.141.697 en familie av forbindelser av følgende formel:

hvor:

representerer hydrogen eller en lavere alkylgruppe,

Ar representerer en aromatisk rest,

1*2 betegner en gruppe

hvor n = 2 eller 3 og Y og Z representerer en lavere alkylgruppe, eller

utgjør et heterocyklisk radikal.

Forbindelsene er karakterisert ved psykotrop virkning av psykostimulerende type.

Et senere studium av den forbindelse hvor R, = CH,,

Ar = fenyl og R2 = -CH2CH2—

som har fått betegnelsen

"Minaprine" i henhold til Dénomination Commune Internationale,

har vist at det dreier seg om en psykotrop virkning av ny type som ér betegnet som "desinhiberende" aktivitet. Forøvrig viser denne forbindelse seg, i doser over 100 mg/kg par os konvulsi-

verende.

Det er nå funnet at visse 6-fenyl-4-metyl-3-aminopyrid-

aziner har de samme farmakologiske og biokjemiske egenskaper som minaprinet, samtidig som de er mindre toksiske og praktisk talt blottet for konvulsiv virkning.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I:

hvor:

R er H og R^ er valgt blant gruppene 2-etyl(2-hydroksyetylamino), <2->etyl[N-ci-C4-alkyl(2-hydroksyetylamino)], 2-etyloksomorfolino eller N-oksydet av 2-etylmorfolino, eller R er OH og R^ er en 2-etylmorfolinogruppe.

Oppfinnelsen vedrører også fremstilling av syreaddisjons-salter av forbindelsene av formel (I).

Forbindelsene av formel (I) oppnås på generell måte ut fra et 3-klorpyridazin som er passende substituert, se det medfølgende krav.

Når R^ er

omsettes klorpyridazin med en forbindelse

hvor Y representerer

hydrogen eller en C^-C^-alkylgruppe og X<1> representerer hydrogen, eller X<1> og Y representerer sammen en etylengruppe.

Reaksjonen mellom det klorerte derivat og aminet utføres generelt ved oppvarmning i et passende løsningsmiddel, f.eks.

en alkohol, oftest ved kokepunktet for løsningsmidlet. Reak-sjonens varighet varierer fra noen timer til flere dager alt

etter reaktantenes natur. Når reaksjonen blir for langsom, kan den katalyseres ved tilsetning av en liten mengde kobberpulver.

Man utfører reaksjonen i nærvær av en hydracid-akseptor bestemt for å fiksere den saltsyre som dannes under reaksjonen. Oftest benytter man i denne forbindelse et overskudd av aminet.

Isoleringen av forbindelsen (I) utføres ved opptak i vann og ekstraksjon med et passende løsningsmiddel, f.eks. etylacetat.

Når X og Y sammen representerer en oksoetylengruppe, vil man komme frem til de tilsvarende forbindelser (I) ut fra forbindelsen (I) hvor X og Y er H.

Ved innvirkning av et halogenacetylhalogenid i et inert løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, og i nærvær av et alkalisk

middel, f.eks. vandig natriumkarbonat, ved en temperatur mellom

-10 og 0°C, oppnår man det tertiære amin 2. Dette fører, ved innvirkning av et alkalisk alkoholat,. f.eks. natrium-metylat i metanol ved kokepunktet for løsningsmidlet, til forbindelsen (I) hvor X og Y representerer en oksoetylengruppe. Denne isoleres

i form av et salt, f.eks. klorhydratet.

Likeledes, ved å erstatte halogenacetylhalogenidet med etylbromacetatet og arbeide under tilbakeløp med et løsnings-middel som f.eks. dimetylformamid, i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin, oppnår man det tertiære amin 3.

Etter forsåpning av esterfunksjonen i surt miljø, f.eks.

med saltsyre, oppnås direkte den ventede forbindelse (I) [X og Y

representerer

isolert i form av saltet av den anvendte syre.

I det tilfelle hvor R, er N-oksydet av 2-etylmorfolino, oppnås forbindelsene (I) ut fra den tilsvarende forbindelse hvor R^ er 2-etylmorfolin ved oksydasjon, særlig ved innvirkning av en persyre, f.eks. para-klorperbenzosyre, i et inert løsnings-middel, f.eks. kloroform, og ved en temperatur som ikke går over 20°C.

Til slutt er det, i alle .tilfeller, når 6-fenyl i pyridazin-syklusen er substituert med en gruppe OH (R = OH), foretrukket å fremstille, i henhold til de tidligere angitte metoder, den tilsvarende forbindelse (I) hvor fenylgruppen bærer en alkoksy-substituent i samme posisjon og deretter å desalkylére denne forbindelse ved kjent metode, f.eks. ved innvirkning av bromhydrogensyre .i eddiksyre under tilbakeløp.

De således oppnådde forbindelser (I) kan saltdannes på klassisk måte ved innvirkning av syren på en varm løsning av basen, idet løsningsmidlet velges slik at saltet krystalliserer ved avkjøling.

3-klorpyridazinene som anvendes som utgangsmateriale oppnås ut fra de tilsvarende 2H-p'yridaz6ner-3 ved innvirkning av over-, skudd av fosforoksyklorid.

2H-pyridazon-3 er kjent eller kan oppnås ved kjente metoder,

f.eks. innvirkning av hydrazin på y-ketonsyrer eller derivater av disse.

De følgende eksempler, som ikke er begrensende, gis for i1lustrasjonsformå1.

Eksempel 1

3 [ 2-( 2- hydroksyetylamino) etylamino ] - 4- metyl- 6- f enyl-pyridazin- dihydroklorid (CM 30311)

R = H; R1 = CH2CH2NH CH2CH2OH

I 4 8 h bringes til tilbakeløpskjøling en blanding av

7,7 g 3-klor-4-metyl-6-fenylpyridazin og 15 g N-(2-hydroksyetyl-etylendiamin i 50 ml n-butanol i nærvær av 2 g kobberpulver. Reaksjonsblandingen tømmes ned i 100 ml vann og ekstraheres

med eter.

Eterfasen ekstraheres med en løsning av 5N svovelsyre, vannfasen gjøres alkalisk ved tilsetning av natriumhydroksyd-pastiller.

Krystallene avvannes og rekrystalliseres i blanding av isopropyleter og isopropanol. Smp. 91°C.

Dihydroklorid: 3,9 g av basen op<p>løses i varm isopropanol, og så tilsettes 2,44 ml konsentrert saltsyre. Ved avkjøling krystalliserer dihydroklorid.. • Dette avvannes og rekrystalliseres i isopro<p>anol. Smp. 144°C.

Ved å arbeide som angitt i eksempel 1, men ved å erstatte N- (2-hydroksyetyl)-etylendiamin med en ekvivalent mengde av N^-etyl-N^-(2-hydroksyetyl)-etylendiamin oppnås på samme måte 3- { 2-[N-etyl-(2-hydroksyetylamino)]-etylamino} -4-metyl-6-fenylpyridazin (SR 95084), isolert i form av hydrokloridet. Dette er et meget hygroskopisk produkt som spaltes ved 140°C.

Eksempel 2.

3-[ 2-( 3- okso- 4- morfolinyl)- etylamino]- 4- metyl- 6- fenyl-pyrid azin- hydroklorid (CM 30488)

5,4 g av CM 30311 (eksempel 1) o<pp>løses i 100 ml diklormetan, og så tilsettes en løsning av 8 g natriumihydroksyd i

100 ml vann. Blandingen avkjøles til -10, -5°C og tilsettes dråpevis, under røring, 2,2 g kloracetylklorid.

Røring foretas i 12 h, hvoretter det inndampes til tørrhet.

Inndampningsresten oppløses i 50 ml vannfri metanol og tilsettes en løsning av natrium-metylat oppnådd ved innvirkning av 0,46 g natrium på 50 ml metanol. Dette oppvarmes under tilbakeløp i 6 h, og deretter inndampes til tørrhet. Inndam<p>ningsresten tas opp igjen i vann og ekstraheres med etylacetat.

Løsningen tørkes og inndampes til tørrhet, hvorved det oppnås en olje.

Hydroklorid: basen oppløses i minst mulig, varm isopropanol og tilsettes en ekvivalent av konsentrert saltsyreløsning. Eter tilsettes, og man lar krystallisere. Smp. 190-191°C.

Eksempel 3

3-[ 2-( 2- okso- 4- morfolinyl)- etylamino]- 4- metyl- 6- fenyl-pyridazin- dihydroklorid (CM 30489)

2,7 g av 30311 (eksempel 1) oppløses i 50 ml dimetylformamid, og 1 g trietylamin og 1,7 g etylbromacetat tilsettes. Tllbakeløpskjøling foretas i 1 h. Vann tilsettes, blandingen gjøres alkalisk og ekstraheres med etylacetat. Løsningsmidlet inndampes til tørrhet og kromatografi foretas på. silika-kolonne. Ved eluering med etylacetat oppnås en gulaktig olje. 1 g av denne olje oppløses i 20 ml av 3N saltsyre og bringes til tilbakeløp i 14 h. Løsningen vaskes med eter, og vannfasen inndampes deretter til tørrhet. Inndampningsresten krystalliserer i eter. Smp. 170-172°C. Eksempel 4 3-( 2- morfolino- etylamino)- 4- metyl- 6-( 4- hydroksyfenyl-pyridazin- dihydrobromid (CM 3 03 66) a) 3-(2-morfolinoetylamino)-4-metyl-6-(4-metoksyfenyl)-pyridazin.

Man arbeider som angitt i eksempel 1 ved å erstatte N-(2-hydroksyetyl)-etylendiaminet med en ekvivalent mengde av 2- morfolinoetylamin og 3-klor-4-mety1-6-fenylpyridazinet med en tilsvarende mengde av 3-klor-4-metyl-6-(4-metoksyf enyl) -"-pyridazin.

På samme måte isoleres produktet i form av dihydrokloridet. Smp. 225°C.

b) CM 30366

Man bringer-til tilbakeløp, i 6 h, 19 g av den frigjorte

baseav det ovenfor oppnådde hydroklorid i 150 ml av en 2:1

(vol/vol) blanding av 48% bromhydrogensyre og eddfJcsyre.

Man inndamper til tørrhet og får en brun olje som krystalliserer i en etanol/eter-blanding. Man avvanner krystal-

lene og rekrystalliserer i 95% etanol. Smp. 162°C.

Ved å arbeide som i eks. 4a) ut fra 3-klor-4-metyl-6(2-

eller 3-metoksyfenyl)-pyridaziner og deretter dimetylere

de således oppnådde produkter ved metoden fra eks. 4b), får

man henholdsvis: 3-(2-morfolinoetylamino)-4-metyl-6-(2-hydrok-syfenyl)-pyridazin (SR 95070) isolert i form av dihydrobromidet.

Smp. 170°C (spaltes);

3- (2-morfolinoetylamino)-4-metyl-6-(3-hydroksyfenyl)-pyridazin (SR 95082) isolert i form av dihydrobromidet; Smp. 180°C (spaltes).

Eksempel 5

N- oksyd av 3-( 2- morfolirioetylamino)- 4- metyl- 6- fenyl-pyridazin (CM 30490)

1,5 g av 2-morfolino-3-etylamino-4-metyl-6-fenylpyridazin oppløses i 100 ml vannfri kloroform. 0,90 g p-klorperbenzosyre tilsettes, og dette hensettes. 48 h ved. omgivelsestemperatur. Den organiske løsning vaskes med en 10% vandig løsning av natriumbikarbonat. Løsningen tørkes og inndampes til tørrhet. Inndampningsresten krystalliserer ved tilsetning av eter. Det rekrystalliseres i blanding av etylacetat og heksan. 1 g krystaller oppnås. Smp. 150°C (spaltes).

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er underkastet farmakologiske forsøk for bestemmelse av deres aktivitet på det sentrale nervesystem og deres toksisitet.

Skarp toksisitet

Produktene som skal undersøkes administreres intraperitonealt i økende doser til grupper på 10 mus. Dødeligheten som fremkalles ved de studerte forbindelser er notert i 24 h etter administrering av forbindelsen.

På grunnlag av de oppnådde resultater bestemmes, for hver av de undersøkte .forbindelser, den letale dose 50, d.v.s. den dose som fremkaller død hos 50% av de undersøkte dyri

Under de samme forsøk noteres likeledes dosen for den konvulsive terskel for forbindelsen, d.v.s. den minste dose for hvilken det begynner å manifistere seg en konvulsiverende aktivitet.

De oppnådde resultater er samlet i tabell I. I tabellen er det for sammenligningens skyld angitt to forbindelser som er beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.141.697 som er nevnt ovenfor.

Dataene i tabell I viser at forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen viser en toksisitet og en konvulsiv-virkning som er svært lav i forhold til referanseforbindelsene. Antidepressiv aktivitet

- Despair reaction

Denne test ble utført på hunn-mus, CDI (Charles River), vekt 18-23 g, ved den metode som er beskrevet av Porsolt (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977 , 229, 327-336).

Prinsippet for testen er som følger: når en mus anbringes

i en trang beholder, fylt med vann, spreller den, <p>g så, etter 2-4 min., blir den ubevegelig og flyter på maven, med krum rygg, baklabbene ført under kroppen, og den gjør bare noen nødvendige bevegelser for å holde hodet over vannet. Dette kalles fortvilelsesreaksjonen (despair reaction).

Visse psykotroper, særlig antidepressiva, forlenger tiden som musen spreller.

Man gikk frem som følger:

De forbindelser som skulle undersøkes ble administrert i.p. 1 h før testen. For testen ble dyrene anbragt i en trang beholder (10 x 10 x 10 cm) fylt med vann, til en høyde av 6 cm, idet vannets temperatur var 24°C + 2°C. Dyrene ble latt være 6 min. i vannet, og den tid ble målt da dyret var ubevegelig mellom

det 2. og det 6. minutt. Jo kortere denne tid er, desto mer aktiv er substansen..

Hver substans ble undersøkt på en gruppe av 10 mus. Resultatene er middel av minst to forsøk.

- Antagonisme av ptose indusert av reserpin

Denne test, beskrevet av GOURET (Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, 4 (1), 105-128), ble utført på hunn-mus CDI (Charles River) som veide 20 - 1 g. Reserpinet medfører en ptose 1 h etter intravenøs administrering. Visse antidepressiva motvirker denne ptose.

Følgende fremgangsmåte ble benyttet: substansene som skulle undersøkes, ble administrert i.p. Reserpinet ble administrert samtidig, intravenøst, i en dose av 2 mg/kg. 1 time etter administreringen av reserpinet ble antall dyr som ikke oppviste ptose notert.

Denne test ble utført på grupper av 10 mus, og resultatene er uttrykt i prosent av dyr som ikke oppviste ptose, og er middel av minst to forsøk.

De resultater som ble oppnådd med forbindelsen fremstilt

i henhold til oppfinnelsen, er angitt i tabell II. For sammenligningens skyld er det likeledes angitt resultater som ble oppnådd med de to forbindelser i henhold til teknikkens stand, nemlig Minaprin og CM 3007 3.

Dopaminomimetisk aktivitet

Den dopaminomimetiske aktivitet hos forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen ble undersøkt på de striatale dopaminergiske reseptorer hos mus i henhold til den teknikk som er beskrevet av P. Protais og J. Costentin, Journal de Pharmacologie (Paris), 7 , 251-255 , (1976).

Den unilaterale lesjon av de nigrostriatale dopaminergiske neuroner induserer en hypersensibilitet hos reseptorene av dopaminet til nivået for striatum. Den asymmetri som resulterer av dette avsløres ved at dyret roterer i kontralateral retning til de reseptorer som er stimulert mest intenst.

Etter administrering av forbindelsene som skulle studeres, intraperitonealt, telles i et tidsrom på 2 min. antall omdrei-ninger som gjøres av dyret.

Resultatene er uttrykt som prosent av variasjonene i forhold til forsøksdyrene som ikke har fått den forbindelse som skulle undersøkes.

De resultater som ble oppnådd med forskjellige forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er samlet i tabell III, hvor også resultater for to sammenligningsforbindelser er angitt, nemlig: Minaprin og CM 3007 3.

Tabell III

Av tabellene I, II og III fremgår det at de forbindelser som er representative for oppfinnelsen, på globalt plan har en antidepressiv og dopaminomimetisk aktivitet av samme størrelses-orden som den som Minaprin har.

I forhold til Minaprin og fremfor alt til CM 3007 3, er

de forbindelser som er representative for foreliggende oppfinnelse, meget mindre toksiske og praktisk talt blottet for konvulsiv-aktivitet.

Således kan de nye forbindelser som frembringes ved foreliggende oppfinnelse anvendes terapeutisk for alle psyko-motoriske forstyrrelser.

De kan forskrives blant annet ved hyperkinesi hos barn,

ved maskert depresjon hos voksne, ved alvorlige depresjons-

tilstander, ved aldersdepresjoner såvel som ved hukommelses-

svikt og alderdomssvekkelse.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I:

(I) R er H og R^ er valgt blant gruppene 2-etyl(2-hydroksyetylamino), 2-etyl[N-ci-C4-alkyl(2-hydroksyetylamino)], 2-etyloksomorfolino eller N-oksydet av 2-etylmorfolino, eller R er OH og R^ er en 2-etylmorfolinogruppe, eller et av dens addisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer, karakterisert veda) 3-klor-4-metyl-6-fenylpyridazin omsettes med en forbindelse av formel H2N-CH2-CH2-N-CH2-CH2-OH hvor Y betyr hydrogen eller en Y C^-C^-alkylgruppe, eller et 3-klor-4-metyl-6(metoksyfenyl)- pyridazin omsettes med en forbindelse av formel idet reaksjonen utføres ved oppvarmning av reaktantene i et passende løsningsmiddel, f.eks. en alkohol, eventuelt i nærvær av kobber som katalysator, til en temperatur nær kokepunktet for løsningsmidlet og i nærvær av en akseptor for saltsyren som dannes, idet produktet av den annen variant deretter demetyleres, b) å gå ut fra forbindelsen med formel (I<1>): H oppnådd under a), fremstilles forbindelsen med formel (I) hvor ved omsetning med et halogenacetylhalogenid med formel hvor Hal er et halogen, idet reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel i nærvær av et alkalisk middel og ved en temperatur som ligger mellom -10 og 0°C, og det oppnådde tertiære amin ringsluttes i metanolmiljø méd et alkalisk alkoholat; c) ut fra forbindelsen med formel oppnådd under a) fremstilles forbindelsen med formel (I) hvor ved omsetning med etylbromacetat, idet reaksjonen utføres ved tilbakeløp i et løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, og i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin, og den oppnådde ester forsåpes i surt miljø og syren ringsluttes in situ; d) ut fra forbindelsen med formel oppnås det tilsvarende N-oksyd ved innvirkning av en persyre, f.eks. paraklorperbenzosyre, idet reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel ved en temperatur under ca. 20°C; og eventuelt omdannes den således oppnådde forbindelse med formel (I) til et av dens salter, ved innvirkning av en syre.