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Verfahren zur Herstellung von Estern des 3-Chlor-10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyll-phenthiazins
Es ist vorgeschlagen worden, Trialkoxybenzoesäureester des 3-Chlor-10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazins
(Alkyl = Methyl oder Äthyl) in der Weise herzustellen, daß man 3-Chlor-10-{3'- [4"
- (ß- oxyäthyl) -piperazino] -propyl} -phenthiazin oder ein zur Esterbildung geeignetes
Derivat desselben mit der entsprechenden Trialkoxybenzoesäure oder mit einem funktionellen
Derivat derselben in an sich bekannter Weise umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls
nach üblichen Methoden in ein Salz umwandelt.
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Es wurde gefunden, daß Ester des 3-Chlor-10-{3'- [4" - (ß - oxyäthyl)
- piperazino] - propyl} -phenthiazins der allgemeinen Formel
worin R einen durch Alkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, und deren
Salze in der Weise hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) 3-Chlor-10-(y-piperazinopropyl)-phenthiazin mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
worin Y ein Halogenatom oder einen Schwefelsäureesterrest oder einen aliphatischen
oder aromatischen Sulfonsäureesterrest bedeutet, oder b) ein Phenthiazinderivat
der allgemeinen Formel 4s
mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
umsetzt, und die nach einer der Arbeitsweisen a) oder b) erhaltenen Produkte durch
Umsetzung mit Säuren gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
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Die unter a) angeführte Verfahrensweise wird in der Weise durchgeführt,
daß man die Reaktionskomponenten zweckmäßig in indifferenten Lösungsmitteln, wie
Benzol, Toluol, Xylol, Methyläthylketon, vorteilhaft in Gegenwart von säurebindenden
Mitteln, wie Kaliumcarbonat, bei höherer Temperatur aufeinander einwirken läßt.
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Bei der Arbeitsweise unter b) kann das Reaktionsgemisch erhitzt werden,
die Reaktion findet aber auch bei Raumtemperatur statt. Die Kondensation kann auch
in einem indifferenten Lösungsmittel, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen und Alkoholen,
durchgeführt werden, gegebenenfalls unter Anwendung von säurebindenden Mitteln.
Als säurebindende Mittel kann man auch die Piperazinkomponente IV in Uberschuß verwenden.
Die
Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel 1 können durch physikalische oder chemische
Verfahren, z. B. durch Salzbildung und Umkristallisieren und Zersetzung des Salzes
oder durch Chromatographieren, gereinigt werden.
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Die Verfahrensprodukte können in Form ihrer mit therapeutisch nicht
toxischen Säuren gebildeten Salze, z. B. als Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Äthansulfonat,
Methansulfonat, Fumarat, Maleat, Succinat, Tartrat, angewendet werden.
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Die verfahrensgemäß herstellbaren Produkte zeigen gegenüber dem bekannten
unveresterten 3-Chlor-10-{3'- [4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin sowie
auch gegenüber dem ebenfalls schon bekannten Essigsäureester dieser Verbindung (vgl.
USA.-Patentschrift 2 766 235) sehr wesentliche Vorteile. Diese neuen Ester der allgemeinen
Formel 1I weisen bei höherer sedativer Wirkung eine wesentlich geringere Toxizität
auf. Die LDw-Werte des bekannten 3-Chlor-10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazins
und seines Essigsäureesters betragen etwa 600 mg/kg. Demgegenüber liegt der LD5o-Wert
des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters von 3-Chlor-10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin
bei 1600 mg/kg und der des 3,4,5 - Triäthoxybenzoesäureesters von 3 - Chlor-10-t3'-
[4"- (ß- oxyäthyl) - piperazino] - propyl} - phenthiazin sogar bei 3400 mg/kg. Die
neuroplegische Wirkung der beiden letztgenannten Ester ist, wie mit verschiedenen
pharmakologischen Methoden er- ; mittelt wurde, etwa 1,3- bis 1,5mal größer als
die der unveresterten Verbindung sowie des Essigsäureesters von 3-Chlor-10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin.
Diese Daten lassen sich durch folgende Ergebnisse pharmakologischer Vergleichsversuche
veranschaulichen. In den Tabellen bedeutet A das ebenfalls bekannte und als beruhigendes
Mittel verbreitet angewandte 3-Chlor-10-(y-dimethylaminopropyl)-phenthiazin, B das
unveresterte 3-Chlor-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin, . C den
Essigsäureester dieser Verbindung und D den erfindungsgemäß herstellbaren 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester
des 3-Chlor-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazins. I. Vergleichende
Wirkung der Orientations-Hypermotilität von Mäusen bei i. p. verabreichten Substanzen
Verbindung EE5° Relative Therapeutischer |
mg/kg Wirkungsstärke Index |
A 1,4 1,0 24,0 |
B 0,3 4,7 206,0 |
D 0,23 6,07 357,0 |
Il. Vergleichende Wirkung der Orientations-Hypermotilität von Mäusen bei per os
verabreichten Substanzen
Verbindung EE5` Relative Therapeutischer |
mg(kg Wirkungsstärke Index |
A 3,2 1,0 141,0 |
B 1,7 1,88 318,0 |
C 0,95 3,37 516,0 |
D 0,97 3,1 1600,0 |
III. Vergleich der kataleptischen Wirkung an Mäusen bei per os verabreichten Substanzen
Verbindung EIDE" Relative Therapeutischer |
mg(kg Wirkungsstärke Index |
A 22,5 1,0 20,0 |
B 6,65 3,35 81,0 |
C 6,8 3,31 72,0 |
D 5,0 4,5 310,0 |
Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1I, z. B. der 3,4-Dimethoxy-benzoesäureester
von 3-Chlor- 10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin zeigen im wesentlichen
die gleichen vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel
1 35,9g (0,1 Mol) 3-Chlor-10-(y-piperazinopropyl)-phenthiazin werden mit 35g (0,11
Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure - ß - bromäthylester und 7,6g
(0,055 Mol)
Kaliumcarbonat in 300 ml Toluol unter Rühren 15 Stunden gekocht. Dann wird das Gemisch
mit Wasser ausgeschüttelt und das Toluol im Vakuum abgetrieben. Der Rest wird in
400 ml heißem wasserfreien Alkohol gelöst und nach Zugabe von 23 g Fumarsäure einige
Minuten gekocht. Das nach Abkühlung und beim Stehen ausgeschiedene 3-Chlor-10-{3'-
[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin-(3,4,5-trimethoxybenzoesäureester)-difumarat
schmilzt nach vorherigem Schrumpfen bei 190 bis 1940C. Dasselbe Produkt wird erhalten,
wenn man statt des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-ß-bromäthylesters den analogen Chloräthylester
verwendet. (Die als Ausgangsstoffe dienenden 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-ß-halogenäthylester
können in der Weise hergestellt werden, daß man ß-Halogenäthanol mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid
in Benzollösung kocht.) Beispiel 2 40 g 3-Chlor-10-(y-mesyloxypropyl)-phenthiazin
(vgl. L. T o 1 d y, J. F a b r i c z i u s, »Chemistry and Industry«, 1957, S.665)
werden in 900 ml absolutem Alkohol mit 200 g N-(ß-Oxyäthyl)-piperazin-(3,4,5-trimethoxybenzoesäureester)
bis zur Lösung geschüttelt, dann bei Raumtemperatur 14 Tage stehengelassen. Danach
wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst.
Das Chloroform wird mit wäßriger Natriumbikarbonatlösung, dann mit Wasser geschüttelt
und im. Vakuum abgetrieben. Der mit Wasser mehrmals verriebene Rückstand wird dekantiert
und in Chloroform aufgenommen. Nach Abtreiben des Chloroforms wird der zurückgebliebene
3 - Chlor-10-{3'- [4" - (ß - oxyäthyl) - piperazino] - propyl} - phenthiazin-(3,4,5-trimethoxybenzoesäureester)
in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise in das Difumarat übergeführt.
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Das aus Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt nach vorherigem
Schrumpfen bei 190 bis 194°C. (Der N-ß-Oxyäthyl-piperazin-3,4,5-trimethoxybenzoesäureester
kann hergestellt werden, indem man aus dem 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester von
N-Carbobenzyloxy-N'-(ß-oxyäthyl)-piperazin die
Carbobenzyloxygruppe
durch katalytische Hydrierung entfernt.) Beispiel 3 6 g 3-Chlor-10-(y-chlorpropyl)-phenthiazin
werden mit 20g N-(ß-Oxyäthyl)-piperazin-(3,4,5-trimethoxybenzoesäureester) auf dem
Wasserbad 20 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Dichloräthan extrahiert,
der Dichloräthanextrakt mit Natriumbicarbonatcarbonatlösung, dann mit Wasser ausgeschüttelt
und das Dichloräthan abdestilliert. Der mit Eiswasser verriebene Rückstand wird
mehrmals dekantiert und dann in Dichloräthan aufgenommen.
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Der nach Abtreiben des Dichloräthans zurückgebliebene 3-Chlor-10-{3'-[4"-(ß-oxyäthyl)-piperazino]-propyl}-phenthiazin-(3;4,5-trimethoxybenzoesäureester)
wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise in das Difumarat übergeführt.