Verfahren zur Herstellung neuer 3 -Phenylpiperidinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpiperidinderivate der Formel I, worin R1 eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, Methoxy; Methylthio oder niederes Alkyl substituiertç Aralkylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man die Verbindung der Formel Ia in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Bei dem Verfahren kommt in den Verbindungen der Formel III für den Rest Y insbesondere Halogen oder eine Alkyl- bzw. Arylsulfonsäuregruppe in Frage. Die Umsetzung erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder in einem Di(nieder)alkylamid einer niederen aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, vorzugsweise bei 500 bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und dauert etwa 1 bis 25 Stunden. Als säurebindendes Mittel eignen sich z.B. Alkalimetallkarbonate, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, oder tertiäre organische Basen wie Triäthylamin.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch R1 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere aus 1 bis 4 Kahlenstoffatomen.
Verbindungen der Formel Ia können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin R2 eine niedere Alkyl-, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R3 für eine niedere Alkylgruppe steht, hy hydrolysiert
In dem Verfahren kann die Hydrolyse beispielsweise entweder mittels starker Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder mit Alkalimetallhydroxiden, z.B.
Kaliumhydroxid in Butanol, erfolgen.
Die Verbindungen der Formel II sind neu und werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R1I die Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R3 obige Bedeutung besitzt, mit einem Chlorameisensäureester der Formel V, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Einführung der Urethangruppierung in die Verbindungen der Formel IV wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Benzol, und bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel IV sind neu und können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel Ib, worin R11 obige Bedeutung besitzt, durch Reaktion mit Säuren der Formel VI oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, worin R3 obige Bedeutung besitzt, verestert. Die Verbindungen der Formel Ib sind neu und stellen einen Spezialfall der Verbindungen der Formel I dar.
Zu den Verbindungen der Formel Ib gelangt man, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R11 obige Bedeutung besitzt und X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Säuren behandelt.
Die Ausgangsprodukte der Formel VII sind neu und werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin RlI obige Bedeutung besitzt, in Posi- tion 4 des Piperidinringes bromiert oder chloriert.
Das Verfahren kann z.B. durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel VIII vorzugsweise als Säureadditionssalz in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Eisessig mit Chlor oder Brom umsetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, insbesondere zwischen 80 und 1200 durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII sind neu und können hergestellt werden, indem man a') Verbindungen der Formel IX, worin R11 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Grignard-Verbindun gen der Formel X, worin X' für Chlor, Brom oder
Jod steht, in einem unter den Reaktionsbedingun gen inerten Lösungsmittel umsetzt und das Reak tionsprodukt hydrolysiert, oder b') Verbindungen der Formel XI, worin R11 und X obi ge Bedeutung besitzen, mit Lithiumchlorid umsetzt, das Reaktionsprodukt mit der Verbindung der For mel XII reagieren lässt und die gebildeten Komplexe hydrolysiert.
Bei Verfahren a') werden als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z.B. offenkettige oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet, die Reaktion wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zur Hydrolyse des Reaktionsproduktes kann z.B.
eine Ammoniumchloridlösung verwendet werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel VIII nach Verfahren b') kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden:
Eine Verbindung der Formel XI, vorzugsweise in Form ihres Säureadditionssalzes und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid, wird mit Lithiumchlorid versetzt und längere Zeit, z.B. 4 bis 5 Stunden unter Rühren auf erhöhter Temperatur, z.B. bei 750C, gehalten. Das auf bekannte Weise isolierte Reaktionsprodukt wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einer cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran mit der Grignard-Verbindung der Formel XII bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches unter Rühren zur Reaktion gebracht.
Der gebildete metallorganische Komplex wird hydrolysiert und das Hydrolysenprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt. Mit Ausnahme des 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpiperidins sind die Verbindungen der Formel VIII neu.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren, bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Wie aus der Blutcholesterinbestimmung bei der Maus hervorgeht, besitzen die Verbindungen der Formel I hy polipämische Wirkung. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 10 bis 300 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 300 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3,5 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner V"eise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 4-Benzoyl- 1 - benzyl-4-hydrnxy-3 -phenylpiperidin
Ein Gemisch von 11,4 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-base (hergestellt aus dem Hydrochlorid durch Behandeln mit Kaliumcarbonatlösung und Extraktion mit Chloroform), 6,2 g Benzylchlorid und 6,7 g Kaliumcarbonat wird in 120 ml Toluol suspendiert. Man erhitzt unter Rühren während 3 Std. zum Sieden, versetzt darauf mit 100 ml Wasser und filtriert das Reaktionsgemisch durch Filtererde. Die Toluolphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der ölige Rückstand in Äthanol gelöst. Man versetzt diese Lösung mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure und lässt kristallisieren. Man erhält das reine 4-Benzoyl- 1 -benzyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlorid vom Smp. 231-232,50.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhal- ten werden.
a) 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpiperidin
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 ml Äthylenbromid angeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs. Tetrahydrofuran so zu, dass die Reaktion im Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Std. am Rückfluss gekocht, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0 g 1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15 bis 20 Min. versetzt. Man erwärmt das Gemisch 30 Min. zum Sieden, kühle es auf 100 ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 400 ml Eiswasser. Die erhaltene wässerige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und das Extrakt mit 2 N Salzsäurelösung ausgeschüttelt.
Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst l-Methyl-3-phenyl-isonipecotinsäure-äthylester vom Sdp. 100-1100/0,05 Torr als Vorlage übergeht und dann das 4-Benzoyl-1-methyl-3 -phenylpiperidin bei etwa 165 bis 1800/0,05 mm Hg.
Durch Zugabe von Bromwasserstoff zur freien Base erhält man 4-Benzoyl- 1-methyl-3-phenylpiperidinhydro- bromid vom Smp. 243 bis 2440 (Zers.).
b) 4-Benzoyl-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin
Die Lösung von 165,7 g 4-Benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid in 1700 ml Eisessig wird bei 1000 innerhalb von 5 Std. mit 147 g Brom versetzt, worauf man den Ansatz noch eine Stunde bei derselben Temperatur weiterrührt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann unter vermindertem Druck bei 600 ein und versetzt den Rückstand mit Aceton. Nach Auskristallisierenlassen im Kühlschrank erhält man das reine 4-Benzoyl4-brom-1 - -methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp. 163 bis 1640 (leichte Zers.).
c) 4-Benzoyl-4 -hydroxy- 1 -methyl-3 -phenylpiperidin
Eine Lösung von 23,3 g Natrium in 700 ml Methanol wird unter Eiskühlung portionenweise mit 148,4 g 4 -Benzoyl-4-brom- 1 -methyl -3 - phenylpiperidin-hydrobromid versetzt. Man lässt während 22 Std. bei Raumtem peratur rühren und versetzt darauf das Reaktionsgemisch tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Man rührt noch 15 Min. weiter und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck bei 600 ab. Der Rückstand wird mit 20%iger Kaliumcarbonatlösung versetzt, worauf man mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man lässt über Nacht im Kühlschrank stehen und erhält das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy- 1 -me- thyl-3-phenylpiperidin vom Smp. 167 bis 1690.
d) 4-Acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3- phenylpiperidin
197,4 g 4-Benzoyl-4-hydroxy- 1 -methyl-3-phenylpiperidin werden in 2000 ml Essigsäureanhydrid bei 900 gelöst und langsam auf 1600 erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf ca. 1000 ab und entfernt das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Destillation im Wasserstrahlvakuum. Der verbleibende zähflüssige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit kalter verdünnter Na triumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand einmal aus ca.
2000 ml Äthanol um. Man erhält das reine 4-Acetoxy -4-benzoyl- l-methyl-3-phenylpiperidin vom Smp. 1581590.
e) 4-A cetoxy-4-benzoyl-3-phenylpipendincarlonsäure- äthyiester
Eine Lösung von 206,7 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-1-me- thyl-3-phenylpiperidin in 2000 ml abs. Benzol wird mit 392 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 16 Std. zum Sieden erhitzt. Man extrahiert anschliessend 3mal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man den reinen 4 -Acetoxy - 4 - benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäureäthyl- ester vom Smp. 125-1260.
f) 4-BenzoyÄ4- hydroxy-3-phenylpiperidin
216,1 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-3 -phenylpiperidincarbonsäureäthylester werden in einem Gemisch von 1500 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser suspendiert und unter Rühren während 72 Std. zum Sieden erhitzt.
Man filtriert das nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallende Produkt ab, kristallisiert einmal aus Äthanol um und erhält das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy -3-phenylpiperidin-hydrochlorid vom Smp. 236-2370.
Beispiel 2 4-Berrzoyl-l -hutyl-4-hydroxy-3- pkenylpiperidin
Man verfährt analog wie in Beispiel 1. Smp. des Hydrochlorids 214-2160.
Beispiel 3
I -Äthyl-4-lenzoyl-4-hydroxy-3-phenyipipenoin
Eine Suspension von 9,7 g Kaliumkarbonat und 17,1 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin (hergestellt aus dem Hydrochlorid mit Kaliumkarbonatlösung und Extraktion mit Chloroform) in 100 ml Dimethylformamid wird tropfenweise innerhalb von 2-3 Stunden mit der Lösung von 9,5 g Äthyljodid in 50 ml Dimethylformamid bei einer Temperatur von 500 versetzt. Man rührt anschliessend noch 11/2 Stunden bei 500, giesst darauf in Wasser und extrahiert wiederholt mit Äther. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man löst die Rohbase in wenig Isopropanol, versetzt mit der berechneten Menge Salzsäure und reinigt das ausfallende Hydrochlorid durch nochmalige Umkristallisation aus Isopropanol.
Das reine 1 -Äthyl-4- -benzoyl - 4 - hydroxy - 3 - phenylpiperidin - hydrochlorid schmilzt bei 217-2180.
Analog wie in Beispiel 3 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Bsp. 5 bis 8): Beispiel R1 phys. chem. Konstanten
4 Isopropyl Smp. des Hydrochlorids 190-1920
5 Pentyl Smp. des Hydrochlorids 199-2010
6 Octyl Smp. des Fumarats 115-1190
7 Isobutyl Smp. des Hydrochlorids 238-2400
Beispiel 8 4-Benzoyl-4- hydroxy-3-phel-1-p henäthylpipeddin
Eine Suspension von 20,0 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenylpiperidin und 10,8 g Kaliumkarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird bei 600 tropfenweise mit der Lösung von 13,2 g Phenyäthylbromid in 50 ml Dimethylformamid versetzt.
Man rührt weitere 5 Stunden bei 600 und giesst darauf das Reaktionsgemisch in eine eiskalte Lösung von 100 g Kaliumkarbonat in 1000 ml Wasser.
Man extrahiert wiederholt mit Methylenchlorid, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit der berechneten Menge Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Das anfallende Kristallisat wird nochmals aus Äthanol umkristallisiert und ergibt das reine 4 -Benzoyl-4 - hydroxy - 3 - phenyl-1-phenäthylpiperidin-hy- drobromid vom Smp. 200 - 2010.
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Process for the preparation of new 3-phenylpiperidine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new 3-phenylpiperidine derivatives of the formula I, in which R1 is a lower alkyl group, an aralkyl group or one by chlorine, bromine, fluorine, methoxy; Methylthio or lower alkyl substituted aralkyl group, and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I are obtained by reacting the compound of the formula Ia in the presence of a basic condensing agent with compounds of the formula III in which R1 has the above meaning and Y stands for the acid residue of a reactive ester, and the compounds obtained of the formula I, if desired, converted into their acid addition salts.
In the process, in the compounds of the formula III, halogen or an alkyl or arylsulfonic acid group is particularly suitable for the radical Y. The reaction takes place in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, in an aromatic hydrocarbon such as toluene or in a di (lower) alkylamide of a lower aliphatic carboxylic acid such as dimethylformamide, preferably at 500 to the boiling point of the reaction mixture and lasts about 1 to 25 hours. Suitable acid-binding agents are e.g. Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, or tertiary organic bases such as triethylamine.
The compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The lower alkyl groups symbolized by R1 preferably consist of 1 to 8 carbon atoms, in particular 1 to 4 carbon atoms.
Compounds of formula Ia can e.g. be obtained by hydrolyzing compounds of the formula II in which R2 is a lower alkyl, phenyl or benzyl group and R3 is a lower alkyl group
In the process the hydrolysis can be carried out, for example, either by means of strong acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid or with alkali metal hydroxides, e.g.
Potassium hydroxide in butanol.
The compounds of the formula II are new and are obtained by reacting compounds of the formula IV in which R1I is the methyl or benzyl group and R3 has the above meaning with a chloroformic acid ester of the formula V in which R2 has the above meaning.
The introduction of the urethane moiety into the compounds of formula IV is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. carried out in anhydrous benzene, and at elevated temperature, in particular at the boiling point of the reaction mixture.
The compounds of the formula IV are new and can be prepared by esterifying the compounds of the formula Ib, in which R11 has the above meaning, by reaction with acids of the formula VI or their reactive derivatives, in which R3 has the above meaning. The compounds of the formula Ib are new and represent a special case of the compounds of the formula I.
The compounds of the formula Ib are obtained by reacting compounds of the formula VII, in which R11 has the above meaning and X is chlorine or bromine, with an alkali metal alcoholate and treating the reaction product with acids.
The starting products of the formula VII are new and are prepared by brominating or chlorinating compounds of the formula VIII, in which R11 has the above meaning, in position 4 of the piperidine ring.
The method can e.g. be carried out by reacting the compounds of the formula VIII, preferably as an acid addition salt, in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as glacial acetic acid, with chlorine or bromine. The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, in particular between 80 and 1200.
The starting compounds of the formula VIII are new and can be prepared by a ') compounds of the formula IX, in which R11 and R3 have the above meaning, with Grignard compounds of the formula X in which X' is chlorine, bromine or
Iodine, reacts in a solvent which is inert under the reaction conditions and hydrolyses the reaction product, or b ') compounds of the formula XI, in which R11 and X have the same meaning, reacts with lithium chloride, and the reaction product reacts with the compound of the formula XII leaves and hydrolyzes the complexes formed.
In process a '), solvents which are inert under the reaction conditions are e.g. Open-chain or cyclic ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, are used; the reaction is preferably carried out at the boiling point of the reaction mixture. For hydrolysis of the reaction product, e.g.
an ammonium chloride solution can be used.
The preparation of the compounds of the formula VIII by process b ') can, for example, be carried out as follows:
A compound of the formula XI, preferably in the form of its acid addition salt and in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a di (lower) alkylcarboxamide such as dimethylformamide, lithium chloride is added and a longer time, e.g. 4 to 5 hours with stirring at elevated temperature, e.g. at 750C. The reaction product isolated in a known manner is preferably dissolved in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a cyclic ether such as tetrahydrofuran with the Grignard compound of formula XII at an elevated temperature, e.g. brought to reaction at the boiling point of the reaction mixture with stirring.
The organometallic complex formed is hydrolyzed and the hydrolysis product is isolated and purified by known methods. With the exception of 4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine, the compounds of the formula VIII are new.
If the production of the required starting materials is not described, they are known or can be produced by processes known per se, or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
As can be seen from the blood cholesterol determination in the mouse, the compounds of the formula I have a polipemic effect. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 10 to 300 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 300 mg. For oral administration, the partial doses contain about 3.5 to 150 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
In the following examples, which illustrate the implementation of the process but are not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 4-Benzoyl-1-benzyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine
A mixture of 11.4 g of 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine base (prepared from the hydrochloride by treatment with potassium carbonate solution and extraction with chloroform), 6.2 g of benzyl chloride and 6.7 g of potassium carbonate is in 120 ml Toluene suspended. The mixture is heated to boiling for 3 hours while stirring, then 100 ml of water are added and the reaction mixture is filtered through filter earth. The toluene phase is dried over magnesium sulphate, the solvent is evaporated and the oily residue is dissolved in ethanol. This solution is mixed with the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid and allowed to crystallize. The pure 4-benzoyl-1-benzyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine hydrochloride with a melting point of 231-232.50 is obtained.
The starting material can be obtained as follows.
a) 4-Benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine
10.1 g of magnesium are combined with 20 ml of abs. Tetrahydrofuran covered and etched with a few crystals of iodine and 0.5 ml of ethylene bromide. A solution of 65.0 g of bromobenzene in 80 ml of abs is then added dropwise. Tetrahydrofuran so that the reaction continues. The reaction mixture is then refluxed for a further 2 hours, cooled to 50 and at this temperature with a solution of 30.0 g of ethyl 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydroisonicotinate in 50 ml of abs. Tetrahydrofuran added within 15 to 20 minutes. The mixture is heated to the boil for 30 minutes, cooled to 100 and poured into a solution of 60 g of ammonium chloride in 400 ml of ice water with thorough stirring. The aqueous suspension obtained is extracted several times with methylene chloride and the extract is extracted by shaking with 2 N hydrochloric acid solution.
The acidic solutions are cooled with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline, extracted with methylene chloride and the extracts dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. The residue is distilled in a high vacuum, first 1-methyl-3-phenyl-isonipecotinic acid ethyl ester with a bp 165 to 1800 / 0.05 mm Hg.
By adding hydrogen bromide to the free base, 4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide with a melting point of 243 to 2440 (decomp.) Is obtained.
b) 4-Benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine
147 g of bromine are added to the solution of 165.7 g of 4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide in 1700 ml of glacial acetic acid at 1000 in the course of 5 hours, after which the batch is stirred for a further hour at the same temperature. The reaction mixture is left to stand overnight at room temperature, it is then evaporated under reduced pressure at 600 and the residue is treated with acetone. After allowing to crystallize in the refrigerator, pure 4-benzoyl-4-bromo-1 - -methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide with a melting point of 163 to 1640 (slight decomposition) is obtained.
c) 4-Benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidine
148.4 g of 4-benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide are added in portions to a solution of 23.3 g of sodium in 700 ml of methanol while cooling with ice. The mixture is left to stir for 22 hours at room temperature and then concentrated hydrochloric acid is added dropwise to the reaction mixture until the reaction is Congo acidic. The mixture is stirred for a further 15 minutes and the methanol is then evaporated off at 600 ° under reduced pressure. The residue is mixed with 20% potassium carbonate solution, whereupon it is extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure until crystallization begins.
It is left to stand in the refrigerator overnight and pure 4-benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidine with a melting point of 167 to 1690 is obtained.
d) 4-acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine
197.4 g of 4-benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidine are dissolved in 2000 ml of acetic anhydride at 900 and slowly heated to 1600. The reaction mixture is cooled to about 1000 and the excess acetic anhydride is removed by distillation in a water-jet vacuum. The remaining viscous residue is taken up in chloroform and extracted with cold, dilute sodium hydroxide solution. The organic layer is dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the remaining residue is crystallized once from approx.
2000 ml of ethanol around. Pure 4-acetoxy -4-benzoyl-l-methyl-3-phenylpiperidine with a melting point of 1581590 is obtained.
e) 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpipendincarlonic acid ethyester
A solution of 206.7 g of 4-acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine in 2000 ml of abs. Benzene is mixed with 392 ml of ethyl chloroformate and the reaction mixture is heated to the boil for 16 hours while stirring. It is then extracted 3 times with water, the organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. After crystallization of the residue from benzene, the pure 4-acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidinecarboxylic acid ethyl ester with a melting point of 125-1260 is obtained.
f) 4-Benzoyl 4-hydroxy-3-phenylpiperidine
216.1 g of ethyl 4-acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidinecarboxylate are suspended in a mixture of 1500 ml of concentrated hydrochloric acid and 500 ml of water and heated to the boil with stirring for 72 hours.
The product which precipitates out after the reaction mixture has cooled is filtered off, recrystallized once from ethanol, and pure 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine hydrochloride with a melting point of 236-2370 is obtained.
Example 2 4-Berzoyl-1-butyl-4-hydroxy-3-pkenylpiperidine
The procedure is analogous to Example 1. Mp. Of the hydrochloride 214-2160.
Example 3
I-ethyl-4-lenzoyl-4-hydroxy-3-phenyipipenoin
A suspension of 9.7 g of potassium carbonate and 17.1 g of 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine (prepared from the hydrochloride with potassium carbonate solution and extraction with chloroform) in 100 ml of dimethylformamide is added dropwise over 2-3 hours with the Solution of 9.5 g of ethyl iodide in 50 ml of dimethylformamide at a temperature of 500. The mixture is then stirred for a further 11/2 hours at 500, then poured into water and extracted repeatedly with ether. The ether extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The raw base is dissolved in a little isopropanol, mixed with the calculated amount of hydrochloric acid and the precipitated hydrochloride is purified by repeated recrystallization from isopropanol.
The pure 1-ethyl-4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine-hydrochloride melts at 217-2180.
The following compounds of the formula I can also be obtained analogously to that described in Example 3 (Examples 5 to 8): Example R1 phys. Chem. Constants
4 Isopropyl m.p. of the hydrochloride 190-1920
5 pentyl m.p. of the hydrochloride 199-2010
6 octyl m.p. of fumarate 115-1190
7 isobutyl m.p. of the hydrochloride 238-2400
Example 8 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phel-1-phenethylpipeddin
A suspension of 20.0 g of 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine and 10.8 g of potassium carbonate in 100 ml of dimethylformamide is added dropwise at 600 with a solution of 13.2 g of phenyl bromide in 50 ml of dimethylformamide.
The mixture is stirred for a further 5 hours at 600 and then the reaction mixture is poured into an ice-cold solution of 100 g of potassium carbonate in 1000 ml of water.
It is extracted repeatedly with methylene chloride, the extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The evaporation residue is dissolved in 100 ml of ethanol and the calculated amount of hydrogen bromide in glacial acetic acid is added to the solution. The resulting crystals are recrystallized again from ethanol and give the pure 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenyl-1-phenethylpiperidine-hydrobromide with a melting point of 200-2010.
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