PL137201B1 - Process for preparing derivatives of 4-methyl-6-phenyl-pyridazine - Google Patents
Process for preparing derivatives of 4-methyl-6-phenyl-pyridazine Download PDFInfo
- Publication number
- PL137201B1 PL137201B1 PL1982237837A PL23783782A PL137201B1 PL 137201 B1 PL137201 B1 PL 137201B1 PL 1982237837 A PL1982237837 A PL 1982237837A PL 23783782 A PL23783782 A PL 23783782A PL 137201 B1 PL137201 B1 PL 137201B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- pyridazine
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- MBXTTWSCTSCVPP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenylpyridazine Chemical class CC1=CN=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MBXTTWSCTSCVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004758 minaprine Drugs 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- STBXUAYFDFEJHB-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)pyridazin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(N=N1)=CC(C)=C1NCCN1CCOCC1 STBXUAYFDFEJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical class ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical group C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJASTWBKXNEJEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)amino]ethylamino]ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(NCCNCCO)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KJASTWBKXNEJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- ADRHYFBXMFKHDO-UHFFFAOYSA-N chembl150980 Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 ADRHYFBXMFKHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- QEWSSWNHOOVVCT-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl-[2-[(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)amino]ethyl]amino]ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C)C(NCCN(CCO)CC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 QEWSSWNHOOVVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVCVGRVTJUPCFG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-methyl-6-(2-morpholin-4-ylethylamino)pyridazin-3-yl]phenol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CC1=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 ZVCVGRVTJUPCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N (2R)-2-amino-3-(2-boronoethylsulfanyl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CSCCB(O)O)C(O)=O GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- JTOKITVRMPZYCP-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl-[2-[(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)amino]ethyl]amino]ethanol Chemical compound C1=C(C)C(NCCN(CCO)CC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 JTOKITVRMPZYCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JSEAYSBUVCKTJQ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-methyl-6-(2-morpholin-4-ylethylamino)pyridazin-3-yl]phenol Chemical compound CC1=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 JSEAYSBUVCKTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-methoxyphenyl)-4-methylpyridazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=C(Cl)N=N1 XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- JZUHYRSDTPCHRR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-phenylpyridazin-3-amine Chemical compound N1=C(N)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JZUHYRSDTPCHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIUNIFYLMJSOR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)pyridazin-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N=N1)=CC(C)=C1NCCN1CCOCC1 NQIUNIFYLMJSOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- DRKKODWXCJXUCM-UHFFFAOYSA-N chembl1743704 Chemical compound Br.Br.CC1=CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 DRKKODWXCJXUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004721 gamma keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania po¬ chodnych 4-metylo-6-fenylopirydazyny, które wykazuja dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy.Pochodne pirydazyny proponowano juz przed kilkoma laty jako laki. W duzej liczbie przypadków chodzi o sub¬ stancje dzialajace na uklad sercowo-naczyniowy i wykazu¬ jace w szczególnosci efekt obnizajacy cisnienie krwi lub rozszerzajacy naczynia krwionosne. Rzadziej wymienione pochodne pirydazyny jako majace dzialanie przeciwzapalne i przeciwbólowe. Wreszcie w opisie patentowym francuskim nr 2 141 697 opisano grupe produktów o wzorze 1 w którym R± oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Ar oznacza reszte aromatyczna zas R2 oznacza grupe o wzorze 2, w którym n jest równe 2 lub 3 a Y i Z oznaczaja nizszy rodnik alkilowy lub razem z atomem azotu do którego sa przylaczone oznaczaja rodnik heterocykliczny.Zwiazki te charakteryzuja sie dzialaniem psychotropowym typu psychopobudzajacego. Pózniejsze badanie zwiazku, w którym Rx oznacza grupe metylowa a Ar oznacza rodnik fenylowy zas R2 oznacza grupe o wzorze 2a, nazwanego we¬ dlug Miedzynarodowego Nazewnictwa Ogólnego Minaprine, pozwolilo stwierdzic, ze chodzi tutaj o dzialanie psycho¬ tropowe nowego typu, które okreslono jako dzialanie -odhamowujace. Oprócz tego w dawce wyzszej niz 100 mg/kg per os produkt ten wywoluje drgawki. Obecnie stwierdzono, „ze niektóre 6-fenylo-4-metylo-3-aminopirydazyny maja takie same wlasciwosci farmakologiczne i biochemiczne co mi¬ naprine bedac jednak mniej toksycznymi i praktycznie pozbawionymi dzialania wywolujacego drgawki.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania szeregu po¬ chodnych pirydazyny o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa zas Ri oznacza grupe o wzorze 4, w którym n jest równe 0 lub 1, 5 X oznacza atom wodoru a Y oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo tez X i Y razem tworza rodnik etylenowy lub ketoetylenowy pod nastepujacymi warunkami: ze X + Y oznaczaja rodnik etylenowy gdy R oznacza grupe hydroksylowa, i n moze 10 byc równe jezeli X + Y oznaczaja rodnik etylenowy* Wynalazek dotyczy takze sposobu wytwarzania soli addycyjnych zwiazków o wzorze 3 z kwasami.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 3 otrzy¬ muje sie ogólnie z odpowiednio podstawionej 3-chloro- 15 pirydazyny. Gdy Rx oznacza grupe o wzorze 4a, to na chloro- pirydazyne dziala sie zwiazkiem o wzorze 5, w którym Y ma znaczenie uprzednio podane a X oznacza atom wodoru lub tez X i Y razem oznaczaja rodnik etylenowy.Reakcje miedzy chlorowco pochodna a amina prze- 20 prowadza sie na ogól poprzez ogrzewanie w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, na przyklad alkoholu, najczesciej w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, czas trwania reakcji waha sie od kilku godzin do kilku dni w zaleznosci od rodzaju uzytych reagentów. Jesli reakcja 25 przebiega zbyt wolno to mozna ja katalizowac przez do¬ danie niewielkiej ilosci proszku miedziowego. Reakcje - przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu beztleno¬ wego przeznaczonego do zwiazania kwasu chlorowodoro¬ wego utworzonego w tejze reakcji. Najczesciej jako akceptor 30 kwasu stosuje sie nadmiar aminy. 137 201137 201 Zwiazek o wzorze 3 wyodrebnia sie poprzez rozpuszczanie w wodzie i wyekstrahowanie odpowiednim rozpuszczalni¬ kiem, takim jak na przyklad octan etylu.^ W.przypadku, gdy rodnik fenylowy w pozycji 6 pierscie- ' ma 'pirycjazynowego jest podstawiony grupa hydroksy¬ lowa (R=OH) to korzystnie jest zabezpieczyc grupe hydro¬ ksylowa znanym sposobem do uzyskania zwiazku o wzorze 3, w ktSrym rodnik fenylowy zawiera w tej samej pozycji podstawnik aikoksylowy, a nastepnie odalkilowac ten zwiazek znanym sposobem, na przyklad dzialaniem kwasu bromo- wodorowego w srodowisku kwasu octowego, przez ogrze¬ wanie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna.Z tak otrzymanych zwiazków o wzorze 3 mozna wytwa- ., rzac sole znanym sposobem, na przyklad dzialaniem kwasu na goracy roztwór zasady, przy czym tak dobiera sie roz¬ puszczalnik, aby sól krystalizowala przez ochlodzenie.Zastosowane jako produkty wyjsciowe 3-chloropirydazyny otrzymuje sie z odpowiednich 2H-pirydazonów-3 dziala¬ niem nadmiaru tlenochlorku fosforu. 2H-pirydazony-3 sa zwiazkami znanymi lub moga byc otrzymane znanymi sposobami jak na przyklad dzialaniem hydrazyny na y-ketonokwasy lub ich pochodne.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku pod¬ dano próbom farmakologicznym celem okreslenia ich dzialania na osrodkowy uklad szeregowy oraz ich toksycz¬ nosci. Toksycznosc ostra. Badane zwiazki podawano w zwiekszajacych sie dawkach droga dootrzewnowa partiom myszy liczacym po 10 sztuk. Smiertelnosc spowodowana badanymi zwiazkami zapisywano w ciagu 24 godzin po podaniu danego zwiazku. Wychodzac z otrzymanych wyni¬ ków okreslano dla kazdego z badanych zwiazków dawke smiertelna 50, to znaczy dawke wywolujaca smierc 50% badanych zwierzat. Podczas tych samych doswiadczen no¬ towano takze dla danego zwiazku dawke progu drgawek to znaczy minimalna dawke przy której zaczyna siezaznaczac dzialanie wywolujace drgawki. Uzyskane wyniki podano w tablicy 1. Dla porównania w tablicy tej umieszczono 2 zwiazki opisane w powyzej wymienionym francuskim opisie patentowym nr 2 141 697.Zwiazek o wzorze 6 —Minaprine (DCI) Zwiazek o wzorze 7 — CM 30073 Tablica 1 Zwiazek | Minaprine .CM 30073 CM 30311 CM 30366 SR 95070 SR 95082 \ SR 95084 DLe50 (mg/kg; i.p.) 63 (52—77) 19 (11—35) 200 200 200 200 100 Dawka progu drgawek (mg/kg; i.p.) 35 5 200 200 200 200 200 Liczby podane w tablicy 1 wykazuja, ze zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku maja toksycznosc oraz dzialanie wywolujace drgawki znacznie mniejsze niz takie sanie dzialania produktów odniesienia.Dzialanie antydepresyjne. Reakcja rozpaczy. Test ten prze¬ prowadzono na samicach myszy CDI (Charles River) wazacych 18—23 g metoda opisana przez Porsolta (Archives Internationales de Pharmacodynamic, 1977, 229, 327—336).Zasada tego testu jest nastepujaca: gdy mysz zostanie umieszczona w napelnionym woda ciasnym naczyniu to 10 15 25 30 35 49 45 50 55 60 65 szamoce sie a nastepnie w ciagu 2—4 minut nieruchomieje- i plywa na brzuchu z wygietym grzbietem i tylnymi lap¬ kami skulonymi pod cialem, przy czym wykonuje tylka pare ruchów niezbednych dla utrzymywania glowy nad woda. Jest to reakcja zwana reakcja rozpaczy (despair reaction). Niektóre srodki psychotropowe zwlaszcza anty¬ depresyjne przedluzaja czas w ciagu którego mysz szamocze sie.Obrano nastepujacy tryb postepowania. Badane zwiazki podawano dootrzewnowo na godzine przed testem. Testo¬ wane zwierzeta umieszczano wciasnym naczyniu (10 X10 X lfr cm) napelnionym woda do wysokosci 6 cm przy czym tem¬ peratura wody wynosila 24°C±2°C. Zwierzeta pozosta¬ wiano na przeciag 6 minut w wodzie i mierzono czas w ciagu którego zwierze pozostawalo nieruchome pomiedzy 2 i 6 minuta. Im krótszy jest ten czas tym bardziej aktywny jest dany zwiazek. Kazdy zwiazek badano na partii 10 myszy.Wyniki stanowily srednia z co najmniej dwóch prób. Anta¬ gonizm ptozy wzbudzonej przez rezerpine. Test ten opisany przez Goureta (Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, 4- (1), 105—128) przeprowvdzono na samicach, myszy CDI (Charles River) wazacych 20 ±1 g. Rezerpina wywoluje- ptoze w ciagu 1 godziny po jej dozylnym podaniu. Nie¬ które srodki antydepresyjne przeciwstawiaja sie tej ptozie.Obrano nastepujacy tryb postepowania: badane substancje podawano dootrzewnowo. Jednoczesnie podawano do¬ zylnie rezerpine w dawce 2 mg/kg. Po godzinie od chwili podania rezerpiny notowano ilosc zwierzat nie wykazuja¬ cych ptozy. Test ten przeprowadzano na partiach myszy liczacych po 10 sztuk, a wyniki wyrazone w procentach zwierzat nie wykazujacych ptozy stanowily srednia z co najmniej dwóch prób. Wyniki uzyskane ze zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku przedstawiono w tablicy 2. Dla porównania przedstawiono równiez wyniki otrzymane z dwoma produktami znanymi minaprine CM 30073.Tablica 2 Dzialanie antydepresyjne Zwiazek Minaprine CM 30073 1 CM 30366 Antagonizm ptozy wzbudzonej rezerpina (DE50; mg/kg; i.p.) 5 (4-7) 1 mg/kg:30% 5 mg/kg:60% W wiekszych daw¬ kach produkt zbyt toksyczny 12 (11—15) Reakcjarozpaczy % zmniejszenia czasu trwania w nieruchomosci 10 mg/kg:—35% 10 mg/kg:—31% Dzialanie dopaminomimetyczne.Dzialanie dopaminomimetyczne zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku bylo badane na dopaminergicz-- nych prazkowanych receptorach myszy technika opisana przez P. Protais'a i J. Constentina, Journal de Pharmacologie^ (Paris), 7, 251—255 (1976).Jednostronne uszkodzenie dopaminergicznych neuronów czarno-prazkowanych powoduje nadwrazliwosc receptorów dopaminy na poziomie cialek prazkowanych. Wynikajaca z tego asymetria objawia sie ruchami obrotnymi zwierzecia w kierunku przeciwleglym do receptorów najsilniej pobu¬ dzonych.ia7.201 5 Po podaniu badanych zwiazków dootrzewnowo liczono w ciagu 2 minut ilosc obrotów wykonywanych przez zwierze.Wyniki podano w postaci % zmian w stosunku do zwierzat kontrolnych, które nie otrzymaly badanego zwiazku.Wyniki uzyskane z róznymi zwiazkami otrzymanymi 5 sposobem wedlug wynalazku przedstawiono w tablicy 3, w której umieszczono takze wyniki otrzymane z dwoma produktami porównawczymi minaprine i CM 30073.Tablica 3 Zwiazek 1 Minaprine CM 30073 CM 30311 CM 30366 | SR 95070 Dawki w ^mo¬ lach/kg; i.p. 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 1 Srednia liczba obrotów w te 1 sama strone w ciagu 2 minut procentowo w | stosunku do kontroli -91% 0% -146% -11% 1 -89% | Z tablic 1, 2 i 3 wynika ze zwiazki wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku maja ogólnie biorac dzialanie antydepresyjne i dopaminomimetyczne tego samego rzedu wielkosci co dzialanie minaprine.W stosunku do minaprine a zwlaszcza do CM 30073 zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa bardzo malo toksyczne i praktycznie pozbawione dzialania wywo¬ lujacego drgawki. Tak wiec te nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w lecz¬ nictwie we wszystkich zaburzeniach zachowania sie psy¬ chomotorycznego. Moga byc one przepisywane miedzy innymi w hiperkinozie u dzieci, w utajonych depresji osób doroslych, w ciezkich stanach depresyjnych, w depresji starczej jak tez w zaburzeniach pamieci i starzenia sie.Zwiazki te mozna podawac doustnie lub wstrzykiwac.Preparaty farmaceutyczne moga byc stale lub ciekle w M, postaci na przyklad pastylek, kapsulek zelatynowych, granulek, czopków lub preparatów do wstrzykiwan. Daw¬ kowanie moze zmieniac sie w szerokich granicach w szcze¬ gólnosci zaleznie od typu i przebiegu leczonej choroby oraz od sposobu podawania. W przypadku osób doroslych dawka doustna wynosi najczesciej 0,010 g — 0,500 g i ewen¬ tualnie podzielona jest na kilka czesci.Przykladowy preparat galenowy: moze miec sklad nastepujacy: Tabletki 50 CM30311 200 mg Celuloza mikrokrystaliczna 100 mg Laktoza 197 mg Stearynian magnezu 3 mg 500mg 55 Wynalazek objasniaja ponizsze przyklady nie ograniczajace jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 3- [2-(2-hydroksyetyloamino) -etyloamino] -4-metylo-6-feny- lopirydazyny (CM 30311). R=H; Rx= CH2CH2NH— 60 —CH2CH2OH. Mieszanine 7,7 g 3-chloro-4-metylo-6- -fenylopirydazyny i 15 g N-(2-hydroksyetylo)-etylodwuaminy w 50 ml n-butanolu ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin w obecnosci 2 g proszku mie¬ dziowego, po czym mieszanine reakcyjna wlano do 100 ml 65 6 wody i wyekstrahowano eterem. Faze eterowa ekstrahowano roztworem 5N kwasu siarkowego a faze wodna zalkali- zowano dodaniem wodorotlenku sodu w pastylkach. Krysz¬ taly odsaczono i przekrystalizowano z mieszaniny eteru izopropylowego i izopropanolu. Temperatura topnienia 91 °C.Wytwarzanie dwuchlorowodorku. 3,9 g zasady rozpusz¬ czono w goracym izopropanolu a natepnie dodano 2,44 ml stezonego roztworu kwasu solnego. Chlorowodorek wykry¬ stalizowal po ochlodzeniu. Odsaczono go i przekrystalizo¬ wano z izopropanolu. Temperatura topnienia 144°C.Postepujac jak w przykladzie I ale zastepujac N-(2-hydro- ksyetylo) -etylenodwuamine równowazna iloscia Ni-etylo- -N1-(2-hydroksyetylo) -etylenodwuamina otrzymano w ten sam sposób 3-(2-[N-etylo- (2-hydroksyetyloamino)]-etylo- amino) -4-metylo-6-fenylopirydazyne (SR 95084), wyodreb¬ niona w postaci dwuchlorkuwodorku. Byl to produkt bardzo hygroskopijny rozkladajacy sie w temperaturze 140°C.Przyklad II. Wytwarzanie dwubromowodorku 3-(2-morfolinoetyloamino) -4-metylo-6- (4-hydroksyfenylo)- -pirydazyny (CM30366). R=4—OH; R1=grupa o wzorze 2a a) Wytwarzanie 3-(2-morfolinoetyloamino)-4-metylo-6-(4- -metoksyfenylo)-pirydazyny.Postepowano jak w przykladzie I, zastepujac N-(2-hy- droksyetylo) -etylenodwuamine równowazna iloscia 2- -morfolinoetyloaminy oraz 3-chloro-4-metylo-6-fenylopiry- dazyne odpowiednia iloscia 3-chloro-4-metylo-6-(4-metoksy- fenylo)-pirydazyny. ' W ten sam sposób wyodrebniono produkt w postaci dwu¬ chlorowodorku. Temperatura topnienia 225 °C. b) Wytwarzanie CM 30366. 19 g wolnej zasady chloro¬ wodorku otrzymanego jak opisano wyzej ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna ze 150 ml mieszaniny 2:1 (objetosciowo) 48% kwasu bromowodorowego i kwasu octowego, a nastepnie odparowano do sucha.Pozostaly brunatny olej krystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru. Krysztaly odsaczono i przekrystalizowano z 95% etanolu. Temperatura topnienia 162°C. Postepujac jak w przykladzie II a), wychodzac z 3-chloro-4-metylo-6- -(2- lub 3-metoksyfenylo) -pirydazyny a nastepnie odmetylo- wujac otrzymane w ten sposób produkty metoda z przykladu II b), uzyskano odpowiednio 3-(2-morfolinoetyloamino (-4-metylo-6- (2-hydroksyfenylo) -pirydazyne (SR 95070), wyodrebniona w postaci dwubromowodorku o temperaturze topnienia 170°C (z rozkladem) oraz 3-(2-morfolinoetylo- amino) -4- metylo -6-(3 - hydroksyfenylo) - pirydazyne (SR 95082), wyodrebniona w postaci dwubromowodorku, o tem¬ peraturze topnienia 180°C (z rozkladem).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirydazyny o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksy¬ lowa zas Ri oznacza grupe o wzorze 4a, w którym Y oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowyalbo X i Y wspólnie oznaczaja rodnik etylenowy, gdy R oznacza grupe hydroksy¬ lowa a X oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze odpo¬ wiednio podstawiona 3-chloropirydazyne poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje przeprowadza sie ogrzewajac reagenty w odpowiednim rozpuszczalniku takimjak alkohol* w temperaturze bliskiej temperatury wrzenia tegoz rozpusz¬ czalnika i w obecnosci akceptora tworzacego sie kwasu solnego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci miedzi jako katalizatora.137 201 Ri Ar- N=N Wzórl NH-R, "(CH2)n- N: \A/2Ór2 /—\ CH -ch,ch,-n o „ —/ Wzór2a ^^ N~N R Wzór 3 CH2CH2OX -CHj-CHj-N-Y (i)n CH2CH20X Wzór4 NH2-CH2CH2N-Y CH2CH2OX Wzór5 -CH2CH2-N-Y Wzór 4a N=N NH-CH2-CH2-N Wzór 6 Minaprine (DCI) H3CO N=N H3 NH-C^-A-N 0 Wzór 7 CM 30073 LDD Z-d 2, z. 256/1400/86.53, n. 85+20 egz.Cena 130 zl PL PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirydazyny o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksy¬ lowa zas Ri oznacza grupe o wzorze 4a, w którym Y oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowyalbo X i Y wspólnie oznaczaja rodnik etylenowy, gdy R oznacza grupe hydroksy¬ lowa a X oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze odpo¬ wiednio podstawiona 3-chloropirydazyne poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje przeprowadza sie ogrzewajac reagenty w odpowiednim rozpuszczalniku takimjak alkohol* w temperaturze bliskiej temperatury wrzenia tegoz rozpusz¬ czalnika i w obecnosci akceptora tworzacego sie kwasu solnego.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci miedzi jako katalizatora.137 201 Ri Ar- N=N Wzórl NH-R, "(CH2)n- N: \A/2Ór2 /—\ CH -ch,ch,-n o „ —/ Wzór2a ^^ N~N R Wzór 3 CH2CH2OX -CHj-CHj-N-Y (i)n CH2CH20X Wzór4 NH2-CH2CH2N-Y CH2CH2OX Wzór5 -CH2CH2-N-Y Wzór 4a N=N NH-CH2-CH2-N Wzór 6 Minaprine (DCI) H3CO N=N H3 NH-C^-A-N 0 Wzór 7 CM 30073 LDD Z-d 2, z. 256/1400/86.53, n. 85+20 egz. Cena 130 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115435A FR2510997A1 (fr) | 1981-08-10 | 1981-08-10 | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL237837A1 PL237837A1 (en) | 1984-05-07 |
| PL137201B1 true PL137201B1 (en) | 1986-05-31 |
Family
ID=9261319
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982243377A PL137265B1 (en) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Process for preparing derivatives 4-methyl-6-phenylpyridazine |
| PL1982243376A PL137262B1 (en) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Process for preparing derivatives of 4-methyl-6-phenyl-pyridazine |
| PL1982237837A PL137201B1 (en) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Process for preparing derivatives of 4-methyl-6-phenyl-pyridazine |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982243377A PL137265B1 (en) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Process for preparing derivatives 4-methyl-6-phenylpyridazine |
| PL1982243376A PL137262B1 (en) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Process for preparing derivatives of 4-methyl-6-phenyl-pyridazine |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4576946A (pl) |
| EP (1) | EP0072299B1 (pl) |
| JP (1) | JPS5838262A (pl) |
| KR (1) | KR880002710B1 (pl) |
| AT (1) | ATE24317T1 (pl) |
| AU (1) | AU548029B2 (pl) |
| CA (1) | CA1180704A (pl) |
| CS (1) | CS241052B2 (pl) |
| DD (3) | DD209453A5 (pl) |
| DE (1) | DE3274737D1 (pl) |
| DK (1) | DK148654C (pl) |
| EG (1) | EG15922A (pl) |
| ES (1) | ES8305735A1 (pl) |
| FI (1) | FI74462C (pl) |
| FR (1) | FR2510997A1 (pl) |
| GR (1) | GR76235B (pl) |
| HU (1) | HU190695B (pl) |
| IE (1) | IE53611B1 (pl) |
| IL (1) | IL66423A0 (pl) |
| MA (1) | MA19561A1 (pl) |
| NO (1) | NO157141C (pl) |
| NZ (1) | NZ201530A (pl) |
| OA (1) | OA07178A (pl) |
| PH (1) | PH17883A (pl) |
| PL (3) | PL137265B1 (pl) |
| PT (1) | PT75371B (pl) |
| SU (2) | SU1366056A3 (pl) |
| YU (3) | YU171782A (pl) |
| ZA (1) | ZA825516B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2539741A1 (fr) * | 1983-01-21 | 1984-07-27 | Sanofi Sa | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
| FR2601011B1 (fr) * | 1986-07-03 | 1988-10-28 | Sanofi Sa | Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant |
| US5106973A (en) * | 1987-11-23 | 1992-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridzainamine derivatives |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| JP3553142B2 (ja) * | 1994-07-29 | 2004-08-11 | 花王株式会社 | ４級アンモニウム塩の製造方法及び中間体ジアミノアルコール |
| JP5221952B2 (ja) * | 2004-05-08 | 2013-06-26 | ノバルティス・インターナショナル・ファーマシューティカル・リミテッド | ３−アリール−５，６−ジ置換ピリダジン類 |
| EP1741709A1 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals |
| US9133123B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| MA41598A (fr) * | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
| UY38687A (es) | 2019-05-17 | 2023-05-15 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso |
| WO2022166890A1 (zh) * | 2021-02-08 | 2022-08-11 | 南京明德新药研发有限公司 | 取代的哒嗪苯酚类衍生物 |
| UY40374A (es) | 2022-08-03 | 2024-02-15 | Novartis Ag | Inhibidores de inflamasoma nlrp3 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
| FR2388799A1 (fr) * | 1977-04-28 | 1978-11-24 | Rolland Sa A | Derives de pyridazinone, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1981
- 1981-08-10 FR FR8115435A patent/FR2510997A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-07-26 GR GR68871A patent/GR76235B/el unknown
- 1982-07-28 IE IE1821/82A patent/IE53611B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-29 IL IL66423A patent/IL66423A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 EP EP82401423A patent/EP0072299B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 AU AU86619/82A patent/AU548029B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 AT AT82401423T patent/ATE24317T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 ZA ZA825516A patent/ZA825516B/xx unknown
- 1982-07-30 DE DE8282401423T patent/DE3274737D1/de not_active Expired
- 1982-08-02 MA MA19772A patent/MA19561A1/fr unknown
- 1982-08-03 PT PT75371A patent/PT75371B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-04 US US06/405,169 patent/US4576946A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-06 YU YU01717/82A patent/YU171782A/xx unknown
- 1982-08-06 HU HU822543A patent/HU190695B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-07 EG EG82477A patent/EG15922A/xx active
- 1982-08-09 CA CA000409013A patent/CA1180704A/en not_active Expired
- 1982-08-09 FI FI822767A patent/FI74462C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 PL PL1982243377A patent/PL137265B1/pl unknown
- 1982-08-09 NZ NZ201530A patent/NZ201530A/en unknown
- 1982-08-09 PL PL1982243376A patent/PL137262B1/pl unknown
- 1982-08-09 ES ES514854A patent/ES8305735A1/es not_active Expired
- 1982-08-09 SU SU823476699A patent/SU1366056A3/ru active
- 1982-08-09 CS CS825912A patent/CS241052B2/cs unknown
- 1982-08-09 PL PL1982237837A patent/PL137201B1/pl unknown
- 1982-08-09 NO NO822705A patent/NO157141C/no unknown
- 1982-08-09 DK DK357482A patent/DK148654C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 OA OA57770A patent/OA07178A/xx unknown
- 1982-08-10 DD DD82242398A patent/DD209453A5/de unknown
- 1982-08-10 KR KR8203594A patent/KR880002710B1/ko not_active Expired
- 1982-08-10 DD DD82254353A patent/DD213213A5/de unknown
- 1982-08-10 PH PH27700A patent/PH17883A/en unknown
- 1982-08-10 DD DD82254354A patent/DD213212A5/de unknown
- 1982-08-10 JP JP57138088A patent/JPS5838262A/ja active Granted
-
1983
- 1983-08-15 SU SU833632064A patent/SU1356961A3/ru active
- 1983-10-19 US US06/543,173 patent/US4514397A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-12-11 YU YU02096/84A patent/YU209684A/xx unknown
- 1984-12-11 YU YU02097/84A patent/YU209784A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-20 US US06/811,510 patent/US4677106A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL137201B1 (en) | Process for preparing derivatives of 4-methyl-6-phenyl-pyridazine | |
| PL130647B1 (en) | Process for preparing substituted derivatives of pyridazine | |
| JP2002047288A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| FR2540871A1 (fr) | Amino-2 phenyl-5 benzodiazepines-1,3; procede de preparation et medicaments les contenant | |
| PL143994B1 (en) | Process for manufacturing 4-cyanopyridazines | |
| PL137200B1 (en) | Method of obtaining derrivatives of pyridazine | |
| US4540696A (en) | 1-Piperazinyl 4-phenylquinazoline compounds having antidepressant properties and drugs containing same | |
| US4596802A (en) | Thiadiazole derivatives active on the central nervous system and pharmaceutical compositions | |
| PL112610B1 (en) | Method of preparation of novel derivatives of pyridazin-3-one | |
| PL89704B1 (pl) | ||
| CS241093B2 (cs) | Způsob přípravy 3-[2-(3-oxo-4-morfolinyl)ethylamino] -4-methyl-6-fenylpyridazinu | |
| DK149531B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-(3-oxo-4-morpholinyl)-ethylamino)-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| IL48792A (en) | N-isoxaolyl-biguanides their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO158872B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-metyl-6-fenylpyridazin-derivater. |