-
Verfahren zur Herstellung von 1'-(ß-Hydroxyäthyl)-1'-demethylclindamycin-2-acylatverbindungen
Zusatz zu Patent.... (DOS 22 30 427 - unsere Nr. 17 909) Das Patent (DOS 22 30 427)
betrifft Clindamycinanaloge der allgemeinen Formel
oder deren Säureadditionssalze, worin Halo ein Chlor-, Brom-oder
Jodatom, R einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder einen 2-Hydroxyalkylrest
und Ac den Acylrest einer L-2-Pyrrolidincarbonsäure der Formeln
bedeuten, in der Rt ein Wasserstoffatom oder einen Alkylidenrest mit nicht mehr
als 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
-
Wie in vorstehender Patentschrift weiter ausgefUhrt wird, lassen sich
die darin beschriebenen Verbindungen der Formeln IA und IB entweder dadurch herstellen
1. daß man ein l'-Demethylcllndamycin oder dessen Analog der Formel I, in der Ac
den Acylrest einer 4-substituierten-L-2-Pyrrolidincarbonsäure der Formeln
bedeutet, mit einem 2-Hydroxyäthylalkylierungsmittel N-alkyliert,
oder 2. daß man die SäurenAD und BD zu den Säuren A und B alkyliert und eine Verbindung
der Formel
mit den Säuren A und B acyliert.
-
Wie weiterhin ausgeführt wird, läßt sich jeder der 2-, 3- und 4-Hydroxyreste
vor der Reaktion 2 beispielsweise mit Kohlenwasserstoffearbonsäuren mit vorzugsweise
nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen verestern.
-
Die dort beschriebenen Verbindungen lassen sich auch nach den Reaktionen
1 oder 2 verestern, jedoch wird dann der Hydroxyrest des 2-Hydroxyäthylrestes ebenfalls
verestert.
-
Es wurde nun gefunden, daß sich die 2-Acylate in sehr guten Ausbeuten
auch durch Veresterung nach Abschluß der Reaktionen 1 oder 2 herstellen lassen,
ohne daß dabei die 2-Hydroxyäthylgruppe mitverestert wird und daß diese 2-Acylate
nicht nur das antibakterielle Spektrum von Clindamycin aufweisen, sondern darüber
hinaus den Vorteil besitzen, daß sie nach oraler oder parenteraler Verabreichung
in extrem hohen Konzentrationen im Harntrakt vorliegen.
-
Die Verbindungen eignen sich somit besonders gut zur Behandlung von
Infektionen im oberen und unteren Harntrakt sowie auch zur Behandlung von L-Formen
in den Nieren.
-
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 1'-(ß-Hydroxyäthyl)-1'-demethylelindamycin-2-acylatverbindungen
der allgemeinen Formel
oder deren SSureadditionssalze, worin Halo Chlor, Brom oder Jod, X einen Acylrest
einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 18 C-Atomen, R einen Alkylrest mit höchstens
4 C-Atomen und R1 einen Alkylrest mit höchstens 8 C-Atomen bedeuten, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man bei einer Verbindung der Formel II
worin, R und R1 vorstehende Bedeutung haben, I. die 3- und 4-Hydroxygruppen durch
Bildung eines 3,4-Alkylidens oder Arylidens schützt, II. die primäre Hydroxygruppe
durch (A) Tritylierung, (B) Silylierung oder (C) Bildung eines Tetrahydropyranyläthers
schützt, III. acyliert und IV. die in den Stufen I und II eingeführten Schutzgruppen
nacheinander entfernt.
-
Beispiele für Alkylreste mit höchstens 8 C-Atomen (R1) sind Methyl-,
Athyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylreste und deren isomere
Formen.
-
Beispiele für aliphatische Carbonsäuren, die den Acylrest liefern,
sind gesättigte und ungesättigtet gerad- oder verzweigtkettige aliphatische Carbonsäuren,
beispielsweise Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, tert.-Butylessig-, Valerian-,
lsovalerian-, Capron-, Capryl-, Decan-, Dodecan-, Laurin-, Tridecyl-, Myristin-,
Pentadecan-, Palmitin-, Margarin-, Stearin-, Undecylen-, Olein-, Hexyn-, Heptyn-und
Octynsäure.
-
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind Verbindungen
der Formel I, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet. Sie werden im Patent . ... ...
(DOS 22 30 427) beschrieben.
-
Stufe I Um die 3>4-Hydroxygruppen zu schützen, wird eine Verbindung
der Formel I, worin X Wasserstoff bedeutet, vorzugsweise als Hydrochlorid zunächst
mit einem Alkyl- oder Arylaldehyd oder Keton unter Anwendung von schwacher Hitze
und unter Bildung des 3,4-O-Alkylidens oder 3,4-O-Arylidens kondensiert. Wenn das
Hydrochlorid verwendet wird, ist Säurekatalyse der Reaktion nicht erforderlich,
da dieses Salz ausreichende Katalyse für die Reaktion liefert. Die Reaktion kann
durch azeotrope Entfernung von Wasser durch ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise
Benzol, Toluol, Chloroform oder Äthylenchlorid beschleunigt werden.
-
Das azeotropbildende Lösungsmittel kann weggelassen werden, wenn Wasser
durch irgendwelche anderen Maßnahmen entfernt wird, wie beispielsweise durch Evakuieren,
Verdampfen mit einem Inertgas oder einfach durch Codestillation mit einem Lösungsmittel,
das einen höheren Siedepunkt als Wasser aufweist.
Das azeotropbildende
Lösungsmittel wird im Gemisch mit einem hochpolaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid
N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon,verwendet, um das
als Ausgangsverbindung verwendete Hydrochlorid löslich zu machen und somit eine
homogene Lösung herzustellen.
-
Die Kondensationsreaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa
15 und 180 0C durchgeführt werden. Die bevorzugte Temperatur beträgt etwa 15 bis
500C für Alkyliden und 90 bis 11000 für Aryliden. Die optimale Temperatur hängt
vom Verhältnis an polaren zu nichtpolarem Lösungsmittel ab und von den spezifischen
Eigenschaften des nichtpolaren Lösungsmittels, wie der Siedetemperatur des mit Wasser
sich bildenden Azeotrops sowie dem Siedepunkt des nichtpolaren Lösungsmittels als
solchem. Das feuchtigkeitshaltige nichtpolare Lösungsmittel kann durch Destillation
kontinuierlich entfernt und periodisch durch frisches trockenes Lösungsmittel ersetzt
werden. Das Wasser kann ebenfalls durch Kondensation und Abtrennung mit einer Wasserfalle
entfernt werdenvoder es kann ein Exsikkator verwendet werden, wodurch das getrocknete
Lösungsmittel in das Reaktionsgefäß zurückgeführt werden kann.
-
Die Zeit, die für die Beendigung der Kondensation erforderlich ist,
schwankt in Abhängigkeit von der Lösungsmittelzusammensetzung und von der Leistung
bei der Wasserentfernung. enn azeotropbildende Lösungsmittel verwendet werden, kann
der Verlauf der Reaktion durch Messen der Menge an freigesetztem Wasser verfolgt
werden. Ferner können dem Reaktionsgefäß periodisch Proben entnommen und chromatographiert
werden.
-
Mit Lösungsmittelkombinationen aus Benzol und Dimethylformamid können
Reaktionszeiten von etwa 1 bis 16 Stunden angewandt
werden, wobei
2 bis 3 Stunden normalerweise das Optimum sind.
-
Für das Verfahren typischerweise verwendbare Alkylketone sind Aceton,
Diäthylketon und Methylbutylketon. Eine Vielzahl von aromatischen Aldehyden können
ebenfalls im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, wie beispielsweise Furfural,
5-Methylfurfural, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, m-Tolualdehyd, o-Tolualdehyd, p-Tolualdehyd,
o-Chlorbenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, m-Brombenzaldehydi p-Brombenzaldehyd, p-Methoxybenzaldehyd,
m-Methoxybenzaldehyd, o-Methpxybenzaldehyd, 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (Veratrinaldehyd),
p-Isopropylbenzaldehyd, Salicylaldehyd, p-Hydroxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd,
Piperonal, o-Nitrobenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Phthaldehyd, m-Nitrobenzaldehyd,
p-Nitrobenzaldehyd, ß-Naphthaldehyd, p-Brombenzaldehyd, o-Brombenzaldehyd, 2,4-Dichlorbenzaldehyd,
Vanillin, Terephthaldehyd, Protocatechualdehyd und Zimtaldehyd.
-
Außerdem eignen sich Aldehyde, in denen die Carbonylgruppe vom aromatischen
Rest durch eine oder mehrere Doppelbindungen getrennt ist, wobei sich folgende konjugierte
Struktur ergibt:
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Z einen der nachstehenden Substituenten
am aromatischen Rest bedeuten:
CH3 OCH3 NOz CH2CH3 OC2H5 SCOCH3
CH(CH3)2 O(CH2)2CH3 SCN C(CH3)3 OCH(CH3)2 SOCH3 3,4-(CH2)4 0(CH2)3CH3 S02CH3 C6H5
O(CH2)4CH3 SO2NH2 CF3 OC6H5 S(CH3)2# CN OCOCH3 503 COCH3 OH F C02C2H5 SCH3 Cl C02H
SC2Hs Br CH2Si(CH3)3 SCH(CH3)2 Si (CH3)3 SH CH=CHNO2 Si(C2H5)3 NHCOCH3 P03H Zu N(CH3)3
0 Die in vorstehend beschriebenem Verfahren sich bildenden Acetale werden zunächst
als kristalline Hydrochloridsalze isoliert. Mit stabilen Acetalen, beispielsweise
den 3,4-Benzylidenderivaten und den 3,4-p-Chlorbenzylidenderivaten, kann die Umkristallisierung
der Hydrochloride mit Methylcellusolve, Dimethylformamid oder Chloroform durchgeführt
werden. Die weniger stabilen Acetale, wie beispielsweise 3,4-p-Anisyliden-, 3,4-Zimtamyliden-
und 3,4-Toluylidenderivate müssen vor der Isolierung des Acetals in die entsprechende
freie Base überführt werden.
-
Die 3,4-geschützten, z.B. Aryliden, Hydrochloridsalze lassen sich
in die freie Base durch Vermischen der Salze mit einem basischen Stoff, wie beispielsweise
wäßriges Natriumhydroxid, einem quaternären Ammoniumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder
einer starken Aminbase, überführen. Es können auch basische Ionenaustauscherharze
verwendet werden. Die unlösliche Arylidenbase kann durch Filtration entfernt werden,oder
sie kann mit wassernichtmischbaren Lösungsmitteln extrahiert werden, wie beispielsweise
mit Chloroform, Methylenchlorid, Athylendichlorid oder Äther. Ferner lassen sich
die 3,4-geschützten Hydrochloridsalze in die freien Basen dadurch überführen, daß
man zuerst das Salz mit einer Base neutralisiert, nachdem man das Salz in einem
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Propylenglykol, gelöst
hat. Die Base kann ein Alkoxid, ein Amin9 Ammoniak oder eine feste anorganische
Base sein, wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die dabei entstehenden
Lösungen der Base können aus den wassermischbaren Lösungsmitteln dadurch gewonnen
werden, daß man mit Wasser bis zum Trübungspunkt verdünnt, wobei eine langsame Kristallisation
des Acetals stattfindet. Die LösungeuuçcS Base in mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmitteln
könnenVVerdünnen der Lösung mit einem nichtpolaren Lösungsmitel, wie beispielsweise
Hexan oder isomere Hexane, oder durch einfaches Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen
werden. Das letztere Verfahren zur Herstellung der freien Base aus den 3,4-geschützten
Hydrochloridsalzen eignet sich zum Isolieren der sehr labilen Acetale, da eine nichtwäßrige
Methode angewandt werden kann.
-
Die meisten der 9,4-geschützten Basen lassen sich dadurch reinigen,
daß man die Verbindung in Aceton löst, die Lösung mit Äther verdünnt und anschließend
Hexan bis zum Trübungspunkt zusetzt, um spontane Kristallisation zu bewirken.
-
Stufe IIA Trityläther der 3,4-0-geschützten Derivate werden dadurch
hergestellt, daß man einen Überschuß an Tritylhalogenid oder substituiertem Tritylhalogenid
mit den 3,4-Aryliden-oder Alkylidenderivaten eSn Stufe I in Gegenwart einer starken
Base und eines geeigneten Lösungsmittels umsetzt.
-
Das bevorzugte Molverhältnis von Tritylhalogenid oder substituiertem
Tritylhalogenid zu den 3,4-Aryliden- oder Alkylidenverbindungen beträgt 4:1. Höhere
Verhältnisse von Tritylierungsmittel zu 3,4 geschdtzter Verbindung können zwar angewandt
werden (bis zu etwa 10:1), obgleich erhöhte Mengen von di-tritylierten Nebenprodukten
sich bei großem Überschuß von Tritylierungsmittel bilden. Niederere Molverhältnisse
von Tritylierungsmittel zu 3,4-geschützter Verbindung (unter 1:1) haben eine unvollständigere
Reaktion sowie die Bildung von zusätzlichen nicht identifizierten Nebenprodukten
zur Folge.
-
Das bevorzugte Tritylhalogenid in vorstehender Reaktion ist Tritylchlorid.
Jedoch können andere Tritylhalogenide und substituierte Tritylhalogenide der folgenden
Formel verwendet werden.
-
worin Y Cl oder Br und X¹, X² und X³ Wasserstoff, Halogen oder OCH3
sind.
-
Diejenigen Verbindungen, in denen die Substituenten X¹, X² und X³
Mono-, Di- oder Tri-p-chlor sind, lassen sich nach Gomberg jener. 37, 1633 (1904)7
herstellen. Die entsprechenden Verbindungen, in denen X1> X und X p-Methoxy sind,
lassen sich nach Smith et al [J.Am.Chem.Soc., 84, 430 (1962); vgl.
-
Seite 4367 und darin genannte Literaturstellen herstellen.
-
Das bevorzugte Lösungsmittel für die Tritylierung ist Aceton.
-
Andere verwendbare Lösungsmittel sind 2-Butanon, 2-Pentanon, 3-Pentanon,
Ather, Benzol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Methylacetat,
Äthylacetat oder Pyridin. Die Verwendung der höhersiedenden polaren Lösungsmittel
hat jedoch die Bildung von zusätzlichen Nebenprodukten zur Folge, während die niedrigsiedenden
Lösungsmittel keine vollständige Umsetzung gestatten.
-
Die bevorzugte Base ist Triäthylamin. Andere stark basische Trialkylamine
lassen sich ebenso verwenden, wie beispielsweise Triäthylendiamin, N-Alkylmorpholinderivate,
Tripropylamin oder Tributylamin. Tertiäre Basen mit einem pKa-Wert von über 8 gestatten
eine schnellere Reaktion, da eine bessere Löslichkeit der 3,4-geschützten Ausgangsverbindungen
aufrechterhalten wird. Schwächere Basen, wie Pyridin, erfordern längere Reaktionszeiten,
da 3,4-geschdtzte Ausgangsverbindungen in Gegenwart einer solchen Base als Hydrochloridsalz
weitestgehend unlöslich sind.
-
Die Reaktionszeit wird durch verschiedene Faktoren bestimmt, wie beispielsweise
den Siedepunkt des Lösungsmittels, die Stärke der Base, die Konzentration und das
Verhältnis von Tritylhalogenid zu 3,4-geschützter Verbindung und der Polarität des
Lösungsmittels.
-
Beispielsweise beträgt mit folgendem Molverhältnis von Tritylchlorid
zu Anisylidenderivat zu Triäthylamin zu Aceton von zeit 72:15:16:311 die bevorzugte
Reaktionso gi Rückflußtemperatur 24 Stunden. Zwar können Reaktionszeiten bis zu
48 Stunden angewandt werden, obgleich sich erhöhte Mengen an di-tritylierten Derivaten
bilden. Reaktionszeiten unter 6 Stunden resultieren in beachtlichen Mengen an nichtumgesetztem
Anisylidenderivaten. Mit anderen Molverhältnissen kann die Reaktionszeit zwischen
1 bis 100 Stunden schwanken.
-
Der Verlauf der Reaktion kann durch bekannte Papierchromatographie
oder Dünnschichtchromatographie (tlc) überwacht werden.
-
Nach Beendigung der Tritylierung wird das 1'-(trityloxyäthyl)-3,4-geschützte
Derivat durch Zugabe eines nichtpolaren Lösungsmittels, wie Hexan, Heptan, Pentan,
Cyclohexan oder Benzol, ausgefällt. Das rohe Reaktionsprodukt wird wiederholte Male
aus heißem Acetonitril und schließlich aus heißem Aceton/Wassergemisch (1:1) umkristallisiert,
wobei man ein reines Präparat des Derivats erhält. Es lassen sich andere organische
Lösungsmittel für die Umkristallisierung verwenden, wie beispielsweise 2-Butanon,
3-Pentanon, n-Propanol, 2-Propanol, Butylacetat,,Benzol, Butyronitril, N,N-Dimethylformamid/Wasser,
N,N-Dimethylacetamid/Wasser, Methanol/Wasser oder Äthanol/Wasser.
-
Stufe IIB Nach einer weiteren Methode läßt sich das primäre Hydroxyl
der Hydroxyäthylgruppe am Pyrrolidinstickstoffaton vor der Acylierung (Stufe III)
durch Silylierung schützen, beispielsweise mit einer Trimethylsilylgruppe. Die Silylierung
wird durch Umsetzung der 3,4-geschützten Verbindung mit einem Silylierungsmittel
in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Ein typisches Erfahren besteht darin,
daß man die 3,4-geschützte Verbindung mit überschüssigem Hexamethylsilazan (ein
bifunktionelles Silylierungsmittel) mit Trimethylchlorsilan als Katalysator in Pyridinlösung
umsetzt. Die Reaktion erfolgt bei Umgebungstemperatur schnell und resultiert in
der Bildung eines trimethylsilylgeschützten Derivates.
-
Andere brauchbare bekannte Silylierungsmittel sind beispielsweise
Diorganomonochlorsilane, wie Diphenylmonochlorsilan, Dib enzylmonochlors i lan und
Methylpheny lmonochlors ilan gemäß
GB-PS 822 90, abgehandelt in
Chemical Abstracts, 44, 658 (1950), und andere trisubstituierte Chlorsilane /Cram
und Hammond, "Organic Chemistry", S. 257 (1959); Sneed und Brasted, Comprehensive
Inorg. Chem. 7, 111 (1958); Roberts und.aserio, "Basic Principles of Org. Chem.",
S. 1182 (1964)7 von Trimethyl- bis Tribenzylchlorsilanen.
-
Ein weiteres geeignetes Lösungsmittel ist Piperidin.
-
Zur Reinigung der Silyläther wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bis
zur Trockne eingedampft, in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, durch
Silicagel filtriert und eingedanpft. Andere bekannte Reinigungsmethoden sind ebenfalls
nlöglich,und nX r. Beendigung der 2-Acylierung gemäß Stufe III wird die 1-Silylschutzgruppe
gleichzeitig mit der 3,4-Schutzgruppe durch saure Hydrolyse, beispielsweise durch
Behandlung mit Essigsäure/Wasser, wie nachstehend ausgeführt wird, entfernt.
-
Stufe IIC Eine dritte Methode zum Schützen des primären Hydroxyls
der Hydroxyäthylgruppe am Pyrrolidinstickstoffatom besteht in der Umsetzung mit
Dihydropyran unter Bildung eines Tetrahydropyranyläthers.
-
Die Reaktion wird bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel,
wie Diäthyläther, mit einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure als Katalysator durchgeführt.
Nach mehrstündigem Rühren wird die Säure mit Natriumhydroxid neutralisiert und das
Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der feste Rückstand läßt sich durch Kristallisation
oder Chromatographie reinigen,ist jedoch normalerweise rein genug, um in der folgenden
Stufe ohne witere Behandlung verwendet zu werden.
-
Stufe III Die 3,4-geschützten Clindamycin-Verbindungen lassen sich
nach bekannten Verfahren acylieren, wie beispielsweise durch Umsetzung mit einem
Acylierungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise
ein tertiäres Amin, wobei das 3,4-geschdtzte 2-Acylat entsteht. Geeignete Acylierungsmittel
sind Säurehalogenide und Säureanhydride.
-
Geeignete tertiäre Amine sind heterocyclische Amine, wie Pyridin,
Chinolin und Isochinolin; Trialkylamine, wie Trimethylamin, Triäthylamin oder Triisopropylamin;
N,N-Dialkylaniline, wie Dimethylanilin oder Diäthylanilin, und N-Alkylpiperidine,
wie N-Äthylpiperidin oder N-Methylpiperidin. Die bevorzugte Base ist Pyridin.
-
Die Acylierung wird vorteilhafterweise durch Behandlung einer Lösung
einer 5,4-geschUtzten Clindamycinverbindung oder einer Suspension des Hydrochlorids
in einem Gemisch aus einem inerten Lösungsmittel und einem tertiären Amin, wie beispielsweise
Pyridin, mit einem Acylierungsmittel, wie beispielsweise Acylchlorid, und Kühlen
des Reaktionsgemischs, um Nebenreaktionen zu verhindern, durchgeführt.
-
Vorteilhafterweise wird die Reaktion in Pyridin bei niedrigen Temperaturen,
vorzugsweise -20 bis 800C durchgeführt, jedoch können höhere oder niedrigere Temperaturen
angewandt werden.
-
Geeignete inerte Lösungsmittel sind Chloroform, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Acetonitril, Methylenchlorid, Aceton und Dioxan.
-
Stufe IV Die Schutzgruppen lassen sich durch Hydrolyse, vorzugsweise
einer schwach sauren Hydrolyse, entfernen. Beispielsweise.
-
ergeben die geschützten 2-Acylate beim Erhitzen mit 80%iger Essigsäure
bei 10000 10 bis 15 Minuten lang die entsprechenden 1 2-(ß-Hydroxyäthyl)-1 1-demethylclindamycin-2-acylatverbindungen.
Säuren, wie Ameisensäure, Propionsäure, verdünnte Salzsäure und verdünnte Schwefelsäure,
können ebanfalls verwendet werden.
-
Die gewünschten 2-Acylate lassen sich aus dem Reaktionsgemisch durch
verschiedene bekannte Methoden isolieren.
-
Die so hergestellten 2-Acylate werden leicht als Hydrochloridsalze
durch Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel, wie Aceton oder Äther, isoliert. Die
Verbindungen werden normalerweise durch diese Methode im reinen Zustand isoliert,
obgleich, falls erforderlich, Umkristallisierung aus Wasser oder Aceton plus einer
geringen Menge Wasser erfolgen kann.
-
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
-
Beispiel 1 1'-Demethyl-1'-(ß-hydroxyäthyl)-3,4-isopropylidenclindamycin
100 g 1'-Demethyl-1'-(ß-hydroxyäthyl)-clindamycin, 100 g p-Toluolsulfonsäurehydrat
und 6 1 Aceton wurden bei 250C 60 Stunden lang gerührt. Das nichtumgesetzte Ausgangsmbterial
wurde abfiltriert und das Filtrat mit 5%iger NaHCO3-Lös ung auf einen pH-Wert von
7 eingestellt. Das Aceton wurde unter
Vakuum entfernt und die wäßrige
Phase mit CHCl3 extrahiert.
-
Die CHCl3-Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, wobei sich ein
Rückstand bildete, der durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung eines
Lösungsmittelsystems von CHCl/MeOH (6:1) gereinigt wurde. Die Produktfraktionen
wurden durch tlc identifiziert, vereinigt und eingedampft, wobei man 311 g 1'-Demethyl-1'-(ß-hydroxySthyl)-3,4-isopropylidenclindamycin
in 31%iger Ausbeute erhielt.
-
Beispiel 2 1 emethyl-1'-(trityloxyäthyl)-3,4-isopropylidenclindamycin
Ein Gemisch aus 34 g 1'-Demethyl-1'-(ß-hydroxyäthyl)-3,11-isopropylidenclindamycin,
115 g Chlortriphenylmethan, 1 1 Aceton und 200 ml Triäthylamin wurden 4 Stunden
lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde Skellysolve B (1 1) zugesetzt, und man
ließ das Reaktionsgemisch sich auf 250C abkühlen.
-
Der Niederschlag von Triäthylamin HCl wurde abfiltriert und verworfen.
Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie
über Silicagel unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Skellysolve B/ Aceton
(2:1) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden durch tlc identifiziert, vereinigt
und eingedampft unter Bildung von 20 g 1'-Demethyl-1t-(trityloxySthyl)-3,4-isopropylidenclindamycin
in 40%iger Ausbeute.
-
Beispiel 3 1'-Demethyl-1'-(ß-hydroxyäthyl)-clindamycin-2-palmitat
. HCl-Hydrat Eine Lösung von 6,0 g 1'-Demethyl-1'-(trityloxyäthyl)-3,4-isopropylidenclindamycin,
120 ml Methylenchlorid und 0,6 ml Pyridin wurde bei 5°C gerührt und 5,0 g Palmitoylchlorid
wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei 250C gerührt. Danach
wurden 50 ml Äthanol zugesetzt.
-
Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und unter Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 60 ml HOAc und
10 ml H20 gelöst und 30 Minuten lang auf 950C erhitzt. Danach wurden 60 ml Wasser
zugesetzt, und man ließ das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei 25 0C stehen, bevor
man es filtrierte und den Feststoff verwarf.
-
Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand
zwischen verdünntem NaHCO3 und CHCl3 verteilt.
-
Die CHCl3-Phase unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand
durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems
auS CHC1,/MeOH (6:1) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden durch tlc identifiziert,
vereinigt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man das gewünschte Produkt
in Form der freien Base erhielt. Dieser Stoff wurde in sein HCl-Salz überführt,
mit Darco G-60 in MeOH entfärbt, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wobei man
2,0 g des Endproduktes, nämlich 1'-Demethyl-1'-(ß-hydroxyäthyl)-clindamycin-2-palmitat
HCl-Hydrat als wachsartigen Feststoff in zeiger Ausbeute erhielt.
-
Analyse: Berechnet für C35H65ClN206s HCl . (x)H20 C 57,59 H 9,11 N
3,84 s 4,29 Cl 9,72 Gefunden (für H20 berichtigt): C 57,97 H,9,29 N 3,79 s 4,39
Cl 9,70 ~cc /D2 + 79 (c 0,8890) Die Verbindungen der Formel I haben clindamycinähnliche
antibakterielle Wirksamkeit, d.h. ein ähnliches Spektrum, jedoch unerwarteterweise
zeigen sie eine hohe Konzentration im Harntrakt, d.h. den Nieren und oberen und
unteren Harntrakt, wodurch sie wirksame Mittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen
des oberen und unteren Harntraktes sowie zur Behandlung der L-Formen oder Mycoplasma
in den Nieren sind.
-
Die Verbindungen lassen sich sowohl oral als auch parenteral verabreichen
und sind besonders vorteilhaft für die orale Verabreichung aus Geschmacksgründen.
-
Zu den zu behandelnden Rarntraktinfektionen gehören Cystitis, Pyelonephritis
und Pyelitis, die durch Erreger, wie E. coli, S. aureus, Enterococci und Stämme
von Klebsiella, Aerobacter, Proteus und Pseudomonas hervorgerufen wurden.
-
Die Dosis in unveresterten freie Baseäquivalenten für eine solche
Behandlung kann zwischen 75 und 300 mg täglich sein oder berechnet auf Gewichtsbasis
von 1 mg/kg bis 4 mg/kg 'Körpergewicht täglich.