CS241094B2 - Způsob přípravy 4-methyl-S-fenylpyridazinových derivátů - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy 4-methyil-6-fenylpyridazinových derivátů obecného vzorce ve kterém R znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, spočívající v tom, že se odpovídající chlor-derívát uvede v reakci s přebytkem hydrazinu a získaný produkt se hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů 4-methyl-6-fenylpyridazinu, které mají účineik na centrální nervovou soustavu.

Je tomu již několik let, co byly deriváty pyridazinu navrženy jakožto léčiva. Ve většině případů se jedná o látky, které jsou účinné na kardiovaskulární systém a které mají zejména hypotenzní a vasodilatační účinek. Již řidčeji se v souvislosti s těmito látkami hovoří o· protizánětlivém a analgetickém účinku. Konečně francouzský patentový spis č. 2 141 697 popisuje skupinu látek, odpovídajících obecnému vzorci:

ve kterém

1R1 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu,

Ar znamená aromatický zbytek,

Rz znamená skupinu

Z ve které n znamená 2 nebo 3 a Y a Z znamenají nižší alkylovou skupinu nebo

Y /

—N

Z tvoří heterocyklický zbytek.

Tyto sloučeniny mají psyehotropní účinek psychostimulačního typu.

Poslední studie sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém Ri znamená methylovou skupinu, Ar znamená fenylovou skupinu a Ra znamená skupinu kterážto sloučenina získala společné mezinárodní Označení „Minaprine“, vedly k poznání, že se v tomto případě jedná o psychotropní účinek nového typu, který byl označen jako „deinhibiční účinek“. Jinak tato sloučenina vykazuje při dávkách vyšších než 100 mg/kg per os konvulzívní účinek.

Nyní bylo nově zjištěno, že některé 6-fenyl-4-methylpyridaziny mají stejné farmako,logické a biochemické vlastnosti jako minaprin a navíc jsou méně toxické a prakticky bez vedlejšího konvulzívního' účinku.

Vynález se týká skupiny derivátů pyridazinu odpovídajících obecnému vzorci I

ve kterém R znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu.

Vynález se rovněž týká adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce

uvede v reakci s množstvím hydrazinu představujícím 5násobek teoreticky nezbytného množství· za vzniku 3-hydrazino-derivátu pyridazinu,-načež se získaná sloučenina hydrogenuje Raneyovým niklem ve vhodném rozpouštědle.

Způsob podle vynálezu tedy spočívá v tom, že se nejdříve připraví uvedený 3-hydrazino-derivát varem pod zpětným chladičem odpovídajícího chlor-derivátu s velkým přebytkem hydrazinu a potom se takto získaný 3-hydrazino-derivát hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu v prostředí vhodného rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Tento postup lze ilustrovat následujícím reakčním schématem:

V případě, že fenylová skupina v poloze Θ pyridazinového kruhu je substituována hydroxylovou skupinou (R = OH), potom je výhodné připravit výše uvedenou methodou odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde fenylová skupina nese ve stejné poloze allkoxylový substituent, a tato sloučenina se potom dealkyluje o sobě známou methodou, například působením kyseliny bromovodíkové v prostředí kyseliny octové za varu pod zpětným chladičem.

Takto získané sloučeniny obecného vzorce I mohou být převedeny na soli klasickým způsobem, spočívajícím v působení kyseliny na teplý roztok báze, přičemž se volí takové rozpouštědlo, aby z něho po ochlazení získaná sůl krystalizovala.

13-Chlor.pyridazíny použité při způsobu podle vynálezu jakožto výchozí sloučeniny se získají z odpovídajících 2H-3-pyridazonů působením přebytku oxychloridu fosforečného.

Uvedené 2H-3-pyridazony jsou známými sloučeninami a mohou být získány o sobě známými způsoby, jako například působením hydrazinu na gama-ketokyseliny nebo jejich deriváty.

Přiklad 1

3-amino-4-methyl-6-fenylpyridazin

Chlorhydrát (CM 30 465}

Obecný vzorec I: R = H

Stupeň a) 3-hydrazino-4-methyl-6-fenylpyridazin

Směs 5 g 3-chlor-4-methyl-6-fenylpyridazinu a 12 ml hydrazinhydrátu se vaří pod zpětným chladičem. Po 1 hodině a 30 minutách se reakční směs nechá vychladnout. Pevný podíl se oddělí odstředěním a promyje malým množstvím vody. Produkt se potom rekrystaiizuje ze směsi isopropanolu a isopropyletheru.

Výtěžek produktu: 4,5 g;

Teplota tání produktu: 162 °C.

Stupeň b)

Produkt CM 30 465

6,5 g sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni se rozpustí v minimálním množství vody, načež se k získanému roztoku přidá 2,5 g Raneyova niklu. Tato směs se hydrogenuje za tlaku 0,5 MPa po dobu 48 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se rekrystaiizuje ze směsi isopropanolu a isopropyletheru.

Výtěžek: 5,25 g;

Teplota tání: 130 až 132 °C.

Chlorhydrát

Ke 2 g báze rozpuštěné v minimálním množství isopropanolu se přidá 1,2 ekvivalentu plynného chlorovodíku a roztok se vysráží přídavkem chloru. Získá se bílý prášek.

Výtěžek: 1,7 g;

Teplota tání: 172 až 174 °C.

P ř í k 1 a d 2

Jestliže se postupuje jako v příkladě la a vychází-li se z 3-cblor-4-methyl->6-(4-methoxyfenyljpyridazinu, potom se získá odpovídající 3-hydrazino-derivát. Ten po zpracování podle příkladu lb poskytne odpovídající 3-aminoderivát.

Konečně demethylací se získá 3-amino-4- methy 1-6-( 4-hydroxyf enyl )tpyr i dazin (SR

087) izolovaný ve formě bromhydrátu. Teplota tání produktu: 260 °C (za rozkladu).

'Produkty vyrobené způsobem podle vynálezu byly podrobeny farmakotogickým testům za účelem stanovení jejich účinnosti na centrální nervový systém a jejich toxicity. Akutní toxicita

Studované sloučeniny byly podávány in241094 tr-aperitoneálně v rostoucích dávkách skupinám 10 myší. Po dobu 24 hodin po podání těchto sloučenin byla sledována úmrtnost vyvolaná těmito· sloučeninami.

Na základě získaných výsledků se stanoví pro každý testovaný produkt letální dávka 50, tj. dávka, která způsobí úmrtí 50 % pokusných zvířat.

Současně se při stanovení akutní toxicity rovněž určí prahová dávka těchto produktů vyvolávající konvulzívní aktivitu, tj. minimální dávka uvedených produktů, při které začíná docházet ke konvulzím.

Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1. V této tabulce jsou rovněž uvedeny výsledky získané při použití dvou srovnávacích produktů, popsaných ve francouzském patentovém spisu č. 2 141 697;

Tabulka 1

Sloučenina

Minaprin CM 30 073

CM 30 465 SR 95 087

Letální dávka DL50 (mg/kg, i. p.j

Prahová konvulzívní dávka (mg/kg, i. p.j (52—77) 19 (11—35)

226 vyšší než 200

200 vyšší než 200

Výsledky uvedené v předcházející tabulce ukazují, že sloučeniny připravené způsobem .podle vynálezu mají významně nižší toxicitu a konvulzívní účinek než uvedené referenční sloučeniny.

Antidepresivní účinnost

Reakce „odevzdání se -osudu“

Tento test byl proveden s použitím myších samiček (CDI, Charles Riverj s tělesnou hmotností 18 až 23 g methodou popsanou Persoltem (Archives Internationales de Pharm-acodyn-amie, 1977, 229, 327 až 336).

Princip -tohoto testu je následující: když se myš umístí do úzké nádoby naplněné vodou, energicky se snaží udržet nad vodou. Potom asi tak po 2 až 4 minutách však znehybní a plave na prsou s vyklenutým hřbetem a zadními okončetinami pod tělem, přičemž dělá jen několik nezbytných pohybů k udržení hlavy nad vodou. T-ato reakce se označuje jako reakce „odevzdání se osudu“ (despair reaction).

Některé psychotropně, zejména antidepresivně účinné látky prodlužují ča-s, po který myš během uvedeného testu se energicky snaží udržet nad vodou.

Při tomto testu bylo- použito následující methody:

Testované produkty byly podávány i. ρ. 1 hodinu před provedením testu. Při tomto testu byly pokusné myši umístěny do úzké nádoby (TO X 10 X 10 cm) naplněné vodou do výšky 6 cm, přičemž teplota vody činidla 24 + 2 °C. Myši byly ponechány ve vodě 6 minut, přičemž byl měřen čas, po který byly myši nehybné mezi 2. -a 6. minutou. Cím je tento čas kratší, tím je testovaný produkt antidepresivně účinnější.

Každá látka byla studována na skupině 10 myší a získané výsledky jsou průměrem z alespoň dvou pokusů.

Antagonismus ptosy vyvolané reserpinem

Tento test byl popsán Guoretem (Journal de Pharm,acoloigie, Paříž, 1973, 4 (1), 105 až 128) a byl zde proveden s použitím myších samiček (CDI, Charles Riverj s tělesnou hmotností 20 + 1 g. Reserpin vyvolává ptosu 1 hodinu po intravenózní aplikaci. Některé antidepresiva antagonízují tuto ptosu.

Bylo použito následující methody: testované sloučeniny byly podávány intraperitoneálně. Současně byl reserpin podáván intravenózně v dávce 2 mg/kg. Jednu hodinu po podání reserpinu se vyhodnotí počet pokusných zvířat, které nemají příznaky uvedené ptosy.

Tento test byl proveden se skupinou 10 myší, přičemž výsledky jsou vyjádřeny v procentickém počtu zvířat nemajících příznaky uvedené ptosy a jsou průměrem alespoň dvou měření.

Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2. Pro srovnání jsou zde rovněž uvedeny výsledky získané s použitím dvou známých srovnávacích produktů a sice mina prinu a produktu CM 30 073.

Tabulka 2 Antidepresivní účinnost Sloučenina

Antagonismus ptosy vyvolané reserpinem (DEso, mg/kg, i. p.)

Reakce „odevzdání se osudu“ (procentické snížení doby znehybnění)

Minaprin CM 30 073 (4—7) 10 mg/kg: —35 % mg/kg: 30 % mg/kg: 60 % — při vyšších dávkách je produkt příliš toxický

CM 30 465

8,6 (8,3—9) mg/kg: —24 %

Dopamimomimetrický účinek

Dopamimomimetrický účinek produktů, připravených způsobem podle vynálezu byl studován na dopaminergicikých striatálních receptorech myší technikou popsanou P. Protaisem a J. Costentinem v Journal de Pharmacologie (Paříž), 7, 251 až 255 (1976).

Unilaterální leze dopaminerglckých nigrostriatálních neuronů má za následek hypersensibllitu receptorů dopaminu. Asymetrie, která z toho vyplývá, má za následek otáčení zvířete v kontralaterálním smyslu k nejintenzívněji stimulovaným receptorům.

Po· intraperitoneálním podání studovaných sloučenin se během dvou minut počítá počet otočení provedených pokusným zvířetem.

Výsledky měření se vyjádří v procentech změn vzhledem ke kontrolním zvířatům, kterým nebyl podán studovaný produkt.

Výsledky získané pro jednotlivé produkty jsou uvedeny v následující tabulce 3, kde jsou rovněž uvedeny výsledky získané za použití srovnávacích produktů: minaprinu a CM 30 073.

Tabulka 3

Sloučenina Dávka Průměrný počet otočení (jwmol/kg, i. p.) v ipsilaterálním smyslu během 2 min v ®/o vzhledem ke kontrolním zvířatům

Minaprin CM 30 073

CM 30 465

5,3 —91 %

5,3 0 %

5,3 —89 %

Z předcházejících tabulek 1, 2 a 3 vyplývá, že sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu, které byly vybrány k výše uvedeným testům, mají obecně antidepresivní a dopamimomimetrickou účinnost srovnatelnou se stejnou účinností minaprinu.

Vzhledem k minaprinu a zejména vzhledem k produktu CM 30 073 jsou testované produkty, vyrobené způsobem, podle vynálezu, mnohem méně toxické a prakticky prosté konvulzívního účinku.

Proto je možné nové sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu použít při terapii psychomotorických poruch.

Tyto produkty mohou být předepisovány kromě jiného· pro léčení hyperkinese u dětí, deprese u dospělých, jakož i pro· léčení vážných depresivních stavů, involuční deprese starých osob. poruch paměti a stařecké sešlosti s příznaky demence.

Tyto produkty mohou být podávány perorální nebo injekční aplikací. Terapeutické přípravky obsahující tyto produkty mohou být pevné nebo kapalné a mohou být formulovány například jako tablety, želatinové tobolky, granule, čípky nebo injekční přípravky.

Dávkování se může pohybovat v širokých mezích, a to zejména v závislosti na stupni léčeného onemocnění a na způsobu aplikace. Pro dospělého a .perorální aplikaci je tato dávka nejčastěji rovna 0,01 až 0,5 g. Tato dávka může být případlně brána na několikrát.

Jakožto příklad uvedeného farmaceutického přípravku může být uveden následující galenický preparát:

Claims (1)

1. PREDMET

   Způsob přípravy 4-methyl-6-fenylpyridazinoivých; derivátů obecného vzorce I (I) ve kterém R znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, vyznačený tím, že se sloučenina obecného, vzorce

   Tablety produkt CM 30 465 200 mg mikrokrystalická celulóza 100 mg laktóza 197 mg stearát hořečnatý 13 mg

   500 mg ynAlezu ve kterém R má výše uvedený význam, uvede v reakci s množstvím hydrazinu představujícím Snásobek teoreticky nezbytného množství za vzniku 3-hydrazino-derivátu pyridaizinu a vzniklý produkt se hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu ve vhodném rozpouštědle.