Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 I 94240 MKP C07d 99/24 Int. Cl2. C07D 501/60 Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Roussel-Uelaf, Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny, zwlaszcza nowych pochod¬ nych dezacetoksycefalosporyny wystepujacych w postaci racemicznej lub optycznie czynnej lub w postaci mieszaniny izomerów cis i trans lub w postaci jednego z tych dwóch izomerów o ogólnym wzorze 1 w którym R oznacza rodnik aminofenylowy lub rodnik o symbolu R', który oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupa nitrowa lub oznacza rodnik heterocykliczny taki jak fenylowy lub pirydylowy, Y oznacza grupe aminowa lub grupe o symbolu Y' oznaczajaca rodnik o wzorze NHCOOR", w którym R" oznacza rodnik alkilowy liniowy lub rozgaleziony o 1-5 atomach wegla, lub Y' oznacza symbol Y" oznaczajacy atom wodoru lub rodnik hydroksylowy Ai oznacza rodnik alkilowy liniowy lub rozgaleziony o 2-5 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla ewentualnie zawierajacy heteroatom taki, jak tien lub siarka, R2 oznacza atom wodoru lub symbol R'2, który oznacza reszte grupy estrowej latwo ulegajacej hydrolizie przy uzyciu kwasu lub hydrogenolizie do rodnika alkilowego liniowego lub rozgalezionego o 1—6 atomach wegla, ewentualnie podstawionego jednym lub kilkoma atomami chloru lub do rodnika aralkilowego o 7-15 atomach wegla, przy czym, gdy R oznacza rodnik aminofenylowy, Y nie moze oznaczac grupy aminowej lub rodnika NHCOOR" i R2 nie moze oznaczac R'2 gdy Y oznacza grupe aminowa, R2 nie moze oznaczac R'2 jak równiez wytwarzania addycyjnych soli z kwasami lub zasadami nieorganicznymi lub organicznymi wymienionych zwiazków o ogólnym wzorze 1, jesli te zwiazki wykazuja wlasciwosci tworzenia takich soli.Rodnik alkilowy At korzystnie oznacza rodnik etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylo- wy, lll-rzed. butylowy lub cyklopentylowy.Rodnik R'2 korzystnie oznacza rodnik metylowy etylowy propylowy, izopropylowy, butylowy, izobuty- lowy, lll-rzed. butylowy, benzylowy, parameto ksybenzy Iowy lub trójchloroetyIowy.2 94 240 Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole wykazuja korzystne wlasciwosci antybiotyków.Tak wiec zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole, a szczególnie te, które odpowiadaja wzorowi 1,w którym R oznacza rodnik fenylowy, p-nitrofenylowy, p-aminofenylowy lub 2 tienylowy, Y oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, At oznacza rodnik etylowy, izopropylowy lub cyklopentylowy a R2 oznacza atom wodoru, oraz zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy, p-nitrofenylowylub 2-tienylowy, Y oznacza atom wodoru lub rodnik NHCOO-lll-rzed. butylowy, At oznacza rodnik etylowy, izopropylowy lub cyklopen¬ tylowy a R2 oznacza rodnik lll-rzed.-butylowy, zwlaszcza zwiazki takie jak na przyklad kwas L (+) cis 7-[D(—)a-aminofenyloacetamido] 3-etylo-(lub 3-cyklopentylo)- cefemo-3-karboksylowy-4 sa aktywne wobec bakterii gramododatnich takich, jak gronowce, paciorkowce, a zwlaszcza wzgledem gronkowców odpornych na penicyline oraz wzgledem niektórych bakterii gram ujemnych zwlaszcza bakterii podobnych do paleczek okreznicy.Wlasciwosci tych zwiazków jak równiez ich soli sa cenne do stosowania w postaci mieszanin farmaceutycz¬ nych do leczenia przypadków zakazenia gronkowcami, takich jak zakazenie septyczne gronkowcami, zlosliwe zakazenie gronkowcami twarzy, skórne zakazenie gronkowcami, ropne zapalenie skóry, rany zakazone spetycznie i ropiejace, czyraki gromadne, ropowice, róza, zakazenia gronkowcami pierwotne i pogrypowe, odoskrzelowe zapalenia pluc i ropienia plucne. j Preparaty zawierajace zwiazki te jako substancje czynna, moga byc stosowane doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo lub miejscowo przez nakladanie miejscowe na skóre i blony sluzowe Moga one wystepowac w postapi roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, wyjalowionych proszków do przygotowania zastrzyków bezposrednio przed uzyciem, pastylek, pastylek powlekanych, kapsulek, syropów, czopków, kremów, masci i preparatów w aerozolach. Tepostacie farmaceutyczne sa przygotowane klasycznymi metodami.Zastosowana dawka, zmniejszajaca sie zaleznie od uzytego preparatu, pacjenta i przypadku chorobowego, moze wynosic dla ludzi, na przyklad 1—4 g dziennie.Wyzej opisane zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga byc przedstawione ogólnym wzorem 2, w którym R', Y\ R2 i Ax maja wyzej podane znaczenie.Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, wystepujacych w postaci racemicznej lub optycznie czynnej, w postaci izomerów cis i trans lub w postaci jednego z tych dwóch izomerów, przy czym we wzorze tym R', Y', R2 i At maja znaczenie podane wyzej.jak równiez soli addycyjnych z kwasami lub zasadami nieorganicznymi lub organicznymi wymienionych zwiazków, jesli zwiazki te tworza takie sole, polega na tym, ze zadaje sie zwiazek a-halogenoepoksydowy o ogólnym wzorze 3, w którym A2 oznacza At lub rodnik metylowy, Ax i R'2 maja wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chloru lub bromu reagentem zdolnym do odszczepiania chlorowcowodoru z czasteczki i wytworzenia estru kwasu 0-metyleno-a-ketokarboksy- lowego o ogólnym wzorze 4, w którym R'2 i A2maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym A2 oznacza Aj w obecnosci aminy trzeciorzedowej slabo alkalicznej z tioamina- lem w postaci mieszaniny dwóch izomerów treo i erytro lub w postaci jednego z tych izomerów o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza grupe imidocykliczna ewentualnie podstawiona, grupe benzoiloaminowa lub grupe tiobenzoiloaminowa, R"2 oznacza rodnik alkilowy liniowylub rozgaleziony o 1—10 atomach wegla lub rodnik aryloalkilowy o 7—15 atomach wegla, X oznacza anion halogenowy, siarczanowy lub sulfonowy, do wytworzenia pochodnej 1,3-tiazanu o ogólnym wzorze 6, w którym Z, R'2, R"2 i A! maja wyzej podane znaczenie i mogacej wystepowac w postaci mieszaniny dwóch izomerów treo i erytro lub w postaci jednego z tych izomerów, po czym otrzymany zwiazek zadaje sie hydrazyna lub poddaje sie hydrogenolizie,a nastepnie zadaje kwasem do wytwarzania pochodnej, 2,3-dwuwodoro-1,3-tiazyny o ogólnym wzorze 7, w którym R'2, R'*2 i Aj maja wyzej podane znaczenie i wystepujacej w postaci mieszaniny dwóch izomerów treo i erytro lub w postaci jednego z tych izomerów, nastepnie w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 7 zmydla sie selektywnie grupe COOR"2 przez dzialanie srodkiem alkalicznym, do otrzymania pochodnej 2,3dwuwodoro- 1,3-tiazyny o ogólnym wzorze 9, w którym R'2 i Ax maja wyzej podane znaczenie i wystepujacej w postaci dwóch izomerów treo i erytro lub w postaci jednego z tych izomerów, po czym otrzymany zwiazek poddaje sie tritylowaniu do wytworzenia pochodnej 2,3-dwuwodoro-1,3-tiazyny o ogólnym wzorze 10, w którym R'2 i Ax maja wyzej podane znaczenie i wystepujacej w postaci mieszaniny dwóch izomerów treo i erytro lub w postaci jednego z tych izomerów, nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie cyklizacji przez dzialanie czynnikiem laktamizujacym do wytworzenia pochodnej trityloaminowej z grupy cefalosporyn o ogólnym wzorze 11, w którym R'2 i A{ maja wyzej podane znaczenie i wystepujacej w postaci mieszaniny dwóch izomerów cis i trans lub w postaci jednego z tych izomerów, po czym otrzymany zwiazek zadaje sie badz czynnikiem kwasowym w lagodnych warunkach do wytworzenia pochodnej aminowej cefamu o ogólnym wzorze 12, w którym R'2 i At maja wyzej podane znaczenie i wystepujacej w postaci mieszaniny dwóch izomerów cis i trans lub w postaci jednego z tych izomerów, badz czynnikiem kwasowym w ostrzejszych warunkach, do wytworzenia pochodnej94240 3 aminowej cefamu o ogólnym wzorze 13, w którym A* ma wyzej podane znaczenie i wystepujacej w postaci mieszaniny dwóch izomerów cis I trans lub w postaci jednego z tych izomerów, po czym w przypadku pochodne] aminowej o wzorze 12, poddajfe sie ja dzialaniu czynnika kwasowego hydrolizujacego takiego jak chlorowodór sam lub z kwasem octowym, lub hydrogenolizie, do wytworzenia pochodnej aminowej o wzorze 13, która poddaje sie dzialaniu czynnika rozszczepiajacego do otrzymania odpowiednich pochodnych w postaci optycznie czynnej, badz zwiazek o ogólnym wzorze 12 poddaje sie reakcji z kwasem o ogólnym wzorze R-CH(Y')-COOH, w którym Rj i Y' maja wyzej podane znaczenie, lub z pochodna funkcyjna tego kwasu, do otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 14 odpowiadajacego zwiazkowi o ogólnym wzorze 1, w którym R, Y' i Ai maja wyzej podane znaczenie, a R2 = R'2, który ewentualnie gdy Y' oznacza Y" ma wyzej podaneznaczenie, poddaje sie hydrolizie przy uzyciu kwasu lub hydrogenolizie, do wytworzenia zwiazku o ogólnym wzorze 15, odpowiadajacego zwiazkowi o ogólnym wzorze 1, w którym R' iAx maja wyzej podane znaczenie, a R2 = H iY' = Y", badz zwiazek o ogólnym wzorze 13 poddaje sie reakcji z kwasem o ogólnym wzorze R" — CH(Y"KCOOH, w którym R' i Y" maja wyzej podane znaczenie, lub pochodnej funkcyjnej tego kwasu, do wytworzenia zwiazku o ogólnym wzorze 15, odpowiadajacego zwiazkowi o ogólnym wzorze 1, w którym R' i Ax maja wyzej podane znaczenie, a R2 = H i Y' = Y" i ewentualnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R' i Y', A'i maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza wodór przeprowadza sie w sól.Zwiazki o ogólnym wzorze 4 moga miec duze znaczenie, poniewaz sa pólproduktami do syntezy zwiazków typu cefalosporyny.Znane sa metody otrzymywania zwiazków podobnych do zwiazków o ogólnym wzorze 4 (Vogel. Helv*33, 125)r lecz sa one trudne do wdrozenia przemyslowego, zwlaszcza z powodu braku selektywnosci reakcji, co prowadzi do uzyskiwania mieszaniny róznych zwiazków.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytworzenie zwiazków o ogólnym wzorze 4 w sposób selektywny i z dobrymi wydajnoscia mi.W celu odszczepienia chlorowcowodoru z czasteczki o wzorze 3 mozna korzystnie stosowac bromek litu lub azotanu srebra, jak równiez inne sole litu takie, jak chlorek lub octan, inne sole srebra, tak L5 jak nadchloran lub octan lub jeszcze sól trójmetyloaminowa kwasu 0,0-dwumetylodwutiofosforowego lub kwas Lewisa taki, jak trójfiuorek boru lub chlorek glinu. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, przy czym korzystnie stosuje sie szesciometylofosforotrójamid, dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformamid, acetonitryl, aceton lub czterowodorofuran.Zwiazki o ogólnym wzorze 3 stosowane jako reagenty wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku mozna otrzymac wedlug metody analogicznej do opisanej przez Darzensa (C.R.Acad.Sci. 151, 203 i 883,1910).Zwiazki o ogólnym wzorze 4 moga byc otrzymywane w analogiczny sposób wedlug metody opisanej w opisie patentowym brytyjskim nr 1101961.Jako amine czwartorzedowa, slabo alkaliczna, wobec której zachodzi kondensacja tioaminalu o ogólnym wzorze 5 z estrem kwasu p-metyleno-a-ketokarboksylowego o ogólnym wzorze 4, korzystnie stosuje sie trójetyloamine jednak kondensacje te mozna równiez prowadzic w obecnosci innych amin czwartorzedowych, zwlaszcza w obecnosci chinoliny, pikoliny lub kolidyny.W pochodnej o wzorze 6, gdy Z oznacza grupe imidocykliczna ewentualnie podstawiona, rozdziela sie przede wszystkim te grupe za pomoca hydrazyny, a w przypadku, gdy Z oznacza grupe benzoiloaminowa lub grupe tiobenzoiloaminowa, przeprowadza sie przede wszystkim hydrolize w obecnosci katalizatora takiego, jak platyna lub pallad; w tym ostatnim przypadku mozliwe jest równiez przeprowadzenie najpierw alkilacji funkcji ketonu i tioketonu przy pomocy siarczanu alkilu lub odczynnika Meerweina w celu otrzymania odpowiedniego iminoestru lub tioiminoestru, potem hydrolizy otrzymanego zwiazku przy pomocy kwasu mineralnego lub organicznego takiego, jak kwas octowy lub rozcienczony kwas chlorowodorowy. Przeksztalcenie pochodnej o wzorze 6 w pochodna o wzorze 7 jest dokonywane przez dzialanie kwasem w celu dehydratacji tworzonego i nie wydzielanego produktu posredniego o ogólnym wzorze 16 i otrzymanie substancji o wzorze 7. Dziala sie przede wszystkim kwasem chlorowodorowym, ale mozna równiez stosowac inne kwasy mineralne, jak np. kwas siarkowy lub kwas bromowodorowylub kwasy organiczne takie, jak np. kwas paratoluenosulfonowy lub kwas 1 trójfluorooctowy.Czynnikiem alkalicznym stosowanym do przeprowadzenia selektywnego zmydlania grupy COOR"2 w zwiazku o ogólnym wzorze 7 jest przede wszystkim wodorotlenek sodu, mozna jednak równiez stosowac wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu lub weglan metalu alkalicznego taki, jak weglan sodu lub weglan potasu, poza tym zmydlanie tymi róznymi odczynnikami przeprowadzone jest najlepiej na zimno.Stosowane tioaminale o ogólnym wzorze 5 moga byc przygotowywane metoda analogiczna do opisanej w opisie patentowym francuskim 2130800. Metoda ta polega na dzialaniu na enamine o ogólnym wzorze 17 siarkowodorem w obecnosci kwasu HX w celu otrzymania zadanego zwiazku, Z, R"2 i X zachowuja uprzednio4 94 240 wymienione oznaczenia, a enaminy o ogólnym wzorze 17 moga byc zwlaszcza przygotowane metoda analogiczna do opisanej w opisie patentowym francuskim 1469528.Czynnikiem tritylowania, to jest wprowadzenia grupy trójfenylometylowej, którym dziala sie na substan- qe o ogólnym wzorze 9 jest chlorek tritylu. Reakcje prowadzi sie w obecnosci czynnika alkalicznego, szczególnie w obecnosci aminy czwartorzedowej, takiej jak trójmetyloamina, trójetyloamina, N-metylopiperydyna, pirydyna, N-metylopirydyna i chinolina, Jako czynnik laktamizujacy w celu przeksztalcenia zwiazku o ogólnym wzorze 10 w zwiazek o ogólnym wzorze 11 stosuje sie przede wszystkim dwualkilo- lub dwucykloaJkilocyjanamid, taki jak dwucykloheksylocyjan- amid lub dwuizopropylocyjanamid, w srodowisku rozpuszczalnika polarnego, takiego jak nitrometan, amid dwupodstawiony, sulfotlenek, aceton lub acetonitryl i w obecnosci aminy czwartorzedowej, takiej jak pirydyna kolidyna lub dwualkiloanilina; srodowiska reakcji moze zawierac dodatkowy rozpuszczalnik, np. chlorek metylenu lub chloroform.Czynnikiem kwasnym, którym dziala sie w lagodnych warunkach na zwiazki ó ogólnym wzorze 11 w celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 12, moze byc kwas nieorganiczny lub organiczny, taki jak rozcienczony kwas chlorowodorowy lub kwas octowy. Reakcje korzystnie porwadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak nitrometan, chloroform, chlorek metylenu lub metanol.W celu przeksztalcenia pochodnej o wzorze 12 w pochodna o wzorze 13, jako czynnik hydrogenolizy stosuje sie srodek redukujacy, taki jak uklad cynk/kwas octowy, a jako kwasny czynnik hydrolizujacy kwas eh lorowcowodorowy, zwlaszcza w mieszaninie z kwasem octowym, przy czym korzystnie stosuje sie jako kwasowy czynnik hydrolizujacy, kwas trójfluorooctowy.Czynnikiem kwasowym, którym dziala sie w ostrzejszych warunkach na zwiazek o ogólnym wzorze 11 w celu otrzymania zwiazku o ogólnym 13, jest przede wszystkim gazowy chlorowodór, kwas fluorowodorowy i kwas trójfluorooctowy, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, np. nitrometanu, chloroformu, chlorku metylenu lub metanolu.Ewentualne rozdzielenie zwiazków o ogólnym wzorze 12 i zwiazków o ogólnym wzorze 13 moze byc przeprowadzone za pomoca organicznego kwasu karboksylowego lub sulfonowego optycznie czynnego, takiego jak kwas winowy, dwubenzylowinowy, kamfosulfonowy lub glutaminowy, rozklad otrzymanych w ten sposób soli przy pomocy zasady nieorganicznej takiej, jak kwasny weglan sodu lub zasady organicznej, takiej jak amina czwartorzedowa jak trójetyloamina.Kwas o ogólnym wzorze R'—CH(Y')—COOH, który reaguje ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 12, stosowany jest przede wszystkim w postaci jednej z pochodnych funkcyjnych takich jak chlorek kwasu lub bezwodnik kwasu wytworzony in situ przez dzialanie dwucykloheksylocyjanamidu na kwas; mozna równiez stosowac inne halogenki lub jeszcze inne bezwodniki tworzone in situ przez dzialanie dwualkilocyjanamidu lub dwucykloalkilo- cyjanamidu na kwas R'—CH(Y')—COOH, a takze mozna stosowac inne pochodne kwasu takie jak azydek, amid, lub ester tego kwasu.W przypadku, gdy reakcja zwiazku o ogólnym wzorze 12 zachodzi z halogenkiem kwasu o ogólnym wzorze R'—CH(Y')—COOH, przeprowadza sie ja przede wszystkim w obecnosci czynnika alkalicznego, np. weglanów metali alkalicznych, trójalkiloaminy lub pirydyny.W celu przeksztalcenia zwiazku o wzorze 12 na zwiazek o wzorze 15 mozna stosowac jako kwasowy czynnik hydrolizujacy kwasy eh lorowcowodórowy. zwlaszcza w mieszaninie z kwasem octowym, jako czynnik powodujacy hydrogenolize, srodek redukujacy np. uklad cynk-kwas octowy, przede wszystkim kwas trójfluoro¬ octowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 odpowiadajace wzorowi 15, w którym R' i At maja wyzej podane znaczenie, jak równiez ich estry i ich sole wytwarza sie przez poddanie dzialaniu kwasowego czynnika hydrolizujacego lub czynnika powodujacego hydrogenolize, zwiazku o wzorze 19, w którym R', R", R2 i Aj maja wyzej podane znaczenie i uzyskuje sie zwiazek o wzorze 15, który jesli to jest pozadane, estryfikuje sie lub przeprowadza w sól.Jako kwasowy czynnik hydrolizujacy mozna stosowac kwas chlorowodorowy zwlaszcza w mieszaninie z kwasem octowym. Jako czynnik powodujacy hydrogenolize mozna stosowac czynnik redukujacy, np. uklad ' cynk-kwas octowy. Stosuje sie przede wszystkim kwasowy czynnik hydrolizujacy, zwlaszcza kwas trójfluoro¬ octowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 odpowiadaja wzorowi 20, w którym Y" i Ai maja uprzednio podane znaczenie, przetwarza sie na ich estry i ich sole przez poddanie reakcji z czynnikiem redukujacym zwiazku o wzorze 21, w którym Y" i A, maja wyzej podane znaczenie, i uzyskuje sie zwiazek o wzorze 20, który jesli to pozadane, estryfikuje sie lub przeprowadza w sól.Jako czynnik redukujacy stosuje sie wodór w obecnosci katalizatora z grupy platynowców, np. pallad, osadzony zazwyczaj na nosniku obojetnym, takim jak wegiel, siarczan metalu ziem alkalicznych, tlenek glinu, tlenek magnezu lub talk.94240 5 Jak mozna zauwazyc trzy wyzej wymienione metody prowadza do zwiazków opisanych ogólnym wzorem 1. Jak wskazano w tych metodach, niektóre zwiazki moga byc estryfikowane lub przeprowadzane w sól.Zwiazki, które mozna estryfikowac odpowiadajaca ogólnemu wzorowi 2, w którym R\ Y' i At maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru. Zwiazki te mozna estryfikowac zwyklymi metodami, np. alkoholem w obecnosci czynnika kwasowego.Zwiazkami, które mozna przeprowadzac w sól sa te, które odpowiadaja ogólnemu wzorowi 1, w którym Rt, Y i A zachowuja uprzednio wymienione znaczenie i R2 oznacza atom wodoru. Przeprowadzenie w sól tych zwiazków mozna dokonywac przy pomocy zasady nieorganicznej lub organicznej takiej, jak sodowa, potasowa, trójetyloaminowa, dwucykloheksyloamina, dwufenylenoamina lub dwubenzyloetylenodwuamina.Mozna równiez przeprowadzac w sól zwiazki o ogólnym wzorze 1, gdy Ax i R2 zachowuja uprzednio wymienione znaczenie i co najmniej jeden z dwóch podstawników R i Y oznacza rodnik aminowy lub rodnik zawierajacy grupe aminowa. Przeprowadzenie w sól moze byc wówczas dokonane przy pomocy kwasu nieorganicznego lub organicznego. Jako kwasynieorgahiczrie mozna wymienic kwasy ehlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy lub kwas borowy.Jako kwas organiczny mozna stosowac kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy lub kwas paratoluenosulfonowy.Zwiazki stosowane jako wyjsciowe w dwóch ostatnich opisanych wyzej metodach moga byc przygotowywa¬ ne przez zastosowanie pierwszej metody.Sposób wedlug wynalazku pozwala otrzymac nastepujace nowe zwiazki posrednie:3-metylo-2-keto-3-bute- nolan-lll-rzed.-butylu, 3-izopropylo-2-keto-3-butanolan-lll-rzed.-butylu, pochodne karboksylowe 1,3-tiazyny o ogólnym wzorze 22 w którym Z oznacza grupe aminowa lub grupe Z, przy czym Aj, R'2 i R"2 maja wyzej podane znaczenie, a gdy Z' oznacza grupe aminowa, R"2 moze równiez oznaczac atom wodoru, oraz ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, pochodne 2,3-dwuwodoro-1,3-tiazyny o ogólnym wzorze 23, w którym A! i R'2 maja wyzej podane znaczenie, pochodne trityloaminowe z grupy cefalosporyn o ogólnym wzorze 24, w którym Ai i R'2 maja wyzej podane znaczenie,pochodne aminowe cefamu o ogólnym wzorze 25, w którym At i R2 maja wyzej podane znaczenie, oraz ich sole.Wynalazek objasniaja nie ograniczajac jego zakresu nizej podaneprzyklady, przy czym ponizej podano sposób wytwarzania niektórych zwiazków stosowanych w przykladach.Wytwarzanie 2-chloro 2,3-epoksy-3-metylobutanolanu II l-rzed.butylu. W temperaturze 0°C w obojetnej atmosferze, do 111 g dwuchlorooctanu lll-rzed.butylowego i 35,5 g acetonu wciagu pól godziny wprowadzono roztwór zawierajacy 70,8 g lll-rzed. butylanu potasu w 500 ml czterowodorofuranu. Mieszanine chlodzono do temperatury otoczenia i mieszano wciagu 1 godziny, po czym wlano do zimnej wody i wyekstrahowano eterem naftowym. Ekstrakt przemyto dwukrotnie woda i wysuszono siarczanem sodu, nastepnie dodano 40 g tlenku glinu po zmieszaniu odsaczono skladniki nieorganiczne, po czym odparowano rozpuszczalniki do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem.Jako pozostalosc otrzymano 116,5 g 2-chloro-2,3-epoksy-3-metylobutanolan 11 l-rzed.-butylu w postaci bezbar¬ wnej cieczyrozpuszczalnej w zwyklych rozpuszczalnikach i nierozpuszczalnej w wodzie. Widmo w podczerwieni: 0 = 0 w 1743 cm"1.Wytwarzanie 2-chloro-2,3-epoksy-3-izopropylobutanolanu 11 l-rzed.butylu. W atmosferze obojetnej oziebio¬ no do temperatury —20°C mieszanine 95 g metyloizopropyloketonu i 185 g dwuchlorooctanu 11 l-rzed.butylu i stale mieszajac dodano roztwór 122g lll-rzed. butylanu potasu w 720 ml czterowodorofuranu, po czym mieszano w temperaturze otoczenia wciagu 2 godzin, nastepnie wlano do zimnej wody. Oddzielona warstwe organiczna, przemyto wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono siarczanem magnezu, nastepnie zadano weglem aktywnym, odsaczono i przesacz odparowano do suchosci. Otrzymano jak pozostalosc 230,4 g 2-chloro-2,3-epoksy-3-izopropylobutanolanu lll-rzed. butylu w postaci bezbarwnej cieczy rozpuszczalnej w zwyklych rozpuszczalnikach i nierozpuszczalnej w wodzie.Sklad: d j H! 9 03CI = 234,725, Obliczony: C% 56,29 H%8,16 Cl% 15,10 Otrzymany: 56,2 8,3 15,6 Widmo w podczerwieni: C = 0 w 1748 cm4 ., obszar absorpcji C-O-C.Wytworzenie chlorowodorku estru metylowego kwasu 2-ftalimido-2-tiokarbonylooctowego.Rozpuszczono 12 g siarkowodoru, 8g gazowego chlorowodoru i 50 g 2-ftalimidu 3-aminoakrylanu metylu (otrzymanego wedlug metody opisanej w opisie patentowym francuskim nr 1 469 529) w 400 ml nitrometanu ochlodzonego do —10°C, utrzymywano przez dwie godziny w temperaturze otoczenia, ochlodzono, odsaczono, przemyto mieszanine nitrometan-eter (50—50), a nastepnie eterem i wysuszono. Otrzymano w pierwszym rzucie6 94240 17,1 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 2-ftalimkJo-2-tiokarbonylooctowego (izomer treo). Z lugów pokrystalicznyeh po uplywie 3 godzin otrzymano w drugim rzucie 3,6 g produktu. Z roztworu pokrystalicznego, po oziebieniu do temperatury —10°C i dodaniu 4 g gazowego chlorowodoru oraz 6 g siarkowodoru, po uplywie okolo 12 godzin w temperaturze otoczenia w trzecim rzucie 18,6 g produktu, przy czym z roztworu pozostawio¬ nego na okres 3 dni otrzymano w czwartym rzucie 3,2 g izomeru erytro co stanowi ogólem 42,5 g. Otrzymany zwiazek mial postac bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w wodzie, slabo rozpuszczalnych w etanolu i w metanolu, nierozpuszczalnych w eterze i chloroformie, temperaturze topnienia 180°C z rozkladem.Wytworzenie 3-etylo-2-keto-3-butanolanu III-rzed.butylu.Stadium A: Otrzymanie 3-etylo-2-hydroksy-3-butylenonitrylu. ' Rozpuszczano 49 g cyjanku sodu w 100 ml dwumetyloformamidu, i w temperaturze —10°C w atmosferze azotu dodano jednorazowo mieszanine utworzona z42g 2-etylo-2-propylenolu (przygotowanego wedlug M.B.Gron, J.Chem.Soc, 1957 str. 3262), 50 ml dwumetyloformamidu i 65 ml kwasu octowego. Mieszano wciagu dwóch i pól godziny w normalnej temperaturze, a nastepnie dodano 600 ml eteru izopropylenowego.Osad odwodniono tworzonym octanem sodu i myto go eterem izopropylenowym. Fazy eterowe byly przemywa¬ ne woda i suszone siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 53 g 3-etylo-2-hydroksy-3-butyienonitrylu w postaci jasnozóltej oleistej cieczy rozpuszczalnej w ete¬ rze i chlorku metylenu i slabo rozpuszczalnej w wodzie.Widmo w podczerwieni: pasmo OH 3 579 cm"1, C=0 1651 cm"1 Stadium: B : Otrzymanie 3-etylo-2-hydroksy-3-butanolanu etylu.Zmieszano 31 g 3-etylo-2-hydroksy-3-butylenonitrylu otrzymanego w stadium A i 35 g alkoholu etylowego nasyconego kwasem chlorowodorowym ochlodzonym uprzednio do temperatury 0°C. Utrzymywano w ciagu 1 godziny temperature 0°C, a nastepnie utworzony osad zadano 350 ml eteru, odsaczono i przemyto w koncu eterem 9,7 g suchego produktu bylo nastepnie rozpuszczone w 20 ml wody. Mieszano przez godzine w tempera¬ turze otoczenia, nastepnie dodano chlorku sodu, az do wysycenia fazy wodnej i ekstrahowano eterem. Faze eterowa suszono siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 7,8 g 3-etylo-2-hydroksy-3-butanolanu etylu w postaci bezbarwnej cieczy rozpuszczalnej w eterze, chlorku metylenu i alkoholach i slabo rozpuszczalnej w wodzie.Widmo w podczerwieni: Ester 1728 cm"1, C=C 1651 cm"1, pasmo OH 3 591 cm"1.Stadium C: 3-etylo-2-keto-3-butanolan etylu. Rozpuszczono 3,2 g 3-etylo-2-hydroksy-3-butanolanetylu otrzymanego w stadium B w 65 ml chlorku metylenu, dodano 16 g dwutlenku manganu i mieszano przez póltora godziny w zwyklej temperaturze. Nastepnie mieszanine reakcyjna przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 3 g 3-etylo-2-keto-3-butanolanu etylu w postaci bezbarwnej cieczy rozpuszczalnej w eterze i slabo rozpuszczalnej wwodzie.Widmo w nadfiolecie - Etanol: Max. 225 nmEj96 = 494. 1 cm Stadium D: Otrzymanie 3-etylo-2-keto-3-butanolanu lll-rzed.butylu.Rozpuszczono 33 g 3-etylo-2-keto-3-butanolanu etylu otrzymanego w stadium C w 360 ml mieszaniny dioksan-woda (9—1), nastepnie dodawano wciagu godziny 95 ml 2N roztworu wodnego sody. Po zakonczeniu dodawania odparowano rozpuszczalniki, pozostalosc przekrystalizowano z dioksanu, odsaczono i suszono pod k zmniejszonym cisnieniem az do stalej wagi. Do 39,5 g otrzymanego produktu dodano 700 ml skroplonego izobutylenu i w temperaturze —50°C powoli wprowadzono pod poduszke azotowa 14 ml stezonego kwasu siarkowego, a nastepnie pozostawiono mieszajac przez jedna noc w naczyniu hermetycznym w temperaturze otoczenia. Po odparowaniu nadmiaru izobutylenu dodano chlorku metylenu i zneutralizowano nadmiar kwasu siarkowego roztworem sody, ekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto faze organiczna woda i suszono siarczanem magnezu. Po odparowaniu w temperaturze najwyzszej 30°C rozpuszczalnika otrzymano 41 g 3-etylo- 2-keto-3-butenolanu lll-rzed.butylu w postaci jasnozóltej oleistej cieczy rozpuszczalnej w eterze, etanolu i benze¬ nie i slabo rozpuszczalnej w wodzie.Widmo w nadfiolecie (etanol) : Max. 225 nm E]^m = 287 Przyklad I. Wytworzenie 3-metylo-2-keto-3-butenolanu II l-rzed.butylu.Wprowadzono 116,5 g 2-chlorO;-2,3-epoksy-3-metylobutanolan 11 l-rzed.-butylu otrzymanego jak podano w p. 1 1,16 I acetonu, dodano do otrzymanego w ten sposób roztworu w temperaturze 20°C i mieszajac 97 g azotanu srebra i 200 ml wody. Pozostawiono 2 godziny w temperaturze otoczenia, usunieto przez filtracje utworzony osad chlorku srebra, wlano do wody i ekstrahowano eterem naftowym. Faza organiczna byla dwukrotnie przemyta woda i suszona siarczanem sodu, dodano do niej 30 g tlenku glinu, usunieto przez filtracje substancje nieorganiczne i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze ponizej 40°C. Otrzymano w ten sposób 81,7,g 3-metylo-2-keto-3-butanolan III rzed.-butylu w postaci jasnozóltej cieczy94 240 7 rozpuszczalne] w zwyklych rozpuszczalnikach i nierozpuszczalnej w wodzie.Widmo w ultrafiolecie (etanol) : Max. do 224 mm EJ ^m = 261 P r z y k l a d, II. Wytworzenie 3-izopropylo-2-keto-3-butenolanu lll-rzed.-butylu. Wprowadzono 117,5 g 2-chloro-2,3-epoksy-3-izopropylobutanolanu lll-rzed.butylu otrzymanego jak podano w p. 2 i 18,5 weglanu litu do 1,15 I szesciometylofosforotrójamidu, ochlodzono do 5°C i wprowadzono w atmosferze azotu 118 g bezwodnego bromku litu. Pozwolono dojsc do temperatury otoczenia i przez 48 godzin mieszano w atmosferze azotu, dodano 500 ml wody destylowanej, wlano do rozdzielacza zawierajacego mieszanine woda-eter naftowy -9/1, zlano i ekstrahowano faze wodnaeterem naftowym. Zebrane fazy sterowe byly przemyte woda, suszone siarczanem magnezu, a nastepnie eter naftowy odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 84,6 g 2-izopropylo-2-keto-3-butenolanu lll-rzed-butylu w postaci zóltej cieczy rozpuszczalnej w zwyklych rozpusz¬ czalnikach i nierozpuszczalnej w wodzie.Widmo w ultrafiolecie (etanol) : Max. 225 nm EJ^m = 302 - 86000.Przyklad III. Wytworzenie 2-(a-karboksy-a-aminometylo)-4-lll-rzed.butoksykarbonylo-5-etylo-2,3- djwuwodoro 1,3-tiazyny (izomer treo).Stadium A. Wytworzenie 2«(a-metoksykarbonylo-a-ftalimidometylo)-4-lIl-rzed.butoksykarbonylo-5-etylo- 2,3-dwuwodoro-1,3-tiazyny, izomer treo.Zmieszano 11,35 g 3-etylo-2-keto-3-butenolanu 11 l-rzed.butylu otrzymanego w sposób jak podano wyzej, 55 ml etanolu i 26 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 2-ftalimido-2-tiokarbonylooctowego otrzymanego w sposób jak podano wyzej, ochlodzono do —10°C, dodano 6,65 ml pirydyny i mieszano przez trzy godziny pozwalajac dojsc do temperatury otoczenia, dodano nastepnie 26 ml wody i ochlodzono do 0°C w ciagu godziny, odsaczono przemyto osad 20% wodnym roztworem etanolu i suszono pod zmniejszonym cisnieniem " w temperaturze 50°C. Otrzymano 18,85 g 2(a-metoksykarbonylo-a-ftalimidometylo)-4-lll-rzed.butoksykarbony- lo-5-etylo-2,3-dwuwodoro-1,3-tiazyny, izomer treo, w postaci zóltych krysztalów rozpuszczalnych w chlorku metylenu, slabo rozpuszczalnych w etanolu, nierozpuszczalnych w wodzie, o temperaturze topnienia 140-142°C.Sklad :C22H2606N2S = 446,51.Obliczony: C% 59,18 H% 5,87 N?/0 6,27 S% 7,18 Otrzymany 58,9 5,6 6,2 6,9 Widmo w podczerwieni, Chloroform: Obecnosc ftalimidu w 1776 i 1721 cm"1, estru sprzezonego w 1721 cm"1 i estru z azotanem w polozeniu j3 w 1748 cm-1.Widmo w nadfiolecie (etanol): Max w 217 nm E]0/£m = 971 badz e = 43500 w pasmie do 238 E]^m = 271; Max. w 290 nm E| ^m = 122 badz e - 5400 Stadium B: Wytworzenie 2-(a-metoksykarbonylo-a-aminometylo)4-lll-rzed.butoksykarbonylo-5-etylo-2,3-J dwuwodor-o-1,3 tiazyny (x izomer treo).W temperaturze od 0°C do +5°C zmieszano 4,46 g 2-(a-metoksykarbonylo-aftalimidometylo)-4-l I l-rzed. butoksykarbonylo-5-etylo-2,3-dwuwodoro-1,3-tiazyny (izomeru-treo) otrzymanej w stadium A i 5,5 ml 2 M roztworu hydratu hydrazyny w dwumetyloformamidzie i mieszano wciagu trzydziestu minut w temperaturze otoczenia, dodano 50 ml eteru i 3 ml kwasu octowego, pozostawiono w zetknieciu przez czterdziesci piec minut, odsaczono i przemyto odsaczony produkt eterem, przemyto polaczone fazy eterowe nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, a potem woda, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do stalej wagi.Otrzymano w ten sposób 3,3 g 2-(a-metoksykarbonylo-a-aminometylo)-4-lll-rzed.butoksykarbonylo-5-etylo -2,3-dwuwodoro-1,3-tiazyny, izomer treo.Stadium C: Wytworzenie 2-(a-karboksy-a-aminometylo)-4-lll-rzed.butoksykarbonylo-5-etylo-2,3-dwuwod- oro-1,3- tiazyny, izomer treo.Rozpuszczaono 2-(a-metoksykarbonylo-a-aminometylo)-4-lll-rzed.butoksykarbonylo-5-etylo-2,3-dwuwod- oro-1,3-tiazyne, otrzymana w stadium B, w 10 ml acetonu, ochlodzono do 0°C, dodano 10 ml 1N roztworu sody mieszajac w atmosferze azotu, pozostawiono w zetknieciu przez pietnascie minut, dodano nastepnie 0,75 ml kwasu octowego, mieszano przez trzydziesci minut w temperaturze otoczenia, odsaczono, przemyto osad , mieszanina aceton-woda(50-50), a nastepnie acetonem i osuszono pod zmniejszonym cisnieniem w40C.Otrzymano 1,715 g 2-(a-karboksy-a-aminometylo)-4-lll-rzed.butoksykarbonylo-5-etylo-2,3-dwuwodoro -1,3-tia¬ zyny, izomer treo w postaci krysztalów koloru ochry, slabo rozpuszczalnych w wodzie, acetonie i etanolu o temperaturze topnienia powyzej 190°C.Sklad: Ci 3 H2 2 04 N2 S = 302,40, Obliczony: C% 51,60 H% 7,33 N%9,27 S% 10,60 Otrzymany: 51,4 7,21 9,1 10,7 10,78 94 240 Widmo w podczerwieni — Nujol: Absorpocja obszaru OM/NM. Obecnosc grupy karbonylowe w 1733,1715 cm'1 Widmo w nadfiolecie -etanol: Max w 280 nm E]^cm — 107 Przyklad IV. Wytworzenie 2-(a-karboksy-a-aminometylo)-4-ll l-rzed.-butoksykarbonylo-5-izopropyló- 2,3- dwuwodoro-1,3-tiazyny (izomer treo).Stadium A. Wytworzenie 2-(a-metoksykarbonylo-a-ftalimidometylo)-4-ll l-rzed.butoksykarbonylo-5-izopro- pylo-2,3dwuwodoro-1,3-tiazyny (izomery treo i erytro).Rozpuszczono 84,4 g 3-izopropylo-2-keto-3-butenolanu lll-rzed.butylu otrzymanego w przykladzie 2 w 420 ml etanolu, ochlodzono roztwór do —20°C, dodano 95 g chlorowodorku metylu, izomery treo i erytro otrzymane w przykladzie 3, nastepnie utrzymujac temperature —20°C dodano 66 ml alkoholowego roztworu pirydyny w proporcji 40 ml na 100 ml i pozostawiono w zetknieciu przez dwie godziny w temperaturze otoczenia, dodano nastepnie 80 ml wody i ochlodzono w lazni lodowej przez czterdziesci piec minut, odsaczono, przemyto osad roztworem etanol-woda (4—1), nastepnie zadano eterem naftowym i wysuszono, otrzymano 101,1 g 2-(a-metoksykarbonylo-a-ftalimidometylo)-4-lll-rzed. butoksykarbonylo-5-izopropylo-2,3- dwuwodoro-1,3-tiazyny, izomery treo i erytro, które uzyto w nastepnym stadium.Stadium B. Wytworzenie 2-(a-metoksykarbonylo)-a-aminometylo)-4-l I i-rzed.butoksykarbonylo-5-izopropy- lo-2,3- dwuwodoro-1,3-tiazyny, izomery treo i erytro.Rozpuszczono 46,1 g 2-(a-metoksykarbonylo-a-ftalimidometylo)-4-l I l-rzed.butoksykarbonylo-5-izopropyle 2,3- dwuwodoro-1,3-tiazyny, izomery treo i erytro, otrzymanych w stadium A, w 46 ml chloroformu, ochlo¬ dzono roztwór do 0°C, dodano mieszajac pod poduszka azotu 55 ml 2M roztworu chlorowodorku hydrazyny wdwumetyloformamidzie i mieszano przez godzine w temperaturze otoczenia. Nastepnie dodano 600 ml eteru i 30 ml kwasu octowego i pozostawiono wciagu 1 godziny, po filtracji przeplukano filtr eterem, dodano do filtratu 400 ml wodnego nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu i mieszano przez 10 minut, zdekantowa- no, przemyto faze organiczna woda, popiuczki ekstrahowano eterem, wysuszono zebrane fazy organiczne siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano w ten sposób 2-(a- ":metoksykarbonylo-a-aminometylo)-4-l I l-rzed.butoksykarbonylo-5-izopropylo-2,3-dwuwodoro-1,3-tiazyne w po¬ staci mieszaniny izomerów treo i erytro.Stadium C. Wytworzenie 2-(a-karboksy-a-aminometylo)-4-l I l-rzed .butoksykarbonylo-5-izopropylo-2,3v dmiwodoro-1,3- tiazyny, izomer treo.Rozpuszczono 2-(a-metoksykarbonylo-a-aminometylo)-4-l I l-rzed .butoksykarbonylo -5-izopropylo-2,3- dwuwodoro-1,3-tiazyne, w postaci mieszaniny izomerów treo i erytro otrzymana w stadium B w 100 ml acetonu mieszajac w atmosferze azotu, ochlodzono do 0°C, dodano 100 ml roztworu sody i pozostawiono w zetknieciu przez dwadziescia minut. Nastepnie dodano 6,3 ml kwasu octowego, mieszano przez godzine, odsaczono zadano osad eterem, maksymalnie odwodniono i suszono pod próznia, rozkruszono suchy osad, zadano go acetonem a nastepnie eterem i suszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymano 13,2 g 2-(a-karboksy-a-aminometylo)-4- IIl-rzed. butoksykarbony lo-5-izopropylo-2,3-dwuwodoro-1,3-tiazyne (izomer treo) w postaci bialo-zóltych krysztalów slabo rozpuszczalnych w wodzie i etanolu, nierozpuszczalnych w eterze o temperaturze topnienia okolo 150°C.Sklad:C14H24 04N2S = 316,42 Obliczony: C% 53,15 H% 7,65 N% 8,86 S% 10,12 Otrzymany 52,9 7,6 9,2 9,9 Widmo w nadfiolecie - Etanol: Max w 280-281 nm E]°^m = 90 = 2 900 Widmo w podczerwieni — Nujol: Absorpcja pasm OM/NM C=0 w 1729 cm"1 i absorpcja okolo 1698-1679 cm"1.Przyklad V. Wytworzenie estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis-7-trityloamino-3-etylocefemo-3-kar- boksylowego-4.Stadium A: Wytworzenie 2-(a-karboksy-a-trójetyloaminometylo)-4-l I l-rzed .butoksykarbonylo-5-etylo-2,- 3-dwuwodoro 1,3-tiazyny (x izomer treo).Rozpuszczono 30,23 g 2-(a-karboksy-a-aminometylo)-4-l I l-rzed .butoksykarbony lo-5-etylo-2,3-dwuwodor- o-1,3-tiazyny (izomer treo), otrzymanej w przykladzie III, w 300 ml chloforomu i 30,8 ml trójetyloaminy, roztwór ochlodzono do -50°C i dodano roztwór 30,8 g chlorku tritylu w 150 ml chloroformu, pozostawiono w kontakcie przez czterdziesci piec minut w temperaturze —50°C, pozwolono dojsc do temperatury otoczenia, oddzielono czesci nierozpuszczalne przez filtracje i odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszczono ponownie osad w 450 ml metanolu i dodano 48,5 ml 2 n kwasu chlorowodorowego mieszajac w atmosferze azotu. Chlodzono do 0°C wciagu dziewiecdziesieciu minut caly czas mieszajac, odwodniono,94240 9 przemyto osad metanolem z 10% wody, a nastepnie czystym metanolem i suszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C, otrzymano 45,6 g 2-(a-karboksy-a-trityloaminometylo)4-lll-rzed.butoksykarbonylo-5-ety- lo-2,3-dwuwodoro-1,3-tiazyny (izomer treo) w postaci krysztalów koloru ochry, slabo rozpuszczalnych w meta¬ nolu, nie rozpuszczalnych w wodzie o temperaturze topnienia powy zej 200 C.Sklad: C32M3604N2S, 0,25 CH3OH = 552,63 Obliczony: C% 70,1 H% 6,75 N% 5,07 S% 5,79 Otrzymany: 70,0 6,6 5,3 6,1 Widmo w podczerwieni: NujoL Obecnosc NH w 3356 i 320 cm"1, C=0 ester sprzezony w 1715 cm"1, C = O kwas w 1686 cm"1 i C=C aromatyczne w 1628,1594 i 1401 cm"1.Widmo w nadfiolecie - Etanol: w pasmie do 228 nm EJ^m = 262, Max. w 263 m, E™m = 54, Max. w 272 nm e] ^m = 56, Max, .w 286 nm EJ %Qm = 59, badz e = 3200 Stadium B. Wytworzenie estru lll-rzed.butylowego kwasu DL cis7-trityloamino-3-etylocefemo-3-karboksy- lowego-4 Zmieszano 43,5g 2-(a-karboksy-a-trityloaminometylo)-4-lll-rzed.butoksykarbonylo-5-etylo-2,3-dwuwo- doro-1,3- tiazyne (izomer treo) otrzymana w poprzednim stadium i 2200 ml nitrometanu, dodano roztwór 19,3 dwucykloheksylokarbodwuimidu w 193 ml chloroformu i pozostawiono w zetknieciu przez godzine w tempera¬ turze otoczenia, dodano 120 ml pirydyny i pozostawiono w zetknieciu przez czterdziesci godzin w temperaturze otoczenia. Odsaczono, przemyto filtr nitrometanem i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, ponownie rozpuszczono osad w mieszaninie eter-chlorek metylenu (1—1) odsaczono czesci nierozpuszczalne i odparowano filtrat do sucha, rozpuszczono osad w 100 ml metanolu, ochlodzono do 0°C wciagu godziny, przesaczono, przemyto osad metanolem i suszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymano 25,4 g estru lll-rzed.butylowego kwasu DL cis 7-trityloamino-3-etylo-cefemo-3-karboksylowego-4 w postaci kremowych krysztalów rozpuszczal¬ nych w chloroformie i etanolu, slabo rozpuszczalnych w metanolu, nierozpuszczalnych w wodzie, o temperatu¬ rze topnienia 178°C.Sklad C32H3403N2S = 526,61 Obliczony: C% 72,98 H% 6,51% N% 5,32 S% 6,08 Otrzymany 73,3 6,6 5,4 5,9 Widmo w podczerwieni — Chloroform.Obecnosc /Maktamu w 1776m_l, estru sprzezonego w 1714m_l, C=C pasma aromatyczni w 1636,1598 i 1488 cm"1 i NH w 3342 cm-1..Widmo w nadfiolecie — Etanol: W pasmie okolo 226 nm E]^m=302 Max. w 262 nm E]^m =120 co stanowi e = 6300 Przyklad VI. Wytworzenie estru lll-rzed.butylowego kwasu Dl cis 7-trityloamino-3-izopropylocefemo- -3-karboksylowego-4.Stadium A. Wytworzenie 2-(a-karboksy-a-trityloamino-metylo)-4-lll-rzed.butoksykarbonylo-5-izopropylo- 2,3- dwuwodoro-1,3-tiazyny (izomer treo).Rozpuszczono 11,1 g 2-(a-karboksy-a aminometylo)-4-lll-rzed.-butoksykarbonylo-5-izopropylo-2,3-dwu- Wodoro-1,3- tiazyny (izomer treo) otrzymanej w przykladzie 4 w 140 ml chloroformu i 10,8 ml trójetyloaminy, ochlodzono roztwór do -50°C, dodano mieszajac w atmosferze azotu roztwór 10,7 g chlorku tritylu w 70 ml chloroformu i pozostawiono w kontakcie przez trzydziesci minut w temperaturze —50°C, nastepnie pozwolono dojsc do temperatury otoczenia i odparowano do suchosci, rozpuszczono pozostalosc w 170 ml metanolu, dodano 21,5 ml 2 n kwasu chlorowodorowego, mieszano przez pietnascie minut w temperaturze 0°C, przesaczono, przemyto osad metanolem, a nastepnie eterem izopropylowym i wysuszono. Otrzymano 9,1 g 2-(a- -karboksy-a-trityloaminometylo)-4-ll l-rzed.butoksykarbonylo-5- izopropylo-2,3-dwuwodoro-1,3-tiazyny (izomer erytro) w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w chloroformie, slabo rozpuszczalnych w etanolu, nierozpuszczalnych w wodzie, o temperaturze topnienia okolo 180°C.Sklad: C33 H3804N2S =,558,75 Obliczony: C% 70,94 H% 6,86 N% 5,01 S% 5,73 Otrzymany: 71,0 6,7 4,8 5,9 Widmo w podczerwieni — Niijol: Obecnosc C=0, NH wolnego i zwiazanego i pasm aromatycznych.Widmo w ultrafiolecie- Etanol -dioksan: W pasmie do 227 nm E]°^m = 269, Max. w 264 nm E]^m=55 Max. w 273 nm E]0/£m = 55, Max. w 287 nm t\%cm = 56 badz e = 3130 Stadium B. Wytworzenie estru lll-rzed.butylowego kwasu DL cis7-trityloamino-3-izopropylocefemo-3-kar- boksylowego-4.Zmieszano 14,9 g 2-(a-karboksy-a-trityloaminometylo)-4-lll-rzed.-butoksykarbonylo-5-izopropylo-2,3- c|wuwodoro-1,3- tiazyny (izomer treo) otrzymanej w stadium A z 15 ml chloroformu i 1500 ml nitrometanu,10 94240 ochlodzono do 0°C I dodano roztwór 6,4 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 52 ml chloroformu, pozwolono dojsc do temperatury otoczenia, dodano 27 ml pirydyny i mieszano przez pietnascie godzin w atmosferze azotu, odsaczono czesci nierozpuszczalne, przeplukano eterem i zebrane filtraty odparowano do sucha, ponownie rozpuszczono pozostalosc w 60 ml chlorku metylenu, ponownie przesaczono i odparowano do sucha. Otrzyma¬ ny produkt zawieszono w 95 ml etanolu mieszano przez pietnascie minut w temperaturze otoczenia, a nastepnie przez pietnascie minut po ochlodzeniu przesaczono, przemyto osad etanolem, a potem eterem naftowym i wysuszono. Otrzymano 8,3 g estru lll-rzed.butylowego kwasu DL cis 7-trityloamirK-3-izopropylocefemo-3-kar- boksylowego-4.Azeby zbadac sklad rozpuszczono 13,6 g zwiazku w 41 ml chlorku metylenu, przefiltrowano, dodano 200 ml etanolu, zatezono do malej objetosci, przesaczono, przeplukano osad etanolem, a potem eterem naftowym i wysuszono. Otrzymano 12,5g czystego produktu. Zwiazek mial postac bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w chloroformie, slabo rozpuszczalnych w etanolu, nierozpuszczalnych w wodzie, o temperatu¬ rze topnienia 227°C.Sklad: C33H3603N2S= 540,74 Obliczony C% 73,31 H% 6,71 N%5,18 S% 5,92 Otrzymany 73,1 $,7 5,1 5r7 Widmo w podczerwieni — Chloroform: Obecnosc /3-laktamu w 1773 cm"1 estru sprzezonego w 1721 cm"1 aromatycznych i C = C w 1653, 1616 i 1597 cm"1.Widmo w nadfiolecie-Etanol: W pasmie eto 228 nm EJ^m=297, Max. w 263 nm E]^m = 121 badz e = 6560 Przyklad VII. Wytworzenie estru lll-rzed.butylowego kwasu cis 7-amino-3-etylocefemo-3-karboksylo- wego-4.Stadium A. Wytworzenie estru lll-rzed.butylowego kwasu DL cis 7-amino-3-etylocefemo-3-karboksylowe- go-4.Rozpuszczono 10,5 g estru tetrabutylowego kwasu DL cis 7-trityloamino-3-etylocefemo-3-karboksylowego-4 (otrzymanego w przykladzie V) w 20 ml chloroformu, dodano 10 ml metanolu, nieco ochlodzono, dodano 4 ml n roztworu etano Iowego kwasu chlorowodorowego i pozostawiono w zetknieciu przez dziesiec minut w temperaturze otoczenia. Nastepnie dodano 120 ml eteru, mieszano przez dziesiec minut, przesaczono, przemyto osad chlorowodorku eterem i wysuszono. 3,5 g otrzymanego chlorowodorku estru lll-rzed-butylowego kwasu DL cis 7-amino-3-etylocefemo-3-karboksyiowego-4 z 15 ml chlorku metylenu i 15 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu, mieszano, zdekantowano faze organiczna, reekstrahowano faze wodna chlorkiem metylenu i odparowano do sucha. Otrzymano 2,93 g lll-rzed.butylowego kwasu DL cis7-amino-3-ety- locefemo-3-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w metanolu i etanolu, slabo rozpuszczalnych w eterze, nierozpuszczalnych w wodzie w temperaturze topnienia 95°C.Sklad: C! 3 H2o03N2S = 284,31 Obliczony C% 54,92 H% 7,09 N%9,85 S% 11,25 Otrzymany: 55,1 7,0 9,8 11,4 Widmo w podczerwieni — Chloroform: Obecnosc /Maktamu w 1779 cm"1, ester sprzezony w 1718 cm? NH w 3404 i 3333 cm-1.Widmo w nadfiolecie- Etanol: W pasmie do 255 nm Ei^m=207 Max.2272,nm E]^m-231 badz c =,6000, Etanol - HCL N/10 Max. w 257 nm E}%crr} =,217 badz e = 6200.Stadium B. Rozdzielenie estru. lll-rzedi)utylowego kwasu DL cis7-amino-3-etylocefemo-3-karboksylowe- go-4.Ogrzano do 60°C mieszanine 2,84 g estru lll-rzed.butylowego kwasu DL cis 7-amino-3-etylocefemo-3-kar- boksylowego-4 i 1,65 g kwasu winowego D(-) w 8 ml metanolu, nastepnie pozwolono dojsc do temperatury otoczenia i utrzymano przez dziesiec minut w temperaturze 18°C, przesaczono, przemyto osad mieszanina metanol-eter (1 :,1), a nastepnie eterem i osuszono, zadano osad 25 ml 10% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu i 15 ml chlorku metylenu, mieszano, zdekantowano faze organiczna, reekstrahowano faze wodna chlorkiem metylenu, osuszono zebrane fazy organiczne na siarczanie magnezu i odparowano do sucha zadano osad eterem, przesaczono i otrzymano 1,19 g estru lll-rzed.butylowego kwasu cis 7-amino-3-etylocefemo-3-kar- boksylowego-4, enancjomer L(+), w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w chloroformie nieroz¬ puszczalnych w wodzie, topiacych sie w temperaturze 120°C. Jego zdolnosc skrecania wynosi afe° =-+74° +2,5° (C = 0,5%, chloroform). Przez zatezenie wód macierzystych z rozdzielenia i rozkladu osadu winianu otrzymuje sie 0,02 g enancjomeru o(-) o temperaturze topnienia 118°C-120°C, af° =67°C±3° (C = 0,5% chloroform).Przyklad VIII. Wytworzenie kwasu DL cis 7-amino-3-etylo-cefemo-3-karbosylowego-4. Ochlodzono94240 11 do 0°C mieszanin 527 mg estru lll-rzed.butylowego kwasu DL cis 7-trityloamino-3-etylocefemo-3-karboksylowe- go-4 otrzymanego w przykladzie V i 10 ml nitrometanu, wysycano w sposób ciagly gazowym chlorowodrem wciagu pietnastu minut i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, zadano osad eterem i przesaczo¬ no, rozpuszczono odsaczony produkt w 1 ml wody, dodano pirydyny do pH = 4, odsaczono przemyto woda, a potem acetonem i eterem i wysuszono. Otrzymano 185 mg kwasu DL cis 7-amino-3-etylocefemo-3-karboksylo- wego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów slabo rozpuszczalnych w wodzie i etanolu, nierozpuszczalnych w eterze i acetonie o temperaturze topnienia powyzej 250°C.Sklad: C9H203N2S = 228,20 Obliczony: C% 47,37 H% 5,30 N% 12,28 S% 14,02 Znaleziony: 47,3 5,3 12,3 13,9 Widmo w podczerwieni — NujoL Obecnosc j3 — laktamu w 1798 cm"1, C=C w 1647 cm"1, COO w 1620 cm"1.Widmo w nadfiolecie- Etanol- HCI N/10: Max. 250-251 mm: El^m - 247 badz e = 5600; Wplyw do 265mm:E]°^m =226 Przyklad IX. Wytworzenie estru lll-butylowego kwasu cis 7-amino-3-izopropylocefemo-3-karboksylo- wego-4.Stadium A. Wytworzenie estru lll-rzed.butylowego kwasu DL cis 7-amino-3-izopropylocefemo-3-karboksy- lowego-4.Rozpuszczono 7,57 g estru lllrzed.-butylowego kwasu DL cis7-trityloamino-3-izopropylocefemo-3-karbo- ksylowego-4 (otrzymanego w przykladzie IV) w 14 ml chloroformu 8,4 ml metanolu i 2,8 ml 10 n roztworu etanolowego kwasu chlorowodorowego i pozostawiono w kontakcie przez dwadziescia minut, dodano 84 ml eteru, przesaczono, przemyto krysztaly, eterem i wysuszono, otrzymano 4,6 g chlorowodorku estru lll-rzed.bu- tylowego kwasu DLcis7-amino-3-izopropylocefemo-3-karboksylowego-4.Wprowadzano mieszajac 3g tego chlorowodorku do 20 ml chlorku metylenu i 25 ml 10% roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu, zdekantowano faze organiczna i ekstrahowano faze wodna chlorkiem me¬ tylenu, osuszono zebrane fazy organiczne na siarczanie magnezu, przesaczono, przemyto filtr chlorkiem metylenu i filtrat odparowano do sucha. Otrzymano 2,54 g estru lll-rzed.butylowego kwasu DL cis 7-amino-3-izopropylo- cefemo-3-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w alkoholach, chloroformie i eterze, nierozpuszczalnych w wodzie o temperaturze topnienia 114°C.Sklad: C! 4 H2 2 03N2S = 298,41 Obliczony: C% 56,36 H% 7,43 N% 9,39 S% 10,73 Otrzymany: 56,1 7,3 9,3 10,4 Widmo w podczerwieni — Chloroform: Obecnosc NH2 w 3404 i 3333 cm"1, j3 — laktamu w 1773 cm"1 i estru sprzezonego w 1721 cm"1.Widmo w nadfiolecie: Etanol; Max. w 269 nm E|°^m = 236 e = 7050 Etanol HCI N/10r Max. w 258 nm E]^m-212e = 6300 Stadium B. Rozdzielenie estru lll-rzed.butylowego kwasu DL cis 7-amino-3-izópropylocefemo-3-karboksyl- owego-4.Ogrzano pod chlodnica zwrotna 2,38 g estru lll-rzed.butylowego kwasu DL cis 7-amino-3-izopropylocefe- mo-3-karboksylowego-4 i 1,3 g kwasu D(—) winowego z 8 ml metanolu, doprowadzono mieszanine, reakcyjna do temperatury 25°C, przesaczono, przemyto osad mieszanina metanol-eter (1—1), a nastepnie eterem i wysuszono.Otrzymano 1,394 g winianu estru tetrabutylowego kwasu L(+) cis7-amino-3-izopropylocefemo-3-karboksylowe- go-4.Mieszano 1,394 g winianu z 15 ml 10% roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu i 15 ml chlorku metylenu, zdekantowano faze organiczna, wyekstrahowano faze wodna chlorkiem metylenu, osuszono zebrane fazy organiczne na siarczanie magnezu i odparowano do sucha, otrzymano 0,919 g estru lll-rzed.butylowego kwasu cis 7-amino-3-izopropylocefemo-3-karboksylowego-4 enancjomer L\ w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w chloroformie, nierozpuszczalnych w wodzie o temperaturze topnienia 132°C, afc° = + 47,5° ±2,5° (C = 0,6%, chloroform).Przez zatezenie roztworu macierzystego, rozdzielenie i rozklad pozostalego winianu otrzymano 0,17 g enancjomeru D(—), topiacego sie w temperaturze 120°C, jego zdolnosc skrecania jest ah° = —35° ± 2° (C = 1%, chloroform), Przyklad X. Wytworzenie kwasu DL cis 7-amino-3-izopropylocefemo-3-karboksylowego-4 Zmieszano 541 mg estru lll-rzed.butylowego kwasu DL cis 7-trityloamino-3-izopropylocefemo-3-karboksy- lowego-4 (otrzymanego w przykladzie VI) z 11 ml nitrometanu, ochlodzono w lazni wodnej i przepuszczono12 94 240 przez pietnascie minut gazowy chlorowodór, odparowano do sucha, zadano osad eterem, przesaczono, przemyto eterem, dodano do pozostalosci 1 ml wody, doprowadzono do pH = 4 przez dodanie pirydyny, przesaczono, przemyto krysztaly woda, a nastepnie acetonem i wreszcie eterem i wysuszono. Otrzymano 204 mg kwasu DL cis 7-amino-3-izopropylocefemo-3-karboksylowego-4, w postaci bezbarwnych krysztalów slabo rozpuszczalnych w wodzie, etanolu i acetonie, nierozpuszczalnych w eterze, o temperaturze topnienia 230°C (rozklad).Sklad C10H12O3N2S - 242,30 Obliczony: C% 49,58 H% 5,83 N% 11,57 S% 13,20 Otrzymany: 49,3 5,9 11,5 13,4 Widmo w podczerwieni — Nujol: Obecnosc 0 — laktamu w 1779 cm-1 absorpcja pasmo COO , C=C w 1642, 1623,1543 i 1519 cm"1.Widmo w nadfiolecie: Etanol: W pasmie do 245 nm EJ^m = 221; Max. w 267 nm E]^m = 253 Etanol HCI N/10 Max. w 249 nm e] ^m = 222 e = 5400.Przyklad XI. Wytworzenie kwasu V + ' cis 7-(D(-)a-aminofenyloacetamido)-3-etylocefemo-3-karbo- ksylowego-4.Wytworzenie estru lll-rzed.butylowego kwasu lJ + ) cis 7-(D(—Hll-rzed.butoksykarbamidofenyloacetami- do) -3-etylo cefemo-3-karboksylowego-4.Rozpuszczono 3,8 g kwasu D(—)a-l I l-rzed.butoksykarbamidofenylooctowego w 20 ml chloroformu, ochlo¬ dzono, dodano 1,65g dwucykloheksylokarbamidu i mieszano przez 10 minut,dodano 1,13 g lll-rzed.butylowe¬ go kwasu cis 7-amino-3-etylocefemo-3-karboksylowego-4 L(+) otrzymanego w przykladzie VII i 1 ml pirydyny i mieszano przez piec godzin w temperaturze otoczenia, oddzielono czesci nierozpuszczalne przez filtracje, przemyto filtr eterem i filtrat odparowano do sucha, pozostalosc rozpuszczono w 50 ml eteru, ponownie przesaczono, filtrat wyplukano 2 n roztworem wodnym kwasu chlorowodorowego, wode, 10% roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu, wreszcie woda, nastepnie osuszono na siarczanie magnezu i odparowano do sucha pod próznia, zadano pozostalosc 10 ml eteru izopropylowego i 3 ml eteru, ochlodzono, przesaczono przemyto osad eterem izopropylowym i wysuszono, otrzymano 1,728 g estru lll-rzed.butylowego kwasu |J + ) cis 7-(D(-)-a-lll-rzed.butoksykarbamidofenyloacetamido)-3-etylocefemo-3-karboksylowego-4, topiacego sie w tem¬ peraturze 148°C. Otrzymano kwas L(+) cis 7-(D(—)a-aminofenyloacetamido)-3-etylocefemo-3- karboksylowe¬ go-.Rozpuszczono 1,55 g estru lll-rzed±utylowego, otrzymanego jak podano wyzej, w 15 ml kwasu trójfluoro- octowego i pozostawiono w kontakcie przez 15 minut w temperaturze otoczenia, zatezono do 1/3 pod próznia w temperaturze 30°C dodano 100 ml eteru izopropylowego, mieszano, przesaczono i osad przemyto eterem izopropylenowym, ponownie rozpuszczono w 10 ml wody, odfiltrowano czesci nierozpuszczalne doprowadzono roztwór do pH 5 'przez dodanie pirydyny i pozostawiono do krystalizacji na 1 godzine, w temperaturze otoczenia. Ochladzano do 0°C, przesaczono, przemyto produkt woda, etanolem iw koncu eterem, otrzymano 0,933 g kwasu |J + ) cis 7-(D(-)a-aminofenyroacetamido)-3-etylocefemo-3-karboksylowego-4 w postaci bezbarw¬ nych krysztalów, slabo rozpuszczalnych w wodzie i etanolu, nierozpuszczalnych w eterze o temperaturze topnienia okolo 200°C afe° = +109? ± 3° (C = 0,5% 0,1 n kwas chlorowodorowy).Sklad C! 7 H2 9 04 N3S = 361,40;s, Obliczony: C% 56,50 H% 5,30 N% 11,63 S% 8,86 Otrzymany: 56,2 5,6 11,8 8,6 Widmo w podczerwieni — Nujol: Obecnosc COOM sprzezonego w 1693 cm-1, 0-1aetam u i amidu drugorzedowego.Widmo w nadfiolecie: Etanol: Max w 263 nm EJ^m - 146 e = 5300 Etanol- HCI N/10 Max w 257 - 258 nm EJ0/°m.Przyklad XII. Wytworzenie kwasu DL-cis 7-p-nitrofenyloacetamido-3-etylocefemo-3-karboksylowe- go-4.Otrzymanie estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-p-nitrofenyloacetamido-3-etylocefemo-3-karboksylo- wego-4.Wytworzono zawiesine 1,24 g kwasu p-nitrofenylooctowego i 4,5 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 50 ml nitrometanu i 10 ml chloroformu i mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia, przesaczono i przemyto filtr nitrometanem z 20%.chloroformu. Do filtratu dodano 3,2 g chlorowodorku estru lll-rzedi)utylo- wego kwasu DL-cis 7-amino-3-etylocefemo-3-karboksylowego-4 (otrzymanego w przykladzie VII) i 5 ml pirydy¬ ny, pozostawiono w zetknieciu przez 75 minut w temperaturze otoczenia, roztwór przeplukano 1 n kwasem chlorowodorowym, potem woda, suszono na siarczanie magnezu i odparowano do sucha, zadano pozostalosc94 240 .3 eterem, przesaczono i wysuszono. Otrzymano 3,46 g estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-p-nitrofenyloace- tamido-3-etylocefemo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 205°C.Przez plukanie roztworem alkalicznym a nastepnie zatezenie do sucha roztworu macierzystego zebrano drugi rzut 0,18 g zwiazku.Otrzymanie kwasu DL-cis 7-p-nitrofenyloacetamido-3-etylo-cefemo-3-karboksylowego-4.Rozpuszczono 3,35 g estru lll-rzed.butylowego, otrzymanego jak opisano powyzej, w 33,5 ml kwas trójfluorooctowego, mieszano przez 10 minut w temperaturze otoczenia, usunieto nastepnie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, zadano pozostalosc benzenem, odparowano benzen pod zmniejszonym cisnieniem, ponownie rozpuszczono pozostalosc w eterze izopropylowym, przesaczono a nastepnie przemyto eterem izopropylowym, i wysuszono, rozpuszczono pozostalosc w mieszaninie metanol-chlorek metylenu (50—50), odsaczono czesci nierozpuszczalnika, filtrat zatezono i dodano do niego eteru, produkt odsaczono, przemyto eterem i wysuszono. Otrzymano 2,2 g kwasu DL-cis 7-p-nitrofenyloacetamido-3-etylocefemo-3-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w pirydynie, slabo rozpuszczalnych w chlorku metylenu i alkoholach nierozpuszczalnych w wodzie i eterze o temperaturze topnienia powyzej 230°C.Sklad: C17H1706N3S = 391,40; Obliczono: C% 52,17 H% 4,38 N% 10,74 S%8,18 Otrzymany: 51,9 4,2 10,5 7,8 Widmo w podczerwieni—Nujol; Obecnosc /Maktamu w 1767 cm"1, amidu w 1689 cm" 1, dublet grupy karboksylowej drugorzedowej w 1664 i 1654 cm"1 C=C i pasm aromatycznych.Widmo w nadfiolecie: (etanol). Max. w 270 nm E]^m =,435 e = 17000 (Etanol HCLN(IO). Max. w 270 nm EJ^m = 420 Przyklad XIII. Wytworzenie kwasu DL-cis 7-p-aminofenyloacetamido-3-etylocefemo-3-karboksylowe- go-4 Przygotowanie katalizatora. Zmieszano 900 mg wegla aktywnego z 2,8 ml 2% roztworu wodnego chlorku palladu i 27 ml wody mieszano i przepuszczano strumien wodoru, po zaabsorbowaniu 43 ml wodoru odsaczono pokryty palladem wegiel aktywny i przemyto woda.Redukcja. Rozpuszczono 900 mg kwasu DL-cis 7-p-nitrofenyloacetamido-3-etylocefemo-3-karboksylowe- go-4 otrzymanego w przykladzie XII) w 7 ml dwumetyloformamidu i 2,5 ml kwasu solnego, dodano wegla aktywnego z palladem , przeplukano azotem i przepuszczono strumien wodoru, po zaabsorbowaniu 169 ml wodoru przeplukano azotem, oddzielono katalizator przez filtracje, przemyto filtr rozworem wodnym etanolu (50—50) zawierajacym kilka kropel kwasu chlorowodorowego i odparowano do sucha, pozostalosc rozpuszczono ponownie w 8 ml wody, otrzymano 790 mg kwasu DL-cis 7-p-aminofenyloacetamido-3-etylocefemo-3- karboksy- lowego-4 w postaci krysztalów koloru ochry, slabo rozpuszczalnych w wodzie, nierozpuszczalnych w eterze o temperaturze topnienia pobizej 230°C.Sklad: C17 H17 04 N3 S = 361,42; Obliczony: C% 56,50 H% 5,30 N% 11,63 S% 8,85 Otrzymany: 56,6 5,5 11,0 8,6 Widmo w podczerwieni — Nujol: Obecnosc 0-laktamu w 1773 cm"1, amidu w 1661 cm"1 i pasm aroma¬ tycznych.Widmo w nadfiolecie-Etanol, HCL N/10: Max. w 256 nm E]r£m = 180 €"6500 W pasmie do 266 nm E]^m = 175 Przyklad XIV. Wytworzebie kwasu DL-cis 7-(2'-tienylo)-acetamido-3-etylocefemo-3-karboksylowego-4.Wytworzenie estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-(2'-tienylo)-acetamido-3-etylocefemo-3-karboksylo- wego-4. Zmieszano 1,60 g chlorowodorku estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-amino-3-etylocefemo-3-kar- boksylowego-4 otrzymanego w przykladzie VII) z 32 ml chloroformu i 1,5 ml pirydyny, ochlodzono, dodano w atmosferze azotu roztwór 970 mg chlorku kwasu 2-tienylooctowego w 10 ml chlorku metylenu i pozostawiono w zetknieciu przez 40 minut w temperaturze otoczenia, otrzymany roztwór przeplukano nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu, nastepnie 1 n kwasem chlorowodorowym i wreszcie woda, wysuszono na siarczanie magnezu i odparowano do sucha, pozostalosc ponownie zadano eterem przesaczono, przemyto eterem i wysuszono, otrzymano 1,56 g estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-(2'-tiazylo)-acetamido-3-etylocefemo-3- -karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 125°C.Przez zatezenie roztworu macierzystego i krystalizacje w eterze izopropylowym otrzymano drugi rzut 250 mg produktu.Otrzymanie kwasu DL-cis 7-(2'-tienylo)-acetamido-3-etylocefemo-3-karboksylowego-4. Rozpuszczono 816 mg estru estru lll-rzed.butylowego, otrzymanego jak opisano powyzej, w 8 ml kwasu trójfluorooctowego, mieszano przez 10 minut i odparowano do sucha, pozostalosc zadano eterem, odsaczono, przemyto eterem i wysuszono, otrzymano 576 mg kwasu DL-cis 7-(2'-tienylo)-acetamido-3-etylocefemo-3-karboksylowego-414 94 240 w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w pirydynie, slabo rozpuszczalnych w eterze, nierozpusz¬ czalnych w wodzie, topiacych sie w temperaturze powyzej 230°C.Sklad: Ct 5 Hj 604 N2S2 - 352,43; Obliczony: C% 51,14 H% 4,58 N% 7,95 S% 18,17 Otrzymany: 51,4 4,7 7,6 18,0 Widmo w podczerwieni — Nujol: Obecnosc /Maktamu w 1779 cm"1, amidu w 1642 cm"1, NH/OH w 3267 cm"1 i amidu drugorzedowego w 1555 cm"1 Widmo w nadfiolecie - Etanol: Max. w238 nm Ej cm =371 e = 13060. W pasmie do 265 nm E]^m = 186.Przyklad XV. Wytworzenie kwasu DL-cis 7-p-nitrofenyloacetamido-3-izopropylocefemo-3-karboksylo- wego-4.Wytworzenie estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-p-nitrofenyloacetamido-3-izopropylocefemo-3-kar- boksylowego-4.W atmosferze azotu zmieszano mieszajac mieszadlem 3,78 g kwasu p-nitrofenylooctowego i 2,34 g dwucykloheksylokarbodwuimidu z 26 ml nitrometanu i 10,4 ml chloroformu, pozostawiono w zetknieciu przez minut w temperaturze otoczenia i odsaczono czesci nierozpuszczalne, filtr przemyto mieszanina nitrometan- chloroform (1—1), dodano do zebranych filtratów 1,74 g chlorowodorku estru lll-rzed.-butylowego kwasu DL-cis 7-amino-3-izopropylocefemo-3-karboksylowego-4 (otrzymanego w przykladzie IX) i 2,1 ml pirydyny i mieszano przez godzine w atmosferze azotu, odsaczono, przemyto osad nitrometanem, nastepnie zadano eterem i wysuszono, otrzymano 2,13 g estru lll-rzed.butylowego kwasu Dl-ds 7-p-nitrofenyloacetamido-3-izopropyloce- femo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia okolo 250°C.Otrzymanie kwasu DL-cis 7-p-nitrofenyloacetamido-3-izopropylocefemo-3-karboksylowego-4. Rozpuszczo¬ no 1,06 g estru lll-rzed.butylowego, otrzymanego jak opisano powyzej, w 10 ml kwasu trójfluorooctowego, pozostawiono w kontakcie przez 5 minut i odparowano do sucha. Pozostalosc ponownie rozpuszczono w benzenie i odparowano do suchosci nastepnie otrzymany produkt zadano 20 ml eteru i mieszano w ciagu 15 minut, po czym odsaczono, przemyto i wysuszono. Otrzymano 790 mg kwasu DL-cis 7-p-nitrofenyloacetamido 3-izopropylocefemo-3-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów slaborozpuszczalnych w etanolu, nierozpuszczalnych w wodzie o temperaturze topnienia okolo 190° (rozklad).Sklad: C! 8 Hi 9 06 N3 S = 405,437 Obliczony: C% 53,3 H% 4,72 N% 10,37 S%7,90 Otrzymany: 53,1 4,9 10,3 7,6 Widmo w podczerwieni — Nujol: Obecnosc 0 — laktamu w 1772 cm"1, grup karboksylowych w 1703 cm"1 (kwas) i 1656 cm"1 (amid) NH/OH w 3464 i 3276 cm"1 i pasma C = C.Widmo w nadfiolecie (etanol): Max w 268 nm E]^m = 405 e = 16400 Przyklad XVI. Wytworzenie kwasu DL-cis 7-p-aminofenyloacetamido-3-izopropylocefemo-3-karbo- ksylowego-4.Przygotowanie katalizatora. Zmieszano 400 mg wegla aktywnego z 2,8 ml 2% wodnego roztworu chlorku palladu i 12 ml wody, przeplukano azotem, przepuszczono strumien wodoru az do nasycenia, odsaczono i pokryty palladem wegiel aktywny przeplukano woda.Redukcja. Rozpuszczono 406 mg kwasu DL-cis 7-p-nitrofenylo-acetamido-3-izopropylocefemo-3-karbo- ksylowego-4 (otrzymanego w przykladzie XV) w 3,8 ml dwumetyloformamidu i 1,12 ml 1 n kwasu solnego, dodano katalizator przygotowany jak powyzej i przepuszczono strumien wodoru az do nasycenia, przefiltrowano, przemyto filtr wodnym roztworem etanolu (50—50) zawierajacym kilka kropel kwasu solnego i zebrane filtraty odparowano do sucha. Pozostalosc ponownie rozpuszczono w 3 ml wody, dodano mrówczanu amonowego do osiagniecia wartosci pH 4,5 i mieszano przez 15 minut, po czym przesaczono, osad zadano woda i wysuszono.Otrzymano 358 mg kwasu DL-cis 7-p-amonofenyloacetamido-3-izopropylocefemo-3-karboksylowego-4 w postaci krysztalów koloru ochry slabo rozpuszczalnych w wodzie, chloroformie i etanolu, nierozpuszczalnych w eterze, o temperaturze topnienia 150°C (rozklad).Sklad: C, 8 H2! 04 N3 S = 375,45; Obliczony: C% 57,59 H% 5,64 N% 11,20 S% 8,53 Otrzymany: 57,3 5,8 11,3 8,3 Widmo w podczerwieni — Nujol: Obecnosc 0-laktamu w 1773 cm-1, amidu w 1647 cm-1, amidu drugorze¬ dowego w 1533 cm-1, COO"1 w 1589 cm"1 i absorpcji w pasmie OH/NH.Widmo w nadfiloecie: (etanol): Max. w 244 nm E]^m = 385 e = 14400. W pasmie do 269 nm E]^m = 188 Etanol - HCI N/10: Max w 256 nm EJ^m = 161 e = 600094 240 15 Przyklad XVII. Wytworzenie kwasu DL-cis 7-(2'-tienylo)-acetamido-3-izopropylocefemo-3-karboksy- lowego-4.Otrzymanie estru 11 l-rzed±utylowego kwasu Dl-cis 7-(2'-tienylo)-acetamido-3-izopropylocefemo-3-karbo- ksylowego-4.Zmieszano 670 ml chlorowodorku estru lll-rzedi)utylowego kwasu DL-cis 7-amino-3-izopropylocefemo-3- karboksylowego-4 (otrzymanego w przykladzie IX), z 6,7 ml chloroformu i 0,6 ml pirydyny, mieszajac w atmosferze azotu ochlodzono i dodano roztwór 386 mg chlorku kwasu 2-tienylooctowego w 2 ml chloroformu, pozostawiono w zetknieciu przez 10 minut w obnizonej temperaturze nastepnie przez 45 minut w temperaturze otoczenia, przeplukano 1 n kwasem chlorowodorowym (pH 1), zdekantowano faze organiczha przemyto woda i wyekstrahowano faze wodna chlorkiem metylenu. Do zebranych faz organicznych dodano 4 ml % wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu, mieszano, zdekantowano faze organiczna, przemyto woda i wyekstrahowano faze wodna chlorkiem metylenu. Zebrane fazy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do suchosci. Pozostalosc rozpuszczono ponownie w 15 ml eteru, przesaczono, przemyto eterem i wysuszono. Otrzymano 624 mg estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-(2-tienylo)-acetamido-3-izopropyloce- femo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 170°C. Przez zatezenie roztworu macierzystego i krystaliza¬ cje pozostalosci w eterze izopropylenowym otrzymano drugi rzut 120 mg produktu o temperaturze topnienia 170°C.Otrzymanie kwasu DUcis 7-(2'-tienylo)-acetamido-3-izopropylocefemo-3-karboksylowego-4. Rozpuszczono 744 mg estru lll-rzed.butylowego przygotowanego jak wyzej w 7,4 ml kwasu trójfluorooctowego pozostawiono w kontakcie przez 5 minut i odparowano do sucha. Pozostalosc ponownie rozpuszczono w benzenie i odparowa¬ no do sucha, nastepnie otrzymany produkt zadano eterem, przesaczono, przemyto eterem i wysuszono.Otrzymano 490 mg kwasu DL-cis 7-(2'-tienylo)-acetamido-3-izopropylocefemo-3-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w metanolu, slabo rozpuszczalnych w etanolu, nierozpuszczalnych w wodzie, o temperaturze topnienia powyzej 200°C.Sklad:C16H1804N2S2 =366,46; Obliczono: C% 52,46 H% 4,95 N% 7,65 S% 17,47 Otrzymany: 52,5 5,0 7,5 17,2 Widmo w podczerwieni — Nujol: Obecnosc /3-laktam u w 1776 cm"1 C=0 kwas sprzezony w 1709 cm"1, amidu w 1658 cm"1 C=C sprzezony w 1631 i 1550 cm"1 i amid drugrirzedowy.Widmo w nadfiolecie: (etanol). Max w 237-238 nm E]^m = 367. W pasmie do 263 nm E1l%cm = 184 Etanol = HCI N/10: Max w 237-238 E}%cm = 368. W pasmie do 263 nm E|^m = 174 Przyklad XVIII. Wytworzenie kwasu L( + ) cis 7-(d'~)a-aminofenyloacetamido)-3- izpropylocefemo -3- karboksylowego-4.Wytworzenie estru lll-rzed.butylowego kwasu L*+'cis 7-(D*'~'a-lll-rzed.butoksykarbonamidofemyloacet- amido)-3- izopropylocefemo-3-karboksylowego-4.Rozpuszczono 3,01 g kwasu d'—' cHM-rzed.butoksykarbamidofenyoctowego w 20 ml chloroformu, ochlo¬ dzono, dodano 1,32 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i mieszano przez 10 minut, nastepnie dodano 0,895 g estru lll-rzed.butylowego kwasu l'~)-cis 7-amino-3-izopropylocefemo-3-karboksylowego-4 (otrzymanego w przykladzie IX) i1 ml pirydyny, po czym mieszano przez 4 godziny, usunieto przez filtracje czesci nierozpuszczalne i przemyto filtr eterem, po czym równiez odparowano do suchosci. Pozostalosc rozpuszczono w 20 ml eteru, ponownie przefiltrowano, dodano do filtratu 30 ml eteru i przemyto faze eterowa 1 n kwasem chlorowodorowym, woda, 10% wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i wreszcie woda, wysuszono na siarczanie magnezu i odparowano do sucha, otrzymano ester lll-rzed.butylowy kwasu L(+) cis 7-(D'~) .butyloksylowego.Otrzymanie kwasu L(+) cis 7-(D(—) a-aminofenyloacetamido)-3-izopropylocefemo-3-karboksylowego-4.Rozpuszczono ester lll-rzed.butylowy otrzymany jak powyzej w 20 ml kwasu trójfluorooctowego i pozo¬ stawiono w kontakcie przez 15 minut w temperaturze otoczenia, odparowano i pod próznia , pozostalosc rozpuszczono ponownie w benzenie i odparowano do sucha, pozostalosc rozpuszczono w 10 ml wody, dodano , pirydyny do osiagniecia pH 6, pozostawiono do krystalizacji przez 15 minut w temperaturze otoczenia, nastepnie chlodzono przez 30 minut, odsaczono, przemyto osad woda, etanolem, a potem eterem i wysuszono, produkt ten rozpuszczono w 6 ml etanolu i 0,4 ml trityloaminy, przesaczono, przemyto filtr etanolem, dodano 0,4 ml kwasu octowego, ponownie przesaczono, przemyto produkt etanolem, a potem eterem i osuszono. Otrzymano 0,745 g kwasu L(+) cis 7-(D(_)a-aminofenyloacetamido) -3-izopropylocefemo-3-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów slabo rozpuszczalnych w etanolu, nierozpuszczalnych w eterze, o temperaturze topnie¬ nia okolo 200°C, afc° = +90° ± 3° (C=0,5% 0,1 N kwas solny.16 94 240 Sklad: Cj 8H2i04N3Si 0,5 C2 H5OH = 398,40; Obliczony: C% 57,27 H% 6,07 N% 10,55 S% 8,05 Otrzymany: 57,1 6,2 10,5 7,9 Widmo w podczerwieni — Nujol: Obecnosc COOH sprzezonego w 1693 cm"1 , {Maktamu i amidu drugorze- dowego Widmo w nadfiolecie (etanol): Max. w 258 nm E]°lm = 157 e = 5900 Przyklad XIX. Wytworzenie kwasu |J+) 6R, 7R, 7-(r(— ) a-aminofenyloacetamido)-3-cyklopentylo- cefemo-3- karboksylowego-4 Stadium A. Otrzymanie 3-cyklopentylo-2~keto-3-butenolanu lll-rzed.butylu.Otrzymanie 2-chloro-3-cyklopentylo-2,3-epoksy-butanolanu lll-rzed.butylu. Ochlodzono do -30°C mie¬ szajac w obojetnej atmosferze mieszanine zawierajaca 12,3 g cyklopentylometyloketonu i 18,5 g dwuchloroocta- nu lll-rzed-butylu w tej temperaturze wprowadzono roztwór 12,2 g lll-rzed.butylanu potasu w 60 ml czterowo- dorofuranu. Pozwolono dojsc do temperatury otoczenia, dodano heksanu i wody, nastepnie oddzielono faze organiczna, która przemyto woda i wysuszono siarczanem magnezu. Po odparowaniu do sucha rozpuszczalników otrzymano oleista pozostalosc 2-chloro-2-cyklopentylo-2,3-epoksybutanolanu lll-rzed.butylu, uzytego w tej postaci do dalszej syntezy.Otrzymanie 3-cyklopentylo-2-keto-3-butenolanu lll-rzed.butylu. Wprowadzono 26,5g poprzedniego pro¬ duktu do roztworu 3 g weglanu litu i,20 g bromku litu w 100 ml szesciometylofosforotrójamidu. Mieszano przez godzine w temperaturze otoczenia, nastepnie dodano eteru naftowego i wody. Faze organiczna przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu i odsaczono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano oleista pozostalosc, która stosowano w tej postaci w nastepnym stadium.Widmo w nadfiolecie (etanol): Max. w 229 nm E]0/£m = 156.Stadium B: Otrzymanie 2-(a-metoksykarbonylo-a-ftaliamidometylo)-4-lll-rzed.butoksykarbonylo-5-cyklo- pentylo-4-hydroksy-1,3-tiazanu, izomer treo.Do ochlodzonego do okolo 0°C roztworu 20 g 2-keto-3-cyklopentylo-3-butenolanu-lll-rzed. butylu w 50 ml etanolu dodano 14 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 2 ftalimido-2-tiokarbonylowego otrzyma¬ nego wedlug przepisu wytwarzania 3. Do srodowiska reakcji utrzymywanego w temperaturze 0°C wkroplono 6,3 ml trójetyloaminy, a nastepnie mieszano w tej temperaturze przez godzine. Otrzymany osad przesaczono przemyto 50% wodnym roztworem etanolu, a nastepnie eterem izopropylowym. Wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C i otrzymano 11 g 2-(a-metoksykarbonylo-a-ftalimidometylo)-4-lll-rzed.butoksy- karbonylo-5-cyklopentylo-4-hydroksy-1,2tiazanu (izomer treo) w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczal¬ nych w chlorku metylenu i chloroformie, slabo rozpuszczalnych w alkoholach i eterze, nierozpuszczalnych w wodzie o temperaturze topnienia 140°C.Sklad: C2s M3 2 N2 07 S = 504,6; Obliczony: C% 59,51 H% 6,39 N% 5,55 S% 6,35 Otrzymany: 59,3 6,4 5,3 6,6 Widmo w podczerwieni (chloroform); Obecnosc grupy hydroksylowej w 3529 cm-1 ftalimidu w 1782 i 1726 cm"1, estru sprzezonego w 1726 cm"1 i estru z azotem w 1956 cm"1.Stadium C. Otrzymanie chlorowodorku 2-(a-metylokarbofenylo-o;-aminometylo)4-lll-rzed.butoksykarbon- ylo-5- cyklopentylo-2,3-dwuwodoro-1,3-tiazyny, izomer treo. 86 g produktu przygotowanego w poprzednim stadium dodano do 95 ml 2N roztworu chlorowodorku hydrazyny wdwumetyloformarnidzie. Utworzony roztwór mieszano przez godzine w normalnej temperaturze, a nastepnie dodano 800 ml eteru zawierajacego 17 ml kwasu octowego, otrzymana mieszanine mieszano przez dwie godziny, nastepnie utworzony osad odsaczono i przemyto eterem. Zebrane fazy organiczne plukano nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, a nastepnie woda, osuszono je na siarczanie magnezu i ostroznie zadano 10 n roztworem etanolowym kwasem chlorowodorowego. Utworzony osad odsaczono, przemyto eterem i rekrystalizowano przez rozpuszczenie w 60 ml goracego metanolu, nastepnie dodano 1000 ml eteru etylowego i 200 ml eteru izopropylowego ^Otrzymano w ten sposób 29,6 g chlorowodorku 2-(crmetoksy- , karbonylo-a-aminometylo)-4-lll- rzed.butoksykarbonylo-5-cyklopentylo -2,3-dwuwodoro-1,3 tiazyny (izomer treo) w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w metanolu i etanolu, slabo rozpuszczalnych w octa¬ nie etylowym, nierozpuszczalnych w eterze o temperaturze topnienia 150°C.Sklad:C17H29CIN204S = 392,94; Obliczony: C% 51,95 H% 7,44 N%7,14 Cl 9,02 S%8,16 Otrzymany: 51,7 7,6 7,4 8,8 8,2 Stadium D. Otrzymanie 2-(a-karboksy-a-aminometylo)-4-lll-rzed.butoksykarbonylo-5-cyklopentylo-2,3- dwuwodoro-1,3-tiazyny.94 240 17 Rozpuszczono 15,7 g chlorowodorku otrzymanego w poprzednim stadium w mieszaninie 80 ml acetonu i 16 ml wody. Ochlodzono do 0°C i dodano mieszajac w atmosferze azotu 38 ml 2 wodorotlenku sodu. Mieszano przez dziesiec minut w temperaturze 5°C, nastepnie przez pietnascie minut przepuszczano dwutlenek wegla.Utworzony osad odsaczono, przemyto woda, acetonem i eterem. Wysuszono pod próznia w temperaturze 40°C i otrzymano 12 g 2-(a-karboksy-a-aminometylo)-4-l I l-rzed.butoksykarbonylo-5-cyklopentylo-2,3-dwuwodoro-1 ,- 3- tiazyny w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w wodzie slabo rozpuszczalnych w etanolu i nierozpuszczalnych w eterze, o temperaturze topnienia 170°C.Sklad :C16H26N204S = 342,46; Obliczony: C% 56,12 H% 7,65 N%8,18 S%9,36 Otrzymany: 55,9 7,9 8,0 9,7 Stadium E. Otrzymanie 2-(a-karboksy-a-trójetyloaminometylo)-4-lll-rzed.butoksykarbonylo-5-cyklopent- ylo-2,3- dwuwodoro-1,3-tiazyny izomer treo.Rozpuszczono 1,7 g aminokwasu przygotowanego w poprzednim stadium w 22 ml chloroformu. Roztwór ochlodzono do —55°C i dodano 0,85 ml trójetyloaminy. Wkroplono polowe roztworu 1,7 g chlorku tritylu w 10 ml chloroformu, dodano ponownie 0,85 ml trójetyloaminy a nastepnie reszte roztworu chlorku tritylu i pozostawiono do osiagniecia temperatury otoczenia, nastepnie odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ponownie rozpuszczono w eterze i w wodzie, zdekantowano faze organiczna i przemyto rozcienczonym kwasem chlorowodorowym i woda. Faze organiczna wysuszono siarczanem magnezu, nastepnie odparowano ja pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizowano z eteru iopropylowego. Dodano heksanu, krysztaly odsaczono i wysuszono co dalo 1,5 g 2-(a-karboksy-a-trityloaminometylo)-4-lll-rzed.butO: ksykarbonylo-5-cyklopentylo-2,3 dwuwodoro-1,3-tiazyny (izomer treo) w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w chloroformie, slabo rozpuszczalnych w metanolu i etanolu, nierozpuszczalnych w wodzie o temperaturze topnienia 190°C.Sklad: C3 5 H4 o N2 04 S = 584,7; Obliczony: C% 71,89 H% 6,90 N% 4,79 S% 5,48 Otrzymany: 72,2 6,8 4,5 5,4 Stadium F. Otrzymanie estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-trity|oamino-3-cyklopentylocefemo-3-ka*- boksylowego-4.Rozpuszczono 19,5 g pochodnej tritylowej otrzymanej w poprzednim stadium w 140 ml chloroformu i 600 ml nitrometanu. Ochlodzono do 5°C, dodano 7,2 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, a nastepnie po pietnastu minutach mieszania 12 ml pirydyny. Mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, nastepnie odsaczono czesci nierozpuszczalne, które przemyto eterem. Zebrane filtraty odparowano, pozostalosc rozpusz¬ czono ponownie w 50 ml chlorku metylenu, ponownie odsaczono i odparowano do sucha. Pozostalosc rozpusz¬ czono ponownie w etanolu i krystalizowano. Otrzymany osad odsaczono, co dalo 13,1 g estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-trityloamino-3-cyklopentylocefemo-3-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów roz¬ puszczalnych w chlorku metylenu i chloroformie, slabo rozpuszczalnych w metanolu, etanolu i eterze, nieroz¬ puszczalnych w wodzie, o temperaturze topnienia 210°C.Sklad: C3 5 H3 8 N203S = 566,7; Obliczony: C% 74,18 H% 6,76 N% 4,94 S% 5,65 Otrzymany: 74,0 7,1 4,7 5,5 Stadium G. Otrzymanie estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-amino-3-cyklopentylocefemo-3-karboksy- lowego-4.Rozpuszczono 5,8 g estru tritylowego otrzymanego w poprzednim stadium w 10 ml chloroformu i 6 ml metanolu. Dodano 2 ml 10 N roztworu alkoholowego kwasu chlorowodorowego i pozostawiono w kontakcie przez dziesiec minut w temperaturze otoczenia. Rozrobiono w 60 ml eteru, co dalo osad, który odsaczono i przemyto eterem, osad byl ponownie rozpuszczony w wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu. Faze organiczna ekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono ja i odparowano do sucha. Pozostalosc rozdrobniono w eterze izopropylowym co pozwolilo otrzymac krysztaly, które przesaczono i przemyto heksanem. Otrzymano w ten sposób 3,1 g estru 11 l-rzed±utylowego kwasu DL-cis 7-amino-3-cyklopentylocefemo-3-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w eterze izopropylowym nierozpuszczalnych w wodzie i heksanie o temperaturze topnienia 150°C.Sklad:C16H24N203S = 324,45; Obliczony: C% 59,24 H% 7,46 N% 8,64 S% 9,86 Otrzymany: 59,4 7,7 8,5 9,6 Stadium H. Otrzymanie kwasu DL-cis 7-amino-3-cyklopentylo-cefemo-3-karboksylowego-4. Ochlodzono do 0°C mieszanine 585 mg estru lll-rzed.butylowego kwasu 7-trityloamino-3-cyklopentylocefemo-3-karboksylo-18 94 240 wego-4 i,12 ml nitrometanu, przepuszczono strumien gazowego chlorowodoru przez 15 minut i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadano eterem i odsaczono otrzymane krysztaly. Rozpuszczo¬ no krysztaly w 2 ml etanolu i 1 ml wody, dodano pirydyny do osiagniecia pH = 4 i mieszano az do pojawienia sie krysztalów. Odsaczono te krysztaly, przeplukano je metanolem i wysuszono. Otrzymano w ten sposób 249 mg kwasu DL-cis 7-amino-3-cyklopentylocefemo-3-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów slabo rozpuszczalnych w etanolu, nierozpuszczalnych w wodzie i eterze o temperaturze topnienia 250°C.Sklad: C! 2 H! 6 N2 03S = 268,34; Obliczony: C% 53,72 H%6,01 N% 10,44 S% 11,93 Otrzymany: 53,5 5,9 10,7 11,9 Stadium I. Otrzymanie kwasu L'+! 6R, 7R 7-(r(_)a-aminofenyloacetamido-3-cyklopentylocefemo-3-karb£~ ksylowego-4.Otrzymanie estru lll-rzediutylowego kwasu 7-(R(~)a-MI-rzed.butoksykarbamidofenyloacetamido)-3-cy-' klopentylo- cefemo-3-karboksylowego-4, diasteroizomery. Rozpuszczono 3g kwasu R(—)a-lll-rzed.butoksykar- bamidofenylooctowego w 20 ml chloroformu. Ochlodzono mieszajac +5°C i dodano 1,3 g dwucykloheksylokar- bodwuimidu. Mieszanine przez 10 minut mieszano i dodano 0,5 ml pirydyny i 1,6 g estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-amino-3-cyklpentylocefemo-3-karboksylowego-4 przygotowanego w stadium G. Kontynuowano mieszanie przez godzine w temperaturze otoczenia, odsaczono powstaly osad i filtrat odparowano do sucha, a otrzymana pozostalosc w mieszaninie octan etylowy-chlorek metylenu (4—1). Roztwór organiczny przepluka¬ no woda i wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do suchosci.Pozostalosc przemyto eterem izopropylowym i otrzymano 2,7 g bezbarwnych krysztalów.Rozdzielenie dwóch diastereizomerów. Wytworzono zawiesine 2,7 g krysztalów otrzymanych w poprzed¬ nim punkcie w 25 ml eteru, po czym odsaczono pozostale krysztaly i wysuszono. Otrzymano 1,3 g produktu o temperaturze topnienia 125°C.Otrzymanie kwasu |J+) GR, 7R, 7-(R(_)a-aminofenyloacetamido)-3-cyklopentylocefemo-3-karboksylowtfi- go-4« Rozpuszczono 1 g produktu o temperaturze topnienia 125°C wydzielonego w poprzedniej fazie procesu w 10 ml kwasu trójfluorooctowego. Pozostawiono w kontakcie przez godzine w temperaturze otoczenia, nastep¬ nie odparowano pod próznia kwas trójf luorooctowy-Dodano 20 ml eteru izopropylowego otrzymujac krysztaly, które odsaczono, nastepnie wymieszano z woda zawierajaca pirydyne. Odsaczono otrzymane krysztaly i skrys¬ talizowano je z 50% roztworu wodnego etanolu otrzymujac 495 mg kwasu |J+) 6R, 7R, 7-(r(_)a-aminofenylo acetamido)-3-cyklopentylocefemo-3-karboksylow^ego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów slabo rozpuszczal¬ nych w wodzie i etanolu, nierozpuszczalnych w eterze o temperaturze topnienia (rozklad) 200°C, ah° = +82° ± 3° (C = 0,5% 0,1 N kwas chlorowodorowy).Sklad:C2oH23N3 04S = 401,4; Obliczony: C% 59,84 H% 5,78 N% 10,46 S% 7,99 Otrzymany: 59,9 5,7 10,8 7,9 Przyklad XX. Wytworzenie kwasu DL-cis paranitrofenyloacetamido-3-cyklopentylocefemo-3-karboksy- lowego-4.Stadium A. Otrzymanie estru 11 l-rzed±utylowego kwasu DL-cis 7-paranitrofenyloacetamido-3-cyklopenty- kcefemo-3- karboksylowego-4.Zmieszano w atmosferze azotu 1,45 g kwasu paranitrofenylooctowego i 880 mg dwucykloheksylokarbo- dwuimidu w 10 ml nitrometanu i 4 ml chloroformu i pozostawiono w kontakcie przez dwadziescia piec minut w temperaturze otoczenia, po czym czesci nierozpuszczalne, które przeplukano chloroformem. Do zebranych przesaczów dodano 650 mg estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-amino-3-cyklopentylocefemo-3-karboksy- lowego-4 otrzymanego w stadium G w przykladzie XIX i 0,1 ml pirydyny i mieszano 1,5 godzin w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu. Roztwór organiczny zadano 1N roztworem wodnym kwasu chlorowodorowego, nastepnie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, a potem woda. wysuszono siarczanem sodu i odparowa¬ no do suchosci. Pozostalosc rozpuszczono w eterze, co pozwolilo otrzymac krysztaly, które odsaczono i przeplukano eterem. Po wysuszeniu otrzymano 905 mg estru II l-rzed.-butylowego kwasu DL cis 7-paranitrofeny lpacetamido-3-cyklopentylocefemo -3-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów.Stadium B. Otrzymanie kwasu DL-cis 7-paranitrofenyloacetamido-3-cyklopentylocefemo-3-karboksylo- ' wego-4.Rozpuszczono 244 mg estru lll-rzed.butylowego otrzymanego jak podano powyzej w 2,5 ml kwasu trójfluorooctowego, pozostawiono w kontakcie przez osiem minut w temperaturze otoczenia, nastepnie odparo¬ wano do sucha pod próznia pozostalosc rozpuszczono ponownie w benzenie i znowu odparowano do sucha.94 240 19 Pozostalosc wymieszano z eterem, co spowodowalo krystalizacje. Krysztaly odsaczono, przemyto je eterem i wysuszono. Otrzymano w ten sposób 174 mg kwasu DL-cis 7-paranitrofenyloacetamido-3-cyklopentylocefemo- 3-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów slabo rozpuszczalnych w etanolu, nierozpuszczalnych w wodzie i eterze o temperaturze topnienia 170°C.Sklad: C20 H21N306S = 431,47;s.Obliczony: C% 55,68 H% 4,91 N% 9,74 S% 7,42 Otrzymany: 55,5 5,2 9,6 7,3 Przyklad XXI. Wytworzenie kwasu DL-cis 7-paranitrofenyloacetamido-3-cyklopentylocefemo-3-ka- rboksylowego-4.Przygotowanie katalizatora. Zmieszano 900 mg wegla aktywnego z 2,8 ml 2% roztworu wodnego chlorku palladu i 27 ml wody i mieszajac przepuszczano strumien wodoru. Po zaabsorbowaniu 43 ml wodoru odsaczono i przeplukano wegiel aktywny woda. Redukcja. Rozpuszczono 900 mg kwasu DL-cis 7-paranitrofenyloacetami- do-3-cyklopentylocefemo-3-karboksylowego-4 w 7 ml dwumetyloformamidu i 2,5 ml 1N kwasu chlorowodoro¬ wego, dodano wegla aktywnego z osadzonym palladem, przygotowanego jak opisano wyzej.przeplukano azotem i mieszajac przepuszczono strumien wodoru. Po zakonczeniu absorpocji wodoru odfiltrowano katalizator i odparowano filtrat do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w wodzie, dodano mrówczanu amonu do osiagniecia pH =,3—4 krysztaly odsaczono i wysuszono w temperaturze 50°C. Otrzymano w ten sposób kwas DL-cis 7-parani trofenyloacetamido-3-cyklopentylo-cefemo-3-kar^boksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów rozpusz¬ czalnych w etanolu, slabo rozpuszczalnych w wodzie i nierozpuszczalnych w eterze.Przyklad XXII. Wytworzenie kwasu DL-cis 7-(2'*tienylo)-acetamido-3-cyklopentylocefemo-3-karbo- ksylowego-4.Stadium A. Otrzymanie estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-(2'-tienylo)-acetamfck-3-cyklopentyloce- femo-3-karboksylowego-4.Postepujac tak, jak podano w stadium A w przykladzie XX, ale stosujac 1,14 g kwasu 2-tienylooctowego, otrzymano 810 mg estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-(2'-tienylo)-acetamido-3-cyklopentylocefemo-3- karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów.Stadium B. Otrzymanie kwasu DL-cis 7-{2'-tienylo)-acetamido-3-cyklopentylocefemo-3-karboksylowego-4.Postepujac tak, jak w stadium B w przykladzie XX, ale stosujac 225 mg estru lll-rzed.butylowego kwasu DL-cis 7-(2'-tienylo)-acetamido-3-cyklopentylocefemo-3-karboksylowego-4. otrzymano 130 mg kwasu DL-cis 7-(2'- tienylo)-acetamido-3-cyklopentylocefemo-3-ka,rboksylowego-4 w postaci bezbarwnych krysztalów slabo roz¬ puszczalnych w wodzie, nierozpuszczalnych w eterze o temperaturze topnienia 220°C.Sklad: C! 8 H2 o N2 04 S2 = 392,50; Obliczony: C% 55,10 H%5,14 N%7,14 S% 16,31 Otrzymany: 55,0 5,2 7,1 1,61 PL PL