JPH0217185A - チエニル‐ピペラジノン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents
チエニル‐ピペラジノン、その製造方法及びその使用方法Info
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- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式(1)
(式中Rはフェニル基; (CI−Ci)アルキル基、
(C,−C,)アルコキシ基及び(又は)(CI−Cり
アルコキシ−(CI−C6)アルキル基によってモノ−
、ジー又はトリー置換されたフェニル基; (CI−C
b)アルキル基、フェニル−(CI−C6)アルキル基
;ナフチル−(CI−Cb)アルキル基、 (CI−C
b)アルコキシ(CI−Cb)アルキル基;ジー(C,
−C,)−アルキルアミノ−(CI−Cm)アルキル基
を示し、R’は2−チエニル基を示す。) なる3−位が置換された3−(チエノー2−イル)−ピ
ペラジン−2−オン並びにその薬理学的に相容な酸付加
化合物に関する。
(C,−C,)アルコキシ基及び(又は)(CI−Cり
アルコキシ−(CI−C6)アルキル基によってモノ−
、ジー又はトリー置換されたフェニル基; (CI−C
b)アルキル基、フェニル−(CI−C6)アルキル基
;ナフチル−(CI−Cb)アルキル基、 (CI−C
b)アルコキシ(CI−Cb)アルキル基;ジー(C,
−C,)−アルキルアミノ−(CI−Cm)アルキル基
を示し、R’は2−チエニル基を示す。) なる3−位が置換された3−(チエノー2−イル)−ピ
ペラジン−2−オン並びにその薬理学的に相容な酸付加
化合物に関する。
アルキル−及びアルコキシ基がその他の残基の置換とし
である場合、これは非分枝状であってより、C−原子を
1〜4個有するのが好ましい、Rが意味する置換された
フェニル基は好ましくはモノ1換され、特に1−又は4
−位が置されている。
である場合、これは非分枝状であってより、C−原子を
1〜4個有するのが好ましい、Rが意味する置換された
フェニル基は好ましくはモノ1換され、特に1−又は4
−位が置されている。
適する残基Rに関する例は次のものである:メチル基;
エチル基;イソプロピル基;プロピル基;ブチル基;S
−ブチル基;イソブチル基;t−ブチル基;ペンチル基
;ヘキシル基;イソヘキシル基;2−メトキシ−エチル
基;2−エトキシエチル基;2−プロポキシエチル基;
2−ブトキシエチル基;2−へキシルオキシエチル基;
3−メトキシプロピル基;3−エトキシプロピル基、3
−プロポキシプロピル基、2−メトキシプロピル基;2
−エトキシプロピル基;2−プロポキシプロピル基;3
−又は4−メトキシブチル基:3−又は4−プロポキシ
−ブチル基、3−又は4イソプロポキシブチル基;3−
又は4−ブトキシブチル基、3−14−又は5−メトキ
シペンチル基;3−14又は5−エトキシペンチル基;
3−14−又は5−プロポキシペンチル基;3−14−
15−又は6−メドキシヘキシル基;2−ジメチルアミ
ノ−エチル基;2−ジエチルアミノ−エチル基;2−ジ
ブチルアミノ−エチル基;2−ジヘキシルアミノーエチ
ル基;2−又は3−ジメチルアミノ−プロピル基;2−
又は3−ジエチルアミノ−プロビル基;2−又は3−ジ
プロピルアミノプロピル基;2−13−又は4−ジメチ
ルアミノ−ブチル基;2−13−又は4−ジエチルアミ
ノ−ブチル基;2−13−又は4−ジブチルアミノ−ブ
チル基;フエニル基:2−13−又は4−メチル−1−
エチル−1−プロピル−1−イソプロピル−−ブチル−
1−へキシル−フェニル基;2−13−又は4−メトキ
シ−、−エトキシー、−プロポキシ−1−イソプロポキ
シ−1−ブトキシ−−ペンチルオキシ−フェニル基:2
−13−又は4−(2−メトキシエチル)−フェニル基
;2−13−又は4−(2−エトキシエチル)−フエニ
7L4; 2−13−又は4−(2−ブトキシエチル)
−フェニルi; 2−13−又は4−(3−メトキシプ
ロピル)−フェニル基、 2−13−又は4−(3−エ
トキシプロピル)−フェニル基;2−13−又は4−(
3−ブトキシプロピル)−フェニル基; 2.3−12
,4−12,5−12,6−13,4−又は3.5−ジ
メチル−−エチル−1−プロピル−又は−ブチルーフェ
ニル基、 2.3−12,4−12,5−12,6−1
3.4−又は3.5−ジメトキシ基、 −エトキシ−−
プロポキシ−−イソプロポキシ−又は−ブトキシフェニ
ル基、 2,3.4−12,3.5−12,3.6−1
2,4.5−12.4.6−12,5.6−又は3,4
.5− )リーメチルー、−エチル−−プロピル−1−
ブチル−−メトキシ−1−エトキシ−−ブトキシプロピ
ルJし基:ベンジル基:2−フェネチル基;3−フェニ
ルプロピル基;2−(α−又はβ−ナフチル)−エチル
基。
エチル基;イソプロピル基;プロピル基;ブチル基;S
−ブチル基;イソブチル基;t−ブチル基;ペンチル基
;ヘキシル基;イソヘキシル基;2−メトキシ−エチル
基;2−エトキシエチル基;2−プロポキシエチル基;
2−ブトキシエチル基;2−へキシルオキシエチル基;
3−メトキシプロピル基;3−エトキシプロピル基、3
−プロポキシプロピル基、2−メトキシプロピル基;2
−エトキシプロピル基;2−プロポキシプロピル基;3
−又は4−メトキシブチル基:3−又は4−プロポキシ
−ブチル基、3−又は4イソプロポキシブチル基;3−
又は4−ブトキシブチル基、3−14−又は5−メトキ
シペンチル基;3−14又は5−エトキシペンチル基;
3−14−又は5−プロポキシペンチル基;3−14−
15−又は6−メドキシヘキシル基;2−ジメチルアミ
ノ−エチル基;2−ジエチルアミノ−エチル基;2−ジ
ブチルアミノ−エチル基;2−ジヘキシルアミノーエチ
ル基;2−又は3−ジメチルアミノ−プロピル基;2−
又は3−ジエチルアミノ−プロビル基;2−又は3−ジ
プロピルアミノプロピル基;2−13−又は4−ジメチ
ルアミノ−ブチル基;2−13−又は4−ジエチルアミ
ノ−ブチル基;2−13−又は4−ジブチルアミノ−ブ
チル基;フエニル基:2−13−又は4−メチル−1−
エチル−1−プロピル−1−イソプロピル−−ブチル−
1−へキシル−フェニル基;2−13−又は4−メトキ
シ−、−エトキシー、−プロポキシ−1−イソプロポキ
シ−1−ブトキシ−−ペンチルオキシ−フェニル基:2
−13−又は4−(2−メトキシエチル)−フェニル基
;2−13−又は4−(2−エトキシエチル)−フエニ
7L4; 2−13−又は4−(2−ブトキシエチル)
−フェニルi; 2−13−又は4−(3−メトキシプ
ロピル)−フェニル基、 2−13−又は4−(3−エ
トキシプロピル)−フェニル基;2−13−又は4−(
3−ブトキシプロピル)−フェニル基; 2.3−12
,4−12,5−12,6−13,4−又は3.5−ジ
メチル−−エチル−1−プロピル−又は−ブチルーフェ
ニル基、 2.3−12,4−12,5−12,6−1
3.4−又は3.5−ジメトキシ基、 −エトキシ−−
プロポキシ−−イソプロポキシ−又は−ブトキシフェニ
ル基、 2,3.4−12,3.5−12,3.6−1
2,4.5−12.4.6−12,5.6−又は3,4
.5− )リーメチルー、−エチル−−プロピル−1−
ブチル−−メトキシ−1−エトキシ−−ブトキシプロピ
ルJし基:ベンジル基:2−フェネチル基;3−フェニ
ルプロピル基;2−(α−又はβ−ナフチル)−エチル
基。
Pに関する好ましい例はメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基である
。メチル基が特に好ましい。
ピル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基である
。メチル基が特に好ましい。
−性成(1)なる化合物は一般式(II)(式中R1は
上述の意味を有する。) なる3−(チエノー2−イル)−5,6−シヒドロー(
III)−ピラジン−2−オンと一般式(1) %式%() (式中門はLi、(CuLi)o、s 、Cdo、s
、Zn1lal %Mg1lal (IIal=L B
r又はCI)の意味を有し、Rは上述の意味を有する。
上述の意味を有する。) なる3−(チエノー2−イル)−5,6−シヒドロー(
III)−ピラジン−2−オンと一般式(1) %式%() (式中門はLi、(CuLi)o、s 、Cdo、s
、Zn1lal %Mg1lal (IIal=L B
r又はCI)の意味を有し、Rは上述の意味を有する。
)
なる金属有機化合物とを反応させることによって製造す
ることができる。
ることができる。
一般式(III)なる金属有機化合物は、公知方法で製
造することができる。グリニヤール化合物RMgHal
、亜鉛有機化合物RZnHal及びリチウム有機化合物
RLiを公知の方法で一般式(TV)RHal
(I’/) なるハロゲン化合物とMg、 Zn又はLiとを無水有
機溶剤、たとえばエーテル又は脂肪族炭化水素中で反応
させて製造する。一部これらはまた市販のメチルリチウ
ム、n−1S−及びt−ブチルリチウムである。カドミ
ウム有機化合物RffiCdはグリニヤール化合物RM
gBrから臭化カドミウムCdBr、とメタル交換して
得ることができる。銅リチウム化合物RzCuLiはリ
チウム化合物RLiからエーテル中で次の式に従って製
造することができる: Li Hatに関してI又はBrが好ましい。金属有機化合物
(III)のうちグリニヤール化合物RMgHa lが
その容易な入手可能性及び取扱い性によって好ましい。
造することができる。グリニヤール化合物RMgHal
、亜鉛有機化合物RZnHal及びリチウム有機化合物
RLiを公知の方法で一般式(TV)RHal
(I’/) なるハロゲン化合物とMg、 Zn又はLiとを無水有
機溶剤、たとえばエーテル又は脂肪族炭化水素中で反応
させて製造する。一部これらはまた市販のメチルリチウ
ム、n−1S−及びt−ブチルリチウムである。カドミ
ウム有機化合物RffiCdはグリニヤール化合物RM
gBrから臭化カドミウムCdBr、とメタル交換して
得ることができる。銅リチウム化合物RzCuLiはリ
チウム化合物RLiからエーテル中で次の式に従って製
造することができる: Li Hatに関してI又はBrが好ましい。金属有機化合物
(III)のうちグリニヤール化合物RMgHa lが
その容易な入手可能性及び取扱い性によって好ましい。
一般式(n)なる化合物と一般式(II[)なる化合物
との反応は、通常不活性有機溶剤又は分散剤中で実施す
る。適する不活性溶剤は、たとえばエーテル、特に分子
中にC−原子を2〜8個有するエーテル、たとえばジエ
チルエーテル、メチル−エチル−エーテル、ジ−n−プ
ロピル−エーテル、ジイソ−プロピル−エーテル、メチ
ル−〇−ブチルエーテル、エチルプロピルエーテル、ジ
−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン;1,4−ジオ
キサン、1.2−ジメトキシエタン、ビス−β−メトキ
シエチル−エーテル;オリヂエチレンーグリコールージ
メチルーエーテル、たとえばペンタグリメ;脂肪族炭化
水素、たとえばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン、低−及び高沸点石油エーテル;芳香族炭化水素、た
とえばペンゾール、ドルオール、o−、ト及びp−キジ
ロールである。種々の不活性溶剤の混合物も使用するこ
とができる。
との反応は、通常不活性有機溶剤又は分散剤中で実施す
る。適する不活性溶剤は、たとえばエーテル、特に分子
中にC−原子を2〜8個有するエーテル、たとえばジエ
チルエーテル、メチル−エチル−エーテル、ジ−n−プ
ロピル−エーテル、ジイソ−プロピル−エーテル、メチ
ル−〇−ブチルエーテル、エチルプロピルエーテル、ジ
−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン;1,4−ジオ
キサン、1.2−ジメトキシエタン、ビス−β−メトキ
シエチル−エーテル;オリヂエチレンーグリコールージ
メチルーエーテル、たとえばペンタグリメ;脂肪族炭化
水素、たとえばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン、低−及び高沸点石油エーテル;芳香族炭化水素、た
とえばペンゾール、ドルオール、o−、ト及びp−キジ
ロールである。種々の不活性溶剤の混合物も使用するこ
とができる。
反応、たとえばグリニヤール試薬又は他の金属有機化合
物との反応を水分の除去下及び特に比較的長く継続する
反応で不活性ガス下に実施するのが好ましい。適する不
活性ガスはたとえば希ガス、たとえばアルゴン、及び窒
素である。
物との反応を水分の除去下及び特に比較的長く継続する
反応で不活性ガス下に実施するのが好ましい。適する不
活性ガスはたとえば希ガス、たとえばアルゴン、及び窒
素である。
反応温度は広い範囲を変化することができる。
一般に反応は0℃ないし使用される溶剤又は溶剤混合物
の沸点の温度範囲で行われる。反応を多くの場合O〜5
0℃、好ましくは15〜40℃の温度で実施する。
の沸点の温度範囲で行われる。反応を多くの場合O〜5
0℃、好ましくは15〜40℃の温度で実施する。
通常反応は常圧で行われるが、常圧と異なる圧力でも実
施することができる。
施することができる。
反応混合物の後処理は先ず水の添加によって加水分解し
、次いで所望の化合物を常法で単離する様にして通常行
われる。
、次いで所望の化合物を常法で単離する様にして通常行
われる。
一般式(1)なる化合物を酸付加塩に変えることができ
る。この様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸
が適する。適する酸はたとえば塩化水素、臭化水素、ナ
フタリンジスルホン酸、特に1.5−ナフタリンジスル
ホン酸、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸
、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、
ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメ
リン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファ
ミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコル
ビン酸、イソニコチン酸、メタスルホン酸、p−ドルオ
ールスルホン酸、クエン酸、又はアジピン酸である。薬
理学的に妥当な酸付加塩が好ましい。酸付加塩を常法で
好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分化合物(1)
と酸とを混合することによって製造することができる。
る。この様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸
が適する。適する酸はたとえば塩化水素、臭化水素、ナ
フタリンジスルホン酸、特に1.5−ナフタリンジスル
ホン酸、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸
、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、
ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメ
リン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファ
ミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコル
ビン酸、イソニコチン酸、メタスルホン酸、p−ドルオ
ールスルホン酸、クエン酸、又はアジピン酸である。薬
理学的に妥当な酸付加塩が好ましい。酸付加塩を常法で
好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分化合物(1)
と酸とを混合することによって製造することができる。
適する溶剤又は希釈剤はたとえば有機溶剤、たとえばア
ルコール、特にC−原子数1〜6のアルコール、たとえ
ばメタノール、エタノール、i−プロパツール、又は前
記エーテル、更にエステル、ケトン等々である。
ルコール、特にC−原子数1〜6のアルコール、たとえ
ばメタノール、エタノール、i−プロパツール、又は前
記エーテル、更にエステル、ケトン等々である。
出発化合物として必要な一般式(n)なる3−(チエノ
ー2−イル)−5,6−シヒドロー(Ill)−ピラジ
ン−2−オンは、米国特許第3056784号明細書の
例42から公知である。
ー2−イル)−5,6−シヒドロー(Ill)−ピラジ
ン−2−オンは、米国特許第3056784号明細書の
例42から公知である。
一般式(fir)なる化合物の製造に必要な式(■)な
る出発化合物は公知であり、夫々の化合物クラスにとっ
て公知の方法に従って容易に製造することができる。
る出発化合物は公知であり、夫々の化合物クラスにとっ
て公知の方法に従って容易に製造することができる。
一般式(1)なる本発明による化合物及びその薬理学的
に相客な塩は#’fc謝賦活割賦活剤、すなわちこれは
脳機能の、特に記憶効率の現象によって特徴づけられる
ヒトの疾患並びに脳の一連の老化現象の低下の治療に使
用される。
に相客な塩は#’fc謝賦活割賦活剤、すなわちこれは
脳機能の、特に記憶効率の現象によって特徴づけられる
ヒトの疾患並びに脳の一連の老化現象の低下の治療に使
用される。
これは類似の作用傾向の公知化合物に比してその有効性
の点で優れている。ヨーロッパ特許公開第272,93
2号明細書、例16の化合物に比してこれは同時に卓越
した有効性と共に他の効果側面を示す。
の点で優れている。ヨーロッパ特許公開第272,93
2号明細書、例16の化合物に比してこれは同時に卓越
した有効性と共に他の効果側面を示す。
式(1)なる本発明による化合物及び又はその薬理学的
に相客な■付加化合物は人に薬剤として単独で、相互の
混合物として又は薬学的調製物の形で投与することがで
きる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、・有
効成分として本発明による化合物及び(又は)その酸付
加塩の有効投置を通常の薬学的に申し分のない担体物質
及び添加物質と共に含有する。調製物は一般に本発明に
よる有効物質約0.5〜90重量パーセントを含有する
。
に相客な■付加化合物は人に薬剤として単独で、相互の
混合物として又は薬学的調製物の形で投与することがで
きる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、・有
効成分として本発明による化合物及び(又は)その酸付
加塩の有効投置を通常の薬学的に申し分のない担体物質
及び添加物質と共に含有する。調製物は一般に本発明に
よる有効物質約0.5〜90重量パーセントを含有する
。
薬剤をたとえば先割、錠剤、ランク錠剤、糖衣丸、顆粒
、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマル
ジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与
することができる。
、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマル
ジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与
することができる。
しかし投与を直腸に、たとえば注射溶液の形で、又は経
皮にたとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる。
皮にたとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる。
薬学的調製物の製造は公知の方法で行われる。
この場合薬学的に不活性な無機又は有機担体物質を使用
する。先割、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製
造にあたりたとえば乳糖、種々のでんぷん、でんぷん又
はその誘導体、たとえばでんぷん加水分解物、リン酸カ
ルシウム、セルロース及びセルロース誘導体、乳糖、ヘ
キシット、二酸化シリシウム、タルク、ステアリン酸又
はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプ
セル及び坐剤に対する担体物質は脂質、ロウ、合成ポリ
マー、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等
々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物質は
たとえば水、シュ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等
々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質はた
とえば水、アルコ−ル、グリセリン、ポリオール、植物
油等々が適当である。
する。先割、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製
造にあたりたとえば乳糖、種々のでんぷん、でんぷん又
はその誘導体、たとえばでんぷん加水分解物、リン酸カ
ルシウム、セルロース及びセルロース誘導体、乳糖、ヘ
キシット、二酸化シリシウム、タルク、ステアリン酸又
はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプ
セル及び坐剤に対する担体物質は脂質、ロウ、合成ポリ
マー、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等
々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物質は
たとえば水、シュ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等
々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質はた
とえば水、アルコ−ル、グリセリン、ポリオール、植物
油等々が適当である。
薬学的調製物は作用物質及び担体物質の他に更に転化物
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴霧剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、微生物学
上活性な化合物、たとえば保存剤又は防腐剤、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透
圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を通常の濃
度で含有することができる。
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴霧剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、微生物学
上活性な化合物、たとえば保存剤又は防腐剤、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透
圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を通常の濃
度で含有することができる。
薬学的調製物は一般式(1)なる化合物l又は数種と共
に更にその他の薬学的に有効な物質1又は数種、たとえ
ば、血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、
ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステ
ル、ピリジルカルビノール、ベンジクラン、シンナリジ
ン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン;筋
変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルゴ
キシン、メチルジゴキシン及びラナトーグリコシド;冠
状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジビリジダモ
ール、ニフェジピン及びベルヘキシリン:抗狭心性化合
物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルピ
ントモノニトラート、グリセロールニドラード、モルシ
ドミン及びヴエラバミル;β−受容体遮断剤、たとえば
プロプラノロール、オキシブレノロール、アテノロール
、メトプロロール及びペンブトロール並びに非形成−代
謝剤、たとえばピリリノールである。更にこの化合物は
その他の脳代謝賦活物質、たとえばビラセタム及び(又
は)ヨーロッパ特許公開第272,932号明細書の化
合物と組合せることができる。
に更にその他の薬学的に有効な物質1又は数種、たとえ
ば、血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、
ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステ
ル、ピリジルカルビノール、ベンジクラン、シンナリジ
ン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン;筋
変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルゴ
キシン、メチルジゴキシン及びラナトーグリコシド;冠
状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジビリジダモ
ール、ニフェジピン及びベルヘキシリン:抗狭心性化合
物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルピ
ントモノニトラート、グリセロールニドラード、モルシ
ドミン及びヴエラバミル;β−受容体遮断剤、たとえば
プロプラノロール、オキシブレノロール、アテノロール
、メトプロロール及びペンブトロール並びに非形成−代
謝剤、たとえばピリリノールである。更にこの化合物は
その他の脳代謝賦活物質、たとえばビラセタム及び(又
は)ヨーロッパ特許公開第272,932号明細書の化
合物と組合せることができる。
有効物質の適する投薬量は広い範囲内で変化することが
でき、夫々側々の場合に個人の適用性に適合する。一般
に経口投与で患者あたり一日投薬量は約0.1〜150
mg/kg体重、好ましくは1〜30mg/kg体重で
ある。
でき、夫々側々の場合に個人の適用性に適合する。一般
に経口投与で患者あたり一日投薬量は約0.1〜150
mg/kg体重、好ましくは1〜30mg/kg体重で
ある。
他の投与形態の場合も、−日没薬量は有効物質の良好な
再吸収性のために同一量範囲内にある。
再吸収性のために同一量範囲内にある。
にもかかわらず場合により前記量を、体重又は投与の種
類に関連して、しかも投与が行われる時点又は間隔に基
づいて変える必要がある。したがって2〜3の場合前記
量より少ない量を投与するので十分である。
類に関連して、しかも投与が行われる時点又は間隔に基
づいて変える必要がある。したがって2〜3の場合前記
量より少ない量を投与するので十分である。
一日投薬量は1回で投与するが、一般に数回、たとえば
2〜4回に分けられた、投薬量で投与する。その際有効
物質の個々の投薬量は一般に体重kgあたり0.001
〜21mgである。薬学的調製物は通常投薬量あたり式
(1)又は薬理学的に妥当な塩の有効物質を0.1〜5
01g、好ましくは0.1〜10請gを含有する。
2〜4回に分けられた、投薬量で投与する。その際有効
物質の個々の投薬量は一般に体重kgあたり0.001
〜21mgである。薬学的調製物は通常投薬量あたり式
(1)又は薬理学的に妥当な塩の有効物質を0.1〜5
01g、好ましくは0.1〜10請gを含有する。
本発明による化合物の薬理学的有効性を検出するために
、マウスに於ける亜硝酸低酸素症を試験する。このテス
トに於Gibson及び旧aSSの方法(J、Neur
ochem、 27.37(1976))の方法に従っ
てマウスに亜硝酸ナトリウム(175mg/kg 、皮
下注射)を投与して脳の低酸素症を生じ(しめる。これ
は動物の多くの行動以上を導<0回転棒の保持能力がテ
スト物質の前投与によって影響をうけるかどうかを測定
する。その際本発明による化合物を3〜b 結果を次表に示す。
、マウスに於ける亜硝酸低酸素症を試験する。このテス
トに於Gibson及び旧aSSの方法(J、Neur
ochem、 27.37(1976))の方法に従っ
てマウスに亜硝酸ナトリウム(175mg/kg 、皮
下注射)を投与して脳の低酸素症を生じ(しめる。これ
は動物の多くの行動以上を導<0回転棒の保持能力がテ
スト物質の前投与によって影響をうけるかどうかを測定
する。その際本発明による化合物を3〜b 結果を次表に示す。
−Jし−
亜硝酸ナトリウムの投与後及び弐N)なる試験物質の前
処理後の保持能力阻害の逆百分率。
処理後の保持能力阻害の逆百分率。
化合物 置換基 逆%No、R
薬 1 −フェニル 30 mg/kg 7
32 −メチル 30 mg/kg
993 −エチル 30 mg/kg
554 −(3,3−ジメチルブチル) 3mg/
kg 515 −H30mg/kg 24 上記表の化合物No、1〜4は本発明による化合物であ
る。上記表のNo、5の化合物はヨーロッパ特許公開第
272.932号明細書の例16の化合物である。
薬 1 −フェニル 30 mg/kg 7
32 −メチル 30 mg/kg
993 −エチル 30 mg/kg
554 −(3,3−ジメチルブチル) 3mg/
kg 515 −H30mg/kg 24 上記表の化合物No、1〜4は本発明による化合物であ
る。上記表のNo、5の化合物はヨーロッパ特許公開第
272.932号明細書の例16の化合物である。
次の例1及び7によって本発明による化合物の製造を説
明する。例^〜Eは薬学的調製物に関する。
明する。例^〜Eは薬学的調製物に関する。
■」。
3−メチル−3−(チエノー2−イル)−ピペラジン−
2−オテトラヒドロフラン1501R1中に3−(チエ
ノー2−イル)−5,6−ジヒドロ、ピラジン−2−オ
ン18gを含有する溶液に、ジエチルエーテル150d
中でMg7.3gとヨードメタン42.6g とから製
造されたグリニヤール−溶液を室温で徐々に滴下する。
2−オテトラヒドロフラン1501R1中に3−(チエ
ノー2−イル)−5,6−ジヒドロ、ピラジン−2−オ
ン18gを含有する溶液に、ジエチルエーテル150d
中でMg7.3gとヨードメタン42.6g とから製
造されたグリニヤール−溶液を室温で徐々に滴下する。
15時間室温で後撹拌し、次いで水1oaIR1で加水
分解する。混合物を41(CIでpt+・2に調整し、
有機相を分解し、水相を2回ジエチルエーテルで振出し
、苛性カリでpH=8に調整する。次いで化合物をメチ
レンクロリドで抽出する。メチレンクロリド−相を乾燥
し、蒸発する。残存する油をカラムクロマトグラフィー
によってメルク社製ダルムシュタット、タイプ0.04
−0.06″、のシリカゲル、移動相:容量割合95:
5でメチレンクロリド:メタノールを用いて精製する。
分解する。混合物を41(CIでpt+・2に調整し、
有機相を分解し、水相を2回ジエチルエーテルで振出し
、苛性カリでpH=8に調整する。次いで化合物をメチ
レンクロリドで抽出する。メチレンクロリド−相を乾燥
し、蒸発する。残存する油をカラムクロマトグラフィー
によってメルク社製ダルムシュタット、タイプ0.04
−0.06″、のシリカゲル、移動相:容量割合95:
5でメチレンクロリド:メタノールを用いて精製する。
f#製された分画を回転蒸発器中で蒸発し、残留物をイ
ソプロパツールから再結晶する。
ソプロパツールから再結晶する。
収量: 8.Og ; 融点=113−116℃嵐」
3−フェニル−3−(チエノー2−イル)−ピペラジン
−2オン 上記化合物が例1と同様にしてブロムペンゾール、マグ
ネシウム及び3−(チエノー2−イル)−4,5−ジヒ
ドロ−ピラジン−2−オンから得られる。
−2オン 上記化合物が例1と同様にしてブロムペンゾール、マグ
ネシウム及び3−(チエノー2−イル)−4,5−ジヒ
ドロ−ピラジン−2−オンから得られる。
収量: 17g ;融点・159−161 ”C(イソ
プロパツールから) この化合物のヒドロクロリドはエタノール中に溶解し、
)ICIで飽和された酢酸エステルを転化して得られる
。
プロパツールから) この化合物のヒドロクロリドはエタノール中に溶解し、
)ICIで飽和された酢酸エステルを転化して得られる
。
融点・215−218℃
3−イソプロピル−3−(チエノー2−イル)−ヒベラ
ジンー2−オン 上記化合物が例1と同様にしてイソプロピルクロリド、
マグネシウム及び3−(チエノー2−イル)4.5−ジ
ヒドロ−ピラジン−2−オンから得られる。
ジンー2−オン 上記化合物が例1と同様にしてイソプロピルクロリド、
マグネシウム及び3−(チエノー2−イル)4.5−ジ
ヒドロ−ピラジン−2−オンから得られる。
グリニヤール試薬の製造及び本来の反応は、溶剤として
1.4−ジオキサン中で行われる。
1.4−ジオキサン中で行われる。
融点・106−107℃
史」
±」
上記化合物が例Iと同様にして3.3−ジメチルブチル
クロリド、マグネシウム及び3−(チエノー2イル)−
45−ジヒドロピラジン−2−オンから得られる。
クロリド、マグネシウム及び3−(チエノー2イル)−
45−ジヒドロピラジン−2−オンから得られる。
グリニヤール試薬の製造及び本来の反応は、溶剤として
1,2−ジメトキシエタン中で行われる。
1,2−ジメトキシエタン中で行われる。
融点= 88−90℃
■」
3−エチル−3−(チエノー2−イル)−ピペラジン−
2−オ上記化合物を例1と同様にして2−メトキシエチ
ル−クロリド、マグネシウム及び3−(チエノー2−イ
ルL4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−オンから得られ
る。
2−オ上記化合物を例1と同様にして2−メトキシエチ
ル−クロリド、マグネシウム及び3−(チエノー2−イ
ルL4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−オンから得られ
る。
グリニヤール試薬の製造及び本来の反応は、溶剤として
ビス−β−メトキシエチル−エーテル中で行われる。
ビス−β−メトキシエチル−エーテル中で行われる。
融点= 83−85℃
■」
上記化合物が例1と同様にしてエチルプロミド、マグネ
シウム及び3−(チエノー2−イル)−4,5−ジヒド
ロ−ピラジン−2−オンから得られる。
シウム及び3−(チエノー2−イル)−4,5−ジヒド
ロ−ピラジン−2−オンから得られる。
グリニヤール試薬の製造及び本来の反応は、溶剤として
ジエチルエーテル中で行われる。
ジエチルエーテル中で行われる。
融点= 68−70℃
上記化合物は例1と同様にして2−ジメチルアミンエチ
ルクロリド、マグネシウム及び3−(チエノー2−イル
)−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−オンから得られ
る。
ルクロリド、マグネシウム及び3−(チエノー2−イル
)−4,5−ジヒドロ−ピラジン−2−オンから得られ
る。
グリニヤール試薬の製造及び本来の反応は、溶剤として
テトラヒドロフラン中で行われる。
テトラヒドロフラン中で行われる。
融点= 77−80℃
舅」
1カプセルあたり有効物Tt5mgを含有するゼラチン
軟カプセル: 左フ1フ叩紀隘凱 有効物質 5 mgココヤ
シ油から分留されたトリグリ セリドの混合物 150 mgカプ
セル内容量 155 mg斑」 l−あたり有効物質1mgを含有する注射用溶液:〆五
友グ 有効物質 1.Otagポ
リエチレングリコール400 0.3 tag
塩化ナトリウム 2.”lag注
射用水 全量111t1貫」 5dあたり有効物質3Bを含有するエマルジョン エマルジョン 井OmjJ?、:態 有効物質 0.06 g中性
油 適宜ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース0.6gポリオキシエチレンステ
アラート 適宜純粋グリセリン 0.
2〜2,0g芳香物質 適宜
水(脱塩された又は蒸留された)全量10〇−拠」 坐剤1個あたり有効物質4Bを含有する直腸用薬剤: 有効物質 坐剤基剤 形 錠剤1個あたり有効物質2mg 有効物質 トウモロコシでんぷん(白色) 乳零店 米」lト(チ mg 全量2g を含有する錠剤二 錠須夷ム立 0 mg 0 mg 0 mg 可溶性でんぷん ステアリン酸マグネシウム 3 涌g 2μL 15 mg ■」 滴剤(IMl中20a+g = 20滴)有効物質 安息香酸メチルエステル 安息香酸エチルエステル エタノール96% 脱塩水 2.00 g 0.07 g 0.03 g 2M! 全量10〇−
軟カプセル: 左フ1フ叩紀隘凱 有効物質 5 mgココヤ
シ油から分留されたトリグリ セリドの混合物 150 mgカプ
セル内容量 155 mg斑」 l−あたり有効物質1mgを含有する注射用溶液:〆五
友グ 有効物質 1.Otagポ
リエチレングリコール400 0.3 tag
塩化ナトリウム 2.”lag注
射用水 全量111t1貫」 5dあたり有効物質3Bを含有するエマルジョン エマルジョン 井OmjJ?、:態 有効物質 0.06 g中性
油 適宜ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース0.6gポリオキシエチレンステ
アラート 適宜純粋グリセリン 0.
2〜2,0g芳香物質 適宜
水(脱塩された又は蒸留された)全量10〇−拠」 坐剤1個あたり有効物質4Bを含有する直腸用薬剤: 有効物質 坐剤基剤 形 錠剤1個あたり有効物質2mg 有効物質 トウモロコシでんぷん(白色) 乳零店 米」lト(チ mg 全量2g を含有する錠剤二 錠須夷ム立 0 mg 0 mg 0 mg 可溶性でんぷん ステアリン酸マグネシウム 3 涌g 2μL 15 mg ■」 滴剤(IMl中20a+g = 20滴)有効物質 安息香酸メチルエステル 安息香酸エチルエステル エタノール96% 脱塩水 2.00 g 0.07 g 0.03 g 2M! 全量10〇−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R^はフェニル基;(C_1−C_6)アルキル
基、(C_1−C_6)アルコキシ基及び(又は)(C
_1−C_6)アルコキシ−(C_1−C_6)アルキ
ル基によってモノ−、ジ−又はトリ−置換されたフェニ
ル基;(C_1−C_6)アルキル基、フェニル−(C
_1−C_6)アルキル基;ナフチル−(C_1−C_
6)アルキル基;(C_1−C_6)アルコキシ−(C
_1−C_6)アルキル基;ジ−(C_1−C_6)ア
ルキルアミノ−(C_1−C_6)アルキル基を示し、
R^1は2−チエニル基を示す。) なる3−位が置換された3−(チエン−2−イル)−ピ
ペラジン−2−オン並びにその薬理学的に相容な酸付加
化合物。 2)R^2はフェニル基;(C_1−C_4)アルキル
基、(C_1−C_4)アルコキシ基及び(又は)(C
_1−C_4)アルコキシ−(C_1−C_4)アルキ
ル基によってモノ−、ジ−又はトリ−置換されたフェニ
ル基;(C_1−C_4)アルコキシ−(C_1−C_
4)アルキル基;フェニル−(C_1−C_4)アルキ
ル基;ナフチル−(C_1−C_4)アルキル基;ジ−
(C_1−C_4)アルキルアミノ−(C_1−C_4
)アルキル基を示す請求項1記載のピペラジノン。 3)Rが意味する置換されたフェニル基はモノ置換され
ている請求項1又は2記載のピペラジノン。 4)Rは(C_1−C_4)アルキル基を示す請求項1
記載のピペラジノン。 5)Rはメチル基、エチル基、i−プロピル基、フェニ
ル基、ベンジル基又はフェネチル基を示す請求項1記載
のピペラジノン。 6)3−メチル−3−(チエン−2−イル)−ピペラジ
ン−2−オン及びその薬理学的に相容な酸付加化合物。 7)3−フエニル−3−(チエン−2−イル)−ピペラ
ジン−2−オン及びその薬理学的に相容な酸付加化合物
。 8)一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中R^1は請求項1に於けると同一の意味を有する
。) なる3−(チエン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−(
1H)−ピラジン−2−オンと一般式(III) R−M(III) (式中MはLi、(CuLi)_0_._5、Cd_0
_._5、ZnHal、MgHal(Hal=I、Br
又はCl)の意味を有し、Rは請求項1に於けると同一
の意味を有する。)なる金属有機化合物とを不活性有機
溶剤又は溶剤混合物を0℃〜溶剤又は溶剤混合物の沸点
の温度範囲で反応させ、常法で後処理し、場合により薬
理学的に妥当な酸付加化合物に変えることを特徴とする
、請求項1記載のピペラジン−2−オン−化合物の製造
方法。 9)薬理学的有効物質として請求項1記載のピペラジノ
ン及び(又は)その薬理学的に妥当な酸付加化合物を、
ヒトの脳機能の改良を及び(又は)ヒトの脳の一連の老
化現象の低下を決定する薬学的調製物の製造に使用する
方法。 10)有効物質として薬理学的に有効な量で請求項1記
載の化合物又はその薬理学的に妥当な酸付加塩を、薬理
学的に有効な量で薬理学的に妥当な担体−及び添加−物
質及び場合により更に1又は数種の他の薬理学的有効物
質と共に含有する薬学的調製物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3817198A DE3817198A1 (de) | 1988-05-20 | 1988-05-20 | Thienyl-piperazinone, ihre herstellung und verwendung |
DE3817198.8 | 1988-05-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0217185A true JPH0217185A (ja) | 1990-01-22 |
Family
ID=6354766
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1124583A Pending JPH0217185A (ja) | 1988-05-20 | 1989-05-19 | チエニル‐ピペラジノン、その製造方法及びその使用方法 |
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Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0342536B1 (ja) |
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KR (1) | KR900018084A (ja) |
AT (1) | ATE80885T1 (ja) |
DE (2) | DE3817198A1 (ja) |
DK (1) | DK214589A (ja) |
ES (1) | ES2052807T3 (ja) |
GR (1) | GR3006577T3 (ja) |
HU (1) | HUT55388A (ja) |
PT (1) | PT90614B (ja) |
ZA (1) | ZA893766B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2163214A1 (en) | 2008-09-12 | 2010-03-17 | Tyco Healthcare Group LP | Structure for connecting between a medical needle and medical tubing |
JP2012513839A (ja) * | 2008-12-31 | 2012-06-21 | ケーシーアイ ライセンシング インコーポレイテッド | 皮下組織部位に減圧を施すマニホールド、システムおよび方法 |
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---|---|---|---|---|
DE3909379A1 (de) * | 1989-03-22 | 1990-09-27 | Cassella Ag | Thienylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel und deren herstellung |
US7045519B2 (en) * | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
US6489344B1 (en) | 1998-06-19 | 2002-12-03 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
EP2683431B1 (en) | 2011-03-09 | 2017-01-18 | Chong Corporation | Medicant delivery system |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2653153A (en) * | 1952-02-08 | 1953-09-22 | Rohm & Haas | 4-n-substituted-2-ketopiperazines |
US3056784A (en) * | 1960-10-03 | 1962-10-02 | Richardson Merrell Inc | Substituted 5, 6-dihydro-2(1h)-pyrazinones |
DE1197089B (de) * | 1962-01-25 | 1965-07-22 | Richardson Merrell Inc | Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2, 5, 6-tetrahydropyrazinen |
US3390139A (en) * | 1964-03-04 | 1966-03-11 | Rohm & Haas | Nu-vinyl-2-piperazinones |
DE3132882A1 (de) * | 1981-08-20 | 1983-03-03 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung |
-
1988
- 1988-05-20 DE DE3817198A patent/DE3817198A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-05-02 DK DK214589A patent/DK214589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-05-09 US US07/349,540 patent/US4898866A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-12 EP EP89108550A patent/EP0342536B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-12 DE DE8989108550T patent/DE58902320D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-12 AT AT89108550T patent/ATE80885T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-12 ES ES89108550T patent/ES2052807T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-19 ZA ZA893766A patent/ZA893766B/xx unknown
- 1989-05-19 PT PT90614A patent/PT90614B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-19 HU HU892509A patent/HUT55388A/hu unknown
- 1989-05-19 JP JP1124583A patent/JPH0217185A/ja active Pending
- 1989-05-19 KR KR1019890006690A patent/KR900018084A/ko not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-12-18 GR GR920402191T patent/GR3006577T3/el unknown
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2163214A1 (en) | 2008-09-12 | 2010-03-17 | Tyco Healthcare Group LP | Structure for connecting between a medical needle and medical tubing |
JP2012513839A (ja) * | 2008-12-31 | 2012-06-21 | ケーシーアイ ライセンシング インコーポレイテッド | 皮下組織部位に減圧を施すマニホールド、システムおよび方法 |
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PT90614A (pt) | 1989-11-30 |
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ES2052807T3 (es) | 1994-07-16 |
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KR900018084A (ko) | 1990-12-20 |
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DK214589D0 (da) | 1989-05-02 |
HUT55388A (en) | 1991-05-28 |
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