DE2230427A1 - Clindamycinanaloge und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE 2 2 3 O 4 2

DR. JUS. OiPL-CHEM. WAITER BHIt

ALFRED HOEPPENER

Di JUR. DIF-L-CM:?M. H.-J. WOLFP

dr. jus. Hans c»r. ssii. 20. Juni 1372

FRAMX ϊ* U β Γ ΛΜ MAIN - HOCHS?

Unsere Nr. 17905

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Glindamycinanalo^e und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft das 1'-(2-Hydroxyäthyl)-l«-demethylclindamycin-(7-halogen-7-deoxy-l^I-(2-hydroxyäthyl)-!¹-demethyllincomycin) und dessen Analoge sowie dessen Ester und Äther s ο v/i e Verfahren zur Herstellung dieser und ähnlicher Verbindungen. Diese Verbindungen besitzen eine dem Clindamycin ähnliche antibakterielle Wirkung und lassen sich auf die gleiche weise verwenden. Darüberhinaus besitzen sie eine verbesserte gram-negative Wirksamkeit und eine geringere Toxizität gegenüber Säugetieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch die nachstehende Strukturformel

AcWH

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/■·

1 !

/ Γ

darstellen, in der Halo ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, R einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, oder tart.-Butylrest oder den 2-Eydroxyäthylrest und Ac den Acylrest einer L-2-Pyrrolidincarbcns&.ure der Formeln

CH₂CH₂-OH CH₂CH₂OH

(A) -"Χ (B)

C — OH

Il

bedeuten, in denen E, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylidenrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, (einschließlich des Methylenrests ) darstellt. HR, kann also zwei ΐ/aeserstoffatome odwr einen Alkylret,t mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen darstellen. Jeder der 2-, 3- und 4-Hydroxylreste kann verestert oder veräthert sein.

Beispiele für Alkylreste mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen (HE,) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hex.;l-, Heptyl- und Octylreste sowie deren Isomere. Beispiele für Alkylidenreste (ri,) sind Methylen-, Äthyliden-, Propyliden-, Butyliden-, Penfcyliden-, Hexyliden-, Heptyliden- und Octylidenreste sowie deren Isomere.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln IA und IB (unter Formel IA oder Formel IB wird die Formel 1 verstanden, in der Ac den Acylrest der Säure A bzv/. B bedeutet) lassen sich dadurch herstellen, daß man ein 1' -Deinethylclindamyein oder

0 9 8 5 3/1183

BAD ORIGINAL

dessen Analog der Formel I, in der Ac den Acylrest einer 4-substituierten-L-2-Pyrrolidincarbonsäure der Formeln

H ι

C —OH

— OH

BD

bedeutet, mit einem 2-Hydroxyäthylalkylierungsmittel N-alkyliert.

Die Herstellung der Verbindungen der Formeln IAD und IBD ist in den US-PSS 3 496 163 und 3 502 648 beschrieben.

Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß die Säuren AD und BD zu den Säuren A und B alkyliert v/erden und eine Verbindung der Formel

CH_x

Halo

II

20985 3

mit den Säuren A und B acyliert wird. Die Herstellung der Verbindungen der Formel II ist in der US-PS 3 502 648 ebenfalls beschrieben. Die Acylierung der Verbindungen der Formel II mit den Säuren AD und BD läßt sich nach dem Verfahren der vorstehend genannten Patentschriften durchführen, wobei ein gemischtes Anhydrid mit Isobutylchlorformiat als Acylierungsmittel verwandt wird.

Die N-Alkylierung der Verbindungen der Formeln IAD oder IBD oder der Säuren AD oder BD wird durch Umsetzen der Aus gangsverbindung mit Äthylenoxid bewirkt. Das Ausgangsmaterial, das vorzugsweise als Hydrochlorid vorliegt, wird mit dem Ä'thylenoxid, vorzugsweise in einem Druckkessel, in dem die Reaktion wie folgt vonstatten geht, erhitzt:

H CH₀-CH₀ CH₀CH₀OH

\V ²

Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen auf übliche Weise unter Verwendung .solcher Verfahren wie Destillieren, Lösungsmittelextraktion, Kristallisieren und dergl_o aufgearbeitet.

Die Mengenverhältnisse sind nicht kritisch, jedoch ist ein Überschuß Äthylenoxid wünschenswert. Ein Überschuß vom 2-bis 100-fachen der stöchiometrischen Menge ist geeignet. Die Temperatur ist ebenfalls nicht kritisch. Bei Temperaturen unr ter etwa 35 C ist die Reaktion jedoch unerwünscht langsam, und im allgemeinen ist es nicht notwendig oder wünschenswert, Temperaturen über etwa 200 C anzuwenden. Bei 100 C geht die üeak-

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tion gut vonstatten.

Vorzugsweise wird die ßeaktion in einem gegenüber den ßeaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Benzol, Toluol, Cyclohexan und Tetrahydrofuran.

Die Alkylierung läßt sioh auch durch eine reduzierende Alkylierung', wie sie in der US-PS 3 496 I63, Teil GI-4, beschrieben 1st, durchführen, wobei das Formaldehyd (Formalin) durch Hydroxyacetaldehyd ersetzt wird.

Jeder der 2-, 3- und 4-Hydroxyreste kann vor der Reaktion beispielsweise mit Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit vorzugsweise nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen oder mit durch Halogenatome, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- oder Alkoxyreste substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit vorzugsweise ebenfalls nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen verestert sein. Diese Acylate besitzen ebenfalls eine antibakterielle Wii'ksamkeit.

Beispiele für Carbonsäureacylreste sind die Acylreste der folgenden Säuron: (a) gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige aliphatisch^ Carbonsäuren wie ilssigsäurt;, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, tert.-Butylessig^äure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Dodecansäure, Tridecylsäure, j-lyristinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Undecylensäure, Ölsäure, Hexinsäure, Heptinsäure oder üctinsäure, (b) gesättigte- oder ungesättigte alicyclische Carbonsäuren wie Cyclobutanci-.rLonsäure, Cyclopentancarbousäure, Cyclopentencarbonsäure,

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Methylcyclope-ntencarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclohexencarbonsäure oder Dipropylcyclohexancarbonsäure, (c) gesättigte oder ungesättigte alicyclische aliphatische Carbonsäuren wie Cyclopentanessigsäure, Cyclopentanpropionsäure, Cyclohexanbuttersäure oder Methylcyclohexanessigsäure, (d) aromatische Carbonsäuren wie Benzoesäure, Toluylsäure, Naphthoesäure, Äthylbenzoesäure, Isobuty!benzoesäure oder Methylbutylbenzoesäure und (e) aromatisch-aliphatische Carbonsäuren nie Phenylessigsäure, Pheny!propionsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Pheny!propiolsäure oder Haphthylessigsäure. Zu den geeigneten durch HaIo₀enatome, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- und niedere Alkoxyreste substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren gehören die vorstehend genannten durch ein oder zwei Halogenatome, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano- oder Thiocyanoreste substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit insgesamt nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen oder die Alkoxykohlenwasserstoffcarbonsäuren mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen. Als solche Alkoxyreste eignen sich beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy-, Hexyloxy-, Dodecyloxy- oder Hexadecyloxyreste und deren Isomere, Beispiele für derartige substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind Mono-, Di- und Trichloressigaäure, α- und ß-Chlorpropionsäure, α- und V -Brombuttersäure, α- und ß-Jodvaleriansäure, Mevalor.sä-.i.-.'fc... 2- und 4-Chlorcyclohexancarbonsäure, Shikiminsäure, S-Kitro-i-iuötLyicyolobutancarbonsäure, 1,2,3,4,5>6-Hexachlorcyclohexancarbonaäure, 3"Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 4- und 5-B^I'oni-2-methylcyclohexancarbonsäure, 5- und 6-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 2,3-Dibrom-2-methylcyclohexan oarbontiäure, 2,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 4»5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 5,6-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonaäure, p-Brom-J-methylcyclohexancarbonsäure, o-BiOin-J-metliylcyclohexancarbonsäure, l,6-Librom-3-methyl -

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cyclohexancarbonsäure, 2-Brom-4-methylcyclohexancarbonsäure, 1,2-Dibrom-4-methylcyclohexancarbonsäure, 3-Brom-2,2, 3-trimethylcyclopentancarbonsäure, l-Brom-2,5-dimethylcyclohexancarbonsäure, Homogentisinsäure, ο-, m- und p-Chlorbenzoesäure, Anissäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, ß-Hesoroylsäure, Gallussäure, Veratrumsäure, Trimethoxybenzoesäure, Trimethoxyzimtsäure, 4»4'-I>ichlorbenzilsäure, o-, m- und p-Nitrobenzoesäure, Cyanoessigsäure, 5»4- und 5>5-iinitrobenzoesäure, 2,4»6-Trinitrobenzoesäure, Thiocyanoesaigsäure, Oyanopropionsäure oder Milchsäure. Beispiele für solche Alkoxykohlenwasserstoffcarbonsäuren sind Äthoxyameisensäure (Äthylwasserstoffcarbonat), Butyloxyameisensäure, Pentyloxyameisensäure, Hexyloxyameisensäure, Dodecyloxyameisensäure oder Hexadecyloxyameisensäure.

Sie können auch nach der Reaktion verestert werden, aber dann ist der Hydroxyrest des 2-Hydroxyäthylrests ebenfalls verestert'. Bei Verv/endung des Veresterungsmittels in äquimolarer oder in einer geringeren Menge läßt sich ein l'-(2-Acyloxyäthyl)-l'-demethylolindamycin oder dessen Analog erhalten, ohne daß die 2-, 5- oder 4-HycLroxyreste acyliert sind. Die so erhaltenen Monoacylate weisen ebenfalls eine dem Clindamycin ähnliche Wirksamkeit auf und lassen sich auf die gleiche \/eise verwenden.

Jeder der 2-, 3- oder 4-Hydroxyreyte kann beispielsweise auch mit einem Alkylrest mit vorzugsweise nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, einem Cycloalkylrest mit vorzugsweise 3 bis höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder einem Ylidenrest (z.B. einem 3,4-O-Ylidenrest), wie z.B* einem Alkylidenrest mit vorzugsweise nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder einem Aralkylidenrest mit vorzugsweise nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen oder dessen Vinylanalo^en, verethert sein. Diese Äther besitzen ebenfalls eine antibakterielle 'Wirksamkeit. Beispiele für den Alkylidenrest sind vorstehend genannt; Beispiele für den Aralkylidenrest sind Furfuryliden- , 5-^^e"thylfui"furyliclen- , Benzy-

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liden-, m-ToIyIiden-, o-Tolyliden-, p-Tolyliden-, o-Chlorbenzyliden-, m-Chlorbenzyliden-, m-Brombenzyliden-, p-Methoxybenzyliden-, m-Methoxybenzyliden-, o-Methoxybenzyliden-, 3,4-Dimethoxybenzyliden-, Salicyliden-, p-Hydroxybenzyliden-, 3»4»5-Trimethoxybenzyliden-, Piperonyliden-, o-Nitrobenzyliden-, p-Chlorbenzyliden-, n-Nitrobenzyliden-, p-Nitrobenzyliden-, ß-Naphthyliden-, p-Brombenzyliden-, p-Brombenzyliden-, 2,4-Diohlorbenzyiiden-, 3-I'le'fchoxy-4-hyäroxybenzyliden-, Terephthyliden-, 3,4-Dihydrobenzyliden- und Cinnamylidenreste.

Die Verbindungen der Formeln IA und IB liegen je nach dem pH-Wert der Umgebung entweder in der protonierten oder in der nichtprotonierten Form vor. Ist die protonierte Form vorgesehen, eignet sich die Verbindung als Säureadditionssalz; ist die nichtprotonierte Form vorgesehen, eignet sie sich als freie Base. Die freien Basen lassen sich durch Neutralisieren mit der entsprechenden Säure auf einen pH-Wert unter etwa 1,0,' vorzugsweise auf einen pH-7iert von 2 bis 6, in stabile Säureadditionssalze umwandeln. Zu diesem Zweck eignen sich beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiοcyanosäure, Siliciumfluorwasserstoffsäure, Hexafluorarsensäure, Hexa fluorphosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 2,2«-Dihydroxy-1,1'-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure, Cholsäure, Palmitinsäure, Mucinsäure, Kampfersäure, Glutarsäure, Glycolsäure, Phthai säure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure, 5'^rPb.enylsalicylsäure , 3-Me thy Iglutarsäure, Orthosulfobenzoesäure, Gyclopentanpropionsaure, 1,2-Cyclohexandicarbonsäure, 4-Cyclohexancarbonsäure, Octade ceny!bernsteinsäure, Octenylbernsteinsäure, Methaiisulfonsäure, 'Benzolsulfonsäure, Helianthsäure (helianthic acid), lteineck.es Dimethyldithiocarbaminsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Hexa decylsulfaminsäura, Octadecylaulfaminsäure, Sorbinsäure,

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Monochloressigsäure, ünäecylensäure, 4'-Hydroxyazobenzol-4-sulfonsäure, Octyldecylschwefelsäure, Pikrinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure und dergleichen.

Die Säureadditionssalze können zu dem gleichen Zweck wie die freie Base oder zu deren Verbesserung verwendet werden. Die freie Base kann beispielsweise in ein unlösliches Salz, wie das Pikrat, umgewandelt werden, das durch "Verfahren wie "beispielsweise Lösungsmittelextraktion und Waschen, Chromatographieren, fraktionierte Flüssig-Flüssig-Extraktionen oder Kristallisation gereinigt und anschließend zur Regenerierung der freien Base durch Behandlung mit Alkali oder zur Herstellung eines anderen Salzes durch Metathese verwendet werden kann. Die freie Base kann auch in ein wasserlösliches Salz wie das Hydrochlorid oder Sulfat umgewandelt werden, und die wässrige Lösung des Salzes kann mit verschiedenen mit Wasser mischbaren Lösungsmittels extrahiert werden, bevor die freie Base durch Behandlung der extrahierten Säurelösung regeneriert oder durch Metathese in ein anderes Salz umgewandelt wird. Die freien Basen der Formel IA und IB ergeben gute Vehikel für toxische Säuren. Beispielsweise sind die Säureadditionssalze der Fluorkieselsäure als Mottenschutzmittel gemäß den US-PSS 1 915 334 und 2 075 359 und die Säureadditionssalze der Fluorarsensäure und der Hexafluorphosphorsäure als Parasitizide gemäß den US-PSS 3 122 536 und 3 122 552 geeignet. Die Säureadditionssalze der Thiocyansäure bilden, v/enn sie mit Formaldehyd kondensiert werden, harzartige Stoffe, die als Beizinhibitoren gemäß den US-PSS 2 425 320 und 2 6ü6 155 geeignet sind.

Die nahen Analoge von Clindamycin, d.h. bei denen -R₁H einen Ci...- oder Trans-Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlen-

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stoffatomen und H einen Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylrest bedeuten, haben antibakterielle Eigenschaften, und einige sind dem Lincomycin vergleichbar oder überlegen und können zu dem gleichen Zweck wie Lincomycin verwendet werden. Die anderen Analoge und Isomeren haben ähnliche antibakterielle Eigenschaften und können zu dem gleichen Zweck wie Lincomycin eingesetzt werden, wenn keine Bedenken gegen große Mengen bestehen.

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Die Teile und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, und die Lösungsmittelverhältnisse beziehen sich auf
das Volumen, wenn nichts anderes angegeben ist.

Beispiel Ii

l'-(2-Hydroxyäthyl)-l¹-demethyl-clindamyein der Formel

S-CH-

CH,

HC- Cl

C — NH —CH

O HO

S-CH.

Ein Gemisch aus 10 _ώ' I¹-Eemethylclindamycin . HCl, 100 ml Äthylalkohol und 50 ml Äthylenoxid wurde in einem Druckkolben

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verschlossen und eine Stunde auf 100 C erhitzt. Der Kolben wurde anschließend 0 C abgekühlt und geöffnet, und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein viskoses bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in 200 ml H₂O gelöst und der pH-'fert wurde mit wässriger KOH-Lösung auf 10 eingestellt. Nach Extraktion mit GHCl, und Eindampfen der Extrakte wurden etwa 10 g des Rohprodukts erhalten. Dieses Material wurde durch Chromatographieren über Silicagel gereinigt, wobei zur Eluierung ein Lösungsmittelsystem aus Äthylacetat-Aceton-Wasser in einem Verhältnis von 8«5il verwendet wurde. Die Produktfraktionen wurden durch DünnschichtChromatographie identifiziert, kombiniert und eingedampft, wobei 2,0 g l'-(2-Hydroxyäthyl)-l'-demethylclindamycin erhalten wurde.

Analyse» für C_{n n}H_zJ-ClN₀Oz-Sι
" 19 t>\) ^o

Berechnet: C 50,15; H 7»75» N 6,16; S 7»O5; Cl 7,79· Gefunden» C 50,15} H 7,69; N 6,26; S 6,82; Cl 8,08. _fa] CHCl₃ -25°;

*■ ^J D

Wirksamkeit (in vitro, als Hydrochlorid)t Ca. 1 χ Clindamycin - grampositive Bakterien. Ca. 2 χ Clindamycin - gramnegative Bakterien.

Beispiel 2t

1'-(2-Hydroxyäthyl)-!'-demethyl-cis-clinaamycin .

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H - HO

B. "J

'•JO HC- Cl ^Ul2

/j; j

\| Λ C — NH — CH ^ CH₂

Ο H₇ ] _

⁵ ' HO/ O₁ N

0 HC- Cl

i Λ ί '

^S-^CH3 \ / C — KH -^H

OH C,H₇

5 7 HO -

OH

Diese iieaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Cis-Isomeren als Ausgang immaterial durchgeführt, j^s ffurde eine Ausbeute von 1,1 g l'-(2-Hydroxyäthyl)-1· -der-iüthj¹·!-eis-clindamycin erhalten.

Ana Iy a e: für C₁₉H^₅CIlT₂OgS:

Berechnet: C 5>O,15» H 7,75» N 6,16} ü 7,05; Cl 7,79· Gefunden: C 49,94 H 7,81; M 6,51; S 6,87; Cl 7,80.

r 7 CHCi, _ir,-o

/ α J 'j + 1^6 .
D

..irksamkeit (in vitro als Hydrüchloriü): Ca. 0,2 χ Clindamycin - jraay.oc itive Ealutori-aji. \ Ix Clindamycin - .^rarnnt! ;.-.tive Baktcrion.

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BAD OBIGINAl.

Beispiel 3t

l^f-(2-Hydroxyäthyl)-l¹ -deine thyl-4¹ -depropyl-4¹ -eis- und trans-pentylclindarnycin.

H
H.

G ~~—

°5^Hll

HO \

CH₂

CH₂

" J O

Λ /f

V C — NH — CH

HO λ O

X OH

Diusü Keaktion vmrde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 untc?r Vfarv. ü η dung von I¹ -Deme thyl-4 '-depropyl-4 ' -ci-s/trans-pentyl-clindamycin (Beiüpiel 10 der US-PS -j 496 l65) als Aus ti&ri_oL,ii.at^j.-ial durchgeführt. ins v<urde eine Ausbeute von 5>0 g I¹ -(2-iiydroxyäthyl)-l' -dea:ethyl-4' -depropyl-4¹ -cis/trans-pentyloiiiidainycin erhalten.

Analyse: für

Beruchnet: C 52,21; H 8,14} N 5,80; S 6,645 Gl 7,34-C 52,16; H 8,1?; N 5,0^5 S 6,60; Cl 7,32.

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BAD

GHGl-,
[ uj _D ^ + 154° .

.,irksaaküit (in. vitro, als Hvdrochlorid):

Ca. 2 χ Clindamycin -.ugenüb&r gramnü^ativen Bakterien.

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BAD ORiGtNM.

Claims (8)

Patentansprüche;

1. Verbindung der allgemeinen Formel

7 ·

Halo

AcNH-

HO kr- O

ι ■' 5 \

OH

sr

OH

oder deren Säureadditionssulze, worin Halo ein Chlor-, Bromocler Jodatom, il einen Alkylrest mit nicht mohr als 4 Kohlenstoffatomen oder einen 2-Hydroxyaikylrest und Ac den Acylrest eirnii¹ jj-^-FvrroliaincarbonsLJu.re der Formeln

CH₂CK₂OE

OH

Il

oder

CH₂CH₂OH

'■ c

Il

— OH

in der R, ein wasaerstcffatom oder einen Alkyliden-

209853/118?

-IC-

rcat mit nicht mehr als £ Kohlenstoff&tcuen "bedeutet.

2,- Verbindung nach Anspruch 1, v.'orin Halo ein Chloratom, Λ einen Methylrest und Ac den Acylrest einer L-2-P'yrroldincaruonyäüre der Force 1 '

CH₂CH₂OH

Y:—γ c — oh

HR₁ I „

bedeuten, in der HIi-, einen Pro.oylret.t bedeutet.

3· Verbindung nach Anspruch 1, worin Halo ein Chloratom, R einen. Methylrest und Ac den Acylrest einer L-2-pyrrolidincarbonsäure der Formel

CH₀CH₀OH

T.T

C — OH

bedeuten, in der HR, einen Traiic-Proi-ylrest bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, '.'.urin 11:;Io ein Culoi^ t^u, Il eineix Lo ίΛ^ Ire^t und Ac den /Lcylrest einer L-2-Pyrrolidi nc a r ο on s i^: ure de r / ο vm e 1:

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BAD OHiGtNM.

• Κ.

(B)

bedeuten, in der HIi, einen Pentylrest bedeutet.

5« Verbindung nach Anspruch 1, ή or in Halo· ein Chlore torn, in der (£-;)-Konfiguration, it -einen Methylrest und Ac den Acyleiner L-2-Pyrrolodincarbonsäure der Formel

CH₂CH₂OH

(3)

C — OH

Il

bedeuten, in der HR, einen Transpropylrest bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Halo ein Chloratom in der (s)-Konfiguration, R einen Methylrest und Ac .den Acylreüt einer L-2-Pyrrolidincarboüsäure der Formel

HIt₁ j C OH

·*· it 0

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bedeuten, in der ££, einen Fentylrest bedeutet".

7* Verfahren aur Herstellung einer der Verbindungen gemäß der Formeln des Ansprüche 1 bis 6, γ/orin jede beliebige oder alle 2-,. 5- und 4-HyirQxygruppen verestert oder veräthert sein können, dadurch gekennzeichnet _t daß ir.an eine Verbindung der Formel I, bei der jede beliebige oder alle 2-, J- und 4-Hydroxy.jrupp&n verestert oder veräthert sein können, Halo und E die vorstehend genannte Bedeutung haben und Ac den Acylrest einer L--2-Pyrrolidincarbunsä.ure der Formeln

^H - H

.■,■*\ (AB) oder λ >

.-¹ \ G — OH

R ' " ¹ 0

in denen R, die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einem 2-Hydroxyäthyl-Alkylierungamittel N-alkyliert.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch ö^ daß man die Alkylierung mit ethylenoxid dui"chführt.

9· Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung als reduktive Alkylierung mit 2-Hydroxyacetaldehyd durchführt.

Für: The Upjohn Company

Dr. H. J. Wolff

.iecht£".arifta 11

209853/1183 ^ ,

BAD ORIGfNAi