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Verfahren zur Herstellung von reinem 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von reinem 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid.
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Es ist bekannt, durch Umsetzung von 2-Amino-5-chlor-benzophenonoxim
mit Chloracetylchlorid in Eisessig 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxid
herzustellen (BRD-Patentschrift 1 118 207), das seinerseits mit Methylamin zum 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid
umgesetzt werden kann (BRD-Patentschrift 1 096 362)0 Dieses Verfahren besitzt den
Nachteil daß bei der Hersteliting des Chinazolin-3-oxid-Derivates als Nebenprodukt
2-Chloracetamino-5-chlorbenzophenonoxim erhalten wird (J.Am.Chem.
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Soc. 82 (1960) Seite 478).
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Außerdem können als Nebenprodukte die bisher nicht bekannten Verbindungen
2-Chloracetamino-5-chlorbenzophenon-O-chloracetyl-syn-oxim (FP 140 - 143 °C) und
die entsprechende anti-Verbindung (Fp 130 - 133 °C) entstehen.
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Die Abtrsnnung dieser Nebenprodukte vom Chinazolin-3-oxid-Derivat
ist zwar nach der BRD-Patentschrift 1 118 207 prinzipiell möglioh, sie ist aber
durch die Verwendung von Lösungsmittelgemischen zur Umkristallisation sehr auSwendig
und außerdem durch die stark hauttoxischen Figenschaften des 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxids
schr nachteilig. Diese Verbindung führt bei nahezu allen damit Beschäftigten zu
allergischen Hauterkrankungen, die einen weiteren Ungang damit ausschließen.
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Eine Umsetzung dieses mit Nebenprodukten verunreinigten Chinazolin-3-Derivates
mit Methylamin ohne vorherige Abtrennung der Nebenprodukte ist nicht möglich, da
sich die Nebenprodukte ebenfalls mit Methylamin umsetzen, wobei Produkte entstehen,
die sich vom 2-Methylamino-5-phenyl 7-chlor-3H-1 ,4-benzodiazepin-4-oxid auch durch
mehrmalige Umkristallisation nicht abtrennen lassen.
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Auch wenn man 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1 ,4-benzodiamepin-4-oxid
aus gereinigten Vorprodukten herstellt, ist anschließend mindestens eine Umkristallisation
erforderlich, welche zwangsläufig nit Ausbeuteverlusten verbunden ist.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Herstellung eines reinen
2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxids ohne nachfolgende Umkristallisation
in einer dem pharmazeutischen Verwendungszweck ent3prechenden hohen Reinheit zu
ermöglichen, wobei diese Reinherstellung so effektiv sein soll, daß man auch ohne
vorherige Isolierung und Reinigung der zur Herstellung dieser Verbindung benötigten
Zwischenprodukte, wie zum Beispiel des 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxids
und unter völliger Vermeidung der Berührung dieser Substanz durch die damit Beschäftigten
ein reines 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid erhält.
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Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man durch Aus rühren von
auf beliebigem Wege hergestellten 2-Methylamino-5-phenyl-7-ohlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid
mit Chloroform, gegebenenfalls in Gegenwart; von Wasser oder niederen Alkoholsg,
eine in Chloroform unlösliche weiße, gut kristallisierende Molakülverbindung mit
der Bruttoformel C12H15ON3Cl4, bestehend aus 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiasepin-4-cxid
und Chlorcforn im Molverhältnis 1 : 1, erhält, die sich beim Erwärmen wieder aufapalten
läßt und wobei man ein reinen 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-bens@diazepin-4-oxid
erhält, Zum Aufspalten der Molakülverbindung
genügt dabei eine
Temperatur, wie sie beim normalen Trockenprozess angewendet wird, zweckmäßig zwischen
70 und 100 00.
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Überraschenderweise bilden die das 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1
,4-benzodiazepin-4-oxid begleitenden Verunreinigungen in Gestalt von nicht umgesetzten
Ausgangsstoffen, Nebenprodukten und sonstigen Verunreinigungen keine solche Molekülverbindung,
sondern bleiben im chloroform gelöst, Eine besondere Ausführungsform der Erfindung
besteht darin, daß man bereits die Herstellung des 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxids
in Gegenwart von Chloroform durohrürt und nach beendeter Reaktion die erhaltene
Molekülverbindung abtrennt und trocknet. Dabei können die Ausgangsprodukte auch
unrein eingesetzt werden. Unter dem Ausdruck in Gegenwart von Chloroform wird in
diesem Fall verstanden, daß die Reaktion sowohl nur in Chloroform ausgeführt werden
kann als auch, daß man zwar Chloroform als Lösungs- und Verdünnungsmittel verwendet,
erwünschtenfalls aber ein zweites Lösungsmittel wie niedere Alkohole mit 1 bis 5
C-Atomen oder Wasser bei der Zugabe eines oder mehrerer Reaktionspartner als Lösungsmittel
verwendet, so daß am Ende ein Gemisch von Chloroform mit einem anderen Lösungsmittel
in homogener oder in beterogener Phase vorliegt.
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Eine weitere besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin,
daß man das durch Umsetzung von 2-Amino-5-chlorbenzophenonoxim mit Chloracetylchlorid
in Eisessig erhaltene 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxid nach Entfernung
des bei seiner Herstellung verwendeten Lösungsmittels in Chloroform löst, nach Abtrezwung
ungelöster Bestandteile mit Methylamin umsetzt, die sich abscheidende schwerlösliche
kristalline Molakülverbindung, bestehend aus 2-Methylamino 5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid
und Chloroform im Molverhältnis 1 t 1, abtrennt und durch Erhitzen spaltet.
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Das Methylamin kann dabei sowohl in wässriger als auch in alkoholischer
Lösung verwendet werden.
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Nach dieser besonderen Ausführungsform wird ein technisches Gemisch
der syn- und anti-Form von 2-Amino-5-chlorbenzophenonoxim in eisessig vorgelegt
und zur Mischung Chloracetylchlorid bei einer Temperatur zwischen 20 und 50 °C,
vorzugsweise unter 30 °C, zugegeben und 16 Stunden bei einer Temperatur zwischen
30 und 50 °C, vorzugsweise bei 35 00, gerührt. Dann wird die Essigsäure im Vakuum
abdestilliert, der braune zähflüssige Rückstand in Chloroform gelöst und über Druckfilter
in eine Vorlage filtriert. Im gereinigten Reaktionsgefäß wird eine wäßrige oder
alkoholische Methylaminlösung vorgelegte die einen Gehalt von 40 bis 50 % an Methylamin
besitzt, und die Ohioroformlösung bei Wasserkuhlung und einer Innentemperatur zwischen
10 und 40 °C, vorzugsweise unter 30 Or, zulaufen gelassen, abgekühlt und die Molekülverbindung
abgesaugt oder abzentrifugiert und mit Wasser und Chloroform einzeln oder im Gemisch
gewaschen bzw. zum intensiverem Auswaschen mit einem Gemisch von Wasser und Chloroform
ausgerührt. Aus der weißen Molekülverbindung wird beim Konstanttrocknen bei erhöhter
Temperatur das schwach gelbliche 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid
mit einem Fp 239 - 241 °C und einer Reinausbeute von 75 % der Theorie bezogen auf
2-Amino-5-chlorbenzophanonoxim erhalten.
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Die Erfindung besitzt den Vorteil, daß im Gegensatz zu den bisher
bekannten Verfahren nicht nur auf die Isolierung und Reinigung von toxischen Zwischenprodukten
verzichtet werden kann, es fällt vielmehr auch die Reinigung des Endproduktes, zum
Beispiel durch Umkristallisation, we. Trotzdem wird das 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid
in einer dem pharmazeutischen Verwendungszweck entsprechenden hohen Reinheit erhalten.
Ein Weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß die Abspaltung des Ohloroforms
aus der Molekülverbindung beim Erwärmen mit dem Trocknungsprozeß der Substanz gleichzeitig
stattfindet. Der Reinigungseffekt der erfindungsgemäßen Verfahrensweise ist so gut,
daß selbst
Fehlchargent die bei Herstellung nach literaturbekannten
Verfahren gelegentlich erhalten wurden und die auf dem bisherigen Wege auch durch
mehrmaliges Umkristallisieren nicht rein erhalten werden konnten, bereits nach einmaliger
Anwendung der erfindungsgemäßen Verfahrensweise völlig rein erhalten werden konnten.
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Beispiel 1: 100 g rohes 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid
mit einem Schmelzbereich von 225 bis 234 0 werden mit einer Mischung von 300 ml
Chloroform und 100 ml Wasser 1 Stunde gerührt, der erhaltene kristalline weiße Niederschlag
abfiltriert und 3 mal mit 30 ml Chloroform nachgewaschenl Die erhaltene Molekülverbindung
aus 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid und Chloroform wird
bei 90 bis 100 0 konstant getrocknet.
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Ausbeute: 95 g 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid
mit einem Schmelzpunkt von 139 - 241 0 in dünnschichtchromatographischer Reinheit.
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Beispiel 2s Im Rührgefäß werden zu 200 g eines technischen Gemisches
von Syn- und anti-2-amino-5-chlorbenzophenonoxim in 800 ml Eisessig 133 ml Chloracetylohlorid
innerhalb von 2 Stunden bei anfänglich starker Außenkühlung mit Wasser unterhalb
30 °G Innentemperatur zulaufen gelassen.
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Anschließend wird 16 Stunden bei 35 °C Innentemperatur gerührt, dann
worden 670 - 730 ml Essigsäure im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird warm
in 500 ml Chloroform gelöst und über einen Druckfilter im geschlossenen System in
eine Zulaufvorlage filtriert. Das Gefäß und der Filter werden 3mal mit je 20 ml
Chloroform nachgespült.
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Anschließend werden über das gleiche Tilter 800 ml 43 - 45%ige wässrige
Methylaminlösung in ein Rührgefäß, das einen Zulauf aus der Vorlage mit der Chloroformlösung
besitzt, durchfiltriert.
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Unter Außenkühlung mit Wasser wird dann die Chloroformlösung zur wässrigen
Methylaminlösung so zulaufen gelassen, daß die Innentemperatur 30 °C nicht übersteigt.
Nachfolgend wird 2 Stunden bei 25 - 30 °C nachgerührt, dann auf 18 °C gekühlt und
abgesaugt.
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Die erhaltene Verbindung C17H15ON3Cl4 wird anschließend zweimal je
eine Stunde lang mit ahloroform-Wasser-Mis¢hungen ausgerührt. Beim ersten mal --werden
200 ml Chloroform und 200 ml Wasser, beim zweiten mal werden 150 ml Chloroform und
250 ml Wasser verwendet. Zwischendurch wird Jeweils abgesaugt. Anschließend wird
die Substanz mit Wasser frei von Ohlorionen gewaschen, dann bei 95 0 bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet 182,5 g 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1 ,4-benzo diazepin-4-oxid
entsprechend 75 % bezogen auf 2-Amino-5-chlorbenzophenon in dünnschichtchromatographischer
Reinheit, Pp. 239 - 241 °C.
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Beispiel 3: Es wird wie in Beispiel 2 gearbeitet, jedoch anstelle
der wäßrigen Monomethylaminlösung 650 g methanolische Monomethylaminlösung mit einem
Gehalt von 50 % Monomethylamin zugegeben und wie in Beispiel 2 angegeben, weitergearbeitet.
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Ausbeute 172,5 g 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid
entsprechend 71 % der Theorie bezogen auf 2-amino-5-chlor-benzophenonoxim in gleicher
Reinheit wie im Beispiel 2 angegeben.
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Bei Verwendung von 720 g butanolischer Monomethylaminlösung mit einem
Gehalt von 45 % Monomethylamin anatelle von wässriger Monomethylaminlösung werden
165,5 g 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid entsprechend
68 % der Theorie in gleicher Reinheit wie in Beispiel 2 angegeben erhalten.