CS241052B2 - Method of 4-methyl-6-phenylpyridazine derivatives prepation - Google Patents
Method of 4-methyl-6-phenylpyridazine derivatives prepation Download PDFInfo
- Publication number
- CS241052B2 CS241052B2 CS825912A CS591282A CS241052B2 CS 241052 B2 CS241052 B2 CS 241052B2 CS 825912 A CS825912 A CS 825912A CS 591282 A CS591282 A CS 591282A CS 241052 B2 CS241052 B2 CS 241052B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- compound
- reaction
- formula
- Prior art date
Links
- MBXTTWSCTSCVPP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenylpyridazine Chemical class CC1=CN=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MBXTTWSCTSCVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- JUCXIWZFENGFJP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methylpyridazine Chemical group CC1=CC=NN=C1Cl JUCXIWZFENGFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical group C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- STBXUAYFDFEJHB-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)pyridazin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(N=N1)=CC(C)=C1NCCN1CCOCC1 STBXUAYFDFEJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 6
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 6
- 229960004758 minaprine Drugs 0.000 description 6
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- ADRHYFBXMFKHDO-UHFFFAOYSA-N chembl150980 Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 ADRHYFBXMFKHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEWSSWNHOOVVCT-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl-[2-[(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)amino]ethyl]amino]ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C)C(NCCN(CCO)CC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 QEWSSWNHOOVVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVCVGRVTJUPCFG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-methyl-6-(2-morpholin-4-ylethylamino)pyridazin-3-yl]phenol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CC1=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 ZVCVGRVTJUPCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JSEAYSBUVCKTJQ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-methyl-6-(2-morpholin-4-ylethylamino)pyridazin-3-yl]phenol Chemical compound CC1=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 JSEAYSBUVCKTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBWRBSCBONTKK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methylpyridazine Chemical group CC1=CN=NC(Cl)=C1 GXBWRBSCBONTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-methoxyphenyl)-4-methylpyridazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=C(Cl)N=N1 XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical class ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- NQIUNIFYLMJSOR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)pyridazin-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N=N1)=CC(C)=C1NCCN1CCOCC1 NQIUNIFYLMJSOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000029808 Psychomotor disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- REFZROXNVUOVOR-UHFFFAOYSA-N chembl424136 Chemical compound CC1=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=NN=C1NCCN1CCOCC1 REFZROXNVUOVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004721 gamma keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
/ Vynález se týká způsobu přípravy derivátů 4-methyl-6-fenylpyridazinu, které mají účinek na centrální nervovou soustavu.
Je tomu již několik let, co byly deriváty pyridazinu navrženy jakožto léčiva. Ve . většině případů se jedná o látky, které jsou účinné na kardiovaskulární systém a které mají zejména hypotenzní a vasodilatační účinek. Již řidčeji se v souvislosti s těmito sloučeninami hovoří o. protizánětlivém a analgetickém účinku. Konečně francouzský patentový spis č. 2141697 popisuje skupinu látek, odpovídajících následujícímu obecnému vzorci
Y‘
Z
-(CH2)n--N \
.. Z ve které n znamená 2 nebo 3 a Y‘ a- Z znamenají nižší alkylovou skupinu nebo
Y‘
Z —N \ Z
tvoří heterocyklický zbytek.
Tyto sloučeniny mají psychotropní· účinek:, psychostimulačního typu.
Poslední studie sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém Ri znamená methylovou skupinu, Ar znamená fenylovou skupinu a R2 znamená skupinu
ve kterém
Rt znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu,
Ar znamená aromatický zbytek,
Rz znamená skupinu kterážto sloučenina získala společné mezinárodní označení „Minaprine“, vedly к poznání, že se v tomto případě jedná o psychotropní účinek nového typu, který byl označen jako „deinhibiční“ účinek. Jinak tato sloučenina vykazuje při dávkách vyšších než 100 mg/kg per os konvulzívní účinek.
Nyní bylo nově zjištěno, že některé 6-fenyl-4-methylpyridaziňy mají stejné farmakologické a biochemické vlastnosti jako minaprin a navíc jsou méně toxické a prakticky bez vedlejšího konvulzívního účinku.
Vynález se týká skupiny derivátů pyridazinu odpovídajících obecnému vzorci I
ve kterém
R znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a
Ri znamená skupinu
CH2—CH2—OX
I —СНг—CHz—N—Ύ ve které X znamená atom vodíku a Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo X a Y společně znamenají ethylenovou skupinu a R v tomto případě znamená hydroxylovou skupinu, jakož i adičních solí uvedených sloučenin s kyselinami.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, Jehož podstata spočívá v tom, že se 3-chlor-4-methylpyridazin substituovaný v poloze 6 fenylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce
NH2— CH2—CH2—N—CHz—CH2— OX
Y ve kterém. X a Y mají výše uvedený význam, přičemž se tato reakce provádí zahříváním reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, jakým je například alkohol, na teplotu varu uvedeného rozpouštědla v přítomnosti akceptoru tvořící se kyseliny chlorovodíkové, načež se v případě, že fenylová skupina v poloze 6 3-chlor-4-methylpyridazinu je substituovaná alkoxylovou skupinou, provedo dealkylace získané sloučeniny účinkem kyseliny bromovodíkové v prostředí kyseliny octové za varu pod zpětným chladičem.
Uvedená reakce se s výhodou provede v přítomnosti mědi jako katalyzátoru.
Reakce uvedeného chlorderivátu s uvedeným aminem se provádí zahříváním v prostředí vhodného rozpouštědla, jakým je například alkohol, na teplotu varu použitého rozpouštědla. Reakční doba se pohybuje od několika dnů v závislosti na použitých reakčních složkách. V případě, že reakce probíhá pomalu, potom může být katalyzovaná přídavkem malého množství práškové mědi.
Uvedená reakce se provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny chlorovodíkové, určeného к vázání kyseliny chlorovodíkové, která se tvoří během reakce. Nejčastěji se jako akceptoru kyseliny chlorovodíkové používá přebytek aminu.
Izolace sloučeniny obecného vzorce I se provádí vyjmutím vodou a extrakcí vhodným rozpouštědlem, jakým je napřílkad octan ethylnatý.
V případě, že fenylová skupina v poloze 6 pyridazinového kruhu je substituována hydroxylovou skupinou (R = OH), potom je výhodné připravit výše uvedenou metodou odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde fenylová skupina nese ve stejné poloze alkoxylový substituent, a tato sloučenina se potom dealkyluje o sobě známou metodou, například působením kyseliny, bromovodíkové v prostředí kyseliny octové za varu pod zpětným chladičem.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I mohou být převedeny na soli klasickým způsobem, spočívajícím v působení kyseliny na teplý roztok báze, přičemž se volí takové rozpouštědlo, aby z něho po ochlazení získaná sůl krystalizovala.
3-Chlorpyridaziny použité při způsobu podle vynálezu, jakožto výchozí sloučeniny se získají z odpovídajících 2H-3-pyridazonů působením přebytku oxychloru fosforečného.
Uvedené 2H-3-pyridazony jsou známými sloučeninami a mohou být získány o sobě známými způsoby, Jako například působením hydrazinu na gama-ketokyseliny nebo jejich deriváty.
Přikladl
3-,(2-(2-hydr oxyethylamino) ethylamino ] -4-methyl-6-fenylpyridazin, dichlorhydrát (CM 30311)
Obecný vzorec I: R = H
Ri=CH2CH2NH--CH2CH2OH
Směs 7,7 g 3-chlor-4-methyl-6-fenyIpyridazinu a 15 g N-( 2-hydroxyethyl) ethylendiaminu v 50 ml n-butanolu se v přítomnosti 2 g práškové mědi vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom nalije do 100 ml vody a extrahuje etherem.
Etherová fáze se extrahuje 5N roztokem kyseliny sírové, zatímco získaná vodná fáze se potom zalkalizuje přídavkem pecičkové sody.
2'4105 2
Získané krystaly se odstředí a rekrystalizují ze směsi isopropylether-isopropanol.
Teplota tání produktu: 91 °C.
Dichlorhydrát
3,9 g báze se rozpustí v teplém isopropanolu, načež se přidá 2,44 ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové. 0chlazením vykrystalizuje chlorhydrát. Produkt se odstředí a rekrystalizuje z isopropanolu.
Teplota tání produktu: 144 °C.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 1, avšak nahradí-li se N-(2-hydroxyethyljethylendiamin ekvivalentním množstvím Ni-ethyl-Ni- (2-hydroxyethyl) ethylendiami- nu, potom se získá stejným způsobem 3-{2- [ N-ethyl-2- (2-hydroxyethylamino) ethylamino}4-methyll6--enylpyridazon [SR 95084) izolovaný ve formě dichlorhydrátu. Produkt je silně hygroskopický a při teplotě 140 °C se rozkládá.
Příklad 2
3- (2-morf ollnoethylamino-á-methyl-e- (4-hydroxyf enyl)pyridazin, dibromhydrát (CM 30366)
Obecný vzorce I: R — 4-OH
a) 3- (2-morfolinoethylamino) -4-methyl-6- (4-methoxyf enyl jpyridazin
Postupuje se stejně jako v přílkadu 1 s výjimkou, že se N-(2-hydrΰxyethyl)tthyltndiamin nahradí ekvivalentním množstvím 2-morfolinoethylaminu a 3-chlor-4-methyl-6fenylpyridazin se hradí odpovídajícím množstvím 3-chlor-4-methyl-6- (4-methoxyfenyl) pyridazinu.
Stejným způsobem se produkt izoluje ve formě dichlorhydrátu.
Teplota tání produktu: 225 °C.
g báze uvolněné ze získaného chlorhydrátu ve 150 ml směsi 48% kyseliny bromovodíkové a kyseliny octové, (objemově 2:1) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin.
Směs se potom odpaří k suchu. Po· odpaření zbyde hnědý olej, který krystaluje ze směsi ethanol-ether. Krystaly se odstředí a rekrystalují z ethanolu (95 %). Teplota tání produktu: 162 °C.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 2a a vychází-li se z S-chlor-á-methyl-S-(2-methoxy nebo 3-methoxyfenyl)pyridazinu a takto získané produkty se demethylují způsobem podle příkladu 2b, potom se získá:
3- [ 2-morfolinoethylamino) -4-methyl-6- (2•hhdroxyfenyl Jpyridazin (SR 95070) izolovaný ve formě dibromhydrátu;
teplota tání produktu: 170 °C (za rozkladu) nebo
3-(2-m<jrfolinoethylamino)-4-methyl-6-(3-hydroxyfenyl Jpyridazin (SR 95082) izolovaný ve formě dibromhydrátu;
teplota tání produktu: 180°C (za rozkladu).
Produkty vyrobené způsobem podle vynálezu byly podrobeny · farmakologickým testům . za účelem stanovení jejich účinnosti na centrální nervový systém a jejich toxicity.
Akutní toxicita
Studované produkty byly podávány intraptritontálně v rostoucích dávkách skupinám 10 myší. Po dobu 24 hodin po podání těchto produktů byla sledována úmrtnost vyvolána těmito produkty.
Na základě získaných výsledků se stanoví pro každý testovaný produkt letální dávka 50, tj. dávka, která způsobí úmrtí 50 % pokusných zvířat.
Současně se při stanovení akutní toxicity rovněž určí prahová dávka těchto produktů vyvolávající konvulzívní aktivitu, tj. minimální dávka uvedených produktů, při které začíná docházet ke konvulzím.
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce I. V této tabulce jsou rovněž uvedeny výsledky získané při použití dvou srovnávacích produktů, popsaných ve francouzském patentovém spisu č. 2 141 697:
b) produkt CM 30366
minaprin (DCI)
CM 30073
| Tabulka 1 | |||
| Sloučenina | Letální dávka | Prahová konvulzívní dávka | |
| LDso (mg/kg, i. p.) | (mg/kg, 1. p.) | ||
| Minaprin | 63 (52-77) | 35 | |
| CM 30073 | 19 (11-35) | 5 | |
| CM 30311 | vyšší než 200 | 200 | |
| CM 30366 | vyšší než 200 | 200 | |
| SR 95070 | vyšší než 200 | 200 | |
| SR 95082 | vyšší než 200 | vyšší než 200 | |
| SR 95084 | vyšší než 100 a nižší než 200 | 200 |
Výsledky uvedené v předcházející tabulce ukazují, že produkty připravené způsobem podle vynálezu mají významně nižší toxicitu a konvulzívní účinnost než uvedené referenční sloučeniny.
Antidepresivní účinnost Reakce „odevzdání se osudu“
Tento test byl proveden s použitím myších samiček (CDI, Charles River) s tělesnou hmotností 18 až 23 g metodou popsanou Porsoltem (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229, 327 — 336).
Princip tohoto testu je následující: když se myš umístí do úzké nádoby naplněné vodou, energicky se snaží udržet nad vodou. Potom, asi tak po 2 až 4 minutách, však znehybní a plave na prsou s vyklenutým hřbetem a zadními okončetinami pod tělem, přičemž dělá jen několik nezbytných pohybů к udržení hlavy nad vodou. Tato reakce se označuje jako reakce „odevzdání še osudu“ (despair reaction).
Některé psychotropně, zejména antidepreslvně účinné látky prodlužují čas, po který myš během uvedeného testu se energicky snaží udržet nad vodou.
Při tomto testu bylo použito následující metody:
Testované produkty byly podávány i. p. 1 hodinu před provedením testu. Při tomto testu byly pokusné myši umístěny do úzké nádobky (10 X 10 X 10 cm) naplněné vodou do výšky 6 cm, přičemž teplota vody činila 24 + 2 °C. Myši byly ponechány ve vodě 6 minut, přičemž byl měřen čas, po který byly myši nehybné mezi 2. a 6. minutou. Čím je tento čas kratší, tím je testovaný produkt antidepresivně účinnější.
Každá látka byla studována na skupině 10 myší a získané výsledky jsou průměrem z alespoň dvou pokusů.
Antagonismus ptosy, vyvolané reserpinem
Tento test byl popsán Guoretem (Journal de Pharmacologie, Paříž, 1973, 4 /1/, 105 až 128) a byl zde proveden s použitím myších samiček (CDI, Charles River) s tělesnou hmotností 20 + 1 g. Reserpln vyvolává ptosu 1 hodinu po intravenózní aplikaci. Některá antidepresiva antagonizují tuto ptosu.
Bylo použito následující metody: testované sloučeniny byly podávány intraperitoneálně. Současně byl podáván reserpin intravenózně v dávce 2 mg/kg. Jednu hodinu po podání reserpinu se vyhodnotí počet pokusných zvyřat, která nemají příznaky uvedené ptosy.
Tento test byl proveden na skupině 10 myší, přičemž výsledky jsou vyjádřeny v procentickém počtu zvířat namejících příznaky uvedené ptosy a jsou průměrem alespoň dvou měření.
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2. Pro srovnání jsou zde rovněž uvedeny výsledky získané s použitím dvou známých srovnávacích produktů a sice mlnaprinu a produktu CM 30073.
| Tabulka 2 Antidepresivní účinnost Sloučenina . | .. Г | |
| Antagonismus ptosy vyvolané reserpinem (EDso, mg/kg, i. p.) | Reakce „odevzdání se osudu' (procentické snížení doby znehybnění) | |
| Minaprin CM 30073 | 5 (4-7) 1 mg/kg: 30 % 5 mg/kg: 60 % | 10 mg/kg: 35 % |
| při vyšších dávkách je sloučenina příliš toxická | ||
| CM 30366 | 12 (11—15) | 10 mg/kg: —31 % |
Dopamimomimetická účinnost
Dopainimomiiecká účinnost sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu byla studována na dopaminergických striatálních receptorech myší technikou popsanou P. Protaisem a J. Costentinem v Journal de Pharmacologie (Paříž), 7, 251 až 155 (1976).
Unilaterální leze dopaminergických nigrostriatálních neuronů má za následek hypersensibilitu receptorů dopaminu. Asymetrie, která z toho vyplývá, má za následek otáčení zvířete v kontralaterálním smyslu k nejintenzívněji stimulovaným receptorům.
Po podání studovaných sloučenin intraperitoneální aplikací se během dvou minut počítá počet otočení provedených pokusným zvířetem.
Výsledky měření se vyjádří v procentech změn, vzhledem ke kontrolním zvířatům, kterým nebyla podána studovaná sloučenina.
Výsledky získané pro jednotlivé produkty jsou shrnuty v následující tabulce 3, kde jsou rovněž uvedeny výsledky získané při použití srovnávacích produktů: minaprinu a produktu CM 30073.
l
Sloučenina
Dávka (umol/kg, i. p.)
Průměrný počet otočení v ipsilaterálním smyslu během 2 min. v %, vzhledem ke kontrolním zvířatům
Minaprin CM 30073
CM 30311
CM 30366
SR 95070
5,3
5,3
5,3
5,3
5,3 —91 0 —146 —111 —89
Z předcházejících tabulek 1, 2 a 3 vyplývá, že sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu, které byly vybírány k výše uvedeným testům, mají obecně antidepresivní a dopamimomimetickou účinnost, srovnatelnou se stejnou účinností minaprinu.
Vzhledem k minaprinu a zejména vzhledem ke sloučenině CM 30073 jsou testované produkty, vyrobené způsobem podle vynálezu, mnohem méně toxické a prakticky prosté konvulzívního účinku.
Proto je možné použít nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, při terapii psychomotorických poruch.
Tyto sloučeniny mohou být předepisovány kromě jiného pro léčení hyperkinéze u dětí, deprese u dospělých, jakož i pro léčení vážných depresivních stavů, involuční deprese starých osob,· poruch paměti a stařecké sešlosti s příznaky demence.
Tyto sloučeniny mohou být podávány perorální nebo injekční aplikací. Terapeutické přípravky obsahující tyto sloučeniny moa mohou být ' hou být pevné nebo kapalné formulovány například jako tablety, želatinové tobolky, granule, čípky nebo injekční přípravky.
Dávkování se může pohybovat v širokých mezích, a to zejména v závislosti na stupni léčeného onemocnění a na způsobu aplikace. Pro dospělého a perorální aplikaci je tato dávka nejčastěji rovna 0,01 až 0,5 g. Tato dávka může být případně brána na několikrát.
Jakožto příklad uvedeného farmaceutického přípravku může být uveden následující galenický preparát:
T a b 1 et y
Sloučenina CM 30311 Mikrokrystalická celulóza Laktóza
Stearát hořečnatý
| 200 mg 100 mg 197 mg 3 mg | |
| 500 | mg |
I
Claims (2)
- PREDMET V1. Způsob přípravy 4-methyl-6-fenylpyridazinových derivátů obecného vzorce I ve kterémR znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu aRi znamená skupinuCH2—CH2—OXI —CH2— CH2—N—Y ve které X znamená atom vodíku a Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo X a Y společně znamenají ethylenovou skupinu a v tomto případě R znamená hydroxylovou skupinu, vyznačený tím, že se 3-chlor-4-methylpyridazln substituovaný v poloze fenylovou skupinou, případně substituovanou alkoxyskupinou uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorceNH2—CH2—CH2—N—CH2—CH2—ΌΧI I Y · ve kterém X a Y mají výše uvedený význam, přičemž se tato reakce provádí zahříváním reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, jakým je například alkohol, na teplotu varu uvedeného rozpouštědla v přítomnosti akceptoru tvořící se kyseliny chlorovodíkové, načež se v případě, že fenylová skupina v poloze 6 3-chlor-4-methylpyridazinu je substituována alkoxylovou skupinou, provede dealkylace získané sloučeniny účinkem kyseliny bromovodíkové v prostředí kyseliny octové za varu pod zpětným chladičem.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí v přítomnosti mědi jako katalyzátoru.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS825912A CS572782A2 (en) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Zpusob pripravy 4 methyl 6 fenylpyridazinovych derivatu |
| CS845726A CS241093B2 (cs) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Způsob přípravy 3-[2-(3-oxo-4-morfolinyl)ethylamino] -4-methyl-6-fenylpyridazinu |
| CS845727A CS241094B2 (cs) | 1981-08-10 | 1984-07-25 | Způsob přípravy 4-methyl-S-fenylpyridazinových derivátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115435A FR2510997A1 (fr) | 1981-08-10 | 1981-08-10 | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS591282A2 CS591282A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS241052B2 true CS241052B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=9261319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825912A CS241052B2 (en) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Method of 4-methyl-6-phenylpyridazine derivatives prepation |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4576946A (cs) |
| EP (1) | EP0072299B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5838262A (cs) |
| KR (1) | KR880002710B1 (cs) |
| AT (1) | ATE24317T1 (cs) |
| AU (1) | AU548029B2 (cs) |
| CA (1) | CA1180704A (cs) |
| CS (1) | CS241052B2 (cs) |
| DD (3) | DD209453A5 (cs) |
| DE (1) | DE3274737D1 (cs) |
| DK (1) | DK148654C (cs) |
| EG (1) | EG15922A (cs) |
| ES (1) | ES514854A0 (cs) |
| FI (1) | FI74462C (cs) |
| FR (1) | FR2510997A1 (cs) |
| GR (1) | GR76235B (cs) |
| HU (1) | HU190695B (cs) |
| IE (1) | IE53611B1 (cs) |
| IL (1) | IL66423A0 (cs) |
| MA (1) | MA19561A1 (cs) |
| NO (1) | NO157141C (cs) |
| NZ (1) | NZ201530A (cs) |
| OA (1) | OA07178A (cs) |
| PH (1) | PH17883A (cs) |
| PL (3) | PL137265B1 (cs) |
| PT (1) | PT75371B (cs) |
| SU (2) | SU1366056A3 (cs) |
| YU (3) | YU171782A (cs) |
| ZA (1) | ZA825516B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2539741A1 (fr) * | 1983-01-21 | 1984-07-27 | Sanofi Sa | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
| FR2601011B1 (fr) * | 1986-07-03 | 1988-10-28 | Sanofi Sa | Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant |
| US5106973A (en) * | 1987-11-23 | 1992-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridzainamine derivatives |
| US5656631A (en) * | 1989-02-07 | 1997-08-12 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| JP3553142B2 (ja) * | 1994-07-29 | 2004-08-11 | 花王株式会社 | ４級アンモニウム塩の製造方法及び中間体ジアミノアルコール |
| CN1984904A (zh) * | 2004-05-08 | 2007-06-20 | 神经能质公司 | 3－芳基－5,6－二取代哒嗪 |
| EP1741709A1 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals |
| WO2011133920A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| MA41598A (fr) * | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
| AR119731A1 (es) | 2019-05-17 | 2022-01-05 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3 |
| WO2022166890A1 (zh) * | 2021-02-08 | 2022-08-11 | 南京明德新药研发有限公司 | 取代的哒嗪苯酚类衍生物 |
| AR130094A1 (es) | 2022-08-03 | 2024-10-30 | Novartis Ag | Inhibidores de inflamasoma nlrp3 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
| FR2388799A1 (fr) * | 1977-04-28 | 1978-11-24 | Rolland Sa A | Derives de pyridazinone, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1981
- 1981-08-10 FR FR8115435A patent/FR2510997A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-07-26 GR GR68871A patent/GR76235B/el unknown
- 1982-07-28 IE IE1821/82A patent/IE53611B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-29 IL IL66423A patent/IL66423A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 AT AT82401423T patent/ATE24317T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 DE DE8282401423T patent/DE3274737D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 ZA ZA825516A patent/ZA825516B/xx unknown
- 1982-07-30 EP EP82401423A patent/EP0072299B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 AU AU86619/82A patent/AU548029B2/en not_active Ceased
- 1982-08-02 MA MA19772A patent/MA19561A1/fr unknown
- 1982-08-03 PT PT75371A patent/PT75371B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-04 US US06/405,169 patent/US4576946A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-06 HU HU822543A patent/HU190695B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 YU YU01717/82A patent/YU171782A/xx unknown
- 1982-08-07 EG EG82477A patent/EG15922A/xx active
- 1982-08-09 CA CA000409013A patent/CA1180704A/en not_active Expired
- 1982-08-09 PL PL1982243377A patent/PL137265B1/pl unknown
- 1982-08-09 NZ NZ201530A patent/NZ201530A/en unknown
- 1982-08-09 FI FI822767A patent/FI74462C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 PL PL1982237837A patent/PL137201B1/pl unknown
- 1982-08-09 DK DK357482A patent/DK148654C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 PL PL1982243376A patent/PL137262B1/pl unknown
- 1982-08-09 NO NO822705A patent/NO157141C/no unknown
- 1982-08-09 ES ES514854A patent/ES514854A0/es active Granted
- 1982-08-09 CS CS825912A patent/CS241052B2/cs unknown
- 1982-08-09 SU SU823476699A patent/SU1366056A3/ru active
- 1982-08-10 DD DD82242398A patent/DD209453A5/de unknown
- 1982-08-10 DD DD82254353A patent/DD213213A5/de unknown
- 1982-08-10 DD DD82254354A patent/DD213212A5/de unknown
- 1982-08-10 OA OA57770A patent/OA07178A/xx unknown
- 1982-08-10 PH PH27700A patent/PH17883A/en unknown
- 1982-08-10 JP JP57138088A patent/JPS5838262A/ja active Granted
- 1982-08-10 KR KR8203594A patent/KR880002710B1/ko not_active Expired
-
1983
- 1983-08-15 SU SU833632064A patent/SU1356961A3/ru active
- 1983-10-19 US US06/543,173 patent/US4514397A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-12-11 YU YU02096/84A patent/YU209684A/xx unknown
- 1984-12-11 YU YU02097/84A patent/YU209784A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-20 US US06/811,510 patent/US4677106A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS241052B2 (en) | Method of 4-methyl-6-phenylpyridazine derivatives prepation | |
| SU1140685A3 (ru) | Способ получени замещенных производных пиридазина | |
| CS239929B2 (en) | Processing of pyridazine derivatives | |
| CA1217490A (en) | Heterocyclic compounds, process for preparing them and the drugs containing them, active on the central nervous system | |
| US4540696A (en) | 1-Piperazinyl 4-phenylquinazoline compounds having antidepressant properties and drugs containing same | |
| IE53653B1 (en) | Derivatives of 4-phenyl quinazoline active on the central nervous system | |
| CA1259990A (en) | Process for the preparation of thiadiazole derivatives active on the central nervous system | |
| CS241093B2 (cs) | Způsob přípravy 3-[2-(3-oxo-4-morfolinyl)ethylamino] -4-methyl-6-fenylpyridazinu | |
| JPS6228146B2 (cs) | ||
| FI74463B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-4-metyl-6-fenylpyridazinderivat. | |
| DK149531B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-(3-oxo-4-morpholinyl)-ethylamino)-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP0221820A1 (fr) | Dérivés de l'imino-3 pyridazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| NO158872B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-metyl-6-fenylpyridazin-derivater. |