Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate der Formel I, worin R für eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden: Man lässt eine Lösung einer Verbindung der Formel II, worin X vorzugsweise für Chlor, Brom, Jod, Fluor oder den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie abs. Toluol oder abs. Benzol, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, zu einer Lösung eines Nortropin- bzw. Pseudonortropinalkylderivates (Nortropan-3 a-ol-, bzw. Nortropan-3ss-olderivat) im gleichen Lösungsmittel zutropfen.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Bei der vorliegenden Reaktion bleibt die sterische Konfiguration unverändert, so dass man bei Verwendung von Nortropan-3a-ol-derivaten die entsprechenden 11-(8-Alkyl-3 a-nortropanyloxy)-6, 1 1-dihydrodibenzo- [b,e] thiepin-Derivate erhält.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere sind sie zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Magengeschwüren geeignet, wie sich durch die Ergebnisse des Acetylcholinund Histamintoxizitätstests am Meerschweinchen, den Mydriaseeffekt an der Maus und die Hemmung der durch Phenylbutazon induzierten Ulcusbildung an der Ratte zeigt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel IV in an sich bekannter Weise verestert, z. B.
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin XI für den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, die Verbindung der Formel IV mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, worin XII für Chlor, Brom oder Jod steht, in die Lösung der Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff einleitet, oder c) zur Herstellung der Verbindung der Formel IIc Verbindungen der Formel IId, worin XIII für Brom oder Chlor steht, mit Metallflnoriden behandelt,
oder d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb die Verbindung der Formel IV mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden umsetzt.
Bei Verfahren a) wird als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel vorzugsweise ein organisches basisches Lösungsmittel verwendet, z. B. Pyridin oder ein niederes Trialkylamin, wie Triäthylamin, oder die Reaktion wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter Zusatz von Pyridin oder eines niederen Trialkylamins ausgeführt.
Als Lösungsmittel in Verfahren b) kann z. B. ein wasserfreier aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol eingesetzt werden.
Das 11-Jod-Derivat kann auch aus dem 11-Brom Derivat durch Umsetzen mit Natriumjodid in Aceton hergestellt werden.
In Verfahren d) kann als Thionylhalogenid z. B.
Thionylchlorid oder -bromid, als Phosphorhalogenid z. B. Phosphortrichlorid, -tribromid oder -pentachlorid eingesetzt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1: 1 1-(8-Äthyl-3 a-nortropanyloxy)-6, 1 1-dihydro dibenzo[b,e]thiepin
Zu 22,7 g 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-ol in 50 ml abs. Benzol leitet man unter Eiskühlung während 15 Minuten Chlorwasserstoff ein. Anschliessend wird die Lösung vollständig eingeengt, der Rückstand in 50 ml abs. Benzol gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und nochmals vollständig eingeengt. Der Rückstand wird sodann in 80 ml abs. Xylol gelöst und diese Lösung zu einer siedenden Lösung von 15,5 g N-Athyl- nortropin in 50 ml abs. Xylol innerhalb 15 Minuten zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird sodann 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und zweimal mit je 50 ml 2 N Salzsäure ausgeschüttelt.
Der wässerige Auszug wird mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt, dreimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird in das Methansulfonat übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 198-2000 schmilzt.
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 2 bis 4):
Beispiel 2: 6,1 1-Dihydro-1 1 -(8-n-propyl-3 a-nortropanyloxy) dibenzo[b,e]thiepin
Smp. des Hydrogenfumarats: 203-2050.
Beispiel 3: 6,1 1-Dihydro-1 1 -(8-isopropyl-3 a-nortropanyloxy) dibenzo[b,ejthiepin
Smp. 126-1270.
Beispiel 4: 1 1-(8-Butyl-3 a-nortropanyloxy)-6, 1 1-dihydro- dibenzo[b,e]thiepin
Smp. des Hydrogenfumarats: 230 (Zers.).
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