DE1518020C - 4 (4 chlorophenoxy) 3 hydroxy 4 methylvaleric acid, their lower alkyl esters and physiologically acceptable salts, processes for their manufacture and drugs containing these compounds - Google Patents
4 (4 chlorophenoxy) 3 hydroxy 4 methylvaleric acid, their lower alkyl esters and physiologically acceptable salts, processes for their manufacture and drugs containing these compoundsInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäure der FormelThe invention relates to 4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxy-4-methylvaleric acid the formula
H3C OH OH 3 C OH O
ΟΙΟΙ
Ο — C — CH — CH2 — COHΟ - C - CH - CH 2 - COH
CH3 CH 3
deren Niedrigalkylester und physiologisch verträglichen Salze, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.their lower alkyl esters and physiologically acceptable salts, a process for their preparation as well as medicaments containing these compounds.
Die 4 - (4 - Chlorphenoxy) - 3 - hydroxy - 4 - methylvaleriansäure hat die Eigenschaft, eine Blutlipidabscheidung an den Arterienwandungen zu hemmen, und kann darum als chemotherapeutisches Mittel bei der Behandlung von Atherosklerose verwendet werden.The 4 - (4 - chlorophenoxy) - 3 - hydroxy - 4 - methylvaleric acid has the property of inhibiting blood lipid deposition on the arterial walls, and can therefore be used as a chemotherapeutic agent in the treatment of atherosclerosis will.
Eingeschlossen in die Erfindung sind die Säureadditionssalze der 4 - (4 - Chlorphenoxy) - 3 - hydroxy-4-methylvaleriansäure,
die durch Umsetzung dieser Säure mit einer Base mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Kation hergestellt
werden. Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxyde und -carbonate,
Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine
und stickstoffhaltige heterocyclische Amine, beispielsweise Piperidin. Die so hergestellten Säureadditions-Cholesterinsenkende
Wirkung von
4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäureIncluded in the invention are the acid addition salts of 4 - (4 - chlorophenoxy) - 3 - hydroxy-4-methylvaleric acid, which are prepared by reacting this acid with a base with a non-toxic, pharmaceutically acceptable cation. Suitable bases include, for example, the alkali and alkaline earth metal hydroxides and carbonates, ammonia, primary, secondary and tertiary amines, such as monoalkylamines, dialkylamines, trialkylamines and nitrogen-containing heterocyclic amines, for example piperidine. The acid addition cholesterol-lowering effect of
4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxy-4-methylvaleric acid
3-Tage-Jest3 day jest
->° *) 2-(4-Ch!orphenoxy)-isobuttersäure.-> ° *) 2- (4-chlorophenoxy) -isobutyric acid.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß , erhalten, indem man in an sich bekannter Weise 2 - (4 - Chlorphenoxy) - 2 - methylpropionaldehyd mit 'einer Verbindung der allgemeinen FormelAccording to the invention, the new compounds are obtained by in a manner known per se 2 - (4 - chlorophenoxy) - 2 - methylpropionaldehyde with 'a compound of the general formula
X-CH2- CORX-CH 2 - COR
in der R einen niedrig-Alkylrest und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Zinkkatalysators umsetzt und den erhaltenen Zinkkomplex zu dem Niedrigalkylester der 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäure hydrolysiert und diesen gegebenenfalls verseift und die freie Säure gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze über-■ führt.in which R is a lower alkyl radical and X is a halogen atom, in the presence of a zinc catalyst converts and the zinc complex obtained to the lower alkyl ester of 4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxy-4-methylvaleric acid hydrolyzed and optionally saponified and the free acid optionally converted into its physiologically acceptable salts leads.
Das Verfahren verläuft in Stufen und führt zuerst zu der Bildung eines als Zwischenprodukt auftretenden Zink-Additionskomplexes, der durch Hydrolyse zu dem gewünschten Produkt zersetzt werden muß. Der verwendete Katalysator, kann Zink in beliebiger Form,, beispielsweise Zinkstaub, Zinkfolie, Zinkwolle oder Zink in granulärer Form, sein..Im wesentlichen muß die Oberfläche des Zinks rein gehalten werden, und de; Zinkkatalysator sollte vorzugsweise so rein wie möglich sein, da Schwankungen in der QualitätThe process proceeds in stages and first leads to the formation of an intermediate product Zinc addition complex which has to be decomposed to the desired product by hydrolysis. The catalyst used can be zinc in any form, for example zinc dust, zinc foil, zinc wool or zinc in granular form the surface of the zinc must be kept clean, and de; Zinc catalyst should preferably be as pure as possible because of fluctuations in quality
CH,CH,
CH,CH,
IIIIII
des Katalysators einen Einfluß auf die, Ausbeute und die Leichtigkeit der Reinigung des Endproduktes haben. Im allgemeinen sollte der Zinkkatalysator vor seiner Verwendung bei der Reaktion durch" aufeinanderfolgendes Waschen mit geeigneten Reagenzien, beispielsweise durch Waschen mit Salzsäure, Wasser, Aceton und dann mit absolutem Äther, gereinigt werden.of the catalyst has an effect on the yield and the ease of purification of the end product to have. In general, the zinc catalyst should be subjected to "sequential." Washing with suitable reagents, for example by washing with hydrochloric acid, water, acetone and then with absolute ether, getting cleaned.
Das folgende Reaktionsschema erläutert das Verfahren: '■ · νThe following reaction scheme illustrates the process: '■ · ν
Cl--/~~\-O—C-CHO + X-CH2-CORCl - / ~~ \ -O-C-CHO + X-CH 2 -COR
Katalysator H2O CICatalyst H 2 O CI
CH3 OH OCH 3 OH O
O—C CH-CH2-COR IIO-C CH-CH 2 -COR II
CH,CH,
IIII
In diesem Reaktionsschema hat R die vorher angegebene Bedeutung. Gewünschtenfalls kann die so gebildete Niedrigalkylesterverbindung (II) zu dem entsprechenden Carbonsäureprodukt durch übliche Mittel, beispielsweise durch Behandlung des Esters mit der wäßrigen Lösung einer Base, beispielsweise einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung, hydrolysiert werden.In this reaction scheme, R has the meaning given above. If so desired, it can formed lower alkyl ester compound (II) to the corresponding carboxylic acid product by customary Means, for example by treating the ester with an aqueous solution of a base, for example an aqueous sodium hydroxide solution, are hydrolyzed.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels und führt die Umsetzung bei Rückflußtemperatur durch. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Äthyläther, Butyläther, Xylol und Toluol oder Gemische davon wie beispielsweise ein Gemisch aus Benzol und Äthyläther oder ein Gemisch aus Benzol und Toluol.The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent and the reaction is carried out at reflux temperature through. Suitable solvents are, for example, benzene, ethyl ether, butyl ether and xylene and toluene or mixtures thereof such as, for example, a mixture of benzene and ethyl ether or a Mixture of benzene and toluene.
B e i s ρ i e 1 1B e i s ρ i e 1 1
4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäureäthylester Ethyl 4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxy-4-methylvalerate
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionaldehyd
A. Herstellung des Ausgangsproduktes2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionaldehyde
A. Manufacture of the base product
40,0 g (0,20 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropanol und 170 g (0,80 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in 800 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd in einem Dreihalsrundkolben gelöst, der mit einem Trockenrohr und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist. Der Rührer wird eingeschaltet, und das Gemisch wird auf einem Dampfbad erwärmt, bis eine Lösung erhalten ist. 8,0 ml einer 85%igen Phosphorsäurelösung werden zugegeben, und Rühren und Erhitzen auf dem Dampfbad werden 1 Stunde fortgesetzt. Während dieser Erhitzungszeit fällt eine weiße Festsubstanz aus. Das Erhitzen wird dann abgebrochen und das Gemisch 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Schließlich wird das Gemisch auf einem Dampfbad unter Rühren eine weitere Stunde erhitzt. Dann werden unter weiterem Rühren und Erhitzen 50 ml Wasser tropfenweise innerhalb einer Stunde zugegeben, um das überschüssige Carbodiimid zu zersetzen. Nach dem Abkühlen wird die Festsubstanz durch Filtrieren entfernt und gründlich mit 1500 ml Wasser gewaschen, und die Waschwasser werden zu der Dimethylsulfoxydlösung zugegeben. Die Festsubstanz wird dann mit 1 1 Äther gewaschen. Das Filtrat von dem Reaktionsgemisch und die Waschwasser werden vereinigt und mit den Ätherwaschflüssigkeiten extrahiert. Die erhaltenen Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand besteht aus einem hellgelben Ul, das im Vakuum destilliert wird. Man erhält so 32,5 g (82%) eines wasserhellen Öls vom Kp.O5 81 bis 85° C.-Durch sorgfältige ■Redestillation erhält man 31,5 g (80%) 2-(4-Ghlorphenoxy)-2-methylpropionaldehyd vom Kp1Q5 82 bis 83° C.40.0 g (0.20 mol) of 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropanol and 170 g (0.80 mol) of dicyclohexylcarbodiimide are dissolved in 800 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide in a three-necked round bottom flask equipped with a drying tube and a mechanical stirrer Is provided. The stirrer is turned on and the mixture is heated on a steam bath until a solution is obtained. 8.0 ml of an 85% phosphoric acid solution is added and stirring and heating on the steam bath are continued for 1 hour. A white solid substance precipitates out during this heating period. The heating is then stopped and the mixture is stirred for 16 hours at room temperature. Finally, the mixture is heated on a steam bath with stirring for an additional hour. Then, with further stirring and heating, 50 ml of water are added dropwise over the course of one hour in order to decompose the excess carbodiimide. After cooling, the solid is removed by filtration and washed thoroughly with 1500 ml of water, and the washing waters are added to the dimethyl sulfoxide solution. The solid substance is then washed with 1 liter of ether. The filtrate from the reaction mixture and wash waters are combined and extracted with the ether washes. The ether extracts obtained are dried over anhydrous magnesium sulfate and then evaporated. The residue consists of a light yellow UI which is distilled in vacuo. Are thus obtained 32.5 g (82%) of a water white oil, bp. O5 81 to 85 ° C. By careful ■ redistillation to obtain 31.5 g (80%) of 2- (4-Ghlorphenoxy) -2-methylpropionaldehyde from Bp 1 Q 5 82 to 83 ° C.
B. Erfindungsgemäße Herstellung des
4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäureäthylesters
B. According to the invention production of the
Ethyl 4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxy-4-methylvalerate
10 g (0,15 Mol) aktivierte-Zinkkörner, die durch Waschen von Zinkkörnern mit einer l%igen SaIz-10 g (0.15 mol) of activated zinc grains, which by Washing of zinc grains with a 1% salt
säurelösung, Wasser, Aceton und schließlich Äthyläther und anschließendes Trocknen bei HO0C während 24 Stunden vorbereitet sind, werden in einen 1-1-Vierhalsrundkolben eingebracht, der mit einem." mechanischen Rührer, Rückflußkühler mit Trockenrohr, Tropftrichter und Stickstoffeinleitungsrohr ausgestattet ist. Der Kolben wird mit trockenem, gasförmigem Stickstoff ausgespült, und eine Lösung von .20 g (0,10 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionaldehyd und 20 g (0,12 Mol) Äthylbromacetat in einem Gemisch aus 200 ml trockenem Benzol und 500 ml Äthyläther wird in den Tropftrichter eingebracht. Etwa 50 ml der Lösung werden zugegeben, der Rührer wird eingeschaltet, und das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt.acid solution, water, acetone and finally ethyl ether and subsequent drying at HO 0 C for 24 hours are placed in a 1-1 four-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer, reflux condenser with drying tube, dropping funnel and nitrogen inlet tube Flask is flushed with dry, gaseous nitrogen, and a solution of .20 g (0.10 mol) 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionaldehyde and 20 g (0.12 mol) ethyl bromoacetate in a mixture of 200 ml dry Benzene and 500 ml of ethyl ether are added to the dropping funnel, about 50 ml of the solution is added, the stirrer is turned on, and the mixture is refluxed on a steam bath.
Dann wird das Gemisch unter Rühren auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt, während der Rest der Lösung tropfenweise zugegeben wird. Schließlich wird das Gemisch unter Rühren zwei weitere Stunden unter Rückfluß gehalten.Then the mixture is heated with stirring on the steam bath for 1 hour while the remainder of the solution is added dropwise. Finally, the mixture is taking two more hours of stirring Held at reflux.
Das erhaltene Gemisch wird durch Zugabe von 500 ml 0,25 η-Salzsäure hydrolysiert. Die erhaltenen Schichten werden getrennt, und die Wasserphase wird mit Äthyläther gewaschen. Diese Waschflüssigkeiten werden mit der organischen Phase vereinigt, und das Ganze wird getrocknet und eingedampft. Es wird ein hellgelbes Ul erhalten, das im Vakuum destilliert wird. Man erhält so 19,0 g (66%) 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-!neihYlva!sriansäureäthy!ester The mixture obtained is hydrolyzed by adding 500 ml of 0.25 η hydrochloric acid. The received Layers are separated and the water phase is washed with ethyl ether. These washing liquids are combined with the organic phase and the whole is dried and evaporated. A light yellow UI is obtained, which is distilled in vacuo. 19.0 g (66%) of 4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxy-4-!
in Form eines wasserhellen Öls vom Kp.t 160 bis 162°C. ' . .in the form of a water-white oil with a b.p. t 160 to 162 ° C. '. .
Beispiel2 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-rnethylvaleriansäureExample 2 4- (4-Chlorophenoxy) -3-hydroxy-4-methylvaleric acid
17,1 g (0,60 Mol) 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäureäthylester werden mit 250 ml einer 5% igen Natriumhydroxydlösung in einem 500-ml-Rundkolben gelöst, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet ist. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Die Lösung wird noch heiß mit Entfärbungskohle behandelt und dann auf 0 bis 5° C abgekühlt. Die erhaltene Festsubstanz wird in heißem Wasser aufgenommen und noch heiß mit Salzsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen erhält man 14,5 g (94%) 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methyrvaleriansäure in Form einer weißen Festsubstanz vom F. = 129 bis 1310C.17.1 g (0.60 mol) of ethyl 4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxy-4-methylvalerate are dissolved with 250 ml of a 5% sodium hydroxide solution in a 500 ml round bottom flask equipped with a mechanical stirrer . The mixture is heated and stirred on a steam bath for about 1 hour until a clear solution is obtained. The solution is treated with decolorizing charcoal while it is still hot and then cooled to 0 to 5 ° C. The solid substance obtained is taken up in hot water and acidified with hydrochloric acid while it is still hot. After cooling, 14.5 g (94%) of 4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxy-4-methyrvaleriansäure in the form of a white solid, mp = 129 to 131 0 C.
Claims (3)
CH3 0 - C - CH - CH 2 - COH
CH 3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36900064 | 1964-05-20 | ||
| DEM0065214 | 1965-05-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1518020C true DE1518020C (en) | 1973-04-19 |
Family
ID=
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