HU190695B - Process for producing 4-methyl-6-phenyl-pyridazine derivatives - Google Patents
Process for producing 4-methyl-6-phenyl-pyridazine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190695B HU190695B HU822543A HU254382A HU190695B HU 190695 B HU190695 B HU 190695B HU 822543 A HU822543 A HU 822543A HU 254382 A HU254382 A HU 254382A HU 190695 B HU190695 B HU 190695B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- compounds
- group
- Prior art date
Links
- 0 *C(C=C)=C(N*)N=NC[Al] Chemical compound *C(C=C)=C(N*)N=NC[Al] 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A piridazinszármazékok formakológiai hatása régóta Ismert. Az esetek többségében a fenti vegyúletek kardiovaszkuléria hatáséról
- különösen vérnyomáscsökkentő és értágltó hatásáról - számoltak be. Ritkábban gyulladásgátló és analgetikus tulajdonságú piridazinszármazákokat is leírtak. A 2 141 697. számú francia szabadalomban említett (II) általános képletú vegyületekröl - a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
Ar jelentése aromás csoport és
Rt jelentése -(CHi)»-N(Y)-Z általános képletú csoport, ahol n értéke 2 vagy 3,
Y és Z jelentése rövldszénláncú alkilcsoport, vagy az -N(Y)-Z általános képletú molekularéez heterociklusos csoportot jelent kimutatták, hogy pszichoton jellegű pszichoterápiás hatással rendelkeznek.
Az Rí helyén metilcsoportot, Ar helyén fenilcsoportot és Rt helyén 2-morfolino-etil-csoportot hordozó (Ila) képletú vegyületröl
- nemzetközileg elfogadott neve minaprine további vizsgálatok során kimutatták, hogy új tipuaú - wdiainhlhitory (inhibitor-gátló) aktivitásnak elnevezett - pszichoterápiás hatása van. Bzenkívúl úgy találták, hogy 100 mg/kg-nál magasabb p.o. dózisban a vagyaiét gőrcskeltö hatással is rendelkezik.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy bizonyos 6-fenil-4-metil-3-amino-piridazin-származékok a minaprinehez hasonló farmakológia! éa biokémiai tulajdonságokkal rendelkeznek, de kevésbé toxikusak, ée nem görcskeltő hatásúak.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletú plridazinszármazékok, valamint savaddiciós sóik előállításéra. Az (I) általános képletben
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilceoport;
Rí jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletú csoport, az utóbbi képletben X jelentése hidrogénatom és
Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szánatomos alkilcsoport; vagy
X és Y együtt oxo-etilén-csoportot jelentenek, ahol az oxocsoport a nitrogénatom melletti szénatomon helyezkedik el; vagy
R hidroxilcsoport jelentése esetén X és Y együtt etiléncsoportot is jelenthetnek.
A találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyagként (I) általános képletú vegyületeket vagy azok savaddiciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány értelmében azokat az (I) általános képletú vegyületeket, melyek képletében Rí jelentése (a) általános képletú csoport, kivéve X + Y oxo-etilén-csoport jelentését, (III) általános képletú 3-klór-piridazlnok - a képletben R’ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport - és (IV) általános képletú aminok reagdltatásával állítjuk elő.
Abban az esetben, ha Rí jelentése (b) általános képletú csoport, a (III) általános képletú 3-klór-piridazint egy (V) általános képletú aminnal - a képletben Y jelentése a fenti és X’ hidrogénatomot jelent, vagy X’ és Y együtt etiléncsoportot jelentenek - reagáltatjuk.
A 3-klór-piridazint és az amint általában alkalmas oldószerben - általában alkoholban melegítés közben, leggyakrabban az oldószer forráspontjának hőmérsékletén reagáltatjuk egymással. A reakcióidő néhány óra és néhány nap között változhat, a reaktánsoktól függően. Ha a reakció túl lassú, kis mennyiségű rézpor katalizátor hozzáadásával gyorsabbá tehető.
A reakciót savmegkötőszer jelenlétében játszatjuk le, amelynek szerepe a reakció során képződő hidrogén-klorid megkötése. Leggyakrabban az amin feleslegét használjuk savmegkötőszerként.
Az (I) általános képletú reakciótermék izolálása céljából a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és megfelelő oldószerrel - például etil-acetáttal - extraháljuk.
Abban az esetben, ha X és Y együtt oxo-etilén-csoportot jelentenek, kiindulási vegyületként olyan (I) általános képletú vegyületet használunk, amelynek képletében X ér Y jelentése hidrogénatom [(1) általános képletú vegyület].
Az (1) általános képletú piridazinszármazékot halogén-acetil-halogeniddel reagáltatva inért oldószerben - például diklór-metánban
- lúgos kémhatáeú anyag - például vizes nátrium-hidroxid - jelenlétében, -10 és 0 ®C közötti hőmérsékleten (2) általános képletú tercier amint kapunk. A tercier amint alkalik'js alkoholáttal - például nátrium-metiláttal
- metanolban, az oldószer forráspontjának hőmérsékletén reagáltatva olyan (I) általános képletú vegyületet kapunk, amelynek képletében X éa Y együtt oxo-etilén-csoportot (-CO-CHa-) jelentenek [(la) általános képletú vegyület]. A terméket só - például hidrogán-klorid - formájában izoláljuk.
Azokat az (I) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében Rí hidrogénatomot jelent [(le) általános képletú vegyúletek] nem lehet a 3-klór-piridazinból közvetlenül e tőélli tani.
Ebben az esetben a megfelelő (III) általános képletú 3-klór-piridazint nagy hidrazín-feleslegben vieszafolyatós hűtő alatt fői— raljuk, 3-hidrazino-ezármazékot kapunk köztitermékként. A hidrazino-származékot Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezve megfelelő oldószerben, a megfelelő (I) általános képletú vegyületet kapjuk (R> jelentése hidrogénatom).
Végül az összes olyan (I) általános képlett vegyületet, amelyben a piridazingyürű 6-25
-helyzetében lévé fenilceoport hidroxilcsoporttal van szubsztituálva (R jelentése hidroxilcsoport) előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyűletet amelynek képletében a fenilceoport az adott helyzetben alkoxicaoporttal szubsztituált Ismert módon - például ecetsavas hidrogén-bromid-oldatban vieszafolyatós hűtő alatt forralva - dezalkilezzük.
A fenti eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületeket hagyományos módon, a bázis forró oldatát savval kezelve savaddlcióa sóvá alakíthatjuk, az oldószert úgy választjuk meg, hogy abból a só a lehűlés közben kikristályosodjék.
A kiindulási vegyúletként használt 3-klór-piridazinokat a megfelelő 2H-3-plridazonokból álUthatjuk elő, feleslegben lévő foszfor-oxi-kloriddal.
A 2H-3-plridazonok vagy ismert vegyületek, vagy ismert eljárással elöállithatók, például i-ketonsavakból vagy ?-keton-sav-származékokból hidrazinnal.
A találmány szerinti eljárást a kővetkező példákkal kívánjuk megvilágítani, anélkül, hogy azokra korlátoznánk.
1. példa
3-[2-{2-Hldroxi-etil-amíno)-etil-amíno]-4-metil-6-fenil-piridazin-di(hidrogén-klorid) (CM 30 311) (R = H, Rí = CHí-CHj-NH-CHi-CHi-OH)
7,7 g 3-klór-4-metil-6-fenil-plrtdazin és 15 g N-(2-hidroxi-etil)-etilén-diamin keverékét 50 ml n-butanolban 2 g rézpor jelenlétében 48 órán keresztül vieszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és éterrel extraháljuk.
Az éteree fázist 5 n kénsavoldattal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxid-pasztilla hozzáadásával meglúgosltjuk.
A keletkező kristályokat leszivatjuk, izopropil-éter-izopropanol elegyből átkristályosítjuk, olvadáspontja: 91 *C.
Di( hid rogén-klor id)
3,9 g fenti bázist forró izopropanolban oldunk ée 2,44 ml tömény hidrogón-klorid-oldalot adunk hozzá. A só lehűlés közben kikristályosodik, leszivatjuk ás izopropanolból átkristélyosltjuk. Olvadáspontja: 144 °C.
Az 1. példában leírtak ezerint eljárva, az N-(2-hidroxi-etil)-etllón-diamint ekvivalens mennyiségű Ni-eUl-Ni-(2-hidroxi-etil)-etilán-dlaminnal helyettesítve, 3-(2-[N-etil-(2-hidroxi-etil-amino)]-etil-amino)-4-metil-6-fenil-piridazint <SR 95 084) kapunk, a terméket di(hidrogén-klorid)-só formájában izoláljuk.
140 ’C felett bomló igen higroszkópos anyagot kapunk, a vegyület NMR-epektrumét (CDCb, TMS belső standard, 60 MHz) az 1. ábrán adjuk meg.
Elemanalízis eredmények: számított: C = 52,17%, H = 7,21%, N = 14,32%; talált: C = 52,15%, H = 7,02%, N = 14,23%.
2. példa
3-[2-(3-Oxo-4-morfolinil)-etil-amino)-4-metil-6-fenil-piridazin-hidrogén-klorid (CM 30 488) [R = H, Rí = (c)]
5,4 g CM 30 311 jelzésű vegyűletet (melyet az 1. példa ezerint állítunk elő) 100 ml diklór-metánban oldunk, majd 100 ml vízben oldott 8 g nétrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet -10 - -5 ’C-ra hütjük, és erőteljes keverés közben 2,2 g klór-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá.
A keverést 12 órán keresztül folytatjuk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízmentes metanolban oldjuk és 0,46 g nátriumból és 50 ml metanolból készített nátrium-metilát oldatot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük ée etil-acetáttal extraháljuk.
Az oldatot szárítjuk és szárazra pároljuk, olajoB terméket kapunk.
Hidrogén-klorid:
A fenti bázist minimális mennyiségű forró izopropanolban oldjuk és ekvivalens mennyiségű tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az oldathoz étert adunk és kristályosodni hagyjuk. A termék olvadáspontja 190-191 ’C.
3. példa
3- (2-Morfolino-etil-amino) -4-metil-6- (4-hidroxi-fenil)-piridazin-di(hidrogén-broraid) (CM 30 366) [R = 4-OH, Rí = (e)]
a) 3- (2-Morfolino-etil-amino)-4-metil-6-) 4-metoxi-fenil)-piridazin
Az 1. példában leírtak ezerint járunk el, de az N-(2-hidroxi-etil)-etilén-diamin helyett ekvivalens mennyiségű 2-morfolino-elil-amint, a 3-klór-4-metil-6-fenil-piridazin helyett pedig ekvivalens mennyiségű 3-klór-4-metil-6-(4-metoxi-fenil)-piridazint használunk.
A reakció terméke a cím szerinti vegyület, di(hidrogén-klorid) formában, olvadáspontja 225 *C.
b) CM 30 366
A fenti hidrogén-klorld-eóból szabaddá tett 19 g bázist 150 ml 2 : 1 térfogatarányú 48%-os hldrogén-bromid és ecetsav elegyében 6 órán keresztül visszafolyatóe hűtó alatt forralunk.
A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó barnás olaj etanol-éter elegyból kristályosodik. A kristályokat leazivatjuk és 95%-os etanolból átkristályosítjuk, olvadáspontja 162 ’C.
A 3. példa a) lépése szerint eljárva, 3-klór-4-metil-6-(2- vagy 3-metoxi-fenil)-plridazinból kiindulva, majd a terméket a 3b) szerint demetllezve a következő termékeket állítjuk el&
3- (2-morfolino-etil-amino)-4-metil-6- (2-hid roxi-fenil)-piridazín (SR 95 070), di(hidrogén-bromid)-só formájában izoláljuk, olvadáspontja 170 *C (bomlás);
3-(2-morfollno-etil-amino)-4-metil-6-(3-hldroxi-fenil)-plridazln (SR 95 082), di(hidrogén-bromid)-só formájában izoláljuk, olvadáspontja 180 ’C (bomlás).
4. példa
3-Amlno-4-metil-6-fenil-piridazin-hidrogén-klorid (CM 30 465) [(I) általános képlet; R = Rí = H]
a) 3-Hidrazino-4-metil-6-fenil-piridazin g 3-klór-4-metil-6-fenil-piridazin és 12 ml hidrazin elegyét visszafolyatóe hűtő alatt máefél órán keresztül forraljuk, majd az elegyet hűlni hagyjuk. Szilárd anyag vélik ki, melyet leszivatunk és kevés vízzel mosunk. A terméket izopropanol-izopropil-éter elegyból átkristályosítjuk. 4,5 g hidrazino-piridazint kapunk, olvadáspontja 162 ’C.
b) CM 30 465
6,5 g fenti hidrazino-piridazint kevés metanolban oldunk, majd 2,5 g Raney-nikkelt adunk hozzá. A hidrogónezést 4,9-104 Pa nyomáson 48 órán keresztül folytatjuk. A katalizátort leszűrjük és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot izopropanol-lzopropil-éter elegyból átkristályosítjuk. 5,25 g terméket kapunk, olvadáspontja 130-132 ’C.
Hid rogé n - k lórid :
g fenti bázist kevés izopropanolban oldunk és 1,2 ekvivalens hidrogén-klorid-gázt vezetünk az oldatba. A terméket éter hozzáadásával kicsapjuk. 1,7 g fehér port kapunk, olvadáspontja 172-174 ’C.
A 4. példa a) lépése szerint eljárva, 3-klór-4-metil-6-(4-metoxi-fenil)-piridazinból a megfelelő 3-hidrazino-származékot kapjuk. Az utóbbit a 4. példa b) lépése szerint kezelve a megfelelő 3-amino-szérmazékot állítjuk elő.
Végül, a 3. példa b) lépése szerint demetilezve, 3-amino-4-metil-6-(hidroxi-fenil)-piridazint (SR 95 087) kapunk, melyet hidrogón-bromid-só formájában izolálunk, olvadáspontja 260 ’C (bomlással).
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyöletek központi idegrendszeri hatását és akut toxicitésát az alábbiakban ismertetjük.
Akut toxicités
A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan adjuk, növekvő dózisokban, dózisonként 10 egérnek. A vegyületek által okozott pusztulást a beadás után 24 órával jegyezzük fel.
A kapott adatokból kiszámítjuk az LDbo értéket, vagyis azt a dóziet (mg/kg-ban kifejezve), amelytől az állatok 50%-a elpusztul.
Ugyanebben a kísérletben határozzuk meg a görcskeltő küszöbdózist is, vagyis azt a legkisebb dózist, amely alkalmazása esetén a görcskeltő hatás megnyilvánul.
A kapott eredményeket az 1. táblázatban közöljük. ÖBszehasonlitó vegyületként a 2 141 697. számú francia szabadalomból ismert két vegyületet - a (Ha) képletű minap-
| rinet és a (Ilb) képletű CM 30 073 jelzésű vegyületet - használunk. | ||
| I. Táblázat | ||
| Vegyűlet jelzése | LDso(mg/kg, i.p) | Görcskeltő küszőbdózis (mg/kg, i.p.) |
| Minaprine | 63 (52-77) | 35 |
| CM 30 073 | 19 (11-35) | 5 |
| CM 30 311 | > 200 | 200 |
| CM 30 366 | > 200 | 200 |
| SR 30 488 | > 300 | 300 |
| SR 30 465 | 226 | 200 |
| SR 95 070 | > 200 | 200 |
| SR 30 490 | > 200 | 300 |
| SR 95 082 | > 200 | > 200 | |||
| SR | 95 | 084 | 100 < LD«o | < 200 | 200 |
| SR | 95 | 087 | > 200 | > 200 | |
| Az | I. | táblázatban | közölt | eredmények |
alapján a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületek toxicitása ás gőrcskeltő hatása lényegesen kisebb, mint az ismert referens vegyületeké.
Antidepresszáns hatás vizsgálata
a) .Deepair reaction** teszt
A vizsgálatot 16-23 g súlyú nőstény CDI (Charles River) egereken végezzük, Porsolt [Archives Internationales de Pharmacodinamie 229, 327 (1977)] módszere szerint.
A vizsgálat elve a következő: ha az egeret keskeny, vízzel töltött edénybe helyezik, az állat először küszködik, majd 2-4 perc múlva elcsendesedik, úszik a hasán, hátát meggörbíti, hátsó lábait a teste alá húzza ée éppen csak annyi mozgást végez, hogy a feje ne merüljön a víz alá. Ez az úgynevezett „despair reaction.
Bizonyos pszichoterápiás hatású anyagok, különösen az antidepresszénsok megnyújtják azt az időt, amely alatt az állat küzd az életéért.
A vizsgálatot a következőképpen végeztük:
A vizsgálandó vegyületeket i.p. adtuk az állatoknak, egy órával a vizsgálat kezdete előtt. A vizsgálatot keskeny (10*1040 cm), cm magaságig vízzel töltött edényben végeztük, a víz hőmérséklete 24 ± 2 ’C volt. Az állatokat 6 percen át hagytuk a vízben, és mértük azt az időt, amelyet az állatok mozdulatlanul töltöttek a 2. ás 6. perc közötti időben. Minél rövidebb ez az idő, annál hatásosabb a vegyület.
Minden anyagot 10 egérből álló csoporton vizsgáltunk. Az eredmények legalább két kl10 sérleti eredmény átlagából származnak.
b) Rezerpinnel kiváltott ptosis antagonizálása
A vizsgálatot 20 1 1 g súlyú nőstény CDI (Charles River) egerekkel végeztük, Gouret [Journal de Pharmacologie (Paris) 4 (1), 105 (1973)] módszere szerint. A rezerpin intravénás beadás után 1 órával ptosist okoz, bizo20 nyos antidepresszánsok ezt a hatást kivédik.
A vizsgálatot a következőképpen végeztük:
A vizsgálandó vegyületeket i.p. adtuk, a rezerpint ezzel egyidóben intravénásán ad25 tűk 2 mg/kg dózisben. A rezerpin beadása után egy órával meghatároztuk azoknak az állatoknak a számát, amelyeknél nem mutatkozott a ptosis.
A vizsgálatot csoportonként 10 egérrel végeztük, az eredményeket a védett állatok %-ában adtuk meg, legalább két kísérleti eredmény átlagaként.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános kápletú vegyületekkel kapott eredményeket a II. táblázatban közöljük. Összehasonlításképpen az ismert Minaprinenel és CM 30 073 jelzésű vegyülettel kapott eredményeket is megadjuk.
II. Táblázat
Antidepresszáns hatás
| Vegyület jelzése | Rezerpin okozta ptosis antagonizálása (EDso, mg/kg, i.p.) | „Dispair töltött idő | reaction a kontrollh | Mozdulatlanul ιοζ képest (%) |
| Minaprine | 5 (4-7) | 10 mg/kg : | -35X | |
| CM 30 073 | 1 mg/kg : 30% | |||
| 5 mg/kg : 60% | ||||
| magasabb dózisban toxikus | ||||
| CM 30 368 | 12 (11-15) | 10 mg/kg | : 31% | |
| CM 30 465 | 8.6 (8.3-9) | 10 mg/kg : | -24% | |
| SR 30 488 | 20 (13-31) |
-511
c) Dopaminszerú hatás
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletek dopaminszerü hatását egár striatalis dopaminerg receptorokon vizsgáltuk, Protais, P. és Costentin, J. [Journal de Pharmacologie (Paris) 7, 251 (1976)] módszere szerint.
A nigrostriatalia dopaminerg neuronok egyoldali sérülése a dopamin receptorok túlérzékenységéhez vezet a striatum szintjén. A létrejött aszimmetria abban nyilvánul meg, hogy az állat a legerősebben stimulált recetorokkal ellentétes irányban forogni kezd.
A vizsgálandó vegyűletek i.p. beadása után számoljuk az állat 2 perc alatti forgásainak számát.
Az eredményeket %-ban adjuk meg, a kontroll állatokhoz viszonyítva, amelyek nem kaptak vizsgálandó vegyületet.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekkel kapott eredményeket a III. táblázatban adjuk meg. összehasonlító vegyületként két ismert vegyületet - a minaprinét és a CM 30 073 jelzésű vegyületet - használtunk.
Az I., II. és III. táblázat eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletek antldepresszáns és dopaminszerú hatása azonos nagyságrendű a minaprine hatásával. Toxicitásuk azonban lényegesen kisebb, és láthatólag nincs görcskeltő hatásuk.
III. Táblázat
| Vegyület jelzése | Dózis (pmél/kg, i.p.) | 2 perc alatti forgások átlagos száma a kontrolihoz képest % |
| Minaprine | 5.3 | -91% |
| CM 30 073 | 5.3 | 0% |
| CM 30 311 | 5.3 | -146% |
| CM 30 366 | 5.3 | -111% |
| CM 30 465 | 5.3 | -89% |
| CM 30 488 | 5.3 | -90% |
| SR 95 070 | 5.3 | -89% |
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletek tehát gyógyszerkészítmények hatóanyagaként a pszichomotoros jellegű rendellenességek kezelésére használhatók. Használatuk indokolt többek között gyermekek túlzott mozgékonyságának (hyperkinesia) kezelésére, a felnőttkori rejtett depresszió, súlyos depressziós állapotok, öregedéssel összefüggd ás memóriazavarokkal járó öregkori depresszió esetén.
A hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények orálisan adható vagy injektálható készítmények lehetnek. A gyógyszerkészítmények szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotúak lehetnek, tabletta, granula, kapszula, kúp, vagy injekció kikészítés! formában.
A dózis tág határok között változhat, a kezelendő rendellenesség súlyosságától és a gyógyszerbeadée módjától függően. Orális alkalmazásnál felnőttek napi dózisa általában 0,010 - 0,500 g hatóanyag lehet, lehetőleg több részletben adva.
Példaként tabletta előállítását ismertetjük.
| CM 30 465 | 200 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 100 mg |
| Laktóz | 197 mg |
| Magnézium-sztearát | 3 mg |
500 mg
Claims (1)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű 4-metil-6-fenil-piridazin-Bzármazókok - a képletbenR jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,Rí jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben X jelentése hidrogénatom, és Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R jelentése hidroxilcsoport, akkorX és Y együtt etiléncsoportot is jelenthetnek; vagyX és Y együtt oxo-etilén-csoportot jelentenek, ahol az oxo-csoport a nitrogénatom melletti szénatomon helyezkedik el és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében Rx jelentése hidrogénatom és R jelentése a tárgyi kórben megadott, egy (III) általános képletű 3-klór-piridazin-származékot - a képletben R* jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy előnyösen alkilcsoporttal védett hirdroxilcsoport - nagy feleslegben lévő hidrazinnal reagáltatunk, és a kapott 3-hidrazino-piridazin-ezármazékot Raney-nikkel jelenlétében, alkalmas oldószerben hidrogénezzük, majd, ha R’ jelentése alkoxicsoport, a kapott vegyületet dezalkilezzük, és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk; vagyb) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében R jelentése a tárgyi körben megadott és Rí jelentése (a) általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcso-613 port és X jelentése hidrogénatom, vagy R hidroxilcsoport jelentése esetén X és Y együtt etiléncsoportot is jelenthetnek, egy (III) általános képletű amint - a képletben R’ jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű aminnal - a képletben X jelentése hidrogénatom és Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R’ hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport jelentése esetén X és Y együtt etiléncsoportot is jelenthetnek - reagáltatunk, valamely oldószerben, előnyösen egy alkoholban, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten, savmegkőtőszer jelenlétében, a kapott vegy öletet R’ alkoxicsoport jelentése esetén dezalkilezzük, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk; vagyc) az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése a tárgyi körben megadott és X és Y együtt oxo-etilén-ceoportot jelentenek, ahol az oxocsoport a nitrogánatom melletti szénatomon helyezkedik el, egy, a b) eljárással előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X éa Y jelentése hidrogénatom, egy Hal-CO-CH,-Hal általános képletű halogén-acetil-halogeniddel - a képletben Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, inért oldószerben, alkálikus szer5 jelenlétében, -10 és 0 ®C közötti hőmérsékleten, a kapott tercier amint metanolos közegben valamely alkálikus alkoholáttal kezeljük, és a kapott vegyületet, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.. 10 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános kápletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyülettel ráz, mint katalizátor jelenlétében reagáltatjuk.15 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, - amelynek képletében R éa Rí jelentése20 az 1. igénypont tárgyi körében megadott -, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savval képzett savaddíciós sóját a gyógyszerkészitásben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal25 összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115435A FR2510997A1 (fr) | 1981-08-10 | 1981-08-10 | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190695B true HU190695B (en) | 1986-10-28 |
Family
ID=9261319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822543A HU190695B (en) | 1981-08-10 | 1982-08-06 | Process for producing 4-methyl-6-phenyl-pyridazine derivatives |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4576946A (hu) |
| EP (1) | EP0072299B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5838262A (hu) |
| KR (1) | KR880002710B1 (hu) |
| AT (1) | ATE24317T1 (hu) |
| AU (1) | AU548029B2 (hu) |
| CA (1) | CA1180704A (hu) |
| CS (1) | CS241052B2 (hu) |
| DD (3) | DD213213A5 (hu) |
| DE (1) | DE3274737D1 (hu) |
| DK (1) | DK148654C (hu) |
| EG (1) | EG15922A (hu) |
| ES (1) | ES8305735A1 (hu) |
| FI (1) | FI74462C (hu) |
| FR (1) | FR2510997A1 (hu) |
| GR (1) | GR76235B (hu) |
| HU (1) | HU190695B (hu) |
| IE (1) | IE53611B1 (hu) |
| IL (1) | IL66423A0 (hu) |
| MA (1) | MA19561A1 (hu) |
| NO (1) | NO157141C (hu) |
| NZ (1) | NZ201530A (hu) |
| OA (1) | OA07178A (hu) |
| PH (1) | PH17883A (hu) |
| PL (3) | PL137265B1 (hu) |
| PT (1) | PT75371B (hu) |
| SU (2) | SU1366056A3 (hu) |
| YU (3) | YU171782A (hu) |
| ZA (1) | ZA825516B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2539741A1 (fr) * | 1983-01-21 | 1984-07-27 | Sanofi Sa | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
| FR2601011B1 (fr) * | 1986-07-03 | 1988-10-28 | Sanofi Sa | Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant |
| US5106973A (en) * | 1987-11-23 | 1992-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridzainamine derivatives |
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| JP3553142B2 (ja) * | 1994-07-29 | 2004-08-11 | 花王株式会社 | ４級アンモニウム塩の製造方法及び中間体ジアミノアルコール |
| AU2005260102A1 (en) * | 2004-05-08 | 2006-01-12 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines |
| EP1741709A1 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| US9133123B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081626A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| MA41598A (fr) * | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
| AR119731A1 (es) | 2019-05-17 | 2022-01-05 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
| FR2388799A1 (fr) * | 1977-04-28 | 1978-11-24 | Rolland Sa A | Derives de pyridazinone, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1981
- 1981-08-10 FR FR8115435A patent/FR2510997A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-07-26 GR GR68871A patent/GR76235B/el unknown
- 1982-07-28 IE IE1821/82A patent/IE53611B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-29 IL IL66423A patent/IL66423A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 AT AT82401423T patent/ATE24317T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 AU AU86619/82A patent/AU548029B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 ZA ZA825516A patent/ZA825516B/xx unknown
- 1982-07-30 EP EP82401423A patent/EP0072299B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 DE DE8282401423T patent/DE3274737D1/de not_active Expired
- 1982-08-02 MA MA19772A patent/MA19561A1/fr unknown
- 1982-08-03 PT PT75371A patent/PT75371B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-04 US US06/405,169 patent/US4576946A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-06 YU YU01717/82A patent/YU171782A/xx unknown
- 1982-08-06 HU HU822543A patent/HU190695B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-07 EG EG82477A patent/EG15922A/xx active
- 1982-08-09 ES ES514854A patent/ES8305735A1/es not_active Expired
- 1982-08-09 SU SU823476699A patent/SU1366056A3/ru active
- 1982-08-09 CA CA000409013A patent/CA1180704A/en not_active Expired
- 1982-08-09 CS CS825912A patent/CS241052B2/cs unknown
- 1982-08-09 FI FI822767A patent/FI74462C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 DK DK357482A patent/DK148654C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 PL PL1982243377A patent/PL137265B1/pl unknown
- 1982-08-09 PL PL1982237837A patent/PL137201B1/pl unknown
- 1982-08-09 PL PL1982243376A patent/PL137262B1/pl unknown
- 1982-08-09 NO NO822705A patent/NO157141C/no unknown
- 1982-08-09 NZ NZ201530A patent/NZ201530A/en unknown
- 1982-08-10 DD DD82254353A patent/DD213213A5/de unknown
- 1982-08-10 DD DD82254354A patent/DD213212A5/de unknown
- 1982-08-10 JP JP57138088A patent/JPS5838262A/ja active Granted
- 1982-08-10 OA OA57770A patent/OA07178A/xx unknown
- 1982-08-10 DD DD82242398A patent/DD209453A5/de unknown
- 1982-08-10 KR KR8203594A patent/KR880002710B1/ko active
- 1982-08-10 PH PH27700A patent/PH17883A/en unknown
-
1983
- 1983-08-15 SU SU833632064A patent/SU1356961A3/ru active
- 1983-10-19 US US06/543,173 patent/US4514397A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-12-11 YU YU02097/84A patent/YU209784A/xx unknown
- 1984-12-11 YU YU02096/84A patent/YU209684A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-20 US US06/811,510 patent/US4677106A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU190695B (en) | Process for producing 4-methyl-6-phenyl-pyridazine derivatives | |
| SU1140685A3 (ru) | Способ получени замещенных производных пиридазина | |
| JP2002047288A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| WO1992012148A1 (fr) | Derive de 1,4-benzothiazepine | |
| DK162985B (da) | Pyridazinderivater, som i 3-stillingen er substitueret med amino, og som indvirker paa centralnervesystemet, fremgangsmaade til fremstilling heraf og laegemidler med indhold heraf | |
| EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
| US20030191347A1 (en) | Venlafaxine base | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| HU189608B (en) | Process for producing pyridazine derivatives | |
| HU187204B (en) | Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them | |
| JP2909151B2 (ja) | ピリドベンゾインドール、その製造方法及びそれを含有する組成物 | |
| JPH08510477A (ja) | 新規なｎ−ベンゾイルメチル−ピペリジン類 | |
| HU178147B (en) | Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| HU194847B (en) | Process for producing 1-/acetyl-amino-phenyl/-2-amino-propanone derivatives and salts and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| WO2011140998A1 (zh) | 芳烷二胺类衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用 | |
| JPS6197274A (ja) | 中枢神経系に作用するチアジアゾール誘導体、その製造方法及びこの薬理上許容し得る塩 | |
| JP2875062B2 (ja) | ９−アミノ−２−フエニルビシクロ〔３．３．１〕ノナン又は９−アミノ−２−フエニルビシクロ〔３．３．１〕ノン−２−エン | |
| NZ227299A (en) | Hydroxy- or keto-amine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS59141565A (ja) | 向精神性活性を有するピリダジン誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤 | |
| DK149530B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-4-methyl-6-phenyl-pyridazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| IL48792A (en) | N-isoxaolyl-biguanides their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SE188253C1 (hu) | ||
| JPH03120256A (ja) | （＋）‐（２‐ヒドロキシ‐２‐アダマンチル）‐１‐イミダゾリル‐３‐トリルメタン | |
| JPS60156674A (ja) | インデノ〔１，２−ｃ〕ピラゾ−ル−４（２Ｈ）−オン誘導体、その製法およびそれを有効成分として含有する抗癌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |