JPH03120256A - （＋）‐（２‐ヒドロキシ‐２‐アダマンチル）‐１‐イミダゾリル‐３‐トリルメタン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１
−イミダゾリル−３−トリルメタンの右旋性のく＋）鏡
像体化合物、その塩類、その製造法、この化合物を含む
医薬およびその医薬としての使用に関するものである。

本発明は、特に（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）
−１−イミダゾリル−３−トリルメタンの（＋）鏡像体
の生理学的に許容しうる塩に関するものである。

１−（アリールメチル）アゾールとケトンおよびアルデ
ヒドの反応から誘導された置換アリールメチルアゾール
およびその塩はうつ状態の治療のために精神薬理学的理
由によって特に抗うつ作用によって好適していることが
既に報告されている（ドイツ特許出願、Ｐ３６２８５４
５．５およびＰ３７０７１５１．３）。

驚くべきことに、式Ｉの（２−ヒドロキシ−２−アダマ
ンチル）−１−イミダゾリル−３−トリルメタンの右旋
性の（＋）鏡像体およびその生理学的に許容しうる酸付
加塩、特に塩酸塩および（２Ｓ、３Ｓ）−酸性酒石酸塩
が人間における抗うつ効果を予言する動物モデルにおい
て特に著しい効果を示すことが分かった。

化学合成で製造されるようなラセミ体の形態での（２−
ヒドロキシ−２−アダマンチル）ｌ−イミダゾリル−３
−トリルメタンは、既に抗うつ活性を効果を予言する動
物モデルにおいて有することがドイツ特許出願Ｐ３６２
８５４５．５において記述されていた。

式■の化合物の（＋）鏡像体の薬理学的研究において、
意外にも本物質の強力な効果が人間における抗うつ効果
を予言するものと考えられる動物モデルにおいて見出さ
れた。他の鏡像体の化合物■の左旋性の（−）鏡像体は
対照的にも薬理学的な活性を有しない。

本化合物と同じクラスの他の（＋）鏡像体、例えば（＋
）−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１−イミ
ダゾリル−（３−クロロフェニル）−メタンは相当する
ラセミ化合物より低い効果を示すにも拘わらず（実施例
１および２の比較をも参照されたい）、式Ｉの（＋）鏡
像体が的確にその上良好な抗うつ効果を示すことは、極
めて驚くべきことである。

すなわち式Ｉの（＋）−鏡像体化合物の高い活性は決し
て予想できることではなく、反対に該技術分野における
熟達した人は、このクラスの物質とは別の（＋）鏡像体
はまたラセミ化合物より大きな効果を示さなかったとい
う（十）−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１
−イミダゾリル−（３−クロロフェニル）メタンのより
低い効果しか、結論せざるを得なかったのである。

薬理学的試験が人間における抗うつ効果を予言するとみ
なされる良く知られたモデルを用いて実施された。例え
ば、マウスにおけるテトラベナジンによる眼瞼下垂に対
する効果およびヨヒンビンの毒性の相乗作用がある。使
用されたもう１つの評価の標準は、例えば、ラットにお
ける常開症の誘発試験であった。

純粋な（＋）鏡像体としての式Ｉの化合物は、ラセミ化
合物Ｉを含めてドイツ特許出願ｐ３６２８５４５．５お
よび同Ｐ３７０７１５１．３において記述されているよ
うにこれらのモデルで大変活性Ｔあ６ｌ−（１−７−ｚ
ニル−２−ヒドロキシエチル）イミダゾールクラスから
のその他の化合物と上述の動物モデルを用いる薬理学的
試験において比較された。

次の表から明らかなように、化合物■の右旋性の（＋）
鏡像体化合物は純粋（＋）鏡像体を含めてすらこの物質
のクラスの他の上述化合物に対するすべての試験モデル
においてよりすぐれている。

本発明は、また式■の（２−ヒドロキシ−２−アダマン
チル）−１−イミダゾリル−３−トリルメタンの右旋性
の（＋）鏡像体化合物の製造法に関するものであり、化
合物Ｉのラセミ化合物を（２Ｓ、３Ｓ）−（−）−酒石
酸の１当量と適当な溶媒または溶媒混合物中において酸
性酒石酸塩に変換させて、適当な溶媒または溶媒混合物
から生成されるジアステレオマーの酸性酒石酸塩の分別
結晶を実施し、引続いて右旋性の（２−ヒドロキシ−２
−アダマンチル）−１−イミダゾリル−３−トリルメタ
ン（２Ｓ　、　３Ｓ）酸性酒石酸塩を適当な溶媒または
溶媒混合物から比旋光度が一定になるまで１回以上再結
晶をして晶出させることからなるものである。

主としてすべての慣用の有機溶媒または溶媒混合物、例
えば水と混和して水の容積で１５％までの割合で適当に
含むようなのを溶媒として使用することが可能である。

化合物■のラセミ化合物の分割のために、テトラヒドロ
フラン、ｌ、２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセ
トニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチ
ルまたはエチル、何れもメタノールまたエタノールの容
積で３０％まで添加した溶媒を使用するのが有利である
。特に適している溶媒は、メタノールを容積で４〜２０
％を含有するアセトンおよび／またはアセトニトリルの
混合物である。

本発明による工程は、大変広い温度範囲で実施すること
ができる。式！化合物のラセミ化合物の酸性酒石酸塩の
生成は、室温〜溶媒の沸点までの間の温度で好都合に行
われる。生成する酸性酒石酸塩は、冷却により有利にゆ
っくりと、すなわち数時間内に溶液の凝固点以上の任意
の温度、＋５℃〜＋３０℃の間までの温度で有利に晶析
された。

遊離塩基、すなわち（＋）−（２−ヒドロキシ−２−ア
ダマンチル）−１−イミダゾリル−３−トリルメタンは
、原則的には良く知られている方法による本発明で得ら
れる純粋な（＋）−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチ
ル）−１−イミダゾリル−３−トリルメタン（２Ｓ、３
Ｓ）−酸性酒石酸塩から例えば強力な塩基、アルカリ金
属またはアルカリ土金属の水酸化物、または強力な有機
塩基、例えば、トリアルキルアンモニウムヒドロオキサ
イドまたはトリアルキルアミンを、例えばトリエチルア
ミンを便宜的には水の存在で、好都合には水と混和しな
い有機溶媒の存在で、例えば、化合物Ｉが少なくとも部
分的に溶解するジクロルメタン中で加えることにより単
離することができる。

酸性付加塩、例えば、（２Ｓ、３Ｓ）−酸性酒石酸塩ま
たは塩酸塩から化合物Ｉの遊離は、また塩基性、好都合
には強塩基性のイオン交換剤を用いて行うことができる
。

化合物■の（＋）−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチ
ル）−１−イミダゾリル−３−トリルメタンは、生理学
的に許容しうる酸の当量を加え、好都合には溶媒または
液体希釈剤をまた使用することによって酸付加塩に変換
することができる。

生理学的に許容しうる塩を形成するすべての酸は、酸付
加塩を形成するのに適している。これらは、無機酸およ
びモノ、ジおよびトリ官能の有機酸の両方を、例えば、
塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、硝酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、
メチル硫酸、酢酸、プロピオン酸、オレイン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸、マロン酸、マレイン酸、コハク
酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマー
ル酸、乳酸、グリコール酸、熱性ぶどう酸、安息香酸、
トルエン酸、グルタミン酸、フランカルボン酸、サリチ
ル酸またはマンデル酸である。好ましい塩は、生理学的
に許容しうる酸、このような酸の適当に強力な酸性誘導
体に強くまたはコハク酸、Ｌ（＋）またはＤ（−）−酒
石酸、リンゴ酸、７マール酸、（Ｓ　）−（＋　）−ま
たは（Ｒ）−（−）−マンデル酸によって得られる。

薬理学的試験の結果から明らかなように、（２Ｓ、３Ｓ
）−酸性酒石酸塩の形態でテストされた化合物■の（＋
）鏡像体は、同じクラスの物質およびノミフェンシン（
ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎ）に比べて卓越した抗うつ効果に
おいて他の化合物よりも優れていることが分かった。

本発明による化合物、（＋）−（２−ヒドロキシ−２−
アダマンチル）−１−イミダゾリル−３−トリルメタン
およびその酸付加塩は、効果を予言する動物モデルでの
それらの効果に基づいて特殊な抗うつ作用を有する物質
として顕著なものであり、かくして価値ある向精神薬と
称することができうつ状態を治療する医薬として使用し
うるものである。投与しｔ；服用量レベルは、所望の治
療のタイプ、投薬形式、治療した個人の条件、タイプお
よび体重に依存している。

経口の投与量については、満足すべき結果は、体重のに
ｇ当たり式Ｉの化合物の０．１１１１ｇ以上の用量、好
ましくは０．４ｍｇ〜６０ｍｇまで、好ましくは１５１
１１９までの用量で達成される。

本発明による化合物は、経口投与においてマウスにおけ
るテトラベナジンによる眼瞼下垂を０．８〜１．９＋＊
ｇ／ｋｇのＥＤ、。で阻止する。水溶性のカルボキシメ
チルセルロースまたはメチルヒドロキシエチルセルロー
ス中の特定物質のホモジネートの適当な量は、テトラベ
ナジン（４０ｍｇ／　ｈｇ腹腔内）による魁置前の３０
分に６匹の雄性動物に腹腔内の注射で投与される。テト
ラベナジンによる眼瞼下垂はこの前処理によって阻止さ
れる。

（＋）鏡像体としての化合物■およびその酸付加塩は、
経口投与で２．０−５．０＋＋＋ｇ／　ｋｇのＥＤ、。

でマウスにヨヒンビンの毒性を相乗作用する。

本発明による化合物工およびその塩が治療的に関連した
範囲で投与した後マウスおよびラットに少しも雷同症を
生じないことは重要な発見である。

抗うつ効果およびうつ状態の治療のための利用可能性は
、さらにマウス脳からの神経伝達細胞（ｓｙｎａｐｔｏ
ｓｏｍｅｓ）の調製におけるノルアドレナリン（ｎｏｒ
ａｄｒｅｎｏｌｉｎｅ）の取込みの阻害によって証明さ
れた。

化合物Ｉの（＋）鏡像体およびその酸付加塩は、特にこ
れまで開示されている抗うつ病薬とは異なるＩ、４造の
ために９ｔＭである。その効果は、良く知られている市
販の製品に等しいかそれ以上に優れており一方毒性はよ
り低い。

本発明は、医薬製剤を包含するもので、本発明の活性化
合物と、その他に無毒で不活性で製薬的好適した佐薬を
含有するものであり、さらにまたは本発明はこれらの製
剤の製造方法をも包含するものである。

無毒で、不活性で製薬的に適している佐薬とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤およびあらゆるタイ
プの処方用の補助剤を意味するものである。

本発明による化合物の使用に敵した形態の実施例は、錠
剤、被覆錠剤、カプセル、ビに、水溶液、懸濁液および
乳濁液であり、適切な場合には無菌で注射可能な溶液、
非水溶性乳濁液、懸濁液および溶液である。

治療法的に活性な化合物は、上述の薬学的な製剤におい
て、全部の混合物に対する重量ノ（−セントで約０．０
１．好ましくは、約０．１θ〜９９．０、好ましくは５
０までの濃度で存在するのが好都合である。

上述の薬学的な製剤は、本発明による活性化合物とは別
に、また他の薬学的な活性化合物を含有することができ
る。

上述の薬学的な製剤は、良く知られた方法で慣習的な方
法、例えば活性な化合物または化合物の複数を該佐薬ま
たは佐薬の複数と混合することによって製造しうる。

活性な化合物または薬学的な製剤は、経口的に、非経口
的に、腹腔内および／または直腸内的に投与することが
できる。

抗うつ薬として使用しうる本発明の化合物およびその塩
は、該活性化合物の有効量を経腸投与または非経口投与
に適した佐薬と共に含有する薬学的生成物の製造に使用
しうる。活性化合物を希釈剤、例えば、ラクトース、デ
キストロ−、Ｚ、、スクロース、マンニトール、ソルビ
トール、セルロースおよび／またはグリシンおよび潤滑
剤、例えば、珪藻土、タルク、ステアリン酸またはそれ
らの塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはカル
シウムおよび／またはポリエチレングリコールと共に含
有している錠剤またはゼラチンカプセルは、好ましく使
用される。錠剤は追加的に結合剤、例えば、マグネシウ
ムアルミニウムシリケート、スターチ、ゼラチン、トラ
ガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンお
よび必要ならば、着色料、フレーバー剤および甘味料を
含有する。

注射可能な溶液は、好ましくは滅菌することができて補
助剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤および／また
は乳化剤、可溶化剤、滲透圧を調節する塩および／また
はバッファー物質を含有しうる等間の水溶液または懸濁
液である。

本発明による医薬生成物は、もし所望ならば薬理学的に
価値ある物質を含有することができ、例えば、慣用な混
合、顆粒状化および被覆工程を用いて製造され、活性化
合物を０．１％〜約７５％、好ましくは約１％〜約５０
％を含有しうる。

経口的投与は、薬学的に慣用の製剤、例えば、毎日の服
用量として活性化合物の５１１１ｇ、好ましくは１５１
９．３００ｍｇまで、好ましくは１５０１１１９までを
慣用の佐薬および／または構成成分と混合して含有し、
１回の用量は５〜５０ｍ９を、好ましくは１日に１回〜
３回与えることが可能である錠剤、被覆錠剤またはカプ
セルの形態で実施される。

しかしながら、上記の用量から逸脱することもありうる
ことであり、治療される患者によりおよびその体重、疾
患の性質および程度、製剤のタイプおよび医薬の投与お
よび投与が行われる期間および間隔の働きに応じて具体
的に外れることも必要である。従って、ある場合には活
性化合物の上記の量以下で処理するので十分であり、他
の場合には活性化合物の上記の量が越えられねばならな
い。活性な化合物の具体的な必要な最適の用量および投
与の型式はこの技術分野の熟達した人によりその専門の
知識に基づいて容易に確立することができる。次の実施
例により化合物の製造を説明する。

実施例　ｌ （＋）−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１−
イミダゾリル−３−トリルメタン（２Ｓ、３Ｓ）−酸性
酒石酸塩 （２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−】−イミダゾ
リル−３−トリルメタンの２０．４４ｙ（６３−４ｔａ
ｗｏ（１）　（ドイツ特許出願Ｐ３６２８５４５．５、
実施例１０６におけるように調製）および（２Ｓ、３５
）−（−）−酒石酸の９．５２ｙ（６３，４ｍｍｏ（１
）をアセトン１２５ｉ（２＋ご沸点で溶解させる。溶液
をゆっくりと室温に冷却した時、結晶化が行われた。１
日（２４時間）後、サクションで結晶を濾過し去り、ア
セトンで洗浄して９８°０／４〜７　ｍｂａｒで１５時
間乾燥シタ。（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−
１−イミダゾリル−３−トリルメタン（２Ｓ。

３Ｓ）−酸性ｍ　石Ｍ　塩（１）　１０−３ｇヲ４　ｆ
：　ＣＣａ　）ｏ”　：　（＋　）６．０９°（Ｃ−１
，０；　ＣＨ３０Ｈ））。この化合物をアセトン１３０
ＩＩＩ２およびメタノール１３ｍ（ｌの滓騰混合物に溶
解し、冷却してゆるやかに室温とし結晶を析出させた。

１日後（２４時間）、結晶をサクションで濾過し、上記
の如く洗浄して乾燥した。生成物の６．３２ｙを得た（
〔σ磨：　（＋）６．５７°（Ｃ−１，０；　Ｃ１（ｊ
ＯＨ））、この６．３２ｇをアセトン８０ｍ（ｌおよび
メタノール８ｍＱから同様な方法で再結晶し、生成物の
４．６８ｙを生成させた（〔α〕？　：　（＋　）６．
９０゜（Ｃ−１，０；　Ｃ１１３０１１））　、アセト
ン９５ｔＱおよびメタノール６ｘｒＱからのもう１回の
再結晶から純粋な（＋）−（２−ヒドロキシ−２−アダ
マンチル）−１−イミダゾリル−３−トリルメタン（２
Ｓ、３Ｓ）−酸性酒石酸塩の３．４８ｇＣ理論収率、２
３．２％）を得り。Ｃ６）Ｆ　：　Ｃ＋　）６．９３°
（Ｃ−１，０；　ＣＨｊＯＪ（）　；　融点、１１５〜
１１７℃。

最後および最後から２番目の母液は合一し、真空で蒸発
させて残留物（２，６０ｇ）を上記と同様な方法でアセ
トン３０ＩＩ＋１２およびメタノール３ｔａＱから再結
晶した。生成物の１．９ｇを得て相当するアセトン／メ
タノール混合物から同様な方法で２回以上再結晶を行っ
た。この後、さらに純粋な（＋）−（２−ヒドロキシ−
２−アダマンチル）−１−イミダゾリル−３−、トリル
メタン（２Ｓ、３Ｓ）−酸性酒石酸塩の１．２０９　（
理論の８．０％）が得た。

（ｅ）Ｆ：（＋）６．９２°（Ｃ＝　１．０　；　ＣＨ
３０Ｈ）　；　１４点、１１５〜１１７℃。全体として
純粋な化合物Ｉの（＋）−鏡像体の（２Ｓ、３Ｓ）−酸
性酒石酸塩の４．６８ｇ（理論収率、３１．２％）をこ
のようにして得た。

ＣｚｓＨ３ｔＮｔｏｙ（４７２，５５）元素分析： 計算値：　　Ｃ６３，５４Ｈ６，８３Ｎ　５．９３　０
２３．７０％実測値：　　Ｃ６３，２８６，４Ｎ５．９
　０２３．５％実施例　２ （＋）−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１−
イミダゾリル−３−トリルメタン （＋）−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１−
イミダゾリル−３−トリルメタン（２Ｓ、３Ｓ）−酸性
酒石酸塩の７．０９ｇ（１５ｍｏ（２）（実施例１と同
じように調製）、ジクロルメタンの１５０ｍ１２．　２
　Ｎ水酸化ナトリウム溶液の１６．５ｍＱおよび水２０
ｍＱの混合物を室温で二つの透明な層が生成するまで振
盪した。二層を分離し、次いで水層をジクロルメタンで
２回抽出した。合一ジクロルメタン層を水で１回洗浄し
、乾燥し、濾過し真空で蒸発させた。無定形の泡状の残
留物をエーテルの１０（１＋１２と１０分沸騰するまで
加熱した結果、結晶性固体が生成した。これをサクショ
ンで濾過し、エーテルで洗浄して乾燥した。純粋な（＋
）−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１−イミ
ダゾリル−３−トリルメタンの４．３５９（理論収率、
９０％）を得た。Ｃａ　）Ｆ　：　（十）２３．９０”
（Ｃ−１，０；ＣＨＪＯＨ）　；融点１９９〜２００℃
。

Ｃｚ＋Ｈ＊５ＮａＯ（３２２−４６） 元素分析： 計算値：　　Ｃ７８，２２Ｈ８，１３Ｎ　８．６９％実
測値：　　Ｃ７７，６Ｈ８，Ｉ　　Ｎ　８．６％実施例
　３ （＋）−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１−
イミダゾリル−３−トリルメタン塩酸塩（＋）−（２−
ヒドロキシ−２−７ダマンチル）−１−イミダゾリル−
３−トリルメタン（実施例２と同じように調製）の６．
４５ｇを酢酸エチルの９２ｍ（ｌおよびメタノール５肩
ａに加熱しつつ溶解し室温にまで冷却して、エーテル中
の５．９モル塩酸溶液の３．８ｍａを滴下して加えた。

数分後、結晶性沈澱が析出した。次いで結晶を水浴中で
冷却しつつ撹拌させ、サクションで濾過して冷酢酸エチ
ルおよびエーテルで洗浄した。物質の乾燥は、純粋な（
＋）−（２−ヒトａキシ−２−アダマンチル）−１−イ
ミダゾリル−３−トリルメタン塩酸塩の６．３２９（理
論収率、８８％）を生じた。（ｇ）Ｋ：（十）１５．３
１”（Ｃ＝０．９９３、ＣＨｓＯＨ）　；融点、１９４
〜１９５℃。

Ｃｚ　ＩＨＩ　ｙｃａＮｔｏ（３５８，９２）元素分析
： 計算値：　　Ｃ７０，２７Ｈ７，５８ＣＱ　９．８８　
　Ｎ　７．８１％実測値：　　Ｃ６９，６Ｎ７．７　　
Ｃ１１，４Ｎ７．６％薬理学試験 １、テトラベナジン−誘起眼瞼下垂に対する効果の試験
（ＴＢＺ法） 体重１８〜２２ｇの雄のマウス（ＮＭＲＩ）について試
験した： 雄のマウス（ＳＰＦ−７１，ＫＦ　：　ＮＭＲＩ）　；
体重１８〜２２９、が６匹を含む各試験グループにラン
ダムに割り当てられた。試験物質は１％強度のチロース
（Ｔｙｌｏｓｅ）／水溶液に懸濁し体重に対し１０ｍＱ
／に９の用量で経口的に投与された。対照群は溶媒また
は懸濁剤（１％チロース）を投与された。

使用されたテトラベナジン溶液はメタンスルホネート塩
（塩基、　７６．８％）から製造し、そしてテトラベナ
ジン塩基の体重１ｋｇ当たり４０１ｇに相当する量が腹
腔内注射で試験物質のあと３０分で投与された。テトラ
ベナジン投与後、３０分で動物の眼瞼下垂を次の尺度で
評価した。

ａｍ下垂（眼閉鎖）　　　評点 眼完全閉鎖　　　　　４ 眼３八閉鎖　　　　　　３ 眼１八閉鎖　　　　　　２ ＠１八閉鎖　　　　　　ｌ 完全開眼　　　　　　　０ 眼瞼下垂の評点は加算されて各グループの結％）。ＥＤ
、。（ｍｐ／＆ｇ）は、テトラベナジン誘発眼瞼下垂の
試験化合物による５０％阻止（対照群に対し）を示す用
量として線形回帰分析により決定された。

２、マウスにおけるヨヒンビンの毒性相乗作用 ヨヒンビンの毒性は神経興奮伝達系のα−受容体の遮断
物であるが、抗うつ病薬によって相乗作用を受ける（文
献：　Ｒ，Ｍ、　Ｑｕｉｎｔｏｎ、　Ｂｒ１ｔ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　２１．５５−５６（１９６３
））−雄のマウス、ＮＭＲＩ種、２０〜２２ｇは１０匹
の試験グループに割り当てられた。試験物質は１％強度
の水性チロース粘液に懸濁させてｋｇ当たりｌＯｍ（２
の容量で経口的に投与された。対照群は媒体のみが投与
された。１時間の予備処理の後、すべての動物はそれ自
体では毒性ではないところのｋｙ’Ａたり２０ｍｇのヨ
ヒンビン塩酸塩の皮下注射を受けた。この果は、最大の
評点達成に関係する（６Ｘ４−１００処理の１８時間後
死亡した動物の数が測定された（ＬＤ５゜、１０匹の内
５匹を死亡させる薬物の量、の計算はプロビット分析に
よる）。

３、ラットにおける雷同症の誘発試験 試験は雄のウィスターラットの１３０〜１４０９で実施
された。雷同症は試験物質の投与後、最初の２時間にお
ける１５分間隔で評価され、次いで６時間まで３０分間
隔で評価された。次の尺度が使用された。

徴　　　候　　　　　　　　　　　　　　　　臥対照群
の挙動　　　　　　　　　　　　　０増加した真性呼吸
　　　　　　　　　　　ｌ真性呼吸および後足立ち　　
　　　　　　２増加した運動能力、少数 頭と前足を振る　　　　　　　　　　　　３時々なめる
、かみつく、かむ　　　　　　４４の動作の継続　　　
　　　　　　　　　５評点は観察の回数で割られた６時
間の合計として計算された。

ＥＤ、。は、最大に可能な評点（５点に観察の回数を乗
じたもの）の半分に達する投与用Ｊｔ（ｍｇ／＃ｌ？）
である。

４、シナブトシームにおけるノルアドレナリンの取込み
阻害 ライタカ−（Ｗｈｉ　ｔ　ｔａｋｅｒ）の方法（Ｈａｎ
ｄｂｏｏｋｏｆ　Ｎｅｕｒｏ　Ｃｈｅｍｉｓ【ｒｙ　２
．３２７−３６Ｃ発行人、Ａ。

ＬａｊＬｈａ；ロンドンおよびニューヨーク、　＋９６
９）によるラットの頭脳から単離したシナブトシームお
よびモノアミン取込みはシャヒトおよびハブトナー（Ｓ
ｃｈａｃｈＬ　ａｎｄ　Ｈｅｐｔｎｅｒ）の方法（Ｂｉ
ｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃ、　２３．３４
１３−３４２２）によって測定された。ｌＩＣ−ノルア
ドレナリンの取込みは、クレープスーヘンセライト（Ｋ
ｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）のグルコースのｌ　１
ｍ（２を含む炭酸水素ナトリウム緩衝液ｐ　ＩＩ　７　
、４中で測定された。シナブトシームの２．５ｍＱは試
験物質の存在下またはなしで３７°Ｃでラベルしたノル
アドレナリンと共に培養された。培養時間は４分であっ
た。それ以上の取込みは氷による冷却で停止された。特
定ではない吸収を除くために、対照試料は他の場合と同
一条件で０℃で培養された。ノルアドレナリン取込み量
は、径２５ｍｍおよび細孔サイズ０．６μｍのセルロー
ス硝酸塩フィルターを有するミリボアサンプリングマニ
ホールドを備えた膜が過早法によって測定された。シナ
ブトシーム（神経伝達細胞）は、減圧下集められその放
射能はバッカードトリカープ（Ｐａｃｋａｒｄ　Ｔｒｉ
ｃａｒｂ）シンチレーション計数計で計数された。集め
られたノルアドレナリンの量は培養混合物に加えた放射
能のパーセントとして示した。次の表のＩＣ，。値（阻
害濃度）は、１４Ｃ−アドレナリンの取込みを５０％阻
害する試験物質の濃度を示している。

薬理学的試験の結果 （＋）−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）＝１−
イミダゾリル−３−トリルメタン（２Ｓ、３Ｓ）−酸性
酒石酸塩（実施例１から） ＥＤ　ｓ　ｏ　ｉ　ｍ９　／に９ 方法１．マウス　　１．３　（１，０〜１．６）　　　
　０．９（０，７〜１．１）１．２　（０，３〜３．５
）　　　　０．８（０，２〜２．４）１．７５（０，４
〜６．９）　　　　１．２（０，３〜４．７）１．９　
（１，０〜３．５）　　　　１．３（０，７〜１．８）
１．４　（０，７〜２．７）　　　　１．０（０，５〜
１．８）方法２．マウス　　ＬＤ、。、ｍｙ／ｋｙ経口
２．９　（０，２〜４１．３）　　　２．０（０，１〜
２８．１）方法３．ラッ）　　　１００＋＋１１？／Ｊ
２９経口で雷同症誘発せず方法４．ＩＣ，。＝　７　Ｘ
　１０−’Ｍ薬理的試験の結果は、本発明による化合物
としては、同クラスの物質と比較して極めて高度の活性
化合物であることを示している：（別に断らない限り、
ここに載る化合物はラセ方法３゜ ラット３００　ｍｇｌｋｙ経口まで 雷同症誘発せず 雷同症誘発せず 方法４．　ＩＣ５ｏ−１２Ｘｌｏ−畠Ｍ方法４．　＋ｃ
ｓ。−４ＸｌＯ−”Ｍ ／／　　−１５Ｘ１０−畠Ｍ ４゜ ／ＣＨり ２゜ （＋）エナンチオマー 方法１．マウスＥＤ＊＊　２．９（０，８〜９．９）■
／ｋｇ経口８．５（０，５〜１３０）ｉｌＩｇ／ｋｇ経
口方法３゜ ラット：　３０　ｍ１ｇ／Ｊ２９経口まで雷同症誘発せ
ず

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）つぎの式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有する（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１−
   イミダゾリル−３−トリルメタンの右旋性の（＋）鏡像
   体化合物およびその生理学的に許容しうる酸付加塩。 ２）式 I の化合物の（２Ｓ，３Ｓ）−酸性酒石酸塩で
   ある請求項１記載の化合物。 ３）式 I の化合物の塩酸塩である請求項１記載の化合
   物。 ４）式 I の（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−
   １−イミダゾリル−３−トリルメタンの右旋性鏡像体お
   よびその生理学的に許容しうる酸付加塩の製造法、化合
   物 I のラセミ体を（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−酒石酸の
   １当量と適当な溶媒または溶媒混合物中で酸性酒石酸塩
   に変換させ、次いで適当な溶媒または溶媒混合物から生
   成されるジアステレオマーの酸性酒石酸塩の分別結晶を
   行い、引続き適当な溶媒または溶媒混合物から比旋光度
   が一定になるまで１回以上再結晶し析出させて右旋性（
   ＋）−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１−イ
   ミダゾリル−３−トリルメタン（２Ｓ，３Ｓ）−酸性酒
   石酸塩を得て、適切な場合にはこのようにして得た鏡像
   異性体的に純粋な酸性酒石酸塩を（＋）−（２−ヒドロ
   キシ−２−アダマンチル）−１−イミダゾリル−３−ト
   リルメタンの遊離塩基に変換し、適切な場合には後者か
   ら別の生理学的に許容しうる酸付加塩を調製することか
   らなる製造法。 ５）抗うつ病薬としての請求項１、２または３のいずれ
   かに記載の式 I の１個以上の化合物の使用。 ６）抗うつ病効果を有する医薬を製造するための請求項
   １、２または３のいずれかに記載の式 I の１個以上の
   化合物の使用。 ７）請求項１、２または３のいずれかに記載の式 I の
   １個以上の化合物の有効量を含有する抗うつ病効果を有
   する医薬。 ８）請求項１、２または３のいずれかに記載の式 I の
   １個以上の化合物の有効量を投与するか適切な場合には
   薬学的に適した賦形剤と一緒に投与することからなるう
   つ病状態を治療する方法。