Verfabren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate der Formel I, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin n 0 oder 1 bedeutet und R obige Bedeutung besitzt, in saurer Lösung mit Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren oxidiert.
Die Reaktion wird vorzugsweise mit einem Über- schuss an Wasserstoffperoxid oder organischer Persäure und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Eisessig oder Aceton durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Bei der vorliegenden Reaktion bleibt die sterische Konfiguration unverändert, so dass man bei Verwendung von 11 -(8-Alkyl-3a-nortropanyloxy)-6, 1 1-dihydro dibenzo[b,e]thiepin oder dessen 5-Oxid die entsprechenden 1 1-(8-Alkyl-3a-nortropanyloxy)-6ll-dihydrodiben zo[b,e]iepon-5,5-dioxide erhält.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch R symbolisierte niedere Alkylgruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere sind sie zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Magengeschwüren geeignet, wie sich durch die Ergebnisse des Acetylcholin- und Histamintoxizitätstest am Meerschweinchen, den Madrisaeffekt an der Maus und die Hemmung der durch Phenylbutazon induzierten Ulcusbildung an der Ratte zeigt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin n obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit Verbindungen der Formel IV, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Das Verfahren kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden: Man lässt eine Lösung einer Verbindung der Formel III, worin X vorzugsweise für Chlor, Brom, Jod, Fluor oder den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie abs. Toluol oder abs.
Benzol, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer tertiären organischen Base, wie Tri äthylamin, zu einer Lösung eines Nortropin- bzw. Pseudonortropinalkylderivates (Nortropan-3a-ol, bzw.
Nortropan-3ss-ol-derivat) im gleichen Lösungsmittel zutropft.
Die Verbindungen der Formel IIb, worin R - obige Bedeutung besitzt, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin R obige Bedeutung besitzt, in neutraler oder schwach saurer Lösung mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Perjodsäure oder mit der stöchiometrischen Menge Was serstoffperoxid umsetzt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, insbesondere zwischen 0 und 50 , und gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Essigsäure oder Aceton, durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin n obige Bedeutung besitzt auf an sich bekannte Weise verestert, z. B. indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa, worin n obige Bedeutung besitzt und XI für den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, eine Verbindung der Formel V mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIb, worin n obige Bedeutung besitzt und XII für Chlor, Brom oder Jod steht, in die Lösung einer Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff einleitet, oder c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIIc, worin n obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel IIId,
worin n obige Bedeutung besitzt und XIII für Brom oder Chlor steht, mit Metallfluoriden behandelt, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIId eine Verbindung der Formel V mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden umsetzt.
Bei Verfahren a) wird als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel vorzugsweise ein organisches basisches Lösungsmittel verwendet, z. B. Pyridin oder ein niederes Trialkylamin, wie Triäthylamin, oder die Reaktion wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter Zusatz von Pyridin oder eines niederen Trialkylamins ausgeführt.
Als Lösungsmittel in Verfahren b) kann z. B. ein wasserfreier aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol eingesetzt werden. Das 11-Jod-Derivat kann auch aus dem 11-Brom-Derivat durch Umsetzen mit Natriumjodid in Aceton hergestellt werden.
In Verfahren d) kann als Thionylhalogenid z. B.
Thionylchlorid oder -bromid als Phosphorhalogenid z. B. Phosphortrichlorid, -tribromid oder -pentachlorid eingese,zt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verf ah- ren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 6,1 1-Dihydro-11-(3a-tropanyloxy)dibenzo [b,e]thiepin-5,5-dioxid
Zu einer Lösung von 10,5 g 6,11-Dihydro-11-(3atropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin in 45 ml Eisessig gibt man 5,6 ml einer 400/obigen Wasserstoffperoxidlösung und erhitzt das Gemisch 7 Stunden im Ölbad von 80".
Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur verdünnt man mit 70 ml Wasser und stellt die Lösung unter Kühlung mit einer 250/oigen Ammoniaklösung alkalisch. Die wässrige Phase wird sodann dreimal mit je 200 ml Chloroform ausgeschüttelt, die vereinigten Chloroformphasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmit tel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige
Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird so dann mit Methansulfonsäure in Methanol in das Methansulfonat überführt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Methansulfonat der im Titel genannten Verbindung bei 225-2300.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 6,11-Dihy dro-11-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiepin kann fol gendeimassen hergestellt werden:
14,0 g 6,-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-ol werden in 40 ml abs. Xylol mit 7,3 g Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde auf 70" erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 3,0 g Calciumchlorid zugegeben, und die Xylolphase unter Feuchtigkeitsausschluss fil tnert. Man lässt sie anschliessend innerhalb von 15 Minuten in ein siedendes Gemisch von 8,6 g Tropin (Tropan-3a-ol) und 24,6 g Natriumkarbonat in 50 ml abs.
Xylol zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird während
6 Stunden am Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen mit
200 mi Diäthyläther verdünnt und zweimal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 100 ml 1 N Salzsäure extrahiert, der Salzsäureaus zug mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 300 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Nach Trock ren des Ätherauszuges über Natriumsulfat wird einge engt und der ölige Rückstand destilliert, wobei die im
Titel genannte Verbindung bei 190-2000 und 0,02Torr übergeht.
Beispiel 2
1 1-(8-Äthyl-3 a-nortropanyloxy)-6, 1 1-dihydro- dibenzo [b,e]thiepin-5,5-dioxid
Wird analog wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten.
Smp. des Hydrogenfumarats 157-1590 (Zers.).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 11-(8-Athyl- 3 a-notropanyloxy)-6,1 1-dihydrodibenzo[b,e]thiepin kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu 22,7 g 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-ol in
50 ml abs. Benzol gelöst, über Magnesiumsulfat ge trocknet und nochmals vollständig eingeengt. Der Rück stand wird sodann in 80 ml abs. Xylol gelöst und diese Lösung zu einer siedenden Lösung von 15,5 g N Äthylnortropin in 50 ml abs. Xylol innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird sodann 1 Stunde am Rücldluss ium Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und zweimal mit je 50 ml 2 N Salzsäure ausgeschüttelt.
Der wässerige Auszug wird mit 2 N Na tronlauge alkalisch gestellt, dreimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in das Methansulfonat übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 198 bis 2000 schmilzt.
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