Sposób wytwarzania nowych soli teofiliny i kwasu izomaslowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych soli teofiliny i kwasu izomaslowego.Srodki antylipidemiczne odgrywaja wazna role w leczeniu i zapobieganiu miazdzycy. Substancje te zapobiegaja patologicznemu odkladaniu sie lipo- proteidów na sciankach naczyn krwionosnych po¬ przez zmniejszenie ilosci lipidów w surowicy krwi.Do tego celu stosowano rozmaite pochodne kwasów tluszczowych o rozgalezionym lancuchu weglowym, sposród których szczególnie cenny okazal sie ester etylowy kwasu 2- (4-chlorofenoksy)-izomaslowego (Clofibrate). Powyzszy 'srodek efektywnie zmniej¬ sza poziom cholesterolu i trójglicerydów oraz ogól¬ ny poziom lipidów w surowicy krwi.Inna mozliwosc leczenia miazdzycy polega na wzmaganiu komórkowego przeplywu krwi. W tej dziedzinie o pomyslnych wynikach eksperymental¬ nych i klinicznych w zwiazku z zastosowaniem nikotynianu ksantyny podaje Cardiovascular Drug Therapy (New York 1965) strona 371; Archiv fur Kreislaufforschung 49, 14 (1966); Med. Welt 18 (NF) 1648 (1967). Otrzymywanie tego zwiazku opi¬ sane jest w belgijskim opisie patentowym nr 571 846 opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 2 924 598, opi¬ sie patentowym NRF nr 1102 750, belgijskim opi¬ sie patentowym nr 571 848 i wegierskim opisie pa¬ tentowym nr 154 062.Stwierdzono, ze nowe zwiazki wykazuja dzialanie antylipidemiczne i aneurytyczne dzialanie obwo¬ dowe, obok kontrolowania podstawowych procesów 10 15 20 25 30 2 patologicznych miazdzycy, ponadto zwiazki te wy¬ wieraja równiez korzystny wplyw na zaburzenia w dostarczaniu krwi komórkowej. Nakladanie sie tych efektów jest bardzo korzystne w leczeniu sta¬ nów miazdzycowych.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub rodnik alkilowy.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R ma podane wyzej znaczenie, z kwasem 2-(4-chlorofenoksy)-dzomaslowym, oraz ewentualne alkilowanie otrzymanych w ten sposób zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza wodór.Substancje wyjsciowe, to jest zwiazek o wzorze ogólnym 2 oraz kwas 2-(4-chlorofenoksy)-izomaslo- wy, poddaje sie korzystnie reakcji w stosunkach molowych. Reakcje prowadzi sie w obecnosci or¬ ganicznego rozpuszczalnika, korzystnie w nizszym alkanolu. Temperatura nie ma istotnego wplywu na reakcje, jednakze korzystne jest prowadzenie reak¬ cji w temperaturze wrzenia mieszaniny. Gdy reak¬ cja jest zakonczona, wydzielony produkt wyodreb¬ nia sie, np. przez odsaczenie, oraz przekirystalizo- wuje z odpowiedniego rozpuszczalnika, np. z me¬ tanolu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza wodór, alkiluje sie, korzystnie metyluje, w ogól¬ nie znany sposób. Metylowanie prowadzi sie ko- «172381723 3 rzystnie za pomoca aldehydu mrówkowego lub za pomoca zwiazku dostarczajacego aldehyd mrówko¬ wy w przebiegu reakcji, z równoczesna redukcja wytworzonego zwiazku.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzy¬ muje sie przez poddanie reakcji 7-(2,3-epoksypro- pylo)-teofiliny za pomoca odpowiedniego amino- etanolu.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku sa stalymi, krystalicznymi substan¬ cjami i otrzymuje sie je z wysoka czystoscia. Te nowe zwiazki moga byc latwiej przeksztalcone w farmaceutyczne produkty niz ciekly Clofibrate, Zwiazki* 6- wplrze ogólnym 1 moga byc stoso¬ wane- w lecznictwie w postaci farmaceutycznych produktów zawierajacych skladnik aktywny lacznie z obóje^iymj* .nietoksycznymi nosnikami lub roz- \ cieTiC*zamikann\ dj§co nosniki lub rozcienczalniki \ mpjna stosowac np. laktoze, stearynian magnezo¬ wy, talk, weglan magnezowy itd. Farmaceutyczne produkty moga byc stosowane w postaci stalej (np. tabletki, kapsulki, drazetki, czopki, mieszaniny proszków itd.) lub w postaci cieklej, oraz moga zawierac w razie potrzeby dalsze pomocnicze srod¬ ki (np. srodki emulgujace, zwilzajace lub zawie¬ szajace, srodki wypelniajace itd.) lub inne tera¬ peutyczne cenne substancje.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 31,13 g (0,1 mola) 7-[2-hydro- ksy-3-(N-metylo-2-hydroksyetyloamino)-propylo] - -teofiliny i 21,46 g (0,1 mola) kwasu 2-(4-chloro¬ fenoksy)-izomaslowego rozpuszcza sie w 120 ml bezwodnego etanolu i roztwór ogrzewa sie do wrze¬ nia w ciagu 1 godziny. Mieszanine oziebia sie, wy¬ dzielone krysztaly wyodrebnia przez odsaczenie i suszy. Uzyskuje sie 39 g (74% soli kwasu 2-[4- -chlorofenoksy)-izomaslowego i 7-[2-hydroksy-3- -(N-metylo-2-hydroksyetyloamino)-propylo] -teofili- ny. Produkt wykazuje temperature topnienia 134— 135°C po przekrystalizowaniu z izopropanolu.Analiza dla C23H32N507C1 (masa czasteczkowa: 525,98): obliczono: C 52,51% H 6,32% N 13,31% calkowita ilosc Cl 6,74% oznaczono: C 52,40% H 6,44% N 13,61% calkowita ilosc chloru Cl 6,54%.Farmakologiczna aktywnosc powyzszego zwiazku zbadano na testach zwierzecych. Jako zwierzeta te¬ stowe zastosowano psy. Podane dawki 50 mg/kg powyzszego zwiazku do arterii konczynowej zwie¬ rzat. W 80% przypadków przeplyw krwi wzrastal z 30% do 150%, a efekt tch utrzymywal sie sred¬ nio przez 3 minuty. Wymienione wyniki oznaczono przez zmierzenie przeplywu za pomoca przeplywo¬ mierza oraz za pomoca klirensu miesniowego przy uzyciu ksenonu 133. Cisnienie krwi zwierzat obni¬ zalo sie przecietnie o 24%. U szczurów o normal¬ nym poziomie cholesterolu w ciagu 10 dni zwia¬ zek obnizal poziom cholesterolu w surowicy krwi o 26,8%, poziom trójglicerydów o 48,6% oraz po¬ ziom wolnych kawsów tluszczowych o 32,6% w przypadku, gdy podawano go w dawce 300 mg/kg.Najnizsza dawka wykazujaca jeszcze efekt obniza¬ nia sie poziomu cholesterolu i trójglicerydów w su- 4 rowicy krwi wynosila 300 mg/kg. Zwiazek obnizal poziom wolnych kwasów tluszczowych w surowicy krwi, gdy byl podawany w dawce 30 mg/kg.Ponizej efektu podostrego traktowania za pomoca 5 dawek obnizajacych poziom cholesterolu (300 mg/kg) inkorporacja octanu 14C do frakcji cholesterolu w surowicy krwi ulega zahamowaniu o 45,4%.Wskazuje na to fakt, ze biosynteza cholesetrolu ulega zahamowaniu. Dzialanie obnizajace lipidy 10 moze byc przypisane temu efektowi.Przy podawaniu produktu w dawce 300 mg/kg zmniejszal on inkorporacje octanu 14C we frakcji wolnego cholesterolu w watrobie (zahamowanie 50,1%). 15 Produkt wykazuje bardziej wyrazny efekt obni¬ zania poziomu kwasów tluszczowych w surowicy krwi niz Clofibrate, przy czym efekt ten jest od¬ wrotny do efektu obnizania poziomu wolnych kwa¬ sów tluszczowych przez pochodne ksantyny, w szcze- 20 gólnosci teofiline. W zwiazku z tym tarepeutyczna aktywnosc produktu jest nowa i nieoczekiwana z uwagi na jego strukture chemiczna.Przyklad II. Mieszanine 23,62 g (0,1 mola) 25 7-(2,3^epoksypropylo)-teofiliny, 7,51 g (0,1 mola) N-metyloaminoetanolu i 100 ml bezwodnego etano¬ lu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 3 godzin, po czym do mieszaniny dodaje sie 21,46 g (0,1 mola) kwasu 2-(4-chlorofenoksy)-izomaslowego. Roztwór ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 godziny, po czym oziebia sie, wydzielone krysztaly wyodrebnia przez odsaczenie i suszy. Otrzymuje sie 36,2 g (69%) soli 7-[2-hydroksy-3-(N-metylo-2-hydroksyetyloamino)- -propylo]-teofiliny i kwasu 2-(4-chlorofenoksy)- 35 -izomaslowego o temperaturze topnienia 132—135°C (po rekrystalizacji z izopropanolu).Przyklad III. Mieszanine 2,97 g 7-[2-hydro- ksyetyloamino)Hpropylo]-teofiliny, 2,15 g kwasu 2-(4-chlorofenoksy)-izomaslowego, 4,6 g kwasu 40 mrówkowego i 1,1 g 37% wodnego roztworu alde¬ hydu mrówkowego ogrzewa sie dopóki skladniki nie przejda do roztworu.W tym czasie obserwuje sie wydzielanie sie gazu.Ogrzewanie przerywa sie po 10 minutach, po czym 45 roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ogrze¬ wa sie do wrzenia z 30 ml bezwodnego etanolu w ciagu 6 godzin, oziebia, pozostawia w lodówce 50 na kilka dni, odsacza i suszy. Otrzymuje sie w ten sposób 4,2 g soli 7-[2-hydroksy-3-(N-metylo-2-hydro- ksyetyloamino)-propylo] nteofiliny o temperaturze topnienia 135—137°C. 55 ) PL PL