PL137265B1 - Process for preparing derivatives 4-methyl-6-phenylpyridazine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest spoisóib wytwarza¬ nia pochodnych 4-nietykH6Hfenylopilrydazyny, które wykazuja dzialanie na osrodkowy uklad nerwo¬ wy.Pochodne pirydazyny proponowano juz przed kilkoma laty jako laki. W duzej liczbie przypad¬ ków chodzi o suibstancje dzialajace na uklad ser- cowo-naczyniowy i wykazujace wi szczególnosci efekt obnizajacy cisnienie krwi luib rozszerzajacy naczynia krwionosne. Rzaldziej wymienione pochod¬ ne pirydazyny jako majace dzialanie przeciwza¬ palne i przeciwbólowe.Wreszcie we francuskim opisie patentowym nr 2141697 opisano grupe zwiazków o wzorze 1, w któryni Ri oznacza altom wodoru lub nizszy roó nik alkilowy, Ar oznacza reszta aromatyczna zas Ra oznacza grupe o wzorze 2, w którym n jest równe 2 lub 3 a Y i Z oznaczaja nizszy rodnik alilowy lub razem z atomem azotu do którego sa przylaczone oznaczaja rodnik heterocykliczny.Zwiazki te charakteryzuja .sie dzialaniem psycho¬ tropowym typu psycnopobudzajaicego.Pózniejsze badanie zwiazku, w którym Ri ozna¬ cza grupe metylowa a Ar oznacza rodnik fenolo¬ wy zas Ra oznacza gnupe o wzorze 2a, nazwanego wedlug Miedzynarodowego Nazewnictwa Ogólnego Minaprine, pozwolilo stwierdzic, ze chodzi tutaj o dzialanie psychotropowe nowego typu, które okreslono jako dzialanie odhamowujace.Oprócz tego w dawce wyzszej niz 100 mgi/lkg 10 15 25 30 per os produkt ten wywoluje drgawki. Obecnie stwierdzono, ze niektóre 6-fenylo-4-metylo-3i-a'mi- nopirydazyny maja takie same wlasciwosci farma¬ kologiczne i biochemiczne co miinaprine Tedac jed¬ nak mniej toksycznymi i praktycznie pozbawiony¬ mi dzialania wywolujacego drgawki.Wynalazek dotyczy fciposolbu wytwarzania szeregu pochodnych pirydazyny o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza aitom wodoru lub grupe hydro¬ ksylowa zas Ri oznacza atom wodom.Wynalazek dotyczy takze sposobu wytwarzania soli addycyjnych zwiazków o wzorze 3 z kwasa¬ mi.Sposób wedlug wynalazku polega na wytworze¬ niu pochodnej 3-hydrazynowej na drodze ogrze¬ wania we wrzeniu pod chlodnica zwrotna znaczne¬ go nadmiaru hydrazyny z odhpowiednio chlorowana pochodna pirydazyny o wzorze 6. Zwiazek ten, uwodorniony w obecnosci niklu Raney'a w srodo¬ wisku odpowiedniego' rozpuszczalnika doprowadza do odpowiedniej pochodnej o wzorze 3a w którym Ri oznacza atom wodoru. Reakcje te przedsfeiwio-' no na schemacie.W przypadku gdy rodnik fenylowy w pozycji 6 pierscienia pirydazynowego jest .podstawiony gru¬ pa hydroksylowa (R=OH) to konzys/tnie jest wy¬ tworzyc w wymieniony wyzej sposób odpowiedni zwiazek o wzorze 3, w którym rodnik fenylowy zawiera w tej samej pozycji podstawnik alkoksy- lowy, a nastepnie odaiklowac ten zwiazek w zna- 137 26S3 137 265 4 ny sposób, na przyklad dzialaniem kwasu bromo- wodorowego w srodowisku kwasu octowego ogrze¬ wajac we wrzeniu pod chlodnica zwrotna.Tak otrzymane zwiazki o wzorze 3 mozna prze¬ ksztalcac w sole w znany sposób, na przyklad dzialaniem kwasu czym tak dobiera sie rozpuszczalnik, zeby sól kry¬ stalizowala poprzez ochlodzenie. Zastosowane jako produkty wyjsciowe 3^ciMoriOpirydazyny otrzymuje sie z odpowiednich 2H^pirydazOnów^3 dzialaniem nadmiaru tlenochlorku fosforu. 2H-pirydazony-<3 sa substancjami znanymi lub moga byc otrzymane znanymi sposobami jak na przyklad dzialaniem hydratyzyny na y-ketoinokwa- sy lub ich pochodne.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku poddano próbom farmakologicznym celem okreslenia ich dzialania na osrodkowy uklad sze¬ regowy oraz ich toksycznosci. Toksycznosc ositra.Badane zwiazki podawano w zwiekszajacych sie dawkach droga dooitrzewnowa partiom myszy li¬ czacym po 110) sztuk. Smiertelnosc spowodowana badanymi zwlaizkami zapisywano w ciagu 24 go¬ dzin po podaniu danego produktu.Wychodzac z otrzymanych wyników okreslono dla kazdego z badanych zwiazków dawke smier¬ telna 50, to znaczy dawke wywolujaca smierc 50P/o badanych zwierzat. Podczas tyclv samych doswiad¬ czen notowano takze dla danego zwiazku dawke progu drgawek to znaczy minimalna dawke przy której zaczyna sie zaznaczac dzialanie wywolujace drgawki. Uzyskane wyniki podano w tablicy 1.Dla porównania w tablicy tej umieszczono 2 pro¬ dukty opisane w powyzej wymienionym francu¬ skim opisie patentowym nr 2I4HG97.Zwiazek o wzorze 4 '— Minaprine (DCJ) Zwiazek o wzorze 5 — QM 3i00T3 Tablica 1 Zwiazek Minaprine CM 300,73 SR 310465 | SR 95087 DL 50 (rmgykg; i.p.) 63 (5*2—77) 119 ffilll—OB) 2126 ';2O0 Dawka progu drgawek (wig/kg; i.p.) *. 36 5 200 , f20i0 Liczby podane w tablicy 1 wykazuja, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku maja toksycznosc oraz dzialanie wywolujace drgawki znacznie mniejsze nilz takie same dzialania pro¬ duktów odniesienia.Dzialanie antydepresyjne.Reakcja rozpoczy. Test ten przeprowadzano na samicach myszy CDI (Charles River) wazacych 18^-03 g .metoda opisana przez Porsolta (Archlyes Internationales de Fharmacodynamic, 1:977, 229, 327-H3I36). Zasada tego testu jest nastepujaca: gdy mysz zostanie umieszczona w napelnionym woda ciasnym naczyniu to szamocze sie a nastepnie w ciagu 2—4 minut nieruchomieje i plywa na brzu¬ chu z wygietym grzbietem i tylnymi lapkami sku¬ lonymi pod cialem, przy czym wykonuje tylko pare ruchów niezbednych dla utrzymywania glo¬ wy nad woda. Jest to reakcja zwana reakcja roz¬ paczy (deispair reaction).Niektóre srodki psychotropowe zwlaszcza anty¬ depresyjne przedluzaja czas, w ciagu którego mysz szamocze sie. Obrano nastepujacy tryb po¬ stepowania. Badane zwiazki podawano dootrzew- nowo na godzine przed testem. Testowane zwie¬ rzeta umieszczano w ciasnym naczyniu (10Xl0X10 cm) napelnionym woda do wysokosci 6 cm przy czym temperatura wody wynosila 2S40'G!ii20C. Zwie¬ rzeta umieszczano w ciasnym naczyniu (.10X10X10 i mierzono czas, w ciagu którego zwierze .pozo¬ stawalo nieruchome pomiedzy 2 i 6 minuta. Im krótszy jest ten czas, tym baridziej aktywny jest dany zwiazek. Kazdy zwiazek badano na partii 10 myszy. Wyniki stanowily srednia z co najmniej dwóch prób.Antagonizm ptozy wzbudzonej przez rezenpihe.Test ten opisany przez Goureta (Journal de Pharmacologie (Parils), H9T70, 4 (1), l'0i5—12»8) prze¬ prowadzono na samicach myszy CDJ (Charles Hi- ver) wazacych 20+1 g. Rezerpina wywoluje pftoze w ciagu 1 godziny po jej dozylnym podaniu. Nie¬ które srodki antydepresyjne przeciwstawiaja sie tej ptozie.Obrano nastepujacy tryb postepowania: badane substancje podawano dootrzewnowo. Jednoczesnie podawano dozylnie rezerpine w dawce 2 mg/kg.Po godzinie od chwili podania rezerpiny notowano ilosc zwierzat nie wykazujacych ptozy. Test ten przeprowadzano na partiach myszy liczacych po 10 sztuk a wyniki wyrazone w procentach zwie¬ rzat nie wykazujacych ptozy stanowily srednia z co najmniej dwóch prób. Wyniki uzyskane ze zwiaizkami otrzymanymi sposobem wedlug wyna¬ lazku przedstawiono w tablicy 2. Dla porównania przedstawiono równiez wyniki otrzymane z dwo¬ ma produktami znanymi minaprine i CM 30073.Tablica 2 Dzialanie antydepresyjne 'Zwiazek Minaprine GM 30073 CM 30405 Antagonizm ptozy wzbudzo¬ nej rezerpina (DE50; nugi/kg; i.p.) 5 (4-n) 1 mgjfcsg : 301% 5 imig^Tkg : '6OP/0 W wiekszych dawkach pro¬ dukt zbyt toksyczny 8,6 (8,3^9) Reakcja rozpaczy */o zmniejszenia czasu trwania. w nieruchomosci 10 mg/kg : —J3l5% liO mg^kg : —'24M | Dzialanie dopaminomimetycane.Dzialanie < dopaminomiimetyczne zwiajzków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku bylo badane na dopaminergiicznych prazkowanych receptorach myszy technika opilsana przez P. Protaiis'a i J.Costentina, Journal de Pharmacologie (Parte), 7, '251<-0S5 (119176), ,10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60137 265 6 Jednostronne uszkodzenie dopaiminergicznych neuronów czarno-prazkowanych powoduje nad¬ wrazliwosc receptorów dopanniny na poziomie cia¬ lek prazkowanych. Wynikajaca z tego asymetria objawia sie ruchami obrotnymi zwierzecia w kie¬ runku przeciwleglym do receptorów najsilniej po¬ budzonych.Po podaniu badanych zwiazków droga dootrzew- nowo liczono w ciagu 2 minut ilosc obrotów wy- konyfwanych przez zwierze. Wyniki podano w po¬ staci °/o zmian w stosunku do zwierzat kontrol¬ nych, które nie otrzymaly badanego produktu.Wyniki uzyskane z róznymi zwiazkami otrzyima- nymi sposobem wedlug wynalazku przedstawiono w tablicy. 3, w której umieszczono takze wyniki otrzymane z dwoma produktami porównawczymi minaprine i GM 30017(3.Tablica 3 Zwiazek Minaprine CM 3<(P73 CM 30495 Dawki w UJmolach/kg; i.p. 5,3 5,3 5,3 Srednia liczba obrotów w te sama strone w ciagu 2 minut procentowo w stosunku do 'kontroli —91% Otyo —-8©^/o Z tablic 1, 2 i 3 wynika, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku maja ogólnie biorac dzialanie antydepresyjne i dopaminomimetyczne tego samego rzedu wielkosci co dzialanie mina¬ prine.W stosunku do minaprine a zwlaszcza do CM 300713 zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku sa bardzo malo toksyczne i praktycznie pozbawione dzialania wywolujacego drgawki. Tak wiec te nowe zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku moga byc stosowane w leczni¬ ctwie we wszystkich zaburzeniach zachowania sie psychomotorycznego. Moga byc one przepisywane miedzy innymi w hiperkinezie u dzieci, w utajonej depresji osób doroslych, w ciezkich stanach de¬ presyjnych,, w depresji starczej jak tez w zabu¬ rzeniach pamieci i starzenia sie.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac doustnie luib wstrzykiwac.Preparaty farmaceutyczne zawierajace te zwiazki moga byc stale lub ciekle, w postaci na przyklad pastylek, kapsulek zelatynowych, granulek, czop¬ ków luib preparatów do wstrzykiwan. Dawkowa¬ nie moze zmieniac sie w szerokich granicaclv w szczególnosci zaleznie od typu i przebiegu 'leczonej choroby oraz od spoisobu podawania. W przypadku osób doroslych dawka doustna wynosi najczesciej 0,0)1(0—0;500 g i ewentualnie podzielona jest na kilka czesci. - 10 20 25 30 35 40 45 50 Przykladowy preparat galenowy: moze miec sklad nastepujacy: Tabletki CM 3!04!6i5 2G0 mg Celuloza mikrokrystaliczna IWO mg Laktoza Ii97 mg Stearynian magnezu 3 mg 5l0i0 mig Wynalazek objasniaja ponizsze przyklady nie ogra¬ niczajace jego zakresu.Przyklad. Wytwarzanie chlorowodorku 3-a/ma- no-4-metylOH6Hfenylopiryidazyny (CM 3"0466) (R— Ri=H) a) Wytwarzanie 3-hydrazyno-4^etylo-6Mfenylopiry- dazyny. 6g S^chloro^-metylo-et-fenylopiryldazyny i 1£ ml wodzianu hydrazyny ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po uplywie 1 godziny i 30 mi¬ nut srodowisko reakcji pozostawiono do ochlodfce- nia.Oddzielalo sie cialo stale, które odsaczono i przemyto niewielka iloscia wody a nastepnie prze- krystalizowano z mieszaniny izopropanolu i eteru izopropylowego. Waga 4,5 g, temperatura topnienia 162°C. b) Wytwarzanie CM 30466.J6,i5 g pochodnej otrzymanej jak opisano 'wyzej rozpuszczono w bardzo malej ilosci metanolu i dodano 2,i5 g niklu Raney'a, po czyim uwodorniano pod cisnieniem '0,i5 MPa w ciagu 48 godzin. Kata¬ lizator odsaczono i mieszanine reakcyjna odparo¬ wano po sudha. Pozostalosc przekrysitalizowano z mieszaniny izopropanolu i eteru izopropylowego., otrzymujac 5^26 g produktu o temperaturze top¬ nienia 130h-1Bi2oC.Wytwarzanie chlorowodorku. Do 2 g zasady roz¬ puszczonej w bardzo malej ilosci izopropanolu do¬ dano 1,2 .równowaznika gazowego, kwasu chloro¬ wodorowego a nastepnie wytracono produkt do¬ daniem eteru. Otrzymano 1,7 g bialego proszku o temperaturze topnienia 17E^-d7!40C. Postepujajc jak opisano w przykladzie w czesci a), wychodzac z 3-chloro-4-me(tylo^6'-iM-metoksyfenylo/Hpiryd'azyny otrzymano odpowiednia pochodna 3-hydrazynowa.Ta ostatnia traktowana tak jak opisano w przy¬ kladzie w czesci b) dala odpowiednia pochodna 3-amiinowa.Wreszcie poprzez odmetylowanie jak w przy¬ kladzie b) otrzymano 3-amino-4-metylo-i6-(/4-hydro- ksyfenylo/^pirydazyne (SIR 915087), wyodrebniona w postaci bromowodorku, o temperaturze topnienia 2i6l0(oC (rozklad).Z a s itir zie zj e nr i e p a i) e mt owe ¦'Sposób wytwarzania pochodnych 4Hmetylo-6-fe- nyllopirydazyny o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru lu/b grupe wodorotlenowa a Ri oznacza alom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6 poddaje sie reakcji z duzym nadmiarem hydrazyny i otrzymana po¬ chodna 3<-nyidrazynowa pirydazyny uwodornia sie za pomoca niklu Raney'a w odpowiednim rozpusz¬ czalniku.137 265 *rt m-Rz -(CH2)n-NC: N-N' Z HZÓT 1 rtZOT 2 -CH.CH.-0 hfzór 2o wór 3 ,CH, V* Yw-CHjCHrN^ N~N Minaprine wiór 4 (DCI) CH2CH20X' •CUCHi-A-Y CH2CH20X •a ' **"/* NHfCHtCHN-Y HX0YVfW-CHrCH,-N O N-N *2^ Kttór 5 CM30073 r-P^l CH3 NH-NH, Schemat Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr I, (74/81 Ceo« 19* il PL PL PL