Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzothiepinderivate der Formel I, worin R für eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden: Man lässt eine Lösung einer Verbindung der Formel II, worin X vorzugsweise für Chlor, Brom, Jod, Fluor oder den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie abs. Toluol oder abs. Benzol, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, zu einer Lösung eines Nortropin- bzw. Pseudonortropinalkylderivates (Nortropan-3 a-ol-, bzw. Nortropan-3ss-olderivat) im gleichen Lösungsmittel zutropfen.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt.
Bei der vorliegenden Reaktion bleibt die sterische Konfiguration unverändert, so dass man bei Verwendung von Nortropan-3a-ol-derivaten die entsprechenden 11-(8-Alkyl-3 a-nortropanyloxy)-6, 1 1-dihydrodibenzo- [b,e] thiepin-Derivate erhält.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere sind sie zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Magengeschwüren geeignet, wie sich durch die Ergebnisse des Acetylcholinund Histamintoxizitätstests am Meerschweinchen, den Mydriaseeffekt an der Maus und die Hemmung der durch Phenylbutazon induzierten Ulcusbildung an der Ratte zeigt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel IV in an sich bekannter Weise verestert, z. B.
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin XI für den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, die Verbindung der Formel IV mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, worin XII für Chlor, Brom oder Jod steht, in die Lösung der Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff einleitet, oder c) zur Herstellung der Verbindung der Formel IIc Verbindungen der Formel IId, worin XIII für Brom oder Chlor steht, mit Metallflnoriden behandelt,
oder d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb die Verbindung der Formel IV mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden umsetzt.
Bei Verfahren a) wird als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel vorzugsweise ein organisches basisches Lösungsmittel verwendet, z. B. Pyridin oder ein niederes Trialkylamin, wie Triäthylamin, oder die Reaktion wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter Zusatz von Pyridin oder eines niederen Trialkylamins ausgeführt.
Als Lösungsmittel in Verfahren b) kann z. B. ein wasserfreier aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol eingesetzt werden.
Das 11-Jod-Derivat kann auch aus dem 11-Brom Derivat durch Umsetzen mit Natriumjodid in Aceton hergestellt werden.
In Verfahren d) kann als Thionylhalogenid z. B.
Thionylchlorid oder -bromid, als Phosphorhalogenid z. B. Phosphortrichlorid, -tribromid oder -pentachlorid eingesetzt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1: 1 1-(8-Äthyl-3 a-nortropanyloxy)-6, 1 1-dihydro dibenzo[b,e]thiepin
Zu 22,7 g 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-ol in 50 ml abs. Benzol leitet man unter Eiskühlung während 15 Minuten Chlorwasserstoff ein. Anschliessend wird die Lösung vollständig eingeengt, der Rückstand in 50 ml abs. Benzol gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und nochmals vollständig eingeengt. Der Rückstand wird sodann in 80 ml abs. Xylol gelöst und diese Lösung zu einer siedenden Lösung von 15,5 g N-Athyl- nortropin in 50 ml abs. Xylol innerhalb 15 Minuten zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird sodann 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und zweimal mit je 50 ml 2 N Salzsäure ausgeschüttelt.
Der wässerige Auszug wird mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt, dreimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird in das Methansulfonat übergeführt, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 198-2000 schmilzt.
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 2 bis 4):
Beispiel 2: 6,1 1-Dihydro-1 1 -(8-n-propyl-3 a-nortropanyloxy) dibenzo[b,e]thiepin
Smp. des Hydrogenfumarats: 203-2050.
Beispiel 3: 6,1 1-Dihydro-1 1 -(8-isopropyl-3 a-nortropanyloxy) dibenzo[b,ejthiepin
Smp. 126-1270.
Beispiel 4: 1 1-(8-Butyl-3 a-nortropanyloxy)-6, 1 1-dihydro- dibenzo[b,e]thiepin
Smp. des Hydrogenfumarats: 230 (Zers.).
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Process for the preparation of new dibenzothiepine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new dibenzothiepine derivatives of the formula I, in which R stands for an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I are obtained by reacting compounds of the formula II in which X is the acid radical of a reactive ester with compounds of the formula III in which R has the above meaning and, if desired, the compounds of the formula I obtained in their acid addition salts transferred.
The process can, for example, be carried out as follows: A solution of a compound of the formula II, in which X is preferably chlorine, bromine, iodine, fluorine or the residue of an organic sulfonic acid, is allowed in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in an aromatic hydrocarbon such as abs. Toluene or abs. Benzene, at elevated temperature, e.g. B. at the boiling point of the reaction mixture, optionally in the presence of an acid-binding agent, e.g. B. an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, or a tertiary organic base such as triethylamine, to a solution of a nortropine or pseudonortropine alkyl derivative (nortropan-3 a-ol, or nortropan-3ss-older derivative) in the same solvent.
After the reaction has ended, the reaction product is isolated and, if necessary, purified by known methods.
In the present reaction, the steric configuration remains unchanged, so that when using nortropan-3a-ol derivatives, the corresponding 11- (8-alkyl-3 a-nortropanyloxy) -6, 1 1-dihydrodibenzo- [b, e] thiepin derivatives.
The compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments. In particular, they are suitable for the preventive and curative treatment of gastric ulcers, as shown by the results of the acetylcholine and histamine toxicity tests in guinea pigs, the mydriase effect in mice and the inhibition of phenylbutazone-induced ulcer formation in rats.
The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.05 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 2 to 10 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 5 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
The compounds of formula II can be prepared by esterifying the compound of formula IV in a manner known per se, e.g. B.
a) for the preparation of compounds of the formula IIa, in which XI stands for the radical of an organic sulfonic acid, the compound of the formula IV is reacted with an organic sulfonic acid halide in a solvent which is inert under the reaction conditions, or b) for the preparation of compounds of the formula IIb, in which XII is chlorine, bromine or iodine, introduces chlorine, bromine or hydrogen iodide into the solution of the compound of the formula IV in a solvent which is inert under the reaction conditions, or c) for the preparation of the compound of the formula IIc compounds of the formula IId, wherein XIII stands for bromine or chlorine, treated with metal fluorides,
or d) for the preparation of compounds of the formula IIb, the compound of the formula IV is reacted with thionyl or phosphorus halides.
In process a), an organic basic solvent is preferably used as the inert solvent under the reaction conditions, e.g. B. pyridine or a lower trialkylamine such as triethylamine, or the reaction is carried out in an inert organic solvent under the reaction conditions with the addition of pyridine or a lower trialkylamine.
As a solvent in process b), for. B. an anhydrous aromatic hydrocarbon such as benzene can be used.
The 11-iodine derivative can also be prepared from the 11-bromine derivative by reacting it with sodium iodide in acetone.
In process d), as thionyl halide, for. B.
Thionyl chloride or bromide, as a phosphorus halide z. B. phosphorus trichloride, tribromide or pentachloride can be used.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1: 1 1- (8-Ethyl-3 a -nortropanyloxy) -6, 1 1-dihydro dibenzo [b, e] thiepin
To 22.7 g of 6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ol in 50 ml of abs. Benzene is passed in hydrogen chloride for 15 minutes while cooling with ice. The solution is then completely concentrated, and the residue is dissolved in 50 ml of abs. Dissolved benzene, dried over magnesium sulfate and completely concentrated again. The residue is then abs in 80 ml. Dissolved xylene and this solution to a boiling solution of 15.5 g of N-ethylnortropine in 50 ml of abs. Xylene was added dropwise within 15 minutes.
The reaction mixture is then refluxed for 1 hour, then cooled to room temperature, diluted with 100 ml of diethyl ether and extracted twice with 50 ml of 2N hydrochloric acid each time.
The aqueous extract is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution, extracted three times with 100 ml of ether each time, the combined ether extracts are dried over magnesium sulfate, cleaned with animal charcoal and the solvent is completely distilled off. The oily residue, the compound named in the title, is converted into the methanesulfonate, which, after recrystallization from ethanol, melts at 198-2000.
The following compounds of the formula I can also be obtained analogously to that described in Example 1 (Examples 2 to 4):
Example 2: 6,1 1-Dihydro-11 - (8-n-propyl-3 a -nortropanyloxy) dibenzo [b, e] thiepin
Hydrogen Fumarate: 203-2050.
Example 3: 6,1 1-dihydro-11 - (8-isopropyl-3 a -nortropanyloxy) dibenzo [b, ejthiepin
M.p. 126-1270.
Example 4: 1 1- (8-butyl-3 a -nortropanyloxy) -6, 1 1-dihydro-dibenzo [b, e] thiepin
M.p. of hydrogen fumarate: 230 (dec.).
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