CS241094B2 - Způsob přípravy 4-methyl-S-fenylpyridazinových derivátů - Google Patents
Způsob přípravy 4-methyl-S-fenylpyridazinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS241094B2 CS241094B2 CS845727A CS572784A CS241094B2 CS 241094 B2 CS241094 B2 CS 241094B2 CS 845727 A CS845727 A CS 845727A CS 572784 A CS572784 A CS 572784A CS 241094 B2 CS241094 B2 CS 241094B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- compounds
- test
- products
- Prior art date
Links
- MBXTTWSCTSCVPP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenylpyridazine Chemical class CC1=CN=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MBXTTWSCTSCVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004758 minaprine Drugs 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 6
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 5
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OWOUMAVPBJMBJB-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound N1=C(NN)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 OWOUMAVPBJMBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-methoxyphenyl)-4-methylpyridazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=C(Cl)N=N1 XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLJDJBVVTOWSSF-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-5-methylpyridazin-3-yl)phenol Chemical compound N1=C(N)C(C)=CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=N1 FLJDJBVVTOWSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUHYRSDTPCHRR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-phenylpyridazin-3-amine Chemical compound N1=C(N)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JZUHYRSDTPCHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029808 Psychomotor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004721 gamma keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylhydrazine Chemical class NNC1=CC=CN=N1 YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 4-methyil-6-fenylpyridazinových
derivátů obecného vzorce
ve kterém R znamená atom vodíku nebo
hydroxylovou skupinu, spočívající v tom, že
se odpovídající chlor-derívát uvede v reakci
s přebytkem hydrazinu a získaný produkt
se hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů 4-methyl-6-fenylpyridazinu, které mají účineik na centrální nervovou soustavu.
Je tomu již několik let, co byly deriváty pyridazinu navrženy jakožto léčiva. Ve většině případů se jedná o látky, které jsou účinné na kardiovaskulární systém a které mají zejména hypotenzní a vasodilatační účinek. Již řidčeji se v souvislosti s těmito látkami hovoří o· protizánětlivém a analgetickém účinku. Konečně francouzský patentový spis č. 2 141 697 popisuje skupinu látek, odpovídajících obecnému vzorci:
ve kterém
1R1 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu,
Ar znamená aromatický zbytek,
Rz znamená skupinu
Z ve které n znamená 2 nebo 3 a Y a Z znamenají nižší alkylovou skupinu nebo
Y /
—N
Z tvoří heterocyklický zbytek.
Tyto sloučeniny mají psyehotropní účinek psychostimulačního typu.
Poslední studie sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém Ri znamená methylovou skupinu, Ar znamená fenylovou skupinu a Ra znamená skupinu kterážto sloučenina získala společné mezinárodní Označení „Minaprine“, vedly k poznání, že se v tomto případě jedná o psychotropní účinek nového typu, který byl označen jako „deinhibiční účinek“. Jinak tato sloučenina vykazuje při dávkách vyšších než 100 mg/kg per os konvulzívní účinek.
Nyní bylo nově zjištěno, že některé 6-fenyl-4-methylpyridaziny mají stejné farmako,logické a biochemické vlastnosti jako minaprin a navíc jsou méně toxické a prakticky bez vedlejšího konvulzívního' účinku.
Vynález se týká skupiny derivátů pyridazinu odpovídajících obecnému vzorci I
ve kterém R znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu.
Vynález se rovněž týká adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce
uvede v reakci s množstvím hydrazinu představujícím 5násobek teoreticky nezbytného množství· za vzniku 3-hydrazino-derivátu pyridazinu,-načež se získaná sloučenina hydrogenuje Raneyovým niklem ve vhodném rozpouštědle.
Způsob podle vynálezu tedy spočívá v tom, že se nejdříve připraví uvedený 3-hydrazino-derivát varem pod zpětným chladičem odpovídajícího chlor-derivátu s velkým přebytkem hydrazinu a potom se takto získaný 3-hydrazino-derivát hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu v prostředí vhodného rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Tento postup lze ilustrovat následujícím reakčním schématem:
V případě, že fenylová skupina v poloze Θ pyridazinového kruhu je substituována hydroxylovou skupinou (R = OH), potom je výhodné připravit výše uvedenou methodou odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde fenylová skupina nese ve stejné poloze allkoxylový substituent, a tato sloučenina se potom dealkyluje o sobě známou methodou, například působením kyseliny bromovodíkové v prostředí kyseliny octové za varu pod zpětným chladičem.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I mohou být převedeny na soli klasickým způsobem, spočívajícím v působení kyseliny na teplý roztok báze, přičemž se volí takové rozpouštědlo, aby z něho po ochlazení získaná sůl krystalizovala.
13-Chlor.pyridazíny použité při způsobu podle vynálezu jakožto výchozí sloučeniny se získají z odpovídajících 2H-3-pyridazonů působením přebytku oxychloridu fosforečného.
Uvedené 2H-3-pyridazony jsou známými sloučeninami a mohou být získány o sobě známými způsoby, jako například působením hydrazinu na gama-ketokyseliny nebo jejich deriváty.
Přiklad 1
3-amino-4-methyl-6-fenylpyridazin
Chlorhydrát (CM 30 465}
Obecný vzorec I: R = H
Stupeň a) 3-hydrazino-4-methyl-6-fenylpyridazin
Směs 5 g 3-chlor-4-methyl-6-fenylpyridazinu a 12 ml hydrazinhydrátu se vaří pod zpětným chladičem. Po 1 hodině a 30 minutách se reakční směs nechá vychladnout. Pevný podíl se oddělí odstředěním a promyje malým množstvím vody. Produkt se potom rekrystaiizuje ze směsi isopropanolu a isopropyletheru.
Výtěžek produktu: 4,5 g;
Teplota tání produktu: 162 °C.
Stupeň b)
Produkt CM 30 465
6,5 g sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni se rozpustí v minimálním množství vody, načež se k získanému roztoku přidá 2,5 g Raneyova niklu. Tato směs se hydrogenuje za tlaku 0,5 MPa po dobu 48 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se rekrystaiizuje ze směsi isopropanolu a isopropyletheru.
Výtěžek: 5,25 g;
Teplota tání: 130 až 132 °C.
Chlorhydrát
Ke 2 g báze rozpuštěné v minimálním množství isopropanolu se přidá 1,2 ekvivalentu plynného chlorovodíku a roztok se vysráží přídavkem chloru. Získá se bílý prášek.
Výtěžek: 1,7 g;
Teplota tání: 172 až 174 °C.
P ř í k 1 a d 2
Jestliže se postupuje jako v příkladě la a vychází-li se z 3-cblor-4-methyl->6-(4-methoxyfenyljpyridazinu, potom se získá odpovídající 3-hydrazino-derivát. Ten po zpracování podle příkladu lb poskytne odpovídající 3-aminoderivát.
Konečně demethylací se získá 3-amino-4- methy 1-6-( 4-hydroxyf enyl )tpyr i dazin (SR
087) izolovaný ve formě bromhydrátu. Teplota tání produktu: 260 °C (za rozkladu).
'Produkty vyrobené způsobem podle vynálezu byly podrobeny farmakotogickým testům za účelem stanovení jejich účinnosti na centrální nervový systém a jejich toxicity. Akutní toxicita
Studované sloučeniny byly podávány in241094 tr-aperitoneálně v rostoucích dávkách skupinám 10 myší. Po dobu 24 hodin po podání těchto sloučenin byla sledována úmrtnost vyvolaná těmito· sloučeninami.
Na základě získaných výsledků se stanoví pro každý testovaný produkt letální dávka 50, tj. dávka, která způsobí úmrtí 50 % pokusných zvířat.
Současně se při stanovení akutní toxicity rovněž určí prahová dávka těchto produktů vyvolávající konvulzívní aktivitu, tj. minimální dávka uvedených produktů, při které začíná docházet ke konvulzím.
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1. V této tabulce jsou rovněž uvedeny výsledky získané při použití dvou srovnávacích produktů, popsaných ve francouzském patentovém spisu č. 2 141 697;
Tabulka 1
Sloučenina
Minaprin CM 30 073
CM 30 465 SR 95 087
Letální dávka DL50 (mg/kg, i. p.j
Prahová konvulzívní dávka (mg/kg, i. p.j (52—77) 19 (11—35)
226 vyšší než 200
200 vyšší než 200
Výsledky uvedené v předcházející tabulce ukazují, že sloučeniny připravené způsobem .podle vynálezu mají významně nižší toxicitu a konvulzívní účinek než uvedené referenční sloučeniny.
Antidepresivní účinnost
Reakce „odevzdání se -osudu“
Tento test byl proveden s použitím myších samiček (CDI, Charles Riverj s tělesnou hmotností 18 až 23 g methodou popsanou Persoltem (Archives Internationales de Pharm-acodyn-amie, 1977, 229, 327 až 336).
Princip -tohoto testu je následující: když se myš umístí do úzké nádoby naplněné vodou, energicky se snaží udržet nad vodou. Potom asi tak po 2 až 4 minutách však znehybní a plave na prsou s vyklenutým hřbetem a zadními okončetinami pod tělem, přičemž dělá jen několik nezbytných pohybů k udržení hlavy nad vodou. T-ato reakce se označuje jako reakce „odevzdání se osudu“ (despair reaction).
Některé psychotropně, zejména antidepresivně účinné látky prodlužují ča-s, po který myš během uvedeného testu se energicky snaží udržet nad vodou.
Při tomto testu bylo- použito následující methody:
Testované produkty byly podávány i. ρ. 1 hodinu před provedením testu. Při tomto testu byly pokusné myši umístěny do úzké nádoby (TO X 10 X 10 cm) naplněné vodou do výšky 6 cm, přičemž teplota vody činidla 24 + 2 °C. Myši byly ponechány ve vodě 6 minut, přičemž byl měřen čas, po který byly myši nehybné mezi 2. -a 6. minutou. Cím je tento čas kratší, tím je testovaný produkt antidepresivně účinnější.
Každá látka byla studována na skupině 10 myší a získané výsledky jsou průměrem z alespoň dvou pokusů.
Antagonismus ptosy vyvolané reserpinem
Tento test byl popsán Guoretem (Journal de Pharm,acoloigie, Paříž, 1973, 4 (1), 105 až 128) a byl zde proveden s použitím myších samiček (CDI, Charles Riverj s tělesnou hmotností 20 + 1 g. Reserpin vyvolává ptosu 1 hodinu po intravenózní aplikaci. Některé antidepresiva antagonízují tuto ptosu.
Bylo použito následující methody: testované sloučeniny byly podávány intraperitoneálně. Současně byl reserpin podáván intravenózně v dávce 2 mg/kg. Jednu hodinu po podání reserpinu se vyhodnotí počet pokusných zvířat, které nemají příznaky uvedené ptosy.
Tento test byl proveden se skupinou 10 myší, přičemž výsledky jsou vyjádřeny v procentickém počtu zvířat nemajících příznaky uvedené ptosy a jsou průměrem alespoň dvou měření.
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2. Pro srovnání jsou zde rovněž uvedeny výsledky získané s použitím dvou známých srovnávacích produktů a sice mina prinu a produktu CM 30 073.
Tabulka 2 Antidepresivní účinnost Sloučenina
Antagonismus ptosy vyvolané reserpinem (DEso, mg/kg, i. p.)
Reakce „odevzdání se osudu“ (procentické snížení doby znehybnění)
Minaprin CM 30 073 (4—7) 10 mg/kg: —35 % mg/kg: 30 % mg/kg: 60 % — při vyšších dávkách je produkt příliš toxický
CM 30 465
8,6 (8,3—9) mg/kg: —24 %
Dopamimomimetrický účinek
Dopamimomimetrický účinek produktů, připravených způsobem podle vynálezu byl studován na dopaminergicikých striatálních receptorech myší technikou popsanou P. Protaisem a J. Costentinem v Journal de Pharmacologie (Paříž), 7, 251 až 255 (1976).
Unilaterální leze dopaminerglckých nigrostriatálních neuronů má za následek hypersensibllitu receptorů dopaminu. Asymetrie, která z toho vyplývá, má za následek otáčení zvířete v kontralaterálním smyslu k nejintenzívněji stimulovaným receptorům.
Po· intraperitoneálním podání studovaných sloučenin se během dvou minut počítá počet otočení provedených pokusným zvířetem.
Výsledky měření se vyjádří v procentech změn vzhledem ke kontrolním zvířatům, kterým nebyl podán studovaný produkt.
Výsledky získané pro jednotlivé produkty jsou uvedeny v následující tabulce 3, kde jsou rovněž uvedeny výsledky získané za použití srovnávacích produktů: minaprinu a CM 30 073.
Tabulka 3
Sloučenina Dávka Průměrný počet otočení (jwmol/kg, i. p.) v ipsilaterálním smyslu během 2 min v ®/o vzhledem ke kontrolním zvířatům
Minaprin CM 30 073
CM 30 465
5,3 —91 %
5,3 0 %
5,3 —89 %
Z předcházejících tabulek 1, 2 a 3 vyplývá, že sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu, které byly vybrány k výše uvedeným testům, mají obecně antidepresivní a dopamimomimetrickou účinnost srovnatelnou se stejnou účinností minaprinu.
Vzhledem k minaprinu a zejména vzhledem k produktu CM 30 073 jsou testované produkty, vyrobené způsobem, podle vynálezu, mnohem méně toxické a prakticky prosté konvulzívního účinku.
Proto je možné nové sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu použít při terapii psychomotorických poruch.
Tyto produkty mohou být předepisovány kromě jiného· pro léčení hyperkinese u dětí, deprese u dospělých, jakož i pro· léčení vážných depresivních stavů, involuční deprese starých osob. poruch paměti a stařecké sešlosti s příznaky demence.
Tyto produkty mohou být podávány perorální nebo injekční aplikací. Terapeutické přípravky obsahující tyto produkty mohou být pevné nebo kapalné a mohou být formulovány například jako tablety, želatinové tobolky, granule, čípky nebo injekční přípravky.
Dávkování se může pohybovat v širokých mezích, a to zejména v závislosti na stupni léčeného onemocnění a na způsobu aplikace. Pro dospělého a .perorální aplikaci je tato dávka nejčastěji rovna 0,01 až 0,5 g. Tato dávka může být případlně brána na několikrát.
Jakožto příklad uvedeného farmaceutického přípravku může být uveden následující galenický preparát:
Claims (1)
- PREDMETZpůsob přípravy 4-methyl-6-fenylpyridazinoivých; derivátů obecného vzorce I (I) ve kterém R znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, vyznačený tím, že se sloučenina obecného, vzorceTablety produkt CM 30 465 200 mg mikrokrystalická celulóza 100 mg laktóza 197 mg stearát hořečnatý 13 mg500 mg ynAlezu ve kterém R má výše uvedený význam, uvede v reakci s množstvím hydrazinu představujícím Snásobek teoreticky nezbytného množství za vzniku 3-hydrazino-derivátu pyridaizinu a vzniklý produkt se hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu ve vhodném rozpouštědle.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115435A FR2510997A1 (fr) | 1981-08-10 | 1981-08-10 | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
| CS825912A CS241052B2 (en) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Method of 4-methyl-6-phenylpyridazine derivatives prepation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS241094B2 true CS241094B2 (cs) | 1986-03-13 |
Family
ID=25746274
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825912A CS572782A2 (en) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Zpusob pripravy 4 methyl 6 fenylpyridazinovych derivatu |
| CS845726A CS241093B2 (cs) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Způsob přípravy 3-[2-(3-oxo-4-morfolinyl)ethylamino] -4-methyl-6-fenylpyridazinu |
| CS845727A CS241094B2 (cs) | 1981-08-10 | 1984-07-25 | Způsob přípravy 4-methyl-S-fenylpyridazinových derivátů |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825912A CS572782A2 (en) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Zpusob pripravy 4 methyl 6 fenylpyridazinovych derivatu |
| CS845726A CS241093B2 (cs) | 1981-08-10 | 1982-08-09 | Způsob přípravy 3-[2-(3-oxo-4-morfolinyl)ethylamino] -4-methyl-6-fenylpyridazinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS572782A2 (cs) |
-
1982
- 1982-08-09 CS CS825912A patent/CS572782A2/cs unknown
- 1982-08-09 CS CS845726A patent/CS241093B2/cs unknown
-
1984
- 1984-07-25 CS CS845727A patent/CS241094B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS241093B2 (cs) | 1986-03-13 |
| CS572684A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS572782A2 (en) | 1985-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3301024B2 (ja) | グリシンレセプター拮抗物質及びその用途 | |
| KR920006781B1 (ko) | 디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법 | |
| CS241052B2 (en) | Method of 4-methyl-6-phenylpyridazine derivatives prepation | |
| CA1238637A (en) | Pyridazine derivatives active on the central nervous system, processes for their preparaton and medicaments in which they are present | |
| WO1994014780A1 (en) | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors | |
| KR880001624B1 (ko) | 피리다진 치환 유도체의 제조방법 | |
| IE44904B1 (en) | Aminophosphonous acids and processes for their preparation | |
| JPS636058B2 (cs) | ||
| JPH03204878A (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
| PL137200B1 (en) | Method of obtaining derrivatives of pyridazine | |
| RU2097382C1 (ru) | Производные 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазол-[1,5а]-пиримидина, их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция, обладающая кардиотоническим и коронарорасширяющим действием, и способ кардиотонического и/или коронарорасширяющегося воздействия на сердце | |
| CS241094B2 (cs) | Způsob přípravy 4-methyl-S-fenylpyridazinových derivátů | |
| US4540696A (en) | 1-Piperazinyl 4-phenylquinazoline compounds having antidepressant properties and drugs containing same | |
| PL92564B1 (cs) | ||
| EP0115714A1 (fr) | Composition pharmaceutique à action psychotrope dopanimergique | |
| PL119586B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperazyn-1-yl-or homopiperazyn-1-yl-quinazolineinil-1-ili gomopiperazinil-1 khinazolina | |
| CA1259990A (en) | Process for the preparation of thiadiazole derivatives active on the central nervous system | |
| NZ204072A (en) | Pharmaceutical compositions which contain theophylline as active ingredient | |
| FI74463B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-4-metyl-6-fenylpyridazinderivat. | |
| EP0073345A2 (en) | Sydnonimine derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
| EP0221820B1 (fr) | Dérivés de l'imino-3 pyridazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US3546333A (en) | D-glucofurano amidazoline anti-inflammatory agents | |
| JPH0363252A (ja) | ヒドロキシフェネチルアミンの新規の誘導体及びその塩、その製造方法、薬剤としての使用並びに特定の薬理学的手段としての使用 | |
| KR20100023679A (ko) | 메조-비스(오쏘-하이드록시페닐)비스(오쏘-하이드록시)살렌의 항암제로서의 용도 | |
| PL88969B1 (cs) |