CS201524B2 - Process for preparing new derivatives of 3-desacetoxycephalosporic acid - Google Patents
Process for preparing new derivatives of 3-desacetoxycephalosporic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS201524B2 CS201524B2 CS7346A CS4673A CS201524B2 CS 201524 B2 CS201524 B2 CS 201524B2 CS 7346 A CS7346 A CS 7346A CS 4673 A CS4673 A CS 4673A CS 201524 B2 CS201524 B2 CS 201524B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- isomers
- group
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 203
- -1 Cephem compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 134
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 125
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 79
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 15
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 8
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VGYDMOUMIQOMMU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,3-thiazine Chemical class C1NCC=CS1 VGYDMOUMIQOMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N n'-hexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=N JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical group NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 4
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical compound C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- DDWWYHHJKQHLKI-SYIFMXBLSA-N (6R)-7-(tritylamino)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC1[C@@H]2N(C=CCS2)C1=O DDWWYHHJKQHLKI-SYIFMXBLSA-N 0.000 abstract 2
- ZNVOUDVNEIRTGV-BBZZFXJRSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical class S1C(C(O)=O)C=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 ZNVOUDVNEIRTGV-BBZZFXJRSA-N 0.000 abstract 2
- DGUBLKUCHAAUFT-UHFFFAOYSA-N 2-oxobut-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C=C DGUBLKUCHAAUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NQUNSQPXODOLAD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-1,3-thiazin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1SC=CCN1 NQUNSQPXODOLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical group N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 31
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WECIKJKLCDCIMY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-cyanoethyl)acetamide Chemical compound ClCC(=O)NCCC#N WECIKJKLCDCIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- FOLRKRMAFDGZRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-dichloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(Cl)Cl FOLRKRMAFDGZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- BGDFSDOSLWXTEW-HNHGDDPOSA-N (6R)-4-acetamido-3-ethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1CC)C(=O)O)C(C2)=O BGDFSDOSLWXTEW-HNHGDDPOSA-N 0.000 description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 101150095461 Tfrc gene Proteins 0.000 description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUNVGODYOKROJU-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylazanium chloride Chemical compound Cl[H].[H]CSN([H])[H] OUNVGODYOKROJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- NTUDPCOCHHJKNR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-3,3-dimethyloxirane-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1(Cl)OC1(C)C NTUDPCOCHHJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIPLHCXMMDDYMA-MRVPVSSYSA-N (6R)-8-oxo-3-propan-2-yl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)C=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O JIPLHCXMMDDYMA-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 150000000187 1,3-thiazines Chemical class 0.000 description 1
- JLPUISACQXFVRC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1SCN=C1 JLPUISACQXFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOEVOFZRWZSEIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-methylpropanedial Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(C=O)(C=O)C)C(=O)C2=C1 MOEVOFZRWZSEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLDCZYTIPCVMO-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenebutanal Chemical compound CCC(=C)C=O GMLDCZYTIPCVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLAELHRQPTDAX-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)CCC1CCCC1 YRLAELHRQPTDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTFRUQNYRRUKZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1CC=CNS1 MSTFRUQNYRRUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVNQRDGJXGHQDE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3,4-dihydro-2H-1,3-thiazine Chemical compound C(C)C=1CNCSC1 BVNQRDGJXGHQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N Caprolactam Natural products O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWCFQZJTIJPSBI-UHFFFAOYSA-N O.[Li].[Na] Chemical compound O.[Li].[Na] WWCFQZJTIJPSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- XESBXLWDDKKKRJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O.ClC(Cl)Cl XESBXLWDDKKKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- KFKVRRIDICXLSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-3-methylidenepentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)C(=C)CC KFKVRRIDICXLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- FVBHYZVVSXFCOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hydrogen sulfate Chemical compound CC(C)(C)OS(O)(=O)=O FVBHYZVVSXFCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/44—Palladium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny 3-desacetoxyoefalosporanové, které mají vlastnosti antibiotik. Tyto sloučeniny jsou účinné jednak proiti graimp0'Z=tivním bakteriím, jakými jsou například stafylokoky, streptokoky a zejména stafylor koky, rezstentní vůči peircilínu, a jednak proti některým gramnegativním bakteriím, zejméina proiti co-liformním bakteriím.
Uvedené vlastnosti č ní tyto sloučeniny a jejich fysjoilog*cky neškodné soli použiteilnými ve formě farmaceutických preparátů při léčení stafylokokových infekcí, jako například při léčení septikemie, stafylokokové malignity, kožní stafylokokové infekce, pyodermijtidy, septických ran, antraxu, flegmony, erys’pel'u, stafylokokových jednoduchých akutních a pochřipkových infekcí, bronohopmeumonie a zápalu plic.
Uvedené produkty mohou být podávány perorálně, parenterálně, rektálně nebo lokálně topickou aplikací na kůži a sliznici.
Uvedené produkty mohou být podávány ve foirmě roztoků .něho· mjikovateilných suspenzí, sterilních prášků pro injikoivatelné preparáty, komprtmátů, kapslí, sirupů, čípků, krémů a aerosolových přípraivků. Tyta farmaceutické formulace se připraví o sobě známými klasickými postupy.
Obvyklá dávka, která je samozřejmě zá v slá na použitém produktu, ošetřovaném objektu a druhu infekce, může například čili* t 1 až 4 g na osobu a den.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů kyseliny 3-desacetoxycefalospciranové obecného vzorce I
v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě směsi isomerů cis a trans nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, přičemž v obecném vzore i I
R znamená amlnofenylový zbytek nebo R4,
R‘ znamená fenylový zbytek, který může být případně substituován nhroskupiniom, thienylový zbyte-k nebO' pyridylový zbytek,
Y znamená aminovou skupinu nebo; Y‘,
Y‘ znamená skupinu —NHCOOR“ neboY“, R“ znamená lineární nebo· rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
Y“ znamená atom vodíku,
Ai anamená lineární nebo rozvětvený al kýlový zbytek se 2 .až 5 uhlíkovými atojmy nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
Rž znamená atom vodíku nebo Rž‘,
Rž‘ znamená (lineární nebo· .rozvětvený alkylový žbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž platí, že když R znamená ajmiinofenylový zbytelk, Y nemůže znamenat· aminovou skupinu a skupinu —NHCOOR“ a R2 nemůže znamenat Rž‘, a když Y znamená aminovou skupinu, R2 nemůže znamenat Rž‘, jakož i adičních solí sloučenin obecného vzorce I s anorganickými nebo organickými kyselinami v případě, že uvedené sloučeniny obecného vzorce I mají funkční skupiny, které jsou transformovatelné za vzniku solí, jehož podstata spočívá v tom, že se na a-halogenovaný epoxid obecného vzorce III
(III) ve · kterém,
Až známená Ai nebo methylový zbytek,
Hal znamená atom chloru nebo· atcim bromu a '
Ai ,a Rž‘ .mají výše uvedený význam, působí 'reakčním činidlem, zvoleným· ze skupiny, zahrnující Utonou sůl, s výhodou bromid lithný, chlorid lithný nebo octan lithný, stříbrnou sůl, s výhodou dusičnan stříbrný nebo. octan stříbrný, sůl trlmethylaimm-O^idimethyldithiofosfátu · nebo· Lewisovu kyselinu, .. s . výhodou fluorid boritý nebo· chlcír-d hlinitý, za vzniku · esteru kyseliny /Smet-hyi le.nif^-i^c^^^l^i^^i?boxylo^vé obecného vzorce IV A>
CHZ
Z .
COORZ (IV) ve kterém.
R2 a Až mají výše uvedený význam, · načež se sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Az znamená Ai, uvede v reakci v piít^e^mnc^Jslti slabě bazického terciárního· aminu, zvoleného ze · skupiny, zahrnující pyridin, triethylamin, chmelin, pi.kolin nebo· k-01lidin, s thioaminalem obecného vzorce V
NHs /
Z—CH—CH
I \
COORž“ SH
X- (V), ve formě směsi «i^lbou isomerů threo· a ery thro nebo ve formě jednoho· z obou uvedených isomerů, přičemž v uvedeném obecném vzorci V
Z znamená případně · substituovanou cyklickou inidoskupinu, například ^1™^vou skupinu, dále benzo-ylaminovou skupinu nebo· thiobtn^zcylaminavou skupinu,
Rž“ znamená lineární .nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 .-až 10 uhlíkovými atomy a
X“ znamená . halogenový, síranový ·nebo sulfonový anion, za vzniku po· zpracování získaného· meziproduktu hydrazmem nebo· hydrogenolýžou a v případě, že teinto· meziprodukt nemá dvojnou vazbu mezi polohami 3 a 4, také kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina paratoluensuffonová nebo kyselina trifluoroctová, derivátu 2,3-diihydrcll,3lthiaz:nu obecného vzorce VII
ve kterém
Rž‘, Rz“ a Ai mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce VII může existovat buď ve formě směsi obou isomerů threo· a erythro nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, načež · se . Skupina COOR2“ sloučeniny 0becného vzorce VII selektivně zmýdellní. . působením · bazického činidla, zvoleného· ze skupiny, · zahrnující hydroxid sodný, · hydroxid . draselný, hydrox^o lithný nebo uhličitan alkalického · kovu, s výhodou uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, za vzniku odpovídajícího derivátu 2,3-dihydro-l,3lthlal zrnu obecného vzorce VIII o I hn Λ.
COOH I fy
COOR (Vlil) ve kterém
Rž‘ a Ai .mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce VIII může existovat ve formě směsi obou isomerů threo< .a erythrro nebo· ve formě jednoho· z obou uvedených isomerů, načež se sloučenina obecného vzorce VIII uvede v reakci s ИПу^шп činidlem, jakým je například tritylch-orid, za vzniku odpovídajícího· derivátu 2,34^01+-1,34^zinu · obecného vzorce IX
(/XJ ve .kterém
Rž* a Ai mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce IX může existovat ve formě směsi obou isomerů threo a erythro nebo ve formě jednoho- z obou isomerů, načež se produkt obecného vzorce IX cyklizuje působením laktamizačního činidla zvoleného ze skupiny zahrnující dialkyl- nebo dicykl-oalkylikarbodiimid, s výhodou diisopropykarbodiimid nebo d-cyklahexylkarbodiimid, za vzniku trityilaminového· derivátu skupiny cefalospcrinů obecného vzorce X
ve kterém
R2* a Ai mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného- vzorce X může existovat -ve formě směsi -obou isomerů cis a trans nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, načež se na sloučeninu obecného vzorce X působí kyselým čimdlem, zvoleným ze skupiny, zahrnující minerální nebo- - organické kyseliny, s výhodou zředěnou -kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu octovou, kyselinu fluorovodíkovou, - plynný fluorovodík nebokyselinu trifluorioctovou, za vzniku aminového derivátu cefemu obecného- vzorce XI
(ΛΙ) ve -kterém
Rž‘ a Ai mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XI může existovat ve formě -směsi obou isomerů cis a trans nebo- ve formě - jednoho- z obou uvedených isomerů, nebo· ise na sloučeninu -obecného» vzorce X působí hydrolyzačním činidlem, jakým je například kyselina chlorovodíková nebo směs kyseliny chlorovodíkové a kyseliny octové, nebo se sloučenina - obecného vzorce X -zpracuje hydrogenolýzou za vzniku aminovéhoderivátu cefeimu obecného- vzorce ΧΓ ve kterém
Ai má výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XI‘ může existovat ve formě směsi -obou isomerů cis a trans nebo- ve formě jednoho z uvedených isomerů, nebo ise na sloučeninu obecného- vzorce XI působí .hydrolyzačním činidlem, jakým· je například kyselina chlorovodíková nebo směs kyseliny chlorovodíkové- a kyseliny octové, nebo- se sloučenina obecného vzorce XI zpracuje hydrogenolýzou za vzniku sloiučeniny obecného vzorce XI‘,
(λΐ') ve kterém
Ai má výše uvedený význam, a slo-učenina obecného» vzorce XI nebo· XIе se případně opticky štěpí za vzniku odpovídajícího, opticky -aktivního derivátu, načež se sloučenina obecného- vzorce XI uvede v reakci s kyselinou obecného vzo-rce XII
R‘—CH—COOH
I Y‘ (XII), ve kterém
R‘ a Y‘ mají výše - uvedený význam, nebo s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce XII za vzniku - sloučeniny obecného vzorce Ia
odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve kterém- R znamená R‘, Y znamená Y‘ a R2 znamená Rz, přičemž se na sloučeninu obecného- vzorce Ia v případě, že Y‘ znamená Y“ a Y“ má výše uvedený význam, působí případně hydrolyzačním činidlem, jakým je naapíkílad kyselina chlorovodíková nebo směs kyseiiiny chlorovodíkové s kyselinou octovou, nebo1 se sloučenina -obecného vzorce Ia zpracuje hydrogenolýzou za vzniku sloučeniny obecného·· vzorce Ib
odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve kterém R znamená R‘, - Rz znamená vodík a Y znamená Y‘ = Y“, nebo se sloučenina obecného . .vzorce ΧΓ uvede v reakci s kyselinou obecného vzorce ΧΙΓ
R‘—GH~COOH (ΧΙΓ), ve kterém
R‘ a Y“ mají výše uvedený význam, nebo s 'funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce ΧΙΓ za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve kterém R‘ a Ai mají výše uvedený význam, Rz znamená atom vodíku .a Y znamená Y‘ ve významu Y“ a sloučeniny obeicnéhO' vzorce- I, ve kterém Rz znamená vodík, se případně převedou na odpovídající soli, nebo se ' případně sloučenina obecného- vzorce Ic
R-CH-CONH
NHCOOR
Λ //
COORZ (lc) odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve kterém R znamená R‘, Y znamená skupinu NHCOzR“ a Ai a Rz mají výše uvedený význam, uvede v ' reakci -s kyselým hydnolyzačním činidlem, jakým je například kyselina chlorovodíková nebo- směs kyseliny chlorovodíkové s kyselinou octovou, nebo- se sloučenina obecného vzorce Ic zpracuje hydrogenolýzou za vzniku sloučeniny obecného· vzorce Id
R-CH-CO^1-1
I n
NHj, O »
odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve kterém- R znamená R‘, Y znamená aminovou skupinu a Rz znamená atom vodíku, přičemž sloučenina obecného vzorce II může existovat v racemícké -nebo opticky aktivní formě nebo ve - fonmě směsi isomerů cis a trans, anebo ve formě jednoho- z uvedených isomerů, načež se sloučenina - obecného vzorce Id případně -e;sterifikuje .nebo· převede na odpovídající sůl, nebo- se případně sloučenina obecného vzorce Ie
odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve kterém R znamená R‘ ve významu fenytový -zbytek substituovaný nitroskupinou, . uvede v reakci s redukčním činidlem, tvořeným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu platinové skupiny, jakým- je například paládium, za vzniku sloučeniny obecného· vzorce If
odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve kterém R znamená aminofenylový zbytek, Y znamená Y‘ ve významu Y“, Ai má výše uvedený význam a R2 znamená atoim vodíku, přičemž sloučenina -obecného vzorce If může -existovat v racemické nebo opticky aktivní formě nebo ve formě isomerů cis a trans, -anebo- ve fonmě jednoho z - obou uvedených isomerů, a sloučenina - obecného vzorce If se -případně esterífikuje nebo převede na -odpovídající sůl.
Vynález se zejména týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny B-desacetoxycefalosporanové •obecného vzorce
O
CO OH (Idl
v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě směsi isomerů cis a tťans nebo* ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, přičemž v uvedeném obecném vzorci
R znamená amínofenyloyý zbytek nebo R‘,
R‘ znamená případně substituovaný fenylový zbytek, přičemž substituentem je nitroskupina, dále thienylový zbytek nebo· pyridylový zbytek,
Y znamená anrnovou skupinu nebo Y‘,
Y‘ znamená skupinu —NHCOOR“ nebo Y“,
R“ znamená lineární nebo· rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
Y“ znamená atom vodíku,
R2 znamená atom vodíku nebo, Rz,
R2* znamená lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek ,s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
Ri znamená lineární nebo rozvětvený alkylový radikál se 2 až 5 uhlíkovými atomy, přičemž platí, že když R znamená aminofenylový zbytek, Y nemůže znamenat aminovou skupinu nebo skupinu —NHCChR“ a R2 nemůže znamenat R2, a když Y znamená aminovou skupinu, R2 nemůže znamenat R2, jakož i ad:čních solí sloučenin obecného vzorce Г s minerálními nebo organickými kyselinami nebo· bázemi v případě, že sloučeniny obecného vzorce Г mají funkční skupiny, které jsou transformovatelné za vzniku solí, jehož podstata spočívá v toím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce XIII
Ri a R2 mají výše uvedený význam, nebo adiční sůl sloučeniny obecného' vzorce XIII sminerální nebo organickou kyselinou, s kyselinou obecného vzorce XIV
R —CH—COOH
I
Y‘ (xiv), ve kterém
R‘ a Y‘ mají výše uvedený význam, nebo s funkčním derivátem této kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia‘, odpovídající sloučenině obecného vzorce Г, ve kterém R znamená R‘a Y znamená Y‘, načež se sloučenina obecného· vzorce Га v případě, že Y‘ znamená Y“ a R2 znamená R2, případně podrobí účinku hydrolyzačníhoi činidla nebo hydrogeniodyzačního činidla, zvoleného ze skupiny zahrnující systém zinek/kyselina octová, kyselinu chlorovodíkovou, směs kyseliny chlorovodíkové a kyseliny octové a Kyselinu UUUotwWyqu, sa vanilku s,loučeniny obecného vzorce l‘b
(l'b) odpovídající sloučenině obecného· vzorce Г'Ь, ve kterém. R znamená R‘ a R má výše uvedený význam, R2 znamená atom vodíku a Y znamená Y‘ ve významu Y“, a sloučenina obecného vzorce Га, ve kterém R2 znamená atom vodíku, se popřípadě převede na. odpovídající sůl, nebo se případně sloučenina obecného vzorce Гс
odpovídající sloučenině obecného vzorce Г, ve kterém. R znamená R‘, Y znamená Y‘ ve významu skupina — NHCO2R“ a Ri a R2 mají výše uvedený význam, podrobí účinku kyselého hydroilyzačního činidla, jakým je kyselina .chlorovodíková nebo šměs kyseliny chlorovodíkové s kyselinou octovou anebo kyselina trifluoroctová, nebo účinku hydrogenalyzačního· činidla, jakým je systém zinek/kyselina octová, za vzniku sloučeniny obecného1 vzorce 1‘d1
COOH (Id) odpovídající sloučenině obecného vzorce Г, ve kterém R znamená R‘, Y znamená aminovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a Ri má výše uvedemý význam, přičemž sloučenina obecného vzorce l‘d může existovat v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě směsi isomerů cis a trans nebo ve formě jednoho· z uvedených isomerů, a sloučenina obecného vzorce I‘d se případně esteirifjkuje nebo převede na odpovídající isůl, nebo se slloučenina obecného· vzorce Ге
odpovídající sloučenině obecného vzorce Γ, ve 'kterém· R znamená R‘ ve významu fenylor vý zbytek substituovaný nitroskupinou, případně _ podrobí účinku redukčního činidla, který je vodík v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu platinové Skupiny, jakým je například ipaládium, za vzniku sloučeniny obecného· vzorce I‘f
odpovídající sloučenině obecného: vzorce. Γ, ve kterém R znamená aminofenylcvý zbytek, Y znamená Y‘ ve významu Y“, Ri má výše uvedený význam a Rz znamená atom vodíku, přičemž sloučenina obecného. vzorce l‘f může existovat v racemiciké nebo opticky aktivní formě, ve formě směsi isomerů cis a· trans nebo· ve formě jednohoi z obou uvedených iisomerů, a sloučenina obecného vzorce l‘f se· případně esterifikuje nebo převede na odpovídající sůl.
Předmětem. vynálezu je rovněž zejména způsob výroby derivátů kyseliny 3-desacetoxyceíalosporanové obecného vzorce I“
v · racemické nebo opticky aktivní . formě, ve formě směsi isomerů cis a trans nebo ve formě jednoho· z obou uvedených isomerů, přičemž v uvedeném obecném vzorci
R ··znamená aminofenylový zbytek nebo· R‘, R‘ · znamená fenylový zbytek, který může být případně substituován nitroskupiniou, dále thienylový zbytek nebo pyridyloyý zbytek,
Y znamená aminovou skupinu nebo Y‘,
Y‘ ·znamená skupinu —NHCOOR“ nebo Y“, R“ znamená lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
Y“ znamená atom · vodíku,
Rz znamená atom vodíku nebo· Rz,
Rz‘ znamená lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 · až 6 uhlíkovými atomy a
A znamená cykloalkylový zbytek se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž platí, že když R znamená aminofeinylový zbytek, Y nemůže znamenat aminovou skupinu nebo skupinu — NHCOOzR“ a Rz nemůže znamenat R2, a když Y znamená aminovou skupinu, Rz nemůže znamenat Rz‘, jakož i adičních solí sloučenin obecného vzorce I“ s minerálními nebo organickými kyselinami nebo bázemi v případě, že sloučeniny obecného vzorce I“ mají funkční skupiny, které jsou transformovatelné za vzniku solí, jehož podstata spočívá v tom, že se na «-halogenovaný epoxid obecného^ vzorce XV
Hal
COOR (XV) ve kterém
A a Rz mají výše uvedený význam,
Hal znamená atom chloru nebo atom bromu, působí reakčním činidlem, zvoleným, ze skupiny, zahrnující lithnou sůl, s výhodou bromid lithný, chlorid lithný nebo octan lithný, stříbrnou sůl, s výhodou dusičnan, stříbrný nebo· octan stříbrný, sůl trimethylamin-O,0-dimethhldithiofotfátu nebo Lewisovu kyselinu, s výhodou fluorid boritý nebo chlorid hlinitý, za vzniku esteru kyseliny /3-meahylen-α-oxokarboxyl10:vé obecného vzorce XVI
COORZ (XVI) ve kterém
Ra‘ a A mají výše uvedený význam, načež se sloučenina obecného· vzorce XVI uvede v reakci v přítomnosti slabě bazického terciárního aminu, zvoleného ze skupiny zahrnující pyridin, tгiathylamin, chinolin, pikolin nebo kollidin, s thюa.minalam· obecného vzorce XVII
NH3 . /
Z—CH—CH · X“
I \ | SH
COORz“ (XVII) ve kterém
Z znamená případně substituovanou cy201524 kličkou irnidoskupinu, jako například ftalimidovou Skupinu, dále benzo-ylaminovou skupinu,
R2“ znamená lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 10 uhlíkovými atomy a
X“ ' znamená halogenový nebo síranový anion, za vzniku derivátu 1,3-thiazinu obecného' vzorce XVIII
ve kterém
Z, Rz‘, R2“ a A mají výše uvedený význam, přičemž se sloučenina obecného vzorce XVIII může nacházet ve formě směsi obou isomerů thireo a erythro nebo ve formě jed- . noho z obou uvedených isomerů, načež se na sloučeninu obecného- vzorce XVIII působí hydrazinem nebo se sloučenina obecného vzorce XVIII zpracuje hydrogenolýzou a potom kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, .kyselina paratoluenlsulfonová nebo kyselina trifluoroctolvá, za. vzniku derivátu 2,3-dihydro-l,3-thiazinu obecného. vzorce XIX
(λΐλ) ve kterém
R2‘, R2“ a A mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XIX může existovat ve formě smě.si obou isomerů threo· a erythro nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, načež se skupina —COOR2“ sloučeniny obecného vzorce XIX selektivně zmýdelní působením činidla, zvoleného ze skupiny zahrnující hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid liťhný nebo. uhličitan alkalického kovu, s výhodou uhličitan sodný nebo. uhličitan draselný, za vzniku odpovídajícího derivátu 2,3-dihydro-l,3-thiazinu ’ obecného vzorce XX h~n-ch----<ss
COOH
COOR (XX/ ve kterém
Rž‘ a A mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XX může existovat ve formě směsi obou isomerů threo· a erythro nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, načež se na sloučeninu obecného. vzorce XX působí tritylačním činidlem, jakým je například tritylchlorid, za vzniku odpovídajícího derivátu obecného vzorce XXI
ve kterém
R2‘ .a A mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XXI může existovat ve formě směsi obou isomerů threo a erythro nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, načež se sloučenina, obecného vzorce XXI cyklizůje působením laktamizačního; činidla, zvoleného ze skupiny zahrnující dialikyl- nebol dicykloallkylkarbodiimid, s výhodou dUsopropyikarbodiimid nebo · hexylkarbodiimid, za vzniku tritylamínového· derivátu skupiny cefalosporinů obecného vzorce XXII
(XXII) ve kterém
R?‘ a A mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina. obecného vzorce XXII může existovat ve formě .směsi obou isomerů cis a trans nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, načež se na sloučeninu obecného vzorce XXII působí kyselým činidlem, zvoleným ze skupiny zahrnující minerální nebo organickou kyselinu, jako například zředěnou kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu octovou, za vzniku aminového· derivátu cefaimu obecného vzorce XXIII
ve kterém
Rz‘ a A mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XXIII může, existovat ve foírmě směsi obou isomerů cis a trans nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, nebo· se na sloučeninu obecného vzorce XXII působí kyselým činidlem, zvoleným ze skupiny, zahrnující kyselinu fluorovodíkovou, plynný chlorovodík a kyselinu trifluoroctovou, za vzniku aminového derivátu obecného vzorce ΧΧΙΙΓ
(XXIII) ve kterém
A má výše uvedený význam, přičemž Sloučenina obecného vzorce ΧΧΙΙΓ může existovat ve formě směsi obou isomerů cis a trans nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, načež se sloučenina obecného vzorce XXIII uvede v reakci se sloučeninou obecného· vzorce XXIV —R‘—CH—COOH ,
Y‘ (XXIV] ve kterém
R‘ a Y‘ mají výše uvedený význam, nebo s funkčním derivátem sloučeniny obecného vzorce XXIV za vzniku sloučeniny obecného vzorce I“a
(lil odpovídající sloučenině obecného vzorce I“, ve kterém R znamená R‘, Y znamená Y‘ a A má výše uvedený význam a R2 znamená Rz, načež se sloučenina obecného vzorce I“a, ve kterém Y‘ znamená Y“, podrobí účinku kyiselého hydrolyzačního činidla, zvoleného ze skupiny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou nebo· směs kyseliny chlorovodíkové s kyselinou octovou, nebo· se hydrogenolyzuje, například systémem zínek/kyselina octová, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Iub
odpovídající sloučenině obecného vzorce I“, ve kterém R‘ a A mají výše uvedený význa;m, Rz zuamená atom vodíku a Y‘ znamená Y“, nebo se sloučenina obecného vzorce XXIV*
R‘—ch—COOH ,
I
Y“ (XXIV‘) ve kterém
R‘ a Y“ mají výše uvedený význam, nebo její funkční derivát uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce ΧΧΙΙΓ za vzniku sloučeniny obecného, vzorce I“, ve kterém R znamená R‘, A má výše uvedený význam, Rz znamená atom vodíku a Y znamená Y‘ ve významu Y“, načež se sloučenina obecného vzorce l“a, ve kterém Rz znamená atom vodíku, případně převede na odpovídající sůl a sloučenina obecného, vzorce I“b se případně rovněž převede na odpovídající sůl, nebo se sloučenina obecného· vzorce I“c
odpovídající sloučenině obecného vzorce I“, ve kterém R znamená R‘, Y znaimená Y‘ ve významu NHCOaR“ a A a Rz mají výše uvedený význam, podrobí účinku kyseilého hydro,lyzačnílho činidla, zvoleného· ze skupiny, zahrnující kyselinu chlorovodíkovou nebo směs kyseliny chlorovodíkové s kyselinou octovou, nebo se hydrogenolyzuje, například zinék/kyselina octová, za vzniku sloučeniny obecného vzorce l“d
COOH
II (Id)
odpovídající sloučenině obecného- vzorce I“, ve kterém R znamená R‘, Y znamená aminovou skupinu a Rz znamená atom vodíku, přičemž sloučenina obecného vzorce l“d může existovat ve formě racemáfu nebo ve formě opticky aíktivnídio isomeru nebo· ve formě směsi obou jsomerů cis a trans, anebo ve farmě jednoho z obou uvedených isomerů, načež se sloučenina obecného- vzorce I“d esterlfiJkuje, nebo se případně sloučenina obecného vzorce I“c
(le) odpovídající sloučenině obecného vzorce' Г‘, ve kterém R znamená R‘ ve významu feny levý zbytek substituovaný nitraskupmou, podrobí účinku redukčního čln:dla, zvoleného ze s'kup‘ny zahrnující vodík v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovů platinové skupiny, jakým je například paládmm, za vzn ku sloučeniny cibecuého vzorce l“f
odpovídající sloučenině obeciiého- vzorce I“, ve kterém R znamená ammofenylovou skup;nu, Y znamená Y‘ ve významu Y“, A má výše uvedený význam a Rz znamená atom vodíku, přičemž sloučenina obecného- vzorce I“f může existovat v racemické nebo opticky aktivní formě, nebo ve formě směs’ obou isomerů cis a trans, anebo ve formě jednoho z obou uvedených :somerů, načež se sloučenina obecného· vzorce I“f případně esterifkuje nebo převede na odpovídající sůl.
Produkty obecného vzorce III а XV, používané jako výchozí Jatky pro přípravu sloučenin způsobem podle vynálezu, mohou být připraveny postupem, který je analog*cký s postupem, popsaným Darzensem v C. R. Acad. Sci. 151, 203 a 883 (1910).
Sloučeniny obecného' vzorce IV а XVI mo- . ho и být rovněž připraveny postupem, který je analogický -s postupem, poplsaným v britském patentu č. 1 101 961.
Použité tlf o-aminaly obecného vzorce V a XVII se mhou připravit metodou, která je analogická s metodou, popsanou ve francouzském patentu č. 2 130 800. Tato metoda spočívá v tom, že se na enamin následujícího- obecného vzorce ve kterém Z a Rz“ mají výše uvedený význam, působí sirovodíkem >v přítomnosti kyseliny HX к zíškání požadované sloučeniny; uvedený enamin může být připraven metodou, která je analog’cká s metodou, popsanou ve francouzském patentu č. 1 469 529,
Dehydrchalogenace sloučeniny obecného vzorce ΙΓΙ а XV se provádí v organickém rozpouštědle, které s výhodou dobře .rozpouští připravované produkty. Používá se například hexamethyltr'amidu, kyseliny fosforečné, dmethylsulfoxidu, dimethylformainídu, acetonitr.hu, acetonu nebo- tetrahydrc fůrami.
Cýkl zace sloučeniny obecného vzorce IX а XXI v přítomnosti, laktamizačníiho' činidla se provádí -v polárním rozpouštědle, jakým je například nitromethan, d substituovaný am:d, .sulfoxid, асе ten nebo- aceton‘tril v přítcrunosil terc árního aminu, jakým je například pyridin, ko-lPdtn nebo* dialkylanilm, přičemž uvedené reakční prostředí může rovněž obs a ho-v a í d o d a tk o v é г oz po-uš t ě d 1 o-, jakým je například methylenchlorid nebo chloroform.
Při reakci slo-učen ny obecného vzorce X а XXII s kyselým činidlem к získání sloučeniny obecného vzorce XI а XXIII lze rovněž použít jako- reakčního prostředí organického rozpouštědla, jako například nitromethanu, chloroformu, methylenchjor*du nebo meLihanolu.
Stejných rozpouštědel lze použít i v případě reakce sloučeniny obecného vzorce X а XXII s hydrolyzačním č mdlém za vzniku sroučeniny obecného vzorce ХГ a ΧΧΙΙΓ.
Případné štěpení sloučenin obecného^ vzorce XI, XT, XXIII а XXIIIе se může provádět pomocí opičky aktivní organické karboxylové nebo su.lfonové kyseliny, jakou je například kyselina vinná, kyselina dibenzcyl•vinná, kyselina kafrsulfono-vá nebo· kyselina glutamová, přičemž se rozklad takto získané soli provádí pomocí minerální báze, jakou. je například hydrogenuhrčitan sodný, nebo pomocí ergameké báze, jakou je například terciární amin, jako například .triethylamin.
Kyselina obecného vzorce XII -а XXIV, kterou se působí na produkt obecného vzorce XI а XXIII, se s výhodou používá ve formě některého z jejích funkčních derivátů, jako například ve formě chloridu kyseliny nebo anhydridu kyseliny, vytvořeného in s’tu působením dicyklo-hexylkarbcdiimidu na kyselinu; ro-vněž lze použít i dalších halogenidů kyseliny nebo dalších anhydrldů, vytvořených in sítu účinkem zejména diaTkyl201524 karbodiiímidu nebo dicykloalkyBkarbodiimidu na kyselinu obecného vzorce XII a XXlV, přičemž lze použít i dalších derivátů kyselin, jako například azidu kyseliny, amidu kyseliny nebo esteru kyseliny.
V případě, že se reakce produktu obecného vzorce XI a XXÍII provádí s halogenideim kyseliny obecného· vzorce XII, pracuje se s výhodou v přítomnosti bazického činidla, které může být zvoleno ze skupiny, zahrnující uhličitany alkaTckých kovů, trialkylamin a pyridin.
Příprava solí sloučenin obecného vzorce I se provádí například pomocí minerální nebo organické báze, jakou je například soda, potaš, triethylamin, dicyklohexylamin, difenylendiamm nebo dibenzylethylendiamin.
Za účelem, bližšího objasnění způsobu podíle vynálezu jsou dále uvedeny příklady provedení, ikteré však rozsah vynálezu nikterak neomezují.
Po-stup přípravy 1
Terc.butyl- (2-chlor-2,3-epo-xy-3-methyl jbutanoát
Při teplotě 0°C a pod inertní atmosférou se běheim 30 minut zavede do> 111 g terc.butyldichloracetátu a 35,5 g acetonu roztok, tvořený 70,8 g terc.butanolátu draselného· v 500 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá zahřát na okolní teplotu, načež se míchá po doíbu jedné hodiny, nalije do ledové vody a extrahuje do petroletheru. Extrakt se dvakrát promyje vodou a vysuší síranem sodným. Potom se přidá 40 g kysličníku hlinitého, isměis se míchá, minerální produkty se odstraní filtrací a rozpouštědlo, se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto se získá
116,5 g terc.butyl-2-chlor-2,3-epoxy-3-methylbutanoátu ve formě bezbarvé kapaliny, rozpustné v obvyklých rozpouštědlech a nerozpustné ve vodě.
Infračervené spektrum:
C=0 při 1743 cm1.
Postup přípravy 2
Terc.butyl- (2-chlo;r-2,3-epoxy-3-isopropyl) butanoát
Směs tvořená 95 g methylisopropylketonu a 185 g terc.butyldichloracetátu se za míchání a pod inertní atmosférou och/l-adí na teplotu —20 °C, načež se к této· směsi při uvedené teplotě přidá roztok 122 g terc.butanolátu draselného v 720 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na okolní teplotu, načež se míchá po dobu dvou hodin, nalije do ledové vody, míchá, načež se oddělí organická fáze a promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a po přechodu přes rostlinnou čerň (rozemleté dřevěné uhlí) se zahustí к suchu. Takto se získá 230,4 g terč.butyl- (2-chlor-2,3-epoxy-3-isopropyl) buta noátu ve formě bezbarvé kapaliny, rozpustné v obvyklých rozpouštědlech a nerozpustné ve vodě.
Analýza: C11H19O3CI (234,725): vypočteno:
56,29 '% C, 8,16 % H, 15,10 % Cl,
Г1 Q 1 P *7ιΡ D PV
56,2 % C, 8,3 % H, 15,6 % Cl.
Infračervené spektrum:
C=O při 1748 cm'1.
Absorpční oblast С—O—C .
Postup přípravy 3
Tiroaminal methyl-(ftalimido)malonaldehydu (hy drochlor id)
Rozpustí se 12 g sirovodíku, 8 g plynného chlorovodíku a 50 g methyl- (2-ftalimido>-3aminojakrylátu (získaného postupem, popsaným ve francouzském patentu č. 1 469 529) ve 409 ml nitroimetanu, ochlazeného na teplotu —10°C, reakční směs se odstaví při teplotě okolí na dobu dvou hodin, ochladí se, odstředí, promyje směsí nitrometan— ether (50 h- 50), potom etherem a vysuší. Takto se v prvním stupni získá 17,1 g hyd.rochloridu thioaminalu methyl- (f talimido) malo,n.aldehydu (threo-isomer); roztok po odstředění krystalického produktu se opět odstaví ke krystalizaci na dobu tří hodin, přičemž se takto ve druhém stupni získá 3,6 g produktu; matečný louh se ochladí na teplotu —10 °C, načež se к němu přidá 6 g sirovodíku a 4 g plynného chlorovodíku a směs se odstaví přes noc při teplotě okolí, př-čemž se ve třetím stupni takto získá 18,6 gramu produktu; konečně se zbylý roztok opět odstaví na dobu tří dnů, přičemž se takto ve čtvrtém stupni získá 3,2 g produktu (isomer erythro), což celkem přestavuje výtěžek 42,5 g produktu.
Získaný produkt představuje bezbarvé krystaly, které jsou rozpustné ve vodě, málo rozpustné v ethanolu a methanolu a nerozpustné v etheru a chloroformu, příče,mž tají za rozkladu asi při teplotě 180 °C.
Postup přípravy 4
Terc.butyl- (3-ethyl-2-oxo) -3-butenoát
Stupeň A
3-e,thyl-2-hydroxy-3-butennitril g kyanidu sodného se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu, načež se к tomuto •roztoku přidá při teplotě —10 °C, pod atmosférou dusíku a v jediné dávce směs, tvořená 42 g 2-ethyl-2-propenalu (připraveného podle Μ. B. Grenna: J. chem. Soc., 1957, str. 3262), 50 ml diimethylformamidu a 65 ml kyseliny octové.
Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin a třiceti minut při teplotě okolí, načež se ke směsi přidá 600 ml isopropyiletheru. Vyloučená sraženina octanu sodného se odstředí a promyje isopropyletherem. Etherové fáze se promyjí vodou a vysuší síranem hořečnatým. Po· odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 53 g 3-ethyl~2-hydгоху-3-butennitrilu ve formě bledě-žlutého oleje, rozpustného v etheru a methylemchlordu a málo· rozpustného ve vodě.
Infračervené spektrum:
pás OH při 3579 cm1, C=C pří 1651 cm'1.
Stupeň В (3-ethy 1-2-hydroxy)-3-butenoát g 3-ethyl-2-hydrO'Xy-3-bute.nnitrilu, získaného- ve stupni A, se smísí s 35 ml ethylalkoholu, nasyceného chlorovodíkem a předběžně ochlazeného na teplotu СГС. Teplota 0 °'C se udržuje po dobu jedné hodiny, načež se vyloučená sraženina rozetře s 350 mi etheru, odstředí a konečně promyje ethe-rem.
9,7 g vysušeného produktu se rozpustí ve 20 ml vody. Roztok se míchá při teplotě okolí po, dobu jedné hodhy, načež se přidá chlorid sodný až к nasycení vodné fáze a reakční směs se extrahuje etherem. Etherová fáze se vysuší nad síranem horečnatým, načež se rozpouštědlo· odpaří za sníženého tlaku. Získá se 7,8 g ethyl-3-ethyl-2-hydroxy-3-butenoátu ve formě bezbarvé kapaliny, rozpustné v etheru, methylenchloridu a alkoholech a málo rozpustné ve vodě.
Infračervené spektrum:
es.ter při 1728 cm-1, C = C při 1651 cm1, pás OH při 3591 cm1.
Stupeň C
Ethyl- (3-ethy .1-2-oxo) -3-butenoát
3,2 g ethyl-3-ethyl-2-hydTOxy-3-butensátu, získaného ve stupni B, se rozpustí v 65 ml methylenchloridu, načež se к tomuto roztoku přidá 16 g kysličníku manganičitého a reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny a třiceti minut při obyčejné teplotě. Reakční směs se potom zfiltruje a rozpouštědlo <se odpaří za sníženého tlaku. Získají se 3 g ethyl-(3-ethyl-2-oxo)-3-bute.noátu ethylnatého' ve formě bezbarvé kapaliny, rozpustné v etheru a alkoholech a málo rozpustné ve. vodě.
UV-spektrum: Max. 225 nrn.
E Cl = 494.
S t u p eň D
Terč.butyl- (3-ethy 1-2-oxo) -3-butenoá.t g ethyl-p-ethyl-2-oxoJ-3-butenoátu, získaného ve stupni C, se rozpustí ve 360 ml směsi dioxa;n/voda (9/1), načež se к tomuto roztoku přidá během jedné hodiny 95 ml vodného- 2 N roztoku uhličitanu sodného. Po· ukončení přidávání sody se odpaří rozpouštědla, krystalický zbytek se vyloučí dioxanem, odstředí a vysuší za sníženého tlaku až к dosažení konstantní hmotnosti. Ke
39,5 g získaného produktu se přidá 700 ml kondenzovaného isobutyle.nu, načež se při teplotě —50 CC a pod atmosférou dusíku do směsi zavede 14 ml koncentrované kyseliny sírové, načež se reakční směs za míchání odstaví při teplotě okolí přes noc v hermeticky uzavřeném systému. Po odpaření přebytku isobutylenu se přidá methylenchlorid a přebytek kyseliny sírové se neutralizuje vodným roztokem uhličitanu sodného*; reakční směs se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se promyje vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla při teploitě max’má.lně 30 °C se získá 41 g te:rc.butyl- (3-e thyl-2-oxo) -3-butenoátu ve formě světležlutého- oleje, rozpustného v etheru, ethanolu a benzenu a málo rozpustného ve vodě.
UV-spektrum (ethanol):
Max. 2Í25 nm.
E i cm - 287.
Přikladl
Terc.butyl-(3-methyl-2-oxo)-3-butenoát
116.5 g terč.butyl- (2-chlor-2,3-epoxy)-3-methylbutanoátu, získaného· při postupu přípravy 1, se zavede do 1,16 1 acetonu, načež se к vzniklému rozteku přidá při teplotě 20 °C a za míchání 97 g dusmnanu stříbrného a 200 ml vody. Směs se odstaví na dobu dvou hedin při okolní teplotě, vyloučená sražen/na chloridu stříbrného se oddělí, zbytek se nalije do vody a extrahuje petroletherem. Organická fáze se promyje dvakrát vodou a vysuší síranem sodným, načež s,e к ní prdá 30 g kysličníku hlinitého; minerální produkty se oddělí filtrací a rozpouštědlo se cddestiluje za sníženého tlaku při teplotě n‘žší než 40 °C. Takto- se získá 81,7 g terc.bu.tyl-(3-méthy 1-2-oxo)-3-butenoátu ve formě světležluté kapaliny, rozpustné v obvyklých rozpouštědlech a nerozpustné ve vodě.
UV-spektrum (ethanol):
Max. při 224 nm.
E lem - 261.
Příklad 2
Terč.butyl- (3-isopr opy 1-2-oxo) -3-butenoát
117.5 g terč.butyl (2-chlor-2,3-epoxy-3-isopropyljbutanoátu, získahého při postupu přípravy 2, a 18,5 g uhličitanu lithného se zavede do 1,15 1 hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, načež se směs ochladí na teplotu 5^C a do směsi se zavede pod atmosférou dusíku 118 g bezvodého bromidu lithného. Reakční směs se nechá ohřát na okol23 ní teplotu a udržuje se za 'míchání a pod atmosférou dusíku po dobu čtyřiceti osmi hodin, načež se přidá 500 ml destilované vody a směs se nalije do dělicí nálevky, obsahující směs voda—petrolether (9/1), dekantuje a vadná fáze se extrahuje petroletherem. Spojené petroletherové fáze se promyjí vodou, vysuší síranem horečnatým a petrolether se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 84,6 g teirc.butyl- (3-isopropyl-2-oxo)-3-butenoátu ve formě žluté kapaliny, rozpustné v obvyklých rozpouštědlech a nerozpustné ve vodě.
UV-spektrum (ethanol):
Max. při 225 nm.
E il - 302.
ε = 6000.
Příklad 3
2- (α-karboxy-tf-ami noethyl) -4-terc.butoxykarbonyl-5-ethyl-2,3-dihydro-l,3-tlhíazln (threo-lsomer)
Stupeň A
2- (tf-methoxykairbony Ι-α-f talimidoethyl) -4-1terc.butoxykarbonyl-5-ethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin, threoisomer
11,35 g terc.buty 1- (3-ethy 1-2-oxo)-3-butencátu, získaného při postupu přípravy 4, se smísí s 55 ml ethanolu a 26 g hydrochloridu thioaminalu methyl- (ftahmido ),malonaldehydu (thero-isomer), získaného při postupu přípravy 3, směs se ochladí na teplotu —10° Celsia, přidá se 6,65 ml pyridinu a reakční směs se míchá po- dobu tří hodin, přičemž se nechá ohřát na teplotu okolí; potom se přidá 26 ml vody, směs se ochladí na teplotu 0 °C, udržuje takto po dobu jedné hodiny, odstředí, sražemna se promyje vodným roztokem ethanolu (20%) a vysuší za sníženého· tlaku při teplotě 50 °C. Získá -se 18,85 g
2-(a-methoxykarbonyl-tt-ftalimidomethyl)-4-terc.butoxykarbonyl-5-ethyl-2,3-dIhydro-1,3-thiazinu (ťhreo-isomer) ve formě žlutých krystalů, rozpustných v methylenchloridu, málo rozpustných v ethanolu, nerozpustných ve vodě a tajících při teplotě 140 až 142 CC.
Analýza: C22H26O6N2S (446,51) vypočteno:
59,18 % C, 5,87 o/0 H, 6,27 % N. 7,18 % S, nalezeno·:
58,9 % C, 5,6 % H, 6,2 % N, 6,9 % S.
Infračervené spektrum (chloroform):
Přítomnost fta.limidu při 1776 a 1721 cm4, konjugovaného esteru při 1721 cm-1 a esteru v ^-poloze od dusíku při 1748 cm4.
UV-spektrum (ethanol):
Max. při 217 nm.
E i cni = 971.
; = 43 500.
Irtf 1. při 238 nm.
E Inn - 271.
Max. při 240 nm.
E = 1'22.
г = 5400.
Stupeň В
2- (α-metboxykarbony 1-a-aminomethyl) -4-terc.butoxykarbonyl-5-ethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin, threo-lsomer
Při teplotě 0 cC až 5 °C se smísí 4,46 g 2-(a-methO'xykarbonyl-a-ftalim’domethyl)-4-terc.butoxykarbonyl-5-ethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazinu (isomer threo), získaného ve stupni A, a 5,5 ml 2 M roztoku hydrátu hydrazinu v dimeťhylformamidu, načež se směs míchá po dobu třiceti minut při teplotě okolí; ke směsi se potom přidá 50 nul etheru a 3 ml kyseliny octové, načež se směs odstaví po dobu čtyřiceti pěti minut, odstředí se a odstředěný produkt se promyje etherem; spojené etherové frakce se promyjí vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom vedou a vysuší se síranem horečnatým a odpaří к dosažení konstantní hmotnosti. Takto se získá 3,3 g 2-(-a-methoxykarbonyl-cv-amnometbyl)-4-terc.butoxykaTbonyl-5-ethyl-2,3-dihydro-l,3-thiazlnu (isomer threo).
S t u p e ň C
2-(•a-karboxy-a-amincmetihyl)-4-terc.butoxykar bony 1-5-ethy 1-2.3-díhydro-1,3-thiazin, threo-isomer
2-(a-methoxykarbonyl-a-aminoethyl)-4-terc.butoxykarbonyl-5-ethyl-2,3-dihydro-l,3-tihlaz:n, získaný ve stupni B, se rozpustí v 10 ml acetonu, roztok se ochladí na teplotu 0 QC, načež se к roztoku přidá 10 ml 1 N roztoku uhličitanu sodného, a to za míchání a pod atmosférou dusíku; reakční směs se odstaví na dobu patnácti minut, načež se к ní přidá 0,75 ml kyseliny octové a směs se míchá při teplotě okolí po dobu třiceti minut, načež se odstředí; sraženina se prcmyije směsí aceton—voda (50—50), načež se promyje v acetonu a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získá se 1,715 g 2- (a-karbaxy-a-aminomethy.l) -4-terc.butoxykarbonyl-5-ethyl-2,3-dihydro-l,3-thiazinu (isomer threo) ve formě akrových krystalů, málo rozpustných ve vodě, acetonu a ethanolu; teplota tání produktu je vyšší než 190 °C.
Analýza: C13H22O4N2S (302,40) vypočteno:
51,60 % C, 7,35 % H, 9,27 % N, 10,60 % S, nalezeno:
51.4 o/o C, 7,2 % H, 9,1 % N, 10,7 % S.
Infračervené spektrum, (nu jol):
Absorpční oblast OH/NH.
Přítomnost karbonylu při 1733, 1715 cm“.
UV-spektrum (ethanol):
Max. při 280 nm.
E ím = 107.
Příklad 4
2- (a-karboxy-a-aminomettiyl) -4-terc.butO>xykarbonyl-5-?sopropyl-2,3-dihydr>o-1,3-thsazin, threo’somer
Stupeň A
2- (a-metho·xykarb·o·nyl-α-fta.limrdomeθhyl) t4-terc.butoxykarbo.nylt5tisopropylt -2,3^11^^-1,3-1^3710, isomer threo a erythro
84.4 g terc.butyl- (34sopropyl-2-cixo) -3-butenoátu, získaného v příkladě provedení 2, se rozpustí ve 420 ml ethanolu, roztok se ochladí na teplotu —20 CC, načež se k roztoku přidá 95 g hydrochlor du tihtoaminalu methylt(ftaimiido1.Inalonaldehydu (isomery threo· a erythro), získaného· při postupu přípravy 3, a potom při udržování teploty —20° Celsia 66 ml ethanolicikébo roztoku pyridinu (40' ml na 100 ml); dále se přidá 80 ml vody a reakční směs se ochladí na ledové lázni, při kteréžto ' teplotě se reakční směs udržuje po dobu čtyřiceti pěti minut, načež se směs odstředí, sraženina se promyje roztokem ethanol—voda (1:1), rozetře s petrolethereim a vysuší; získá se 108,1 g 2-[atmethoxyka'abonyl-laftalimidomethyl) l4teгC1butΌxykaгbmlyl-5-ísop)гoφyl-2,3ldit hydro-l^-.thiazinu (isomery threo a erythro), který se jako· takový použije v následujícím stupňů
Stupe ň B
2- (a-methoxykarbonylla-aImnomethyl) t4-terC1butoxykarbonylt5-isopropyl· ^S-diihydro-l^-thiazin, isomery threo· a trythrto
46,1 g 2-(almethoxykarbony l-¢a-ftaliml·dol methyt) t4-terC1butoxykarbony 1-5-isopropyl· l2,3-dihydro-l,3lthiazinu (isomery threo· a erythro), získaného ve stupni A, se rozpustí ve 46 ml chloroformu, získaný roztek se ochladí na teplotu 0 °C, za míchání a pod atmosférou dusíku se přidá 55 ml 2 M roztoku hydrátu hydrazinu v dimethylformamidu a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Potom se ik' reakční směsi přidá 600 ml etheru a 30· ml kyseliny octové a směs se odstaví po dobu jedné hodiny; po filtraci se filtr opláchne ethe rem, k filtrátu se přidá 400 ml nasyceného vodného· roztoku hydroge-nuhlíčitanu sodného, směs se míchá po dobu deseti minut, dekantuje, organická fáze se promyje vodou, promývací vody se extrahují etherem, spojené orgameké fáze se vysuší síranem horečnatým, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Takto· se získá 2-(a-methoxykarbony l·-aaminomπthyl) -4-ίθΉ.butoxykaιrbonyll5lisoproρy 1-2,3-ďrhydro-1,3-11^2^ ve formě směsi isomerů thrto· a erythro.
Stupe ň C
2-(a-mt1^;hoxykarbony 1--*-a rmin^imhthy] )butoxyka.rlbonyt-51.isoρro1pylt2,3tdihydrot ЬЗ-ШШ/п, ísomtr thrto
2-iαanπthooχkarbюnyl-a-amílno·methhl) l4-tθrC1butoxylkarbonχl-5-:soproρy]-23t ld;.hydroll3-thia7]n ve formě směsi isomerů threo ,a erythro, získaný ive stupni B, se rozpustí ve 100 ml acetonu, a to· za míchání a pod atmosférou dusíku, načež se získaný roztok ochladí na teplotu 0°C a k tomuto roztoku se přidá 100 ml N-roztoku· uhličitanu. sodného·; reakční směs se odstaví na dobu dvaceti minut. K reakční směsi se potom přidá 6,3 ml kyseliny octové směs se míchá po dobu jedné hodiny, odstředí, sraženina se rozetře s etherem, odstředí k dosažení maximálního· stupně odvodnění a vysuší za vakua; suchý ' zbytek se rozemele, rozetře s acetonem a potom s etherem· a vysuší za sníženého· tlaku; získá se 13,2 g 2l(a-kaгboxy-laaminomπthyl )t4ttθrC1butoxykarbonylt5tis·opropy]t23-d·jhydr0l13- '
-^hlazmu· (threolisomθ.г) ve · formě nažloutlých krystalů, máto rozpustných ve vodě a v ethanolu, nerozpustných v etheru a tajících při teplotě asi 150 °C za rozkladu.
Analýza: C11H24O4N2S (316,42) vypočteno:
53,15 % C, · 7,65 % H, 8,86 % N, 10,12 % S, nalezeno·:
52,9 % c, 6 ,6 % H, 9 ·2 o/o N , 9,9 % S.
UV-spektrum (tthanol):
Max. při 280—281 nm.
E íSn = 90.
ε - 2900.
Infračervené spektrum — nujo-l: Absorpční oblast OH/NH, C = O při 1729 cm-1 a absorpce při 1698—1679 cnr1.
Příklad 5
Terc.butylester kyseliny DL-cis-7--trty]l aηl010l3lθthy]t3-cθtoπll4“karboxy]ové
Stupeň · A
2- (a-kartoxy-a-tritylaminoineehy 1) -4-terc.butO'xykarbonyl-5-ethy 1-2,3-dihydro-l^-thiazin (threo-isorner ]
30,24 g 2-( a-karboxy-a-aminometihyl) 4-lerc.butoxykarbony1-5-ethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazinu (isomer threo), získaného· v příkladě provedení 3, se rozpustí ve 300 ml chloroformu a 30,8 ml triethylaminu, získaný roztok se ochladí na teplotu —50· °C, к roztoku se přidá 30,8 g tritylchioridu, rozpuštěného , ve 150· ml chloroformu; reakční směis se při teplotě —50 °C odstaví po dobu čtyřiceti pěti minut; potom se reakční směs nechá ohřát na teplotu okolí, nerozpustná frakce se oddělí filtrací a rozpouštědla se odpaří za sníženého· tlaku; zbytek se louží 450 ml methanolu, načež se za míchání a pod atmosférou dusíku přidá 48,5 m.l 2 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí na teplotu 0°C a udržuje· při této· teplotě za míchání po dobu devadesáti minut, odstředí, sraženina se promyje 10% vodným methanolem., potom čistým· methanolem, načež se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 50 QC; získá se 45,6 g 2-(a-kaг.bϋxy-з-tгiiyla.minomethyl ) t4-terc.butoxykarbony1t -5-ethyl-2,3-dihydro-l,3-thiazinu (isomer threo') ve formě •okrových krystalů, málo rozpustných v methanolu, nerozpustných ve vodě a tajících za rozkladu při teplotě nad 200 °C.
Analýza: C32H3.6O4N2S . 0,25 CH3OH (552,63) vypočteno:
70,1 0/0 C, 6,75 % H,, 5,07 % NI, 5,79 0/0 S, nalezeno:
70,0' % C, 6,6 % H, 5,3 % N, 6,1 0/0 S.
Infračerevené spektrum (nujol): Přítomnost NH při 3356 a 3320 cm”i, 0=0 konjugovaného esteru při · 1715 cm”i, C—O kyseliny při 1686 cmH a C—C (.aromatické) při 1628, 1549 a 1401 cm~1.
UV-spektrum (ethanol):
Infl. při 228 nm.
E 1* = 262.
Max. při 263 nm.
e í cm — 5,4.
Max. při 272 nm.
E 1 %m — 56.
Max. při 286 nm.
T-. 1 % r~n E · ícm — 5:9.
ε — 3200.
Stupeň B
Terc.butylester kyseliny ОЬ-^(^11^--^--1ч1у1am;no-3-ethy1-3-cefem-4-karboxy1ové
43,5 g 2-(a-kkaΓbxχ-a--гity1aminΌmethy1)t4-terc.butoxykarbony1t5tethyl-2,3t -dihydroil,3-<r1azinu (isomer threo), získaného v předcházejícím stupni, se smísí s 2200· ml nitromethanu, ke směsi se přidá roztok 19,3 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 193 ml chloroformu a směs se odstaví při teplotě okolí na dobu jedné hodiny; · přidá se 120 ml pyridinu a směs se opět odstaví při teplotě okolí na dobu čtyřiceti hodin. Směs se odstředí, filtrát se promyje nitromethanem a zahustí za sníženého tlaku; zbytek se louží směsí Rther-methylenchlorid (1:1), nerozpustná frakce se oddělí odstředěním a filtrát se odpaří k suchu; zbytek se · rozpustí ve 100 ml methanolu, roztok se ochladí na teplotu 0°C, na kteréžto· teplotě se udržuje po· dobu jedné hodiny, odstředí a sraženina se promyje methanolem a vysuší za sníženého tlaku; získá se 25,4 g terc.butylesteru kyseliny DL-cis-7-tritylamino-3-ethy--3icefe'm-4-karboxylové ve formě krémových krystalů, rozpustných v chloroformu a ethanolu, málo rozpustných v methanolu, neroizpustných ve vodě a tajících při teplotě 178 °C.
Analýza: C32H34O3N2S (526,61) vypočteno: '
712,98 % C, 6,51 % H, 5,32 '% N, 6,08 0/0 S, nalezeno:
73,3 % C, 6,6 % H, 5,4 % N, 5,9 0/0 S.
Infračervené spektrum (chloroform):
Přítomnost (Maktamu při 1776 cm”1, konjugovaného esteru při 1714 cm”1, aromatických pásů C — C při 1636, 1598 a 1488 cm1 a NH při 3342 cm“!
UV-spektrum (etanol):
Infl. při 226 nm Max. při 262 E — 302
E i™ — 320, ε — 6300
Příklad 6
Terc.butylester kyseliny DL-cis-7-trity1amino-3-i'^soρrr)lρy1-3-зceem-4-karboxylové
Stupeň A
2- (a-Karboxy-ta--rity1aminomethy 1) -4-terc.bu.toxykarbony--5iisopropy--2,3-d1hydro-l,3-th1azin, threoisomer
11,1 g 3--з!-aar0χyy-taaminomethy-)-4-teI·c.butoxy!karbO'nylt5-lsO'propy1t2,3-dit hydro-l-3-thíazinu (isomer threo), získaného; v příkladu provedení 4, se rozpustí ve 140 ml chloroformu a · 10,8 aml triethylajninu, načež se získaný roztok ochladí na· teplotu —50 °C, za míchání a pod atmosférou dusíku se přidá roztok 10,7 g tritylchioridu v 70 ml chloroformu a reakční směs· se od-
30 staví na dobu třiceti minut při teplotě —50° Celsia; směs se potom nechá ohřát na teplotu, . odpaří se k suchu, zbytek se rozpustí ve 17'0 ml methanolu, přidá se 21,5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, směs se míchá patnáct minut teplotě 0 °C, odstředí se, sraženina se promyje methanolem, potom isopropyletheirem, načež se vysuší. Získá se
9,1 g 2-(a-karboxy-a-tritylaminomethyl) -4-terc.butoxykai^b^ony^--E^-H^C'propy]^-^2,3-dihydro-l,3-tihiazmu (isomer threo) ve formě bezbarvých krystalů, ro-zpustných v chloroformu, málo rozpustných v ethanolu, nerozpustných ve vodě a tajících při teplotě 180° Celsia za rozkladu.
Analýza: C33H38O4N2S (558,75) vypočteno:
70,94 .0 C, 6,86 % H, 5,01 % N, 5,73 0/0 S, nalezeno:
71,0 % C, 6,7 % H, 4,8 % N, 5,9 o/0 S.
Infračervené spektrum (nujol):
Přítomnost C = O, volných a vázaných NH a aromatických pásů.
UV-spekkrum (ethanol+dioxan):
Infl. při 227 nm
E i™ =269
Max. při 264 nm
E nm -55
Max. při 273 nm
T“I % % %Cí-ť
E cm —%55
Max. při 287 nm
E ími 56 ε = 3! 30
Stupeň B
Terc.butylester kyseliny DL-^(^ií^--^--i^i^,tylamino-Z-isoppopyl-3-cefem-4-karboxylové
14,9 g 2- (azkarboxy-α-Zгitylaminomethyl )-4-terc.butoxykárbonyl-5-itoproρy.l-2,3-dihydro~l,3-thi:azinu (isomer threo), získaného ve stupni A, se smísí s 15 ml chloroformu a 150Ό ml nitromethanu, načež se roztok ochladí na teplotu 0°Cak roztoku se přidá roztok 6,4 g dicyklohexylkarbodiimídu v 52 mililitrech chloroformu; reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí, přidá se 27 ml pyridinu a směs se míchá .po. dobu patnácti hodin pod atmosférou dusíku, nerozpustný podíl se oddělí odstředěním, .opláchne etherem a spojené etherové filtráty se odpaří k suchu; zbytek se vylouží 60 ml methylenchloridu, roztok se odstředí a opět odpaří k suchu. Získaný produkt se suspenduje v 95 ml ethanolu, vzniklá suspenze se míchá při teplotě okolí po dobu patnácti minut, potom po oetilazení ještě patnáct minut, dále se odstředí, sraženina se promyje ethanolem a potom pet-roletherem, načež se vysuší; získá se 8,3 g terc.butylesteru kyseliny DL-cis-7-tritylamino-3-itopгoρy^3-cefem-4-karboxylové.
Za účelem provedení analýzy se rozpustí
13,6 g sloučeniny ve 41 ml methylenchloridu, roztok se zfiltruje, přidá se 200% ml ethanolu, zahustí na malý objem, odstředí, sraženina se opláchne ethanolem a potom petrolettherem, načež se vysuší. Získá se 12,5 g produktu v čisté . formě. Produkt představuje bezbarvé krystaly, rozpustné v chloroformu, málo. rozpustné v ethanolu, nerozpustné ve vodě a tající při teplotě 227 °C.
Analýza: C33H3GO5N2S (540,74) vypočteno:
73,31 % C, 6,71 % H, 5,18 % N, 5,92 0/0 S, nalezeno·;
73,1 °/o C, 6,7 . % H, 5,1 % N, 5,7 0/0 S.
Infračervené spektrum (chloroform):
Přítomnost /3-aktamu při 1773 cm-1, kOnju-govaného est-eru při 1721 cm-1, aromatických látek a C = · C při 1653, 1616 a 1597 cm“1.
UV-spektrum (ethanol):
Infl. při 228 nm
E o 297
Max. při 2·63 nm
E ГР o 121 ε = 6550
Příklad 7
T-ere-bu-tyl-ester kyseliny cit-7-amino-3'-ethyl-3-cefem-4-karboxylové
Stupeň A
Terc.butylester kyseliny DL-clt-7-amino-3zethyl-3-cefem-4-ikarboxylové
Rozpustí se 10,5 g terc.butytesteru kyseliny DL-c;t-7--ritylamino-3-ethyl-3-cefem-4-karboxylcvé (získané v příkladu provedení 5) ve 20 ml chloroformu, k získanému roztoku se přidá 10 ml methanolu, směs . se mírně ochladí, přidá se 4 ml 10N etihanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se reakční směs odstaví při teplotě okolí na dobu deseti minut; potom se přidá 120 ml etheru, načež se směs míchá po· dobu deseti mnut, odstředí, sraženina hydrochloridu se promyje etherem a vysuší. Smísí se 3,5 g hydrochloridu terc.butyletteru kyseliny DL-cis-7-aminoz3-eIhyl-3-cefem-4-karboxylové, získapého výše uvedeným způsobem, is 15 ml meťhylenchioridu a 15 mi nasyceného· vodného. roztoku hydrogenuhličit:anu sodného, a to· za míchání; organická fáze se dekantuje, vodná fáze se reextrahuje me-thylenchloridem, spojené organické fáze se vysuší síra201524 není horečnatým a odpaří k suchu. Získá se 2,93 g terc.butylesteru a kyseliny DL-cis-7-amino-3-ethyl-3-cefem-4-karboxylové ve formě bezbarvých krystalků, rozpustných v methanolu a ethanolu, málo rozpustných v etheru, nerozpustných ve vodě a tajících při teplotě 95 C;C.
Analýza: C13H20O3N2S [284,31] vypočteno:
54,92 '% C, 7,09 % H, 9,85 % N, 11,25 0/0 s, nalezeno·:
55,1 % C, 7,0 % H, 9,8 % N, 11,4 0*0 S.
Infračervené spektrum (chloroform): Přítomnost (-laiktamu při 1779 cm_1, konjugovaného esteru při 1718 ctn4 a NH při 3404 a 3333 cm’1.
UV-spektrum: (Ethanol)
Infl. při 255 nm %
E · Icm = 20'7
Max. při 271 nm
E í™ - 231 ε = 6600
- Ethanol — HC1 N/10:
Max. při 257 nm
E ji - 217 ε = 6200
Stupeň B
Štěpení terc.butylesteru kyseliny DL-cis-7-aminO13-ethyl-3-cefem-4-karbcxylové
Směs 2,84 terc.butylesteru -kyseliny DL·-ciS17-aminO'-3-ethyl-3-cefem-4-karboxyíové a 1,65 g kyseliny D( — ) vinné v 8 ml methanolu se zahřeje na teplotu 60 °C, načež · se teplota směsi nechá klesnout na teplotu oko-lí, udržuje se na teplotě 18 °C po dobu deseti minut, odstředí se, sraženina se promyje směsí methanol-ether (1:1) a potom etherem, načež se vysuší; zbytek se vylouží 25 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 15 ml methylenchloridu, načež se vzniklá směs míchá, organická fáze se dekantuje, vodná fáze se reextrahuje methylenchlor^d^em,· spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým· a odpaří k suchu; zbytek .louží etherem, výsledný roztok se odstředí, přičemž se získá 1,19 g terc.butylesteru kyseliny cis-7-a.mino-31ethyí13-cefem1 -4-karboxylo'vé (enanciomer L( + )) ve formě bezbarvých 'krystalů, rozpustných v chloroformu, nerozpustných ve vodě a tajících při 120 °C. Otáčivost produktu je · (o!d20 = = +74° ± 2,5° (o = 0,5 %, chloroform). Zahuštěním matečných louhů ze štěpení -a rozkladem zbyi^é^liO1 vínanu se získá 1,02 g enantiomeru D(_), tajícího· při teplotě 118 až 120° Celsia; jeho otáčivost je [α]π20 = —67° + 3° (c = 0,5 %, chloroform).
Příklad 8
Kyselina DL-c.:s-7-aminO13-ethyl-31Cefem1 -4-karboxylová
Směs 527 mg terc.butylesteru kyseliny DL-cis-7-trityaaminO'-3-ethy^З-cefem-41kaгboxylové, získané v příkladu provedení 5, a 10· ml nitromethanu se ochladí na teplotu 0 &C, načež se do této směsi zavádí po dobu patnácti minut proud plynného· chlorovodíku a směs se odpaří k suchu za .sníženého tlaku; zbytek se vylouží etherem, výluh se odstředí, odstředěný produkt se rozpustí v 1 ml vody, přidá se pyridin až k dosažení hodnoty pH, směs se odstředí, odstředěný produkt se promyje vodou a potom acetonem a etherem, načež se vysuší. Získá se 185 mg kyseliny DL-ciS17-ammO13-ethyí-3-cefemd-karboxylové ve formě bezbarvých krystalů, .málo rozpustných ve vodě a ethanolu, nerozpustných v etheru a acetonu a tajících při teplotě nad 250 °C.
Analýza: C9H12O3N2S (228,20) vypočteno:
47,37 o/o c, 5,30 % H, 12,28 % N, 14,02 % S, nalezeno:
47,3 % С. 5,3 % H· 12,3 % N. 13,9 % S.
Infračervené spektrum (nuj-ol):
Přítomnost /Maktamu při 1798 cm4, C=C při 1647 cm'1 a COO“ při 1620 cm4.
UV-spektrum (ethanol-HCl N/10·):
Max. při 250 — 251 nm ' E t cm = 247 ε = 5600
Infl. při 265 nm
E }cÍ = 226
Příklad 9
Terc.butyle-ster kyseliny ·cis-7-ammO13-iso-propyl-3-cefemd-karboxylové
Stupeň A
Terc.butylester kyseliny DL-cis-7-amino-3-isopropyl131Cefem-41karboxylové
7,57 terc.butylesteru kyseliny DL-cis-y-trh tylamino-31ísoρroρy|131Cefem14-karboιxyldvé (získaného v příkladu provedení 6) se rozpustí ve 14 ml chloroformu, 8,4· ml methanolu a 2,8 ml 10 N ethanolického· roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se získaný roztok odstaví na dobu dvaceti minut; potom se přidá 84 ml etheru, směs· se odstředí, získané krystaly se promyjí etherem a vysuší; získá se 4,6 g hydrochloridu terc.butylesteru kyseliny DL1Cis-7-amino-3-isoprO1 lэyl13-cefem141karboxylové.
g uvedeného hydrochloridu se zavedou do 20 .ml melhyienchlorldu a 25 ml 10% vodného· roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a -to za míchání, organická fáze se dekantuje a vodná fáze se extrahuje methylenchlordem, spojené organické fáze se vysuší síranem horečnatým a - odstředí, načež se filtrát promyje methylenchloridem a odpaří k suchu. Získá .se 2,54 g terc.butylesteru. kyseliny DL-cls-y-aimno-S-isopropyl-S-cefem·-4-karboxylové ve formě bezbarvých krystalů, rozpustných v alkoholech, chloroformu a etheru, nerozpustných ve vodě a tajících při teplotě 114 °C.
Analýza: CídHzsOsNsS (298,41) vypočteno:
56,2-6 % C, 7,43 o/o H, 9,39 % N, 10,73 % S, nalezeno:
56,1 % c , 7,3 % H . 9í3 % N, 10,4 % S.
Infračervené spektrum (chloroform):
Přítomnost NH2 při 3404 -a 3333 cm4, (Maktamu při 1773 cm”1 a konjugovaného - esteru při 1721 cm4
UV-spektrum: — Ethanol:
Max. při -269 nm
E П, = 236 ε = 7050 — Ethanol-HCl №10:
Max. při 258 nm
E Jím = 212 e = 6300
Stupeň B
Štěpení terc.butylesteru kysePny DL-c..s-7-am:no-3-isopropyb3-cefem-4-karboxylové
2,38 g terc.butylesteru kyseliny DL-cis-7-ammo-3-:so'propyl-3-oefem-4-ιka.rboxylové a
1.3 g kyseliny D( — )vinné s 8 ml met hanouse zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs nechá vychladnout na teplotu 25 °C, odstředí, sražemna se promyje -směsí methanol-ether (1:1) a potom etherem, načež se vysuší. Získá se 1,394 g vínanu terc.butylesteru kyseliny L( + )-cis-7-ammo-3ós:oP1chPУ-3-oefRIIl-4--karboxylové.
1,394 g uvedeného· vínanu se rozmíchá s 15 ml 10% vodného roztoku liydroge.nuhrčitanu sodného a 15 ml methylenchiloridu, načež se orgamcká fáze dekantuje, vodná fáze se reextrahuje methylenchloridem, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří k suchu, přičemž se získá 0,9-19 g terc.butylesteru kyseliny c.*s-7-amino-3-.:sc'propyl-3-cefem-4-'karboxylové [ enantiomer L( + )J ve formě bezbarvých krystalů, rozpustných v chloroformu, nerozpustných ve vodě a tajících při teplotě 132 °C; otáčivost produktu je [a]n20 = +47,5° ± 2,5° (c = 0,6 %, chloroform).
Zahuštěním matečných louhů ze štěpení a rozkladem zbylého vínanu -se získá 0,87 enantiomeru D( — ), tajícího· při teplotě 120° Celsia; jeho· otáčivost je [ab20 = —35° ± ± 2° (c = 1 %, chloroform).
Příklad 10
Kyselina DL-cis-7-am ’ no-3-Isopropyl-3cefem-4-karboxylová
541 mg terc.butylesteru kyseliny DL-cis-7-trityaamino-3:^sopropyl-3-celem-4^karboxyloyé (získané v příkladu provedení 6j se smísí s 11 ml nitromethanu, načež se získaná směs ochladí v ledové lázni, přičemž se do· směsi zavádí po dobu patnácti minut proud plynného- chlorovodíku a směs se odpaří k suchu; zbytek se vytouží etherem, výluh se odstředí a odpaří k suchu; ke zbytku. se přidá 1 ml vody, načež se přivádí pyr.dn až k dosažení hodnoty pH 4, směs se odstředí, získané - krystaly se promyjí vodou, potom acetonem a konečně etherem a vysuší. Získá se 204 mg kyseliny DL-cis-7-ámino-3-*sopropyl-3-cefem-4-;karboxylové ve formě bezbarvých krystalů, málo rozpustných ve vodě, ethanolu a acetonu, nerozpustných v etheru a tajících nři teplotě 2-30· °C za rozkladu. ‘
Analýza: C10H14O5N2S (242,30) vypočteno:
49,58 - % C, 5,83 % H, 11,57 % N, 13,20 % S, nalezeno: .
49,3 % C - 5,9 o% H - 11,5 % N, - 13,4 % S.
Infračervené spektrum (nujol):
Přítomnost /S-aktamu při 1779 cm4 absorpční oblast - COO’, C = C při. 1642, 1623, 1543 a 1519 cm^1.
UV-spektrum:
— Ethanol
Infl. při 245 -nm
E lim = 221
Max. při 2-67 nm
E }’% = 253 — Ethanol HC1 №10
Max. při 249 nm
E lem = 222 ε = 5400
Příklad 11
Kyselina L( + pcs^-^ — Pa-anfnoifenyl· acetam^doP-ethyP-cefem^-karboxylová
1. Terc.buty].íK;ter kyis-eiiny 0( + --013-7-(1- (— ) -a-tercnbutoxykarbanrcdofenylacetamidc]-3-ethyll3-cefem-4-karboxylové
3,8 g kyseliny D( — Pa-terc.buítoxykarbamidofenyloctové se rozpustí ve 20- ml chloroformu, roztek se ochladí, přidá se 1,65 g d:cyklolhexyl:karbodiim’du a směs se -míchá po dobu deseti minut; potom se ke směsi přidá 1,13 g terc.butylesteru kyseliny cis-7-amino-3-ethyl-3-cef emr4-ikarboxyloivé L ( + ) [získané v příkladu provedení 7] a 1 ml pyridinu, načež se směs míchá při teplotě okolí po· dobu pěti hodin; nerozpustný podíl se oddělí filtrací, filtrát se promyje etherem a odpaří k suchu; zbytek se vytouží 50 ml etheru, odstředí a filtrát se promyje 2 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a konečně vodou; potom se vysuší síranem horečnatým a odpaří za vakua k suchu; zbytek se rozetře s 10 mil isopropyletheru a 3 ml etheru, směs se ochladí, odstředí, zbytek se promyje isopropyleťherem : a vysuší; získá se 1,728 g terc.butylesteru kyseliny L( + )-cis-7-[D( — )-a-terc.butoxykarbamidcfenylacetamido]-3-ethyl-3-cefem-4-karbo-xylov/é, tajícího při teplotě 148 GC.
2. Kyselina L [ + ) -cis-7-[ D( — )-a--aminof enylacetamido ]-3-ethyl-3-cef e.m-4-karboxylová
1,55 g ' ' terc.butylesteru, získaného výše uvedeným způsobem, se rozpustí v 15 ml kyseliny trifluoroctové o získaný roztok se odstaví .při teplotě okolí na dobu patnácti minut; potom se objem roztoku zahustí na 1/3 původního objemu, o to při teplotě 30 °C, přidá se 100 ml isopropyletheru, směs se míchá, ' odstředí, sraženina se promyje isopropyletherem o vytouží 10 ml vody; nerozpustný podíl se odstraní filtrací, načež se hodnota pH roztoku upraví pyridinem na pH 5 o roztok se nechá krystalovat při teplotě okolí po· dobu jedné hodinu. Směs se ochlodí, odstředí, odstředěný produkt se promyje vodou, ethanolem a konečně etherem; získá se 0,933 g kyseliny L( + )-cis-[D( — )*ď-amin(Oienylacetamido]-3-ethyl-3-cefem^-karboxylové ve · formě bezbarvých krystalů, málo rozpustných ve vodě a ethanolu, nerozpustných v etheru o tajících při teplotě okolo· 200%! za rozkladu; otáčivost produktu je [o]d20 = +109° ± 3° [c = 0,5 %, 0,1 N kyselina chlorovodíková].
Analýza: C17H19O4N3S (361,40) vypočteno:
56,50 % C, 5,30 % H, 11,63 % N, 8,86 0/0 S, nalezeno:
56,2 % C, 5,.6 % H, 11,8 % N, 8,6 0/0 S.
Infračervené spektrum (nujol):
Přítomnost konjugované COOH při 1693 cm-1, (^-lí^lďtomu a sekundárního amidu.
UV-spektrum:
Ethanol
Max. při 263 — 264 nm
E im = 146 ε = 5300
Ethanol-HCl N/10:
Max. při 257 — 258 nm
E lim = 121
Příklad 12
Kyselina DL-cis-7-p-Qitrofenylacetamidc-3-ethyl-3-cefem-4-karboxylová
1. Terc.butylester kyseliny DL-cis-7-p-mtrofenylacetamidc-3-ethyl-3-cefem-4-karbaxylové
7,24 g kyseliny p-nitrofenyloctové a 4,5 g ď.cyklohexylkarbodiimidu se suspenduje v 50 ml .nitromethanu a 10 ml chloroformu a vzniklá suspenze se míchá při teplotě okolí po dobu třiceti minut; suspenze se potom odstředí, filtrát se promyje nitromethanem (20% roztok v chloroformu). K filtrátu se přidá 3,2' g hydrochloridu terc.butyleste.ru kyseliny DL-cis-7-amino-3-ethyl-3-cefem-4-karboxylové (získané v příkladu provedení
7) a 5 .ml pyridinu, načež se směs odstaví při teplotě okolí na dobu 75 minut; potom se roztok promyje. N-kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou, načež se vysuší síranem horečnatým o odpaří k suchu; zbytek se rozetře .s etherem, směs se odstředí o odstředěný produkt se vysuší; získá se 3,56 g terc.butylesteru kyseliny DL-cis-7-p-nitmfenylacetam!do-3-etihyl^-^3-cefem-4-karboxy;lc^vé, tajícího při teplotě 205 °C.
Alkalickým. pro,mytím a potom zahuštěním matečných louhů k suchu se v druhém stupni získá 0,18 g požadované sloučeniny.
2. Kyselina DL-c's-7-p-nítrofenyaaicetamido-3-ethyl-3-cefem-4-k:arboxyColvá
3,35 g terc.butylesteru, získaného výše uvedaným způsobem, se rozpustí ve 33,5 ml kyseliny trinuorootové a směs se . míchá po· dobu deseti minut při teplotě místnosti; rozpouštědlo se potom odežene zo sníženého tlaku, zbytek se rozetře s benzenem, benzen se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vytouží isopropyletherem, směs se odstředí, odstředěný produkt se promyje isopropyletherem a vysuší; zbytek se rozpustí ve směsi . methanol-meťhylenchlorid (50:50), nerozpuštěný podíl se odstředí, filtrát se zahustí, přidá se ether, produkt se odstředí, promyje etherem. a vysuší; získá se 2,2 g kyseliny DL-cis-7-p-mtrofenylacetamido-3-ethyl-3-cefem-4-karboxylové ve formě bezbarvých krystalů, rozpustných v pyridinu, málo· rozpustných v methylenchloridu a alkoholech, nerozpustných ve vodě a etheru a tajících při teplotě nad 230 °C.
Analýza: C17H17O6N3S (391,40) vypočteno:
52,17 % C, 4,38 % H, 10,74 0/0 N, 8,18 ' % S, nalezeno:
51,9 % С, 4,2 % Η, 10,5 % Ν, 7,8 % S.
Infračervené spektrum (nuijol):
Přítomnost (3-lakitamu při 1767 cm-1, amidu při 1689 cm-1, dubletu sekundárního karbonylu při 1664 a 1654 cm'1, С = C a aromatických pásů.
UV-spektrum:
Ethanol
Max. při 270 nm
E i1™ = 435 ε = 17 000
Ethanol-HCl N/10 Max. při 270 nm E hm = 420
Příklad 13
Kyselina DL-cis-7-p-am»nofenylacetam:do-3-ethyl-3-cefem-4-karboxylová
1. Příprava katalyzátoru
900 mg aktivního uhlí (výrobek firmy CECA : Noir L 2:S) se smísí s 2,8 ml 2'% vodného rozteku chloridu paládnatého a 27 ml Vody, načež se do míchané směsi, zavádí proud vodíku; po absorbování 43 ml vodíku se směs odstředí a aktivní uhlí s paláďem se opláchne vodou.
2. Redukce
900 mg kyseliny DL-cis-7-p-nitrofenylacetamidO‘-3-ethyl-3-cefem-4-karboxylové (získané v příkladu provedení 1,2) se rozpustí v 7 ml dimeithylformamidu a 2,5 ml N-kyseliny chlorovodíkové, načež se přidá paládíum na aktivním uhlí, reakční prostor se propláchne dusíkem a do směsi se zavádí proud vodíku; po absorbování 169 ml vodítku se reakční systém propláchne dusíkem, katalyzátor se odstraní filtrací, filtr se promyje vodným roztokem ethanolu (50:50), obsahujícím několik kapek kyseliny chlorovcdík-ové, promývací roztok se odpaří к suchu a zbytek se vy louží 8 ml vody; přidá se mravenčan amonný až к dosažení hodnoty pH 3 až 4, produkt se odstředí, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku při. teplotě 50c Celsia; získá se 790 mg kyseliny DL-cis-7-p-aminofenylacetamido-S-ethyl-S-cefem-é-karboxy.lové ve formě okrových krystalů, málo rozpustných ve vodě, nerozpustných v etheru a tajících při teplotě nad 230%.
Analýza: C17H19O4N3S (361,42) vypočteno:
56,50 % C, 5,30 % H, 11,63 % N, 8,85 % S, n al e z e n o·*
56,5 % C, 5,5 % H, 11,9 o/o N, 8,6 % S.
Infračervené spektrum (nujol):
Přítomnost /З-laktamu při 1773 c'm_1, amidu při 1661 cm1 a aromatických pásů.
UV-spektrum (ethanol, HC1 N/10):
Max. při 256 nm
E Jcín =180 ε = 6500
Infl. při 266 nm
E Jen) = 175
Příklad 14
Kyselina DL-cis-7-(2‘-thienyl)-acetamido-3-ethyl-3-cefem-4-'karbo.xylová
1. Terc.butylester kyseliny DL-cis-7-(2‘-th’enyl) acetamido-3-ethyl-3-cef em-4karboxylové
1,60 g hydrochloridu terc.butylesteru kyseliny DL-cis-7-am nO-3-ethyl-3-cefiem-4-karboxylové (získané v příkladu provedení 7) se smísí s 32 ml chlo-roformu a 1,5 ml pyridinu, načež se získaná směs ochladí a pod atmosférou dusíku so přidá roztok 970 mg chloridu kyseliny Z-thienyl-octové v 10 ml methylenchlcridu, načež se reakční směs odstaví při teplotě okolí na dobu čtyřiceti minut; získaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličita.nu sodného, potom N-kyselinou chlorovodíkovou a konečně vodou; roztok se pak vysuší síranem horečnatým a odpaří к suchu; zbytek se vylouží etherem, výluh se odstředí, odstředěný produkt se promyje etherem a vysuší; získá se 1,56 g terc.butylesteru kyseliny DL-cis-7-(2Mhienyl)-!acetamido-3-ethyl-3-cefem-4-karboxylové, tajícího při teplotě 125%.
Zahuštěním matečných louhů a krystalizací z i-sopropyletheru se ve druhém stupni získá 250 mg produktu.
2. Kyselina DL-c:s-7-(2í-thienyl)-acetamido-3-ethyl-3-cefem-4-karboxylová
816 mg terc^butytesteru, získaného výše uvedeným způsobem, se rozpustí v 8 ml kyseliny trifluoroctové, načež se roztok míchá po dobu deseti minut a odpaří к suchu; zbytek se vylouží benzenem a odpaří к suchu; zbytek ise rozetře s etherem, směs se odstředí, Odstředěný produkt se promyje etherem a vysuší; získá se 576 mg kyseliny DL-cis-7- (2‘-thienyl) acetamido-3-ethyl-3-cefem-4-karboxylové ve formě bezbarvých krystalů, rozpustných v pyridinu, málo· rozpustných v etheru, nerozpustných ve vodě a tajících při teplotě 230%.
Analýza: C15H16O4N2S21 (352,43) vypočteno:
'51,14 % C, 4,58 % H, 7,95 % N, 18,17 °/o S, nalezeno·:
5,1,4 o/o C, 4,7 % H, 7,6 % N, 18,0 % S.
Infračervené spektru (nujol):
Přítomnost β-laktamu při 1779 cm'1, amidu při 1642 cm'1, NH/OH při 3267 cm“1 a sekundárního· amidu při 1555 cm“1.
UV-spektrum (etanol):
Max. při 238 nm.
E Jcm = 371.
s - 13 060.
Infl. při 265 nm.
E i™ = 186.
Příklad 15
Kyselina DL-ciis-7-p-niitrofenylacetam:do-3-isopropyl-3-cefem-4-karboxylová
1. Terc.butylester kyseliny DL-c‘,s-7-pnitrofenylacetamido-3-isoipropyl-3-cefem-4-karboxylové
Za míchání a pod atmosférou dusíku se smísí 3,78 g kyseliny p-nitrofenyloct-civé a 2,34 g dicyklohexylkarhodiimidu s 26 ml nitromethahu a 10,4 ml chloroformu a směs se odstaví při teplotě místnosti na dobu dvaceti m:nut; nerozpustný podíl se odstředí, promyje směsí nitrometan—chloroform [1: : 1), ke spojeným filtrátům se přidá 1,74 g hydrochloridu terc.butylesteru kyseliny DL-c::s-7-amino-3-isopropyl-3-cefem-4-karboxylové (získaného v příkladu provedení 9) a 2,1 ml pyridinu a vzniklá směs se míchá pod atmosférou dusíku po dobu jedné hodiny; směs se potom odstředí, sraženina se myje nitromethanem, potom se rozetře s etherem a vysuší; získá se 2,13 g terc.butylesteru kyseliny OL-cis-7-p-nitrofenylacetamido-3-iscprcpyl-3-cefem-4-karboxy.]ové, tajícího při teplotě 250 °C.
2. Kyselina DL-cis-7-p-nitrofie.nylacetamido-3-:isopropyl-3-CGfem-4-karboxylová
1,06 g terc.butylesteru, získaného- výše uvedeným způsobem, se rozpustí v 10 ml kyseliny trifluorodtové, získaný roztok se odstaví na dobu pěti minut a odpaří se к suchu; zbytek se vylouží benzenem a výluh se odpaří к suchu; získaný produkt se rozetře ve 20 ml etheru, směs se míchá po dobu 15 minut, odstředí, produkt se promyje etherem a vysuší; získá se 790 mg kyseliny DL-c’s-7-p-nitrofenylace.tamidc-3-isopropyl-3-cefem-4-karbo-xylové ve formě bezbarvých krystalů, málo rozpustných v ethanolu, .nerozpustných ve vodě a tajících za rozkladu při teplotě 190 °C.
Analýza: C18H19O6N3S (405,43) vypočteno:
53,-33 % C, 4,72 % H, 10,37 % N, 7,90 % S, nalezeno:
53,1 % C, 4,9 ·% H, 10,3 0/0 N, 7,6 % S.
Infračervené spektrum (nujol):
Přítomnost β-laktamu při 1772 cm“1, karbonylů při 1703 cm“1 (kyselina) a 1656 cm“1 (anrd), NH/OH při 3464 cm“1 a pásů C=C.
UV-spektrum (ethanol):
Max. při 268 nm.
E Um - 405.
ε = 16 400.
Příklad 16
Kyselina DL-cis-7-p-a.minofe.nylacetamido-3-isopropyl-3-cefem-4-karboxylová
1. Příprava katalyzátoru
400 mg aktivního' uhlí (výrobek firmy CECA: NoLr L2S) se smísí s 2,8 ml 2% vodného- roztoku chloridu paládnatého a 12 ml vody; směs se propláchne dusíkem, načež se do směsi zavádí až do· nasycení proud vodíku; paládioivané aktivní uhlí se odstředí a opláchne vodou.
2. Redukce·
406 mg kyseliny DL-c?s-7-p-nirtrofe.nylacetamido'-3-bscpropyl-3-cefem-4-k1arbO'Xylové (získané v přikladu provedení 15) se rozpustí ve 3,8 ml dimethylformamidu a 1,12 ml N kyseliny chlorovodíkové; к roztoku se přidá katalyzátor, připravený výše uvedeným způsobem, a do roztoku se potom zavádí až do nasycení pro-ud vodíku; reakční směs se zfiltruje, filtr se promyje vodným roztokem ethanolu (50 : 50), obsahujícím několik kapek kyseliny chlorovodíkové a spojené filtráty se odpaří к suchu; zbytek se vylouží 3 ml .vody, prdá se mravenčan amonný až к dosažení hodnoty pH
4,5 a směs se míchá po dobu pěti minut, načež se odstředí, odstředěný produkt se rozetře s vodc-u a vysuší; získá se 358 mg kyseliny DL-ciis-7-p-anrnofenylacetanrdo-3-3-isopropyl-3-cefem-4-karboxylové ve formě okrových krystalů, málo rozpustných ve vodě, chloroformu a ethanolu, nerozpustných vetheru a 'tajících při teplotě 150 °C za rozkladu.
Analýza: C18H21O4N3S (375,45) vypočteno:
57,59 % C, 5,64 % H, 11,20 % N, 8,53 0/0 S, nalezeno*
57,3 % C, 5,8 % H, 11,3 % N, 8,3 0/0 S.
Infračervené spektrum (nujol):
Přítomnost /Maktamu při 1773 cm4, amidu při 1647 cm-1, sekundárního· amidu při 1533 cm4, COO při 1589 cm-1 a absorpce v oblasti OH/NH.
IJV-spektru:
Ethan o!
Max. při 244 nm.
E = 385.
ε = 14 400.
Infl. při 269 nm.
E 1 cm = 188.
Etlianol-HCl N/10
Max. při 256 nm.
E J cm =161. ε — 600'0.
Příklad 17
Kyselina DL-cis-7-(2‘-thienyl)-acetamidO'-3-isopr,opyl-3-cefem-4-karboxylO'vá
1. Terc.butyle.ster kyseliny DL-c:s-7-
- (2‘-thienyl) acetamido-3-isoproipyl-3-cefem-4-karbO'xylové
670 mg hydrochloridu terc.butylesteru kyseliny DL-cis-7-amino-3-:sopropyl-3-cefem-4-»ka.rboxylO’Vé (získaného v příkladu provedení 9) se smísí s 6,7 ml chloroformu a 0,6 ml pyridinu, získaná směs se ochladí a к této směsi se přidá za míchání a pod atmosférou dusíku roztok 386 mg chloridu kyseliny 2-thienyloctové ve 2 ml chloroformu; směs se za chladu odstaví na dobu 10 minut a potom ještě na dobu čtyř četi pěti minut při teplotě okolí; směs se promyje N-kyselin,o-u chlorovodíkovou (pH 1), organická fáze se dekantuje a promyje vodou, vodná fáze se reextrahuje mcthylenchloridem; ke spojeným organickým fázím se přidá 4 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se míchá, organická fáze se dekautuje a promyje vodou, vodná fáze se reextrahuje methylenchloridem; spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří к suchu; zbytek se vytouží v 15 ml etheru, směs se míchá, odstředí a odstředěný produkt se opláchne etherem a vysuší; získá se 624 mg terc.butylesteru kyseliny DL-cis-7-(2‘-th:enyl]-acetamdo-3-isopropyl-3-cefem-4-karboxylové, tajícího při teplotě 17 0 43.
Zahuštěním matečných louhů a krystalizací zbytku z isopropyletheru se ve druhém stupni získá 120 mg produktu, tajícího při teplotě 170 °C.
2. Kyselina DL-cis-7-(2‘-thienyl)-acetamldo-3-isopropyl-3-cefem-4-karboxylo.vá
744 mg terc.butylesteru, př:ip.ra|veného· výše uvedeným způsobem, se rozpustí v 7,4 ml kyseliny trifluoroctové, načež se získaný roztok odstaví na dobu pěti nrnut a odpaří К suchu; zbytek se vytouží benzenem a výluh se odpaří к suchu; získaný produkt se rozetře s etherem, odstředí, promyje etherem a vysuší; získá se 490 mg kyseliny DL-cis-7- (2' -thienyl) -acetamido-3-iisopropyl-3-cefem-4-karboxylové ve formě bezbarvých krystalů, rozpustných .v methanolu, málo rozpustných v ethanolu, nerozpustných ve vodě a tajících při teplotě ,nad 200 CC.
Analýza: CwHiaOdNžSz [366,46] vypočteno:
52,46 % C, 4,95 % H, 7,65 % N, 17,47 % S, nalezeno:1
5'2,5 % C, 5,0 % H, 7,5 % N, 17,2 % S.
Infračervené spektrum (nujol) přítomnost β-laktamu při 1776 cm1, C=O konjugované (kyselina při 1709 cm'1, amidu při 16'58 a 1645 cm-1, konjugované C -C při 1550 cm-1 a sekundárního amidu.
UV-spektrum:
Ethanol:
Max. při 237 — 238 nm.
Ε ΐ cm = 367.
Infl. při 263 nm.
E lem =184.
Ethanol-HCl N/10
Max. při 237 — 2-38 nm.
T? 10/0
Ό i cm
Infl. při 2'63 nm.
E i cm
Příklad 18
Kyselina L(+ ]-cis-7-[ D (—)-a-aminofenylacetam-doJ-3-isopropyl-3-cefem-4-karboxy.lová
1. Terc.butylester kyseliny L(-|-)-cis-7-
- [ D (—) -a-terc.butoxykarbamidoif enylaceLamido]-3-rsopropyl-3-cefem-4-karbcxylové
3,01 g kyseliny D( — )-a-terc.butoxykarbamdofenyloctové se rozpustí ve 20 ml chloroformu, získaný roztok «se ochladí, přidá se 1,32 g d cyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá po dobu deseti minut; potom se přidá 0,895 terc.butylesteru kysel ny L( + )-cis-7-am:no-3-*lsopropyl-3-cefem-4-karboxylové (získaného v příkladu provedení 9) a 1 ml pyridinu a reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin; nerozpuštěný podíl se odstraní filtrací, filtr se promyje etherem, a filtrát se odpaří к suchu; zbytek se vylouží 20 ml etheru, výluh se znovu zfiltruje, přidá se к filtrátu 30 ml etheru a etherová fáze se promyje N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 10% vodným roztokem hydrogenuhlič'tanu sodného a konečně vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří к suchu; získá se terc.butylester kyseliny L(+ ]-cís-7-[ d201524 (—) -a-terc.butoxykarbamido>f.enyl'aceta'mido]--3--soprop yl-3-cefein-é-karboxylové.
2. Kyselina L( + )-cis-7-[D( — )-a-aminofenylacetamidp]-3-iooprppy--3-cef em-4-k^art^b^j^X^lO'Vá
Terc.butylester, získaný výše uvedeným způsobem., oe rozpustí ve 20' ml kyseliny trifluoroctové a vzniklý roztok se odstaví při teplotě okolí na dobu patnácti · minut; roztok se potom odpaří za vakua, zbytek se vytouží benzenem, výluh se odpaří k .suchu a zbytek se rozpustí v 10· ml vody; k tomuto· rozteku se přidá pyridin až k dosažení hodnoty pH 6, roztok se nechá krystalovat při teplotě okolí po· dobu patnácti minut, potom se během třiceti minut ochlazuje, odstředí, sraženina se promyje vodou, ethanolem a etherem a vysuší; tento· produkt se rozpustí v 6 ml ethanolu a 0,4 ml triethylaminu, roztok se zfiltruje, filtr se promyje ethanolem, přidá se 0,4 ml kyseliny octové, produkt se odstředí, odstředěný produkt se promyje ethanolem a potom etherem a vysuší; získá se 0,745 g kyseliny L( + )-cis-7-[D( — )-«-rm'inpfenylacetrmido· ]-3-isopiropy.l-3-cefem-l-karboxylové ve formě bezbarvých krystalů, málo· rozpustných v ethanolu, nerozpustných v etheru a tajících při teplotě 200 °'C za rozkladu; její otáčivost je [гЬ20 = + 90° ± · 3° (c = 0,5 %,
0,1 N kyselina chlorovodíková).
Analýza: C18H21O4N3S . 0,5 CžHsOH (398,40) vypočteno:
57,27 % C, 6,07 % H, 1055 % N, 8,05 % ·S, nalezeno:
57,1 % C, 6,2 o/o H, 10,5 ·% N, 7,9 % S.
Infračervené spektrum (nujol):
Přítomnost konjugované COOH při 1693 cm-1, /S-alktamu a amidu (sekundárního).
UV-spektrum. — ethanol:
Max. při 258 nm.
E J on = 157.
ε =· 5900.
Příklad 19
Kyselina L( + )-6R, 7R-7-[ ( — pcaaminofeny.acetamidoij-3-cyklopentyl-3-cefem-4-karbo'xylová
Stupeň A
Terc.butyl- (3-cyklopentyl-2-oxo) -3-butenoát
1. Terc.butyl- (2-chlor-3-cyklopentyl-2,3-epoxy Jbuítanoát
Směs, obsahující 12,3 g cyklopentylmethylacetonu a 18,5 g terc.butyldichloracetátu, se za míchání a pod atmosférou dusíku . ochladí na teplotu —30 C'C; při této teplotě se do směsi zavede roztok 12,2 g te.rc.butmolátu draselného· v 60 ml tetrahydrofui^anu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí, přidá se hexan a voda, načež se oddělí organická fáze, která se promyje vodou a vysuší nad síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla k suchu se získá olejovitý zbytek terc.butyl- (2-chlor-3-cyklopenty 1-2,3-epoxy jbutenoáltu, který se použije jako- takový.
2. Terc.butyl- (3-cyklopentyl-2-oxo) -3-butenioat
26,5 g předešlého produktu se zavede do roztoku 3 g uhličitanu lithného· a 20· g bromidu lithného ve 100 ml hrxrmethy,ltгirmidu kyseliny fosforečné. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny, načež se přidá petrolether a voda. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a zfiltruje.
Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitý zbytek, který se použije jako takový v následujícím stupni.
UV-spektrum· (ethano-l):
Max. při 229 · nm.
E 1™ = 156.
Stupeň B
2-(ir-mnthoxykarbonyl--r-ftrlimidomethy i ) -4-trгc.butoxykrrbPny^ -5oyklpptmyl-4-hydг(Oxy-l,3-tllirzш
Isomer threo:
K roztoku 20· g terc.butyl-(2-oxo.-3-cyklope,ntyl)-3-butenoátu v 50 ml ethanolu, ochlazenému· na teplotu 0 °C, se přidá 14 g hydrochloridu thioaminalu methyll[ftrl·mido<)mrlonrldehydu (isomer threo), získaného· při postupu· přípravy 3. Do reakčního· prostředí, udržovaného na teplotě 0 °C, se po kapkách přidá 6,3 ml triethylaminu, načež se reakční směs míchá při uvedené teplotě po dobu jedné hodiny. Získaná sraženina se odstředí, promyje 50% vodným· roztokem ethanolu a potom isopropyletherem. Sraženina se potom vysuší · za sníženého tlaku při teplotě 40· °C, přičemž se získá 11 g 2-a-methoxykarbonylзirffalim;domethyl) -4-ter c.butpχykrrbpnyl-5-cyklppentyl-4зhydrρχy-1,3-^-th’azinu (threo-isomer) ve formě bezbarvých krystalů, rozpustných v methylenchloridu a chloroformu, málo· rozpustných v alkoholu a etheru, nerozpustných ve vodě a tajících při teplotě 140 °C.
Analýza: C25H32N2O7S (504,6) vypočteno:
59,51 % C, 6,39 '% H, 5,5'5 % N, 6,35· % S, nalezeno:
59,3 o/o c, 6,4 % H, 5,3 % N, 6,6 % S.
Infračervené spektrum [chloroform]:
Přítomnost hydroxylu při. 3529 cm1, ftalimidu při 1782 a 1726 cm4, konjugovaného· esteru při 1726 cm'4 a esteru v /J-poloze od · dusíku při 1756 cm1.
Stupeň . C
Hydr-ochlorid 2- [ a-methoxykarbonyl-a-aminom-ethyl]-4-terc.buto>x.ykarbonyl-5-cy;kloi3entyl-2,3-rl4iydroo-l,3-thiaznu, threo-isomer g produktu, který byl připraven v předcházejícím stupni, se přidá do 95. ml roztoku (2M] hydrátu hydrazinu v dimethylformamidu. Vytvořený roztok se míchá při teplotě okolí po. dobu jedné hodiny, načež se přidá 800 ml etheru, obsahujícího 17 ml kyseliny octové; získaná směs se .míchá po· dobu dvou hodin, načež se vytvořená sraženina odstředí a promyje etherem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou; uvedené fáze se potom vysuší síranem hořečnatým a pozvolna zpracují 10 N ethanoliokým roztokem -kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se odstředí a promyje etherem, načež se rekrystalizuje rozpuštěním· v 60 ml teplého methanolu a přídavkem 100 ml ethytotheru a 200 ml isopropyletheru. Takto se získá 29,6 g hydrochloridu 2-a-meethoxykarbonyl-a-aminomethyl) -4-te.rc.bbtoxykarbonyl-5-cyklopentyl-2,3-dihydrO“l,3-.th;azinu (threo-isom-er] ve formě bezbarvých krystalů, rozpustných v methanolu a ethanolu, málo .rozpustných v ethylacetátu, nerozpustných v etheru a tajících při teplotě 150 CC.
Analýza: C17H29CIN2O4S (392,94] vypočteno:
51,95 % C, 7,44 '% H, 7,14 % N, 9,02 % Cl,
8,16 % S, nalezeno:
51.7 % C, 7,6 0/0 H, 7,4 % N, 8,8 % Cl,
8,2 . '«/o S.
Stupeň D
2- (w-karboxy-aammomeehyl]-4-terc.butoxykaa±ooyll5-cyklopentyl-2,3-dihydro-l,3-th’.azin
15.7 g hydrochloridu, získaného v předchá-zejícím stupni, se rozpustí ve směsi 80 ml .acetonu a 16 ml vody. Roztok se ochladí na teplotu 0. °C a za míchání a pod atmosférou dusíku se přidá 38 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potom míchá při teplotě 5 'C po- dobu deseti minut, nůčež se směsí probublává po dobu patnácti minut kysličník uhličitý. Vytvořená sraže nina se odstředí, promyje vodou, acetonem a etherem. Sraženina se dále vysuší za vakua při teplotě 40. °C, přičemž se získá 12 g 2-a -karboxy-itt-a minom et Ьу1.)-4 -te erc .b и toxykarbonyl-5-cyklopentyl-2,3toihydro-l,.3-ltr-azinu. ve formě bezbarvých krystalů, rozpustných ve vodě, máto rozpustných v ethanolu a nerozpustných v etheru.. Teplota tání produktu je 170 °C.
Analýza: C1GH26N2O1S (342,46) vypočteno·:
56,12 % C, 7,65 %. H, 8,18 % N, 9,36 % S, nalezeno:
55,9 % C, 7,9 % H, 8,0 % N, 9,7 % S.
Stupeň E
2- (atkarboxy-ta-tritylaminomethy l) t44eImbutoχykaaboilylt5-·cyZlopentylt -ž^-dihydíO'-l,3-thiaz:.n, threo-isomer
1,7 g aminokyselrny . připaavené v předcházejícím- stupni, se rozpustí ve 22 ml chloroformu. Roztok se ochladí na teplotu —55° Celsia, načež se přidá 0,85 ml triethylaminu. Po kapkách se přidá. polovina roztoku 1,7 g tritylcylondu v 10. ml chloroformu, opět se přidá 0,85 ml triethylaminu a nakonec se přidá zbytek roztoku tritylcyiorUlu.
Reakční směs . se nechá ohřát na teplotu okolí, načež se odpaří za sníženého- tlaku. Zbytek se vylouží etherem a vodou, načež se dekantuje organická fáze, která se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým, načež se odpaří za sníženého· tlaku. Zbytek se rozetře s isopropyletherem a odstaví ke krysCalizaci. Přidá se hexan,. krystaly se odstředí a vysuší, přičemž se získá
1,5 g ;2t(atkarboxy-α-trítylammometУyl J — tterc.buto'xykarbo;nyll5-cyklopentyl.t2,3tdihydro-l,3ttУiazmt (threo-isomer] ve formě bezbarvých krystalů, .rozpustných v chloroformu, málo rozpustných v methanolu a ethanolu, nerozpustných ve vodě a tajících při teplotě 130 °C.
Analýza: C55H40N2O4S [584,7] vypočteno:
71,89 % C, 6,90 °/o H, 4,79 % N, 5,48 % S, nalezeno:
72,2 . % C, 6,8 % H, 4,5 0/0 N, 5,4 % S.
S t u p e ň F
Terc.butylester kyseliny О1-С18-7--гПуЬ amino-3-cyklopentyl-3-cefem-4-karboxylové
19,5 g trl^t^-llčLei^í^v^át^u, získaného· v předchozím stupni, se rozpustí ve 140 ml chloroformu a 600 ml nitromethanu. Roztok se ochladí na teplotu 5 °C, načež se přidá 7,2 g dicyklohexylkarbodiimidu a potom po pat201524 nácti minutách míchání 12 ml pyridinu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se nerozpuštěný podíl -odstředí a opláchne etherem. Spojené filtráty se odpaří, zbytek se vylouží 50 ml methylenchloridu, výluh se odstředí a o-dparí k suchu. Zbytek se vylouží ethanolem a výluh se odstaví ke krystalizaci. Získaná sraženina se odstředí, přičemž se získá 13,1 g terc.butylesteru kyseliny DL-cis-7’tritylamino-3cyklopenty--3-cefem-4-karooxylo-vé ve formě bezbarvých krystalů, -rozpustných v methylenchloridu a chloroformu, málo rozpustných v methanolu, ethanolu a etheru, nerozpustných ve vodě a tajících při teplotě 210 °C.
Analýza: C35H38N2O3S (56-6,7) vypočteno:
74,18 C, 6,76 % H, 4,94 % N, 5,65 % S, nalezeno:
74,0 o/0 c, 7,1 % H, 4,7 % N, 5,5 % S. Stupeň G
Terc.butylester kyseliny DL-cis-7-amino-3-cyklop)entyl·3-cfffmt4-karboxylové
5,8 g esteru, získaného- v předcházejícím stupni, íS-e rozpustí v 10 ml chloroformu a 6 ml methanolu. Přidá se 10 N ethanolický roztok kyseliny chlorovodíkové v množství 2 ml a směs se odstaví při teplotě okolí po dobu deseti minut. Reakční směs se potom zředí 60- ml etheru, přičemž dojde k vyloučení sraženiny, která se odstředí a promyje etherem; sraženina se vylouží vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dále se extrahuje methylen-chloridem, organická fáze se vysuší a zahustí k suchu. Zbytek se převede do- isopropyletheru, nechá -krystalovat, krystaly se odstředí a promyjí hexanem. Takto- se získá 3,1 g -tfrc.rutχlfstfru kyseliny Ш,-cs-7-aInino-3-cyklopfntyl·3-Cffem-á-karboxylové ve formě bezbarvých krystalů, rozpustných v isopropyletheru, nerozpustných ve vodě a hexanu a tajících při teplotě 150- C'C.
Analýza: C16H24N2O3S (324,45) vypočteno:
59,24 % C, 7,46 % II, 8,64 - % N, 9,86 % S, nalezeno:
59,4 % C, 7,7 % H, 8,5 0/0 N, 9,6 % S.
Stupeň H
Kyselina DL-cis-7-ammo-3-cyklopenitχl-3-ce feni-d-karboxylová
Směs 585’ mg ter-.rutylfsteru kyseliny 7-tritylamnlo-3-cχklopfnty--3-cfffmt -4-karroxχlové a 12 ml .nitro-methanu .se ochladí na teplotu 0 °C, načež se do· této směsi zavádí - po dobu patnácti minut proud plynného- chlorovodíku a směs se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se převede do etheru a získané krystaly se odstředí. Tyto krystaly se -rozpustí ve 2 ml ethanolu a 1 ml vody, -k roztoku se přidá pyridin až k dosažení hodnoty pH = 4 a roztok se míchá až do okamžiku, kdy se objeví první krystaly. Po ukončení krystalizace se krystaly odstředí, opláchnou etha.nolem a vysuší. Takto se získá 249 mg kyseliny DL-cis^-ammo-3-cyklopfntylt3-cfffm-4-karboxylové ve fortoě bezbarvých -krystalů, málo- rozpustných v ethanolu, nerozpustných ive vodě a etheru a tajících při teplotě 250- °C.
Analýza: C12H16N2O3S (268,34) vypočteno:
53,72 % C, 6,01 % H, 10,44 % N, 11,93 % S, nalezeno:
53,5 o/o c- 5,9 % H- 10,7 % N - 11,9 % S. Stupeň I
Kyselina L( + )-6R, 7R-7-[R( — Pa-aminofenylacetamido·] -S-cyklop-DentyJM-cefem-4-karboxylová
1. Tfrc.ru;tylestfr kyseliny 7-[R( — )-«-
-tfrc.butoxχkarbamldofflnylacetaml·do]t3-cyklopentylt3tcef fm-4-karroxχlové .
(diastereoisomery) g kyseliny R( — )-a-terc.butoxykarrat midofenyloctové se rozpustí ve 20- ml chloroformu. Roztok se ochladí na teplotu 5 °C, a to za míchání, načež se k roztoku přidá 1,3 g dicχklohfxylιkarbodiimidu- Reakční směs se míchá po dobu deseti minut, načež se přidá 0,5 -ml pyridinu a 1,6 - g tfrc.rutχlt esteru kyseliny DL-cis-7tammo--3tcχkOpentχl-3-cefem-4-karbo·xylové, připraveného ve stupni C. V míchání se pokračuje při teplotě okolí ještě po dobu - jedné hodiny, přítomná sraženina se odstředí, kapalná fáze se odpaří k suchu, získaný zbytek se převede dosměsi fthχlacftát—mfthχlenchlorid (4 : 1). Organický roztok se promyje vodou a -vodným roztokem hydrogMuhličita-nu sodného-, vysuší síranem hořečnatým a odpaří k suchu. Zbytek se rozetře s isopropyletherem, přičemž se získá 2,7 g bezbarvých krystalů. ’
2. Rozdělení diastereoisomerů
2,7 g krystalů, získaných - postupem, popsaným v předcházejícím odstavci, se suspenduje ve 25 ml etheru, načež se zbývající krystaly -odstředí a vysuší, přičemž se získá 1,3 g produktu- ta.j-cího při teplotě 185 QC.
Etherový filtrát se odpaří k suchu a zbytek se štípá v hexanu, přičemž se získá 1,2 g produktu, tajícího -při teplotě 125- °C.
3. Kyselina L( + )-6R,7R-7-[R( — J-a-anTno- f enylacetamido ] -3-cy:klopenty 1-3-cefem-4-karbo-xylcvá g produktu, tajícího při teplotě 125 CC a izolovaného postupem, popsaným v předcházejícím odstavci, se rozpustí v 10. ml kyseliny tr ' fluorocttOvé. Směs se odstaví při teplotě ckclí po. dobu jedné hodiny, načež se kyselina triíluor-octová odpaří za vakua. Přidá se 20 ml isopropyletheru, .načež se získané krystaly odstředí a rozmíchají ve vodě obsahující pyridin. Získané krystaly se odstředí a rekrystalují z 50% vodného- ethanolu, přičemž se získá 495 mg kyseliny L (+) -6·Ρ,7Ρ-7- ( R ( — ) -α-aminof enylacotamido]-3-cyklopenty lt3-cefem-4tkarboxylové ve formě bezbarvých krystalů, málo rozpustných ve vodě a ethano-lu, nerozpustných v etheru a tajících při teplotě 20O°C za rozkladu.
TajD20 = +82° ± 3‘ (c = 0,5 %, kyselina chlorovodíková — 0,1 Nj.
Analýza: C210H23N3O4S (401,5] vypočteno:
59,84 % C, 5,78 % H, 10,46 % N, 7,99 % S, nalezeno:
59,9 0/0 C, 5,7 % H, 10,8 % N, 7,9 % S.
Příklad 20'
Kyselina DL-cis-t--aaraitrofcιDylacctamdo-3-cyklope.lDtyt-3-!cefem-4-kaτ'boxylcvá
Stupeň A
Terc.butyles.ter kyseliny DL-ds^-paranitrofcIDylacctaπfdo-3-cyklopcnty^З--l·efcm-4-karboxylové
Za míchání a pod atmosférou dusíku se smísí 1,45 g kyseliny paгaDitrofenyloctové a 880 mg dhyklohexylkarbcdhm’du v 10 ml DitromcthaDu a 4 ml chloroformu, reakční směs se odstaví při teplotě okolí na dobu dvaceti pěti m:nut, načež se nerozpustný podíl odstředí a opláchne chloroformem;' ke spojeným filtrátům se přidá 650. mg terc.butyleisteru kyseliny DL-ast7-amino-3-cyklopcIDtyt-3-ccfcm-4-kaгboxylové, získaného ve stupni G příkladu provedení 19, a 0,8 ml pyridinu, načež se směs míchá při teplotě okolí .a pod .atmosférou dusíku po- dobu jedné a půl hodiny. Organický roztok se zpracuje 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. a nakonec vodou, načež . se vysuší síranem sodným a ' odpaří k suchu. zbytek se převede do etheru, přičemž se získají krystaly, které se odstředí a opláchnou etherem. Po vysušení se získá 905 mg terc.butylesteru kyseliny DL-cist7-paranitrofeDylacetamldOt3-cyklopentyIt -3-cefem-4-karboxylové ve formě bezbarvých krystalů.
S . t u p e ň B ·
Kyselina DL-c’.s-7-paranitro·fcmylacetamidot3-cyklcipe:Dtylt3-cefem-4tkarboxylová
244 mg terc.butylesteru, získaného výše uvedeným postupem, se rozpustí ve 2,5. ml kyseliny trffluoooc-o·vé, roztok se odstaví při teplotě okolí na dobu osmi minut, načež se odpaří k suchu za vakua; zbytek se převede do .benzenu a opětovně odpaří k suchu. Zbytek se rozetře s etherem, přičemž se získají po krystalizaci krystaly, které se odstředí, promyjf etherem a .vysuší. Získá se 174 mg kyseliny DL-cis-7-paranitгofcDylacctam'dlo-3-cyklopentyl-3-eeeem-4-aarboxylové ve formě bezbarvých krystalů, málo rozpustných v ethano-lu, nerozpustných ve vodě a v etheru a tajících při teplotě 170 cc.
Analýza: C20H21N3O6S (431,47) vypočteno:
55,68 % C, 4,91 % H, 9,74 % N, 7,42 % S, nalezeno·:
55,5 % C , 5,2 % H, 9,6 o/o N. 7,3 % S. Příklad 21
KyseBna . DL-ci!S-7-paraaminofcnylacetamido-3-cyklopentyl-3-cefem-4-karboxylová
1. Příprava katalyzátorní'
900 m(g aktivního uhlí (výrobek firmy CECA: No5r L2Sj se smísí s .2,8 ml 2% vodného roztoku chloridu paládnatého a 27 ml vody, načež se do této. míchané směsi zavádí proud vodíku; po· absorpci 43 ml vodíku se paládio^vané aktivní uhlí odstředí a opláchne vodou.
2. Redukce
900 mg kyseliny DL-cis-7-paranl·trofeDylacetamid(o-3-cyklopcDtyl-3tcefcm-4-karbo·t xylové se rozpustí v 7 ml . dimethylformamidu a 2,5 ml 1N kyseVny chlorovodíkové a k tomuto· roztoku se přidá paláď ováné aktivní uhlí, připravené postupem, popsaným v předcházejícím odstave', načež se. systém propláchne dusíkem a do. -roztoku se za míchání zavádí proud vodíku. Po ukončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se .odpaří k suchu. Zbytek se převede do vody, přidá se mravenčan amonný až k dosažení hodnoty pH = 3,4, načež se krystaly o-dstředí a vysuší při teplotě 50 °C. Takto se získá . kyselina DL-cis-7-paraaminoacetam:dot3-cyklopcDtyl-3-ccfcmt4-karboxylová ve formě bezbarvých krystalů, rozpustných v ethanolu, málo rozpustných ve vodě a nerozpustných v etheru, příklad 22
Kyselina DL-ci.s-7-(2‘-thienyl]-aceiamido-3-cyklopenty--3-cefem-4-karboXylová
S t - u -p e ň A
Ester teг-.ruianolu a kyseliny DL-cis-7-(2‘-thieny 1) acetamido^-cykl opentyl-3-cefem-4-karboxylové
Postupuje se stejně jako· ve stupni A příkladu provedení 20, avšak s použitím 1,14 g kyseliny 2-thienyloctové, přičemž se získá 810 mg tfr-.ruiylfsifru- kyseliny DL-cis-7- (^-thie nyl J-ace tamido^-cyklope ntyl-3--elfem-4-karroxylové ve formě bezbarvých krystalů.
Stupeň B
Kyselina DL-cis-7- (2‘-thienyl ) -acetamido-3-cykloρentyl-3-ceιffm-4-karroxylová
Postupuje st -stejně jako ve stupni B příkladu provedení 20, - avšak za použití 225 mg tfr-.ruiylfsieru kyseliny DL-c's-7-(2‘-ihifnyl)-acetam:dlo-3-cyklopfntyl-3--fffm-4-karboxylové, přičemž se získá 130 mg kyseliny DL-cis-7- (2‘-thieny 1) -acetamído-3-cyklopentyl^-cefem-é-karboxylové ve formě bezbarvých krystalů, málo rozpustných -ve vodě, nerozpustných v etheru -a tajících při teplotě 220 C'C.
Analýza: C18H20N2O4S2 (392,50) vypočteno:1
55,10- % --C, -5,14 --% H, 7,14 % N, - 16,31 0/0 S, •'nalezeno:
55,0 % C, 5,2 % H, 7,1 % N, 16,1 o/0 S.
Příklady farmaceutických preparátů
P rřkla dl
Připraví se injekční preparát složení:
Kyselina L( + Pcis^-fD^J-a-ammoffnyla-fiamido] -3-e thyl-3-cefem-4’karboxylová 500 mg
Vodné sterilní vehrkulum doplněno na 2 - ml příklad 2
Připraví se žeLatinové kapsle složení:
Kyselina L( + )-cis-7-[D( — )-a-aminof fnylacfiamldo ]-3-ethyl-3--efem-4-kaгboxyl·ová 250 mg
Vehikulum, doplnit na hmotu želatinové kapsle, rovnou . 40Ю mg
Příklad 3
Připraví se injekční preparát složení:
Kyselina L ( + ) -6R,7R-7- [ R ( —)-a-aminofenylacetamido· ]-3-cyklo pfntyl-3--effm-4-karroxylová 500 mg
Vodné sterilní vehikulum doplněno na 5 ml
Přkladá
Připraví se želatinové kapsle složení:
Kyselina L ( + ) -6R,7R-7- [ R ( — )-a-ammoffnyla-ftam!do]-3--ykloípfntyl-3-cefem-4-karroxylová 250 mg
Vehikulum, doplnit na hmotu želatinové kapsle, rovnou 400' mg
Claims (3)
- předmět vynalezu1. Způsob - výroby nových derivátů kyseliny - - 3-desacetoxycefalospora.nové obecného vzorce I <11 v racemiciké nebo opticky aktivní formě, ve formě směsi isomerů cis a trans nebo ve formě jednoho- z obou uvedených isomerů, přičemž v obecném vzorci IR znamená -aminofenolový zbytek nebo R‘,R‘- znamená fenylový zbytek, který může být popřípadě substituován nitroskupinou, thienylový zbytek nebo pyřídylový zbytek,Y znamená aminovou skupinu nebo» Y‘,Y‘ znamená skupinu —NHCOOR“ nebo- Y“,R“ znamená lineární nebo - rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 5 uhlíkovými atomy,Y“ znamená atom vodíku,Ai znamená lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek s 2 až 5 uhlíkovými atomy, nebo· -cykloalkylový zbytek se 3 až 7 uhlíkovými atomy,R2 znamená atom vodíku nebo R2’, aRz‘ znamená lineární -nebo rozvětvený aikylový zbytek - s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž platí, že když R - znamená aminofenolový zbytek, - Y nemůže znamenat aminovou skupinu a skupinu —NHCOOR“ a Ra nemůže znamenat R/, a když Y znamená aminovou skupinu, R2 nemůže znamenat R?, jalkož i adičních solí sloučenin obecného vzorce I s organickými nebo minerálními kyselinami v případě, že uvedené sloučeniny obecného vzorce I mají funkční skupiny, které jsou transformovatelné za vzniku solí, vyznačený tím, že se na ^-halogenovaný epox‘d obecného vzorce IIICH3 (III) ve kterémA2 znamená Ai nebo methylový zbytek,Hal znamená atom chloru nebo atom bromu aAi a R2‘ mají výše uvedený význam, působí reakčním činidlem, zvoleným ze skupeny, zahrnující Iithnou sůl, s výhodou bromid lithný, chlorid lithný nebo octan lňthný, stříbrnou sůl, s výhodou dusičnan stříbrný nebo netán stříbrný, sůl trimethylamin-O,O-d'methyldith:ofosfátu nebo Lewisovu kyselinu, s výhodou fluord boritý nebo·chlorid hlinitý, za vzniku esteru kyseliny β-methylen-a-0'xo'karboxylové obecného vzorce IVCOOR„ (IV) ve kterémRž -a Aa mají výše uvedený význam, načež se sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém A2 znamená Ai, uvede v reakci v přítomnosti slabě bazického terciárního aminu, zvoleného ze skupiny, zahrnující pyridin, triethylamin, chinolin, pikolin nebo kollidin, s thioaminalem obecného vzorce VNHjZZ—CJH—CHX- [V],COOR2“ ve formě směsi obo-u isomerů threo a erythro nebo ve formě jednoho z obou isomerů, přičemž v uvedeném vzorciZ znamená případně substituovanou cyklickou imidoskupinu, například ftarmidovou skupinu, dále benzoylaminovou skupinu nebo· thiobenzoylaminovou skupinu,R2“ znamená lineární nebo rozvětvený alkylo-vý zbytek s 1 až 10 uhlíkovými atomy, aX~ znamená halogenový, síranový nebo sulfo-nový anion, meziprodukt se zpracuje hydrazinem nebo hydnoge(nO'lý.zou a v případě, že tento meziprodukt nemá dvojnou vazbu mezi polohami 3 a 4, také kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina paratoluensulf oncivá nebo kyselina trifluoroctcvá, za vzniku derivátu 2,3-dihydro-l,3-thiazmp obecného vzorce VII ve kterémR2ť, R2“ a Ai mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce VII může existovat buď ve formě směsi obou isomerů threo a erythro-, nebo ve formě jednoho z obo-u uvedených isomerů, načež se skupina COOR2“ sloučeniny obecného vzorce VII selektivně zmýdelní působením bazického činidla, zvoleného: ze skupiny, zahrnující hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrox d lithný nebo· uhličitan alkalického- kovu, s výhodou uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, za vzniku odpovídajícího derivátu 2,3-dihydro-l,3-thiazinu obecného vzorce VIII cooH 1 ΎCOOí?£ (Vlil) ve kterémRz a Ai mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce VIII může existovat ve formě směsi obou isomerů threo a erythro nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, načež se sloučenina obecného vzorce VIII uvede v reakci s trltylačním činidlem, jakým je například tritylchlorid, za vzniku odpovídajícího derivátu 2,3-dihydro-l,3-th:azinu -obecného vzorce IX ( С€Н5^С~МН--:CH—COOHCOORZÍ/XJ ve kterémRž a Ai mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina Obecného· vzorce IX může existovat ve formě směsi obou isomerů threo· nebo erythro nebo ve formě jednoho· z obou uvedených isomerů, načež se produkt obecného vzorce IX cyklizuije působením liaktamizačního čin’dla, zvoleného ze skupiny, zahrnující dialkylnebo dicykloalkylkarbodiimid, s výhodou diisopropylkarbodiimid nebo· dicyklohexylkarbodiimid, za vzniku trity lamí nového derivátu Skupiny cefalosporinů obecného vzorce X (X) ve kterémRz‘ a Ai mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce X může existovat ve formě směsi obou isomerů cis a trans nebo ve fo-rmě jednoho z obou uvedených isomerů, načež se na sloučeninu obecného vzorce X působí kyselým činidlem, zvoleným ze skupiny, zahrnující minerální nebo organické kyseliny, s výhodou zředěnou kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu octovou, kyselinu fluorovodíkovou, plynný chlorovodík nebo kyselinu trifluoroctovou, za vzniku arnmového derivátu cefamu obecného vzorce XI ve kterémRz‘ a Ai mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XI může existovat ve formě směsi obou isomerů cis a trans nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, nebo se na sloučeninu obecného vzorce X působí hydrolyzačním činidlem, jakým je například kyselina chlorovodíková nebo směs kyseliny chlorovodíkové a kyseliny octové nebo se sloučenina obecného vzorce X zpracuje hydrogenolýzou za vzniku aminového derivátu cefamu obecného vzorce ХГ ve kterémAi má výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného· vzorce ХГ může existovat ve formě směsi obou isomerů cis a trans nebo ve formě jednoho z uvedených isomerů, nebo se na sloučeninu obecného vzorce XI působí hydrolyzačním činidlem, jakým je např. kyselina chlorovodíková nebo směs kyseliny chlorovodíkové a kyseliny octové, nebo se sloučenina obecného vzorce XI zpracuje hydrogenolýzou za vzniku sloučeniny obecného vzorce Xl‘ ve kterémAi má výše uvedený význam, a sloučenina obecného vzorce XI nebo ХГ se případně opticky štěpí za ivzwku odpovídajícího optcky aktivního derivátu, načež se sloučenina obecného vzorce XI uvede v reakci s kyselinou obecného vzorce XIIR‘—CH—COOH ,Ýl (ХП) ve 'kterémR‘ a Y‘ mají výše uvedený význam, nebo s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce XII za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve kterém R = R‘, Y znamená Y‘ a R2 znamená R2, přičemž se na sloučeninu obecného vzorce Ia v případě, že Y‘ znamená Y“ a Y“ má výše uvedený význam, působí případně hydrolyzačním činidlem, jakým je například kyselina chlorovodíková nebo směs kyseliny chlorovodíkové s kyselinou octovou, nebo se sloučenina obecného vzorce Га zpracuje hydrogenolýzou za vzniku sloučeniny obecného vzorce IbCOOH (lb) odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve kterém R znamená R‘, Rž znamená vodík a Y znamená Y‘ = Y“, nebo se sloučenina obecného vzorce ХГ uvede v reakci s kyselinou obecného· vzorce XII‘R‘—CH—COOH ,I Y“ (XII‘J ve kterémR‘ a Y“ mají výše uvedený význam, nebo s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce ΧΙΓ za vzniku sloučeniny obecného - vzorce Ib odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve kterém R‘ a Ai mají výše uvedený význam, Rž znamená atom: vodíku a Y znamená Y‘ = Y“, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rž znamená vodík, se případně převedou na odpovídající soli, nebo se případně -sloučenina obecného vzorce Ic odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve kterém R znamená R‘, Y znamená skupinu NHCOžR“ a Ai a Rž mají výše uvedený význam, uvede v reakci s kyselým hydrolyzačním činidlem, jakým je například kyselina chlorovodíková nebo směs kyseliny chlorovodíkové s kyselinou octovou, nebo se sloučenina obecného vzorce Ic zpracuje hydroge.nolýzou . za vzniku sloučeniny obecného- vzorce Id odpovídající sloučenině obecného· vzorce I, ve kterém R znamená R‘, Y znamená aminovou skupinu a Rž- znamená atom vodíku, přičemž sloučenina obecného vzorce Id může existovat v racemické nebo optické aktivní formě nebo ve formě směsi isomerů cis a trans, anebo ve formě jednoho- z uvedených isomerů, načež se sloučenina obecného vzorce Id případně esterifikuje nebo převede na odpovídající sůl, nebo se případně sloučenina obecného vzorce Ie odpovídající sloučeirně obecného vzorce I, ve kterém R znamená R‘ = fenylový zbytek substituovaný nitroskupinou, uvede v .reakci s redukčním činidlem, tvořeným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu platinové skupiny, jakým je například paládium, za vzniku sloučeniny obecného vzorce If odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve kterém R znamená aminofenylový zbytek, Y znamená Y‘ = Y“, Ai má výše uvedený význam- -a Rž znamená atom vodíku, přičemž sloučenina obecného vzorce If může existovat v racemické nebo -opticky aktivní formě nebo ve formě - směsi isomerů c:s a trans, anebo ve formě jednoho- z obou uvedených isomerů, a síoučeiťna obecného vzorce If se případně e^si^i^iifikuje nebo- převede na -odpovídající sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1 výroby nových derivátů 'kyseliny 3-desacetoxycefalospora.nové obecného- vzorce ΓOCOOH (Id I v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě směsi isomerů cis a trans nebo· ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, přičemž v uvedeném obecném vzorciR znamená aminofenylový zbytek nebo R\R‘ znamená případně substituovaný fenyloivý zbytek, přičemž substituentem je pitroskupina, dále thienylový zbytek nebo pyridylový zbytek,Y znamená aminovou skupinu nebo Y‘,Y‘ znamená skupinu —NHCOOR“ nebo Y“,R“ znamená lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 5 uhlíkovými atomy,Y“ znamená atom vodíku,Rz znamená atom vodíku nebo R24,Rz znamená lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 <až 6 uhlíkovými atomy aRi znamená lineární nebo· rozvětvený alkyl ový radikál se 2 až 5 uhlíkovými atomy, přičemž platí, že když R znamená aminofenyloivý zbytek, Y nemůže znamenat aminovou skupinu nebo· skupinu — NHCOzR“ a Rz nemůže znamenat Rz, a když Y znamená aminovou skupinu, Rz nemůže znamenat Rz, jakož i adičních solí sloučenin obecného vzorce Г s minerálními nebo organickými kyselinami nebo bázemi v případě, že sloučeniny obecného vzorce Г mají funkční skupiny, které jsou transformovatelné za vzniku suli, vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce XIII ve kterémRi a Rz mají výše uvedený význam, nebo, adiční sůl sloučeniny obecného vzorce XIII s minerální nebo organickou kyselinou s kyselinou obecného vzorce XIVR‘—CH—COOHIY‘ (XIV), ve kterémR‘ a Y‘ mají výše uvedený význam, nebo •s funkčním derivátem této kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce Га, odpovídající sloučenině obecného vzorce Г, ve kterém R znamená R‘ a Y znamená Y‘, načež se sloučenina obecného vzorce Ia‘ v případě, že Y‘ znamená Y“ a Rz znamená Rz, případně podrobí účinku kyselého hydrolyzačního činidla nebo hydrogenolyzačního činidla, zvoleného ze skupiny zahrnující systém zinek/kyselina octová, kyselinu chlorovodíkovou, směs kyseliny chlorovodíkové a ky seliny octové a kyselinu trifluoroctovou, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib‘ odpovídající sloučenině obecného vzorce Ib‘, ve kterém R znamená R‘ a R má výše uvedený význam, Rz znamená atom vodíku a Y znamená Y‘ = Y“, a sloučenina obecného vzorce Га, ve kterém Rz znamená atom vodíku, se případně převede na odpovídající sůl, nebo se případně sloučenina obecného vzorce Гс odpovídající sloučenině obecného vzorce Г, ve kterém R znamená R‘, Y znamená Y‘ = = skupina —N.HCOzR“ a Ri a R2 mají výše uvedený význam, podrobí účinku kyselého hydrolyzačního činidla, jakým je kyselina chlorovodíková nebo směs kyseliny chlorovodíkové s kyselinou octovou, anebo kyselina trifluoroctová nebo účinku hydrogenolysačního činidla, jakým je systém zinek/kyselina octová, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Fd odpovídající sloučenině obecného· vzorce Г, ve kterém R znamená R‘, Y znamená aminovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a Ri má výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce I’d může existovat v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě směsi isomerů cis a trans nebo> ve formě jednoho z uvedených isomerů, a sloučenina obecného vzorce I’d se případně esterifikuje nebo převede na odpovídající sůl, nebo se sloučenina obecného vzorce Ге odpovídající sloučenině obecného vzorce Г, ve kterém R znamená R‘ = fenylový zbytek substituovaný nitroskupinou, případně podrobí účinku redukčního činidla, kterým je vodík v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu platinové skupiny, jakým je například paládium, za vzniku -sloučeniny obecného vzorce Ff odpovídající sloučenině obecného vzorce Г, ve kterém R znamená aminofenylcvý zbytek, Y znamená Y‘ = Y“, Ri má výše uvedený význam a R2 znamená atom vodíku, přičemž sloučenina obecného vzorce If‘ může existovat v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě směsi isomerů cis a trans nebo ve formě jednoho· z obou uvedených isomerů, a sloučenina obecného vzorce Fi se případně esterifikuje nebo převede na odpovídající sůl.
- 3. Způsob podle bodu 1 výroby derivátů kyseliny 3-desacetoxycefalosporancivé obecného vzorce I“ v racemické nebo opticky aktivní formě, ve formě směsi isomerů cis a trans nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, přičejnž v uvedeném obecném vzorciR z.namená aminofenylový zbytek nebo R‘, R‘ znamená fenylový zbytek, který může být případně substituován nitroskupinou, dále tlr.enylový zbytek nebo pyridylový zbytek,Y znamená aminovou skupinu nebo Y‘, Y‘ znamená skupinu — NHCOOR“, Y“,R“ znamená lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 5 uhlíkovými atomy,Y“ znamená atom vodíku,R2 znamená atom vodíku nebo R2‘,Rz znamená lineární nebo rozvětvený alkylový zbyték s 1 až 6 uhlíkovými atomy aA znamená cyklo-alkylový zbytek se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž platí, že když R znamená amínofe.nylový zbytek, Y nemůže znamenat aminovou skupinu nebo skupinu — NHCOzR“ a R? nemůže znamenat R?1, a když Y znamená aminovou skupinu, R2 nemůže znamenat R2, jakož i adičních -solí sloučenin obecného vzorce I“ s minerálními nebo organickými kyselinami neboi bázemi v případě, že sloučeniny obecného vzorce Г‘ mají funkční skupiny, které jsou transformovatelné za vzniku solí, vyzniačený tím, že se na a-halogenqvaný epoxid obecného vzorce XV (XV) ve kterémA a R2 mají výše uvedený význam aHal znamená atom chloru nebo atom bromu, působí reakčním činidlem, zvoleným ze skupiny, zahrnující lithnou sůl, s výhodou bromid lithný, chlorid lithný nebo octan lithný, stříbrnou sůl, s výhodou dusičnan stříbrný nebo octan stříbrný, sůl trimethylamin-O,O-diinethyldithiofC'Sfátu nebo Lewisovu kyselinu, s výhodou fluorid boritý nebo chlcr d hlinitý, za vzniku esteru kyseliny ^methylen-a-oxokarboxylové obecného vzorce XVI (XVI) ve kterémR2 a A mají výše uvedený význam, načež se sloučenina obecného vzorce XVI uvede v reakci v přítomnosti slabě bazického^ terciárního aminu, zvoleného ze skupiny zahrnující pyridin, triethylamin, chinolin, pikolin nebo kollidin, s thioammalem obecného vzorce XVIINH3 /Z—CH—CHI \COORa“ SHX~(.XVII), ve kterémZ ·znamená případně substituovanou cyklickou imidoskupinu, jako například ftalimidcvou skupinu, dále benzoylaminovou skupinu nebo th^o^benzoylaminovou skupinu,Ra“ znamená · lineární nebo rozvětvený alkyloivý zbytek s 1 až 10 uhlíkovými atomy aX- znamená halogenový nebo síranový anion, za vzniku derivátu 1,3-th'azinu obecného vzorce XVIII ve kterémZ, Ra‘, Rž“ a A mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XVIII může existovat ve formě směsi obou isomerů threo a · erythro nebo· ve formě jednoho· z obou uvedených isomerů, načež se na sloučeninu obecného vzorce XVIII působí hydrazinem nebo se sloučenina obecného vzorce XVIII zpracuje hydrogenolýzou a potom kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková, -kyselina sírová, ikyselina bromovodíková, kyselina paratoIuansulfonová nebo· kyselina trffluoroctová, za vzniku derivátu 2,3-dihydro-l,3-thiazinu obe-cného vzorce XIX ve kterémRa‘, Ra“ a · A mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XIX může existovat ve formě směsi obou isomerů threo a erythro nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, načež se skupina COORa“ sloučeniny obecného· vzorce XIX selektivně zmýdelní působením bazického· činidla, zvoleného ze skupiny, zahrnující hydroxid sodný, hydro xid draselný, · hydroxid lithný nebo uhličitan alkalického kovu, s výhodou uhličitan sodný nebo· uhličitan draselný, za vzniku odpovídajícího· derivátu 2,3-dihydrO-l,3-thiazinu · obecného vzorce XXRa‘ a A mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XX může· existovat ve formě směsi obou isomerů threo a erythro nebo ve formě jednoho z obou uvedených isomerů, načež se na sloučeninu obecného vzorce XX působí trity.lačním činidlem, jakým je například tritylchlorid, za vzniku · odpovídajícího· derivátu 2,3-díhydro-l,3-thiazinu obecného vzorce XXI ve kterémRž‘ a A mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XXI může existovat ve formě směsi obou .isomerů threo a erythro · nebo ve formě jednoho- z obou uvedených ^omeTů, načež se sloučenina obecného· vzorce XXI cyklizuje působením laktamiz.ačního· činidla, zvolepého ze skupiny zahrnující dialkyl- nebo dicykfoalkylkar bodlinu d, s výhodou diitopropylkarbodlimd nebo hexylkarbodiimid, za vzniku tritylaminového derivátu skupiny cefalosporinů obecného vzorce XXII ve kterémR2* a A mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XXII může existovat ve formě směsi obou isomerů cis a trans nebo· ve formě jednoho· · z obou uvedených Isomerů, načež se na sloučeninu obecného vzorce2Ό1524XXII působí kyselým činidlem, zvoleným ze skupiny zahrnující minerální nebo organickou kyselinu, jako například zředěnou kyselinu chlorovodíkovou nebo· kyselinu octovou, za vzniku aminového derivátu cefamu obecného vzorce XXIII ve kterémRz‘ a A mají výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XXIII může existovat ve formě směsi obou isomerů cis a trans nebo· ve formě jednoho· z obou uvedených isomerů, nebo se na sloučeninu obecného vzorce XXII · působí kyselým, činidlem, zvoleným ze skupiny, zahrnující kyselinu fluorovodíkovou, plynný chlorovodík a kyselinu trifluoroctovou, za vzniku aminového derivátu obecného vzorce XXIII* (XXIJl) ve kterémA má výše uvedený význam, přičemž sloučenina obecného vzorce XXIII* může existovat ve formě směsi obou isomerů cis a trans nebo ve formě jednoho· z obou uvedených isomerů, načež se sloučenina obecného vzorce XXIII uvede v reakci se sloučeninou · obecného Vzorce XXIVR‘—CH—COOH I· y* (XXIV), ve kterémR* a У‘ mají výše uvedený význam, nebo s funkčním derivátem sloučeniny obecného vzorce XXIV za vzniku sloučeniny obecného vzorce I”a odpovídající sloučenině obecného· vzorce I“, ve kterém R znamená R‘, У znamená У* a A má výše uvedený význam a Rz znamená Rž‘, načež se sloučenina obecného· vzorce I”a, ve kterém У* znamená У“, podrobí účinku kyselého hydrolyzačního· činidla, zvoleného ze skupiny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou nebo směs kyseliny chlorovodíkové s kyselinou octovou, nebo se hydrogenolyzuje, například systémem zinek/kyselina octová, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I”b (lb ) odpovídající sloučenině obecného· vzorce I“, ve kterém R‘ a A mají výše· uvedený význam, Rz znamená atom vodíku a У‘ znamená У“, nebo se· sloučenina obecného vzorce XXIV‘R—CH—COOH (XXIV‘), ve kterémR‘ a У“ mají výše uvedený význam, nebo její funkční derivát uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce ΧΧΊΙΓ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I“, ve kterém R znamená R‘, A má výše uvedený význam, R2 znamená atom vodíku a У znamená У‘ = = У“, načež se produkt obecného· vzorce I”a, ve kterém· R2 znamená · vodík, případně převede na odpovídající sůl a produkt obecného vzorce I”b se případně rovněž převede na odpovídající sůl, nebo· se produkt obecného vzorce· I”cI”d · případně· e-sterifikuje, nebo se· případně sloučenina obecného vzorce Ie“ odpovídající sloučenině obecného' vzorce I“, ve kterém R znamená R‘, Y znamená Y‘ = = NHCOžR“ a A a Ra mají výše uvedený význam, podrobí účinku kyselého hydrolysačního · · činidla, zvoleného· ze skupiny, zahrnující kyselinu chlorovodíkovou nebo směs kyseliny chlorovodíkové s kyselinou octovou, nebo' se · hydrogen-oiysuje, například systémem· zinek/kysellna octová, za vzniku sloučeniny ' obecného · vzorce I”d odpovídající sloučenině obecnéhoi vzorce I“, ve kterém R znamená R‘, Y znamená aminovou skupinu a R? znamená atom vodíku, přičemž sloučenina obecného vzorce Id“ může existovat ve formě racemátu nebo· ve formě opticky aktivního isomerů nebo ve formě směsi obou isomerů cis ' a trans, anebo ve formě jednoho (z obou uvedených isomerů, načež se sloučenina obecného vzorce odpovídající sloučenině obecného vzorce I“, ’ ve kterém R znamená R‘ = fenylový zbytpk substituovaný nitroskupinou, podrobí účinku i redukčního činidla, zvoleného ze skupiný, zahrnující vodík v přítomnosti katalyzátorů na bázi kovů platinové skupiny, jakým· jě například paládium, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I”f odpovídající sloučenině obecného vzorce I“, ve kterém R znamená aminofenylovou skupinu, Y znamená Y‘ = · Y“, A má výše uvedený význam a R2 znamená atom vodíku, přičemž sloučenina obecného vzorce I”f může existovat v racemické nebo· opticky aktivní formě, nebo ve formě směsi obou isomerů cis a trans, anebo ve formě jednoho· z obou uvedených isomerů, načež se sloučenina ·6becného vzorce I”f případně esterifikuje nebo převede na odpovídající · sůl.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7147761A FR2166623A5 (en) | 1971-12-31 | 1971-12-31 | 7-substd-phenylacetamido-cephalosporin derivs - - antibiotics active against streptococci and staphylococci |
| FR7147760A FR2166622A5 (en) | 1971-12-31 | 1971-12-31 | 7-substd-phenylacetamido-cephalosporin derivs - - antibiotics active against streptococci and staphylococci |
| FR7147758A FR2166620A5 (en) | 1971-12-31 | 1971-12-31 | 7-substd-phenylacetamido-cephalosporin derivs - - antibiotics active against streptococci and staphylococci |
| FR7147759A FR2166621A5 (en) | 1971-12-31 | 1971-12-31 | 7-substd-phenylacetamido-cephalosporin derivs - - antibiotics active against streptococci and staphylococci |
| FR7147762A FR2165790A1 (en) | 1971-12-31 | 1971-12-31 | 7-substd-phenylacetamido-cephalosporin derivs - - antibiotics active against streptococci and staphylococci |
| FR7231699A FR2197573A1 (en) | 1972-09-07 | 1972-09-07 | 7-substd-phenylacetamido-cephalosporin derivs - - antibiotics active against streptococci and staphylococci |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS201524B2 true CS201524B2 (en) | 1980-11-28 |
Family
ID=27546328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS7346A CS201524B2 (en) | 1971-12-31 | 1973-01-02 | Process for preparing new derivatives of 3-desacetoxycephalosporic acid |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3962223A (cs) |
| JP (1) | JPS599558B2 (cs) |
| AT (1) | AT324554B (cs) |
| BE (1) | BE793448A (cs) |
| CH (4) | CH568328A5 (cs) |
| CS (1) | CS201524B2 (cs) |
| DD (1) | DD106046A5 (cs) |
| DE (1) | DE2300009C2 (cs) |
| GB (1) | GB1423741A (cs) |
| IL (3) | IL41196A (cs) |
| NL (1) | NL7300031A (cs) |
| PL (1) | PL94240B1 (cs) |
| SE (3) | SE415564B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3947413A (en) * | 1972-11-13 | 1976-03-30 | Merck & Co., Inc. | 3-α-Substituted cephalosporins |
| US4079180A (en) * | 1975-01-22 | 1978-03-14 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives |
| FR2511375A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2531710B2 (fr) * | 1982-08-13 | 1986-05-23 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| GB8819104D0 (en) * | 1988-08-11 | 1988-09-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| MY106399A (en) * | 1990-07-24 | 1995-05-30 | Pfizer | Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition |
| US6020329A (en) * | 1990-07-24 | 2000-02-01 | Pzifer Inc. | Cephaloporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions |
| AU2001225605A1 (en) * | 2000-10-03 | 2002-04-15 | Elena Alexandrovna Izakson | Thiazine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1265315A (cs) * | 1968-04-05 | 1972-03-01 | Glaxo Lab Ltd | |
| US3655656A (en) * | 1970-06-04 | 1972-04-11 | Lilly Co Eli | Crystalline cephalexin monohydrate |
| BE788582A (fr) * | 1971-09-11 | 1973-03-08 | Lilly Industries Ltd | Procede de preparation de derives de cephalosporine |
| US3828037A (en) * | 1972-07-20 | 1974-08-06 | Smithkline Corp | Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins |
-
0
- BE BE793448D patent/BE793448A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-12-21 CH CH1371974A patent/CH568328A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-21 CH CH1867372A patent/CH563398A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-21 CH CH466675A patent/CH577516A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-21 CH CH466575A patent/CH577519A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-27 IL IL41196A patent/IL41196A/xx unknown
- 1972-12-28 PL PL1972159834A patent/PL94240B1/pl unknown
- 1972-12-29 SE SE7217182A patent/SE415564B/xx unknown
- 1972-12-29 DD DD168202*A patent/DD106046A5/xx unknown
- 1972-12-30 JP JP734409A patent/JPS599558B2/ja not_active Expired
-
1973
- 1973-01-01 GB GB11473A patent/GB1423741A/en not_active Expired
- 1973-01-02 US US05/320,493 patent/US3962223A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-01-02 CS CS7346A patent/CS201524B2/cs unknown
- 1973-01-02 DE DE2300009A patent/DE2300009C2/de not_active Expired
- 1973-01-02 NL NL7300031A patent/NL7300031A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-01-02 AT AT573*BA patent/AT324554B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-10-15 IL IL48300A patent/IL48300A0/xx unknown
- 1975-10-31 IL IL48392A patent/IL48392A0/xx unknown
-
1976
- 1976-06-01 SE SE7606177A patent/SE426816B/xx unknown
- 1976-06-01 SE SE7606178A patent/SE417824B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7606178L (sv) | 1976-06-01 |
| SE7606177L (cs) | 1976-06-01 |
| JPS4947386A (cs) | 1974-05-08 |
| DE2300009A1 (de) | 1973-07-12 |
| JPS599558B2 (ja) | 1984-03-03 |
| CH577519A5 (cs) | 1976-07-15 |
| CH568328A5 (cs) | 1975-10-31 |
| PL94240B1 (en) | 1977-07-30 |
| IL41196A0 (en) | 1973-02-28 |
| SE415564B (sv) | 1980-10-13 |
| AT324554B (de) | 1975-09-10 |
| IL48300A0 (en) | 1975-12-31 |
| CH577516A5 (cs) | 1976-07-15 |
| DE2300009C2 (de) | 1983-06-09 |
| NL7300031A (cs) | 1973-07-03 |
| IL41196A (en) | 1978-07-31 |
| GB1423741A (en) | 1976-02-04 |
| BE793448A (fr) | 1973-06-28 |
| CH563398A5 (cs) | 1975-06-30 |
| DD106046A5 (cs) | 1974-05-20 |
| US3962223A (en) | 1976-06-08 |
| SE417824B (sv) | 1981-04-13 |
| IL48392A0 (en) | 1975-12-31 |
| SE426816B (sv) | 1983-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU187944B (en) | Process for the epimerization of malonic acid esters | |
| IE56784B1 (en) | 3-substituted vinyl and 3-substituted methyl cephem derivatives | |
| CH632513A5 (de) | Verfahren zur herstellung von ungesaettigten derivaten der 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure. | |
| HU187812B (en) | Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives | |
| NO166228B (no) | Halogenerte cephalosporinderivater. | |
| DK149282B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et cephemderivat | |
| CS201524B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 3-desacetoxycephalosporic acid | |
| US4377590A (en) | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors | |
| SU1556541A3 (ru) | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| DK162718B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser | |
| DK169410B1 (da) | 6-substituerede penicillansyre-1,1-dioxid-forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne samt mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne | |
| US4604387A (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides, and a procedure for their preparation | |
| US4148997A (en) | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| KR970005896B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| CA1056812A (en) | 7a-methoxycephalosporin compounds | |
| EP0053071B1 (fr) | Nouvelles oxacéphalosporines, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| CA1054144A (en) | 7-(.alpha.-AMINO-.omega.-(3,4-METHYLENEDIOXYPHENYL)-ACYLAMIDO)CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES | |
| US5872249A (en) | 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same | |
| US3993758A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US3396159A (en) | Penicillin and cephalosporin derivatives | |
| EP0053961B1 (fr) | Nouvelles thiovinyl-3 céphalosporines, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS6156238B2 (cs) | ||
| GB2045233A (en) | Unsaturated 3-heterocyclyl- thiomethyl-7???-methoxy-7???- acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid derivatives |