DE2335714B2 - IMPROVEMENT OF THE PROCESS FOR MANUFACTURING PHARMACEUTICAL ACID ADDITION SALT OF PYRIDOXINESTERS - Google Patents
IMPROVEMENT OF THE PROCESS FOR MANUFACTURING PHARMACEUTICAL ACID ADDITION SALT OF PYRIDOXINESTERSInfo
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- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
Description
CICO-(CH2),,-COO— (CH2I2-Am (II)CICO- (CH 2 ) ,, - COO- (CH 2 I 2 -Am (II)
in der die Symbole Am und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Öffnen der blockierten Hydroxylfunktionen in der 3- und 4-Stellung und Umwandlung des so erhaltenen Esters' in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadöitionssalz, gemäß Patent 2102831, dadurch gekennzeichnet, daß man das an den beiden Hydroxylfunktionen blockierte Pyridoxinsalz unmittelbar mit der Verbindung der allgemeinen Formel IIin which the symbols Am and η have the meanings given above, by opening the blocked hydroxyl functions in the 3- and 4-positions and converting the ester thus obtained into a pharmaceutically acceptable acid addition salt, according to patent 2102831, characterized in that the an the two hydroxyl functions blocked pyridoxine salt directly with the compound of general formula II
CICO- (CH2)„—COO(CH2)2— Am (II)CICO- (CH 2 ) "- COO (CH 2 ) 2 - Am (II)
in der die Symbole Am und π die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Dichloräthan umsetzt und nach Behandlung des erhaltenen Esters mit dem Derivat einer pharmazeutisch annehmbaren Säure die Blockierung der Hydroxylfunktionen in der 3- und 4-Stellung des erhaltenen Säureadditionssalzes durch Erhitzen auf etwa 9O0C aufhebt.in which the symbols Am and π have the meanings given above, in dichloroethane and after treatment of the ester obtained with the derivative of a pharmaceutically acceptable acid blocking the hydroxyl at the 3- and 4-positions of the acid addition salt obtained by heating at about 9O 0 C cancels.
Das Hauptpatent 2102831 betrifft Pyridoxin-Ester der allgemeinen Formel 1The main patent 2102831 relates to pyridoxine esters of the general formula 1
CH2OH 0 CH 2 OH 0
HOHO
ii 11ii 11
CH2-O-C-(CH2Jn-C—O—(CH2J2-AmCH 2 -OC- (CH 2 J n -C-O- (CH 2 J 2 -Am
in der π die Zahl 2 oder 3 und Am einen Dimethylamino- bekannter Weise die beiden Hydroxylfunktionen der 3-in which π is the number 2 or 3 and Am is a dimethylamino known way the two hydroxyl functions of the 3-
oder N-Methylpiperazinorest bedeutet, und deren und 4-Stellung des Pyridoxins blockiert, das so erhalteneor N-methylpiperazino radical, and their and 4-position of the pyridoxine blocks the thus obtained
pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie 45 Pyridoxin-Derivat mit einer Verbindung der allgemei-pharmaceutically acceptable acid addition salts and pyridoxine derivative with a compound of the general
ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das nen Formel II dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sicha process for the preparation of these compounds, the NEN Formula II is characterized in that one in itself
ClCO-(CH2Jn- COO-(CH2I2-AmClCO- (CH 2 J n - COO- (CH 2 I 2 -Am
in der die Symbole Am und η dieselben Bedeutungen wie oben haben, umsetzt, im so erhi ltenen Umsetzungsprodukt die Blockierung der Hydroxylfunktionen in der 3- und 4-Stellung öffnet und den so erhaltenen Ester gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt.in which the symbols Am and η have the same meanings as above, the blocking of the hydroxyl functions in the 3- and 4-position opens in the reaction product obtained in this way and the ester thus obtained is, if desired, treated with a pharmaceutically acceptable acid.
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen von Pyridoxin-Estern der allgemeinen Formel IThe invention relates to an improved process for the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of pyridoxine esters of the general formula I
CH2OHCH 2 OH
HOHO
CH2-O—C-(CH2),—C— O—(CH2J2-AmCH 2 -O-C- (CH 2 ), -C-O- (CH 2 J 2 -Am
in der η die Zahl 2 oder 3 und Am einen Dimethylamino- oder N-Methylpiperazinorest bedeuten, durch Blockieren der beiden Hydroxylfunktionen der 3- und 4-Stel!ung des Pyridoxins in an sich bekannter Weise, durch Umsetzen der so erhaltenen Verbindung mit einerin which η is the number 2 or 3 and Am is a dimethylamino or N-methylpiperazino radical, by blocking the two hydroxyl functions of the 3- and 4-position of the pyridoxine in a manner known per se, by reacting the compound thus obtained with a
65 Verbindung der allgemeinen Formel II 65 Compound of the general formula II
ClCO-(CH2),-COO-(CH2J2-Am (II)
in der die Symbole Am und η die oben angegebenenClCO- (CH 2 ), - COO- (CH 2 J 2 -Am (II)
in which the symbols Am and η are those given above
Bedeutungen haben, durch Öffnen der blockierten Hydroxylfunktionen in der 3- und 4-SteiIung und Umwandlung des so erhaltenen Esters in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, gemäß Patent 21 02 831, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das an den beiden Hydroxylfunktionen blockierte Pyridoxinsalz unmittelbar mit der Verbindung der allgemeinen Formel IIHave meanings by opening the blocked hydroxyl functions in the 3- and 4-steiIung and Conversion of the ester thus obtained into a pharmaceutically acceptable acid addition salt, according to patent 21 02 831, which is characterized in that the blocked at the two hydroxyl functions Pyridoxine salt directly with the compound of general formula II
ClCO-(CH2Jn-COO(CH2J2-Am (II)
in der die Symbole Am und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Dichloräthan umsetzt und nach
Behandlung des erhaltenen Esters mit dem Derivat einer pharmazeutisch annehmbaren Säure die Blockierung
der Hydroxylfunktionen in der 3- und 4-Stellung des erhaltenen Säureadditionssalzes durch Erhitzen auf
etwa 90° C aufhebtClCO- (CH 2 J n -COO (CH 2 J 2 -Am (II)
in which the symbols Am and η have the meanings given above, converted into dichloroethane and, after treatment of the ester obtained with the derivative of a pharmaceutically acceptable acid, the blocking of the hydroxyl functions in the 3- and 4-positions of the acid addition salt obtained by heating to about 90 ° C cancels
Die Reaktionsfolge wird anschließend beispielhaft erläutert:The reaction sequence is then explained as an example:
a) Blockierung der zwei Alkoholfunktionen des Pyridoxins:a) Blocking of the two alcohol functions of pyridoxine:
CH3
Q-CH2 CH 3
Q-CH 2
H,C—CH, C-C
+ O=C+ O = C
HClHCl
HClHCl
Das erhaltene Hydrochlorid wird unmittelbar in Stufe b) verwendet.The hydrochloride obtained is used directly in stage b).
b) Behandlung des unter a) erhaltenen Hydrochlorids mit dem entsprechenden Säurechlorid in Dichloräthan:b) Treatment of the hydrochloride obtained under a) with the corresponding acid chloride in dichloroethane:
CH3
0-CH2 CH 3
0-CH 2
H3C-CH 3 CC
0-H3C- 0-H 3 C-
HCl + ClCO-(CH2Jn-COO-(CH2J2-AmHCl + ClCO- (CH 2 J n -COO- (CH 2 J 2 -Am
CH3
0-CH2 CH 3
0-CH 2
DichloräthanDichloroethane
CH,-CCH, -C
o-O-
vV-CH20—COO—(CH2Jn-COO-(CH2J2-AmvV-CH 2 0-COO- (CH 2 J n -COO- (CH 2 J 2 -Am
MxMx
Die Verwendung von Dichloräthan statt z. B. Pyridin hat mehrere Vorteile. Man braucht nicht erst wie bei dem Verfahren des Hauptpatents das Reaktionsprodukt von Stufe b) einzudampfen, sondern kann die Reaktionsmasse sofort neutralisieren. Überdies ist die erhaltene Isopropyliden-Verbindung in Dichloräthan löslich, aber in wäßriger Phase unlöslich, während ihr Hydrochlorid in wäßriger Phase löslich und in Dichloräthan unlöslich ist.The use of dichloroethane instead of z. B. Pyridine has several advantages. You don't need to as with the process of the main patent to evaporate the reaction product of step b), but can neutralize the reaction mass immediately. Moreover, the received Isopropylidene compound soluble in dichloroethane, but insoluble in the aqueous phase, while its hydrochloride is soluble in the aqueous phase and insoluble in dichloroethane.
c) Freisetzung der Hydroxylgruppen in der 3- und 4-StelIung:c) Release of the hydroxyl groups in the 3- and 4-position:
Die Lösung des in Stufe b) erhaltenen Isopropyliden-Derivats kann man unmittelbar mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umsetzen, wodurch man das Salz der Isopropyliden-Verbindung erhält. Das Salz des Pyridoxin-Esters erhält man daraus durch bloßes Erhitzen auf etwa 90° C.The solution of the isopropylidene derivative obtained in step b) can be used directly with a pharmaceutical React acceptable acid, whereby the salt of the isopropylidene compound is obtained. The salt of Pyridoxine ester is obtained from it by simply heating it to about 90 ° C.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren benötigt man, verglichen mit dem Verfahren des Hauptpatents, weniger Stufen und nur Dichloräthan als organisches Lösungsmittel, wobei sich Ausbeuten je nach Verbindung zwischen 70 und 90% ergeben.In the method according to the invention, compared to the method of the main patent, one needs fewer stages and only dichloroethane as the organic solvent, with yields depending on the compound between 70 and 90%.
a) Blockierung von Alkoholfunktionen
S° des Pyridoxinsa) Blocking of alcohol functions
S ° of pyridoxine
In einen 15 Liter fassenden Kolben, der mit einem Rührer ausgerüstet ist, werden 5 Liter reines, wasserfreies
Aceton gegossen, und 535 g (2,6 Mo!) getrocknetes Pyridoxinhydrochlorid werden unter Rühren zugegeben.
Das Gemisch wrd unter Rühren auf O0C abgekühlt, und dann wird gasförmiger HCl 6 Stunden
lang durch die Lösung geperlt. Nach einer weiteren Stunde läßt man die Temperatur sich auf Raumtemperatür
erhöhen und setzt das Rühren eine weitere Stunde lang fort. Das Gemisch wird dann auf -15° C abgekühlt,
und 615 g (2,5 Mol) des entsprechenden 3,4-Isopropyliden-pyridoxins
werden in Form des Hydrochlorids erhalten. Das erhaltene Hydrochlorid wird abgetrennt,
mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, bevor es in der nachfolgenden Stufe
verwendet wird.
Die Ausbeute an Pyridoxin-isopropyliden-hydrochlo-In a 15 liter flask equipped with a stirrer, 5 liters of pure, anhydrous acetone are poured, and 535 g (2.6 Mo!) Of dried pyridoxine hydrochloride are added with stirring. The mixture is cooled to 0 ° C. with stirring and then gaseous HCl is bubbled through the solution for 6 hours. After an additional hour, the temperature is allowed to rise to room temperature and stirring is continued for an additional hour. The mixture is then cooled to -15 ° C. and 615 g (2.5 mol) of the corresponding 3,4-isopropylidene-pyridoxine are obtained in the form of the hydrochloride. The hydrochloride obtained is separated off, washed with acetone and dried in vacuo at room temperature before it is used in the subsequent step.
The yield of pyridoxine isopropylidene hydrochloride
rid beträgt 96%, bezogen auf das anfangs vorhandene Pyridoxinhydrochlorid.rid is 96%, based on the pyridoxine hydrochloride initially present.
b) Herstellung und Umsetzung des Säurechloridsb) Production and conversion of the acid chloride
des Dimethylaminäthanol-monosuccinats s of dimethylamine ethanol monosuccinate s
Man erhält das Hydrochlorid, indem man 0,3 kg Bernsteinsäureanhydrid in 1,21 Dichloräthan in einem trockenen Reaktor, der mit Trocknungsvorrichtungen ausgestattet ist, suspendiert Man fügt dann langsam 0,3 1 Dimethylaminoäthanol unter Rühren hinzu, wobei die Temperatur auf 50 bis 55°C ansteigt Nach wenigen Minuten, während denen gerührt wird, ist vollständige Lösung eingetreten; das Reaktionsgemisch wird auf 600C erhitzt. Dann gibt man 0,415 1 Thionylchlorid (d. h. einen Überschuß von 100%) hinzu. Nach Beendigung der Zugabe läßt man das Gemisch 2 Stunden lang bei etwa 500C stehen und entfernt das überschüssige Thionylchlorid und das Dichloräthan unter vermindertem Druck.The hydrochloride is obtained by suspending 0.3 kg of succinic anhydride in 1.21 dichloroethane in a dry reactor equipped with drying devices. 0.3 l of dimethylaminoethanol is then slowly added with stirring, the temperature increasing to 50 to 55 ° C rises After a few minutes of stirring, complete dissolution has occurred; the reaction mixture is heated to 60 0 C. Then 0.415 l of thionyl chloride (ie an excess of 100%) is added. After completion of the addition the mixture is allowed for 2 hours at about 50 0 C and are removed, the excess thionyl chloride and the dichloroethane under reduced pressure.
Zur Reinigung wird das erhaltene Produkt schließlich zweimal mit 0,31 Dichloräthan, das wiederum im Vakuum entfernt wird, behandelt.For purification, the product obtained is finally treated twice with 0.31 dichloroethane, which in turn is im Vacuum is removed, treated.
Das erhaltene Produkt wird in 0,41 Dichloräthan aufgelöst und mit 0,615 kg (2,5 Mol) des in der Stufe a) erhaltenen Pyridoxin-isopropyliden-hydrochlorids behandelt. The product obtained is dissolved in 0.41 dichloroethane dissolved and treated with 0.615 kg (2.5 mol) of the pyridoxine isopropylidene hydrochloride obtained in step a).
Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und ist dann dem Aussehen nach homogen. Man läßt bis auf Raumtemperatur abkühlen und entfernt dann einen Teil des Chlorwasserstoffs unter geringfügig vermindertem Druck. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer Mischung aus 0,8 1 Wasser und 1,700 kg Eis, die mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 eingestellt worden ist, versetzt. Nach dem Rühren und Dekantieren findet sich das Hydrochlorid des Isopropyliden-Derivats des Bernsteinsäureesters des 5-&-Pyridoxins und Dimethylaminoäthanols in wäßriger Lösung, wo es neutralisiert 'wird. Man erhält so den Bernsteinsäureester, der in Wasser unlöslich ist und in die Dichloräthanphase übergeht. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 0,6 1 Dichloräthan extrahiert. Die erhaltenen Dichloräthan-Lösungen werden mit einer schwach alkalischen Lösung von Natriumsulfat gespült, mit Kohle behandelt und filtriert. Man erhält so eine Dichloräthan-Lösung des Isopropyliden-Derivats des Bernsteinsäureester des 5-a-Pyridoxins und des Dimethylaminoäthanols; Ausbeute 855 g (90%).The reaction mixture is refluxed with stirring for 30 minutes and is then in appearance after homogeneous. The mixture is allowed to cool to room temperature and then some of the hydrogen chloride is removed under slightly reduced pressure. The reaction mixture is then mixed with a mixture 0.8 1 water and 1.700 kg ice, which has been adjusted to a pH value of 10 with sodium carbonate, offset. After stirring and decanting, the hydrochloride of the isopropylidene derivative is found Succinic acid ester of 5 - & - pyridoxine and dimethylaminoethanol in aqueous solution, where it is neutralized 'will. The succinic acid ester is thus obtained, which is insoluble in water and in the dichloroethane phase transforms. The aqueous phase is extracted twice with 0.6 l of dichloroethane. The dichloroethane solutions obtained are rinsed with a weakly alkaline solution of sodium sulfate, treated with charcoal and filtered. A dichloroethane solution is obtained in this way Isopropylidene derivative of the succinic acid ester of 5-a-pyridoxine and dimethylaminoethanol; yield 855 g (90%).
c) Freisetzung der Hydroxylgruppenc) Release of the hydroxyl groups
Die in Stufe b) erhaltene Lösung von 855 g des Produkts wird unter Rühren mit 500 g von in Wasser gelöstem Maleinsäureanhydrid behandelt. Da das Maleat in Wasser löslich ist. findet sich das entsprechende Salz in der wäßrigen Lösung, welche durch Kohle entfärbt, filtriert und dann etwa 30 Minuten lang zur Freisetzung der Hydroxylgruppen auf 90° C erhitzt wird. Man läßt die Lösung unter vermindertem Druck sich auf 6O0C abkühlen, um Wasser zu entfernen.The solution of 855 g of the product obtained in step b) is treated, with stirring, with 500 g of maleic anhydride dissolved in water. Because the maleate is soluble in water. the corresponding salt is found in the aqueous solution, which is decolorized by charcoal, filtered and then heated to 90 ° C. for about 30 minutes to liberate the hydroxyl groups. The solution is allowed to cool to 6O 0 C, to remove water under reduced pressure.
Man erhält so eine ölige Verbindung, die zweimal mit 1,251 Äthanol behandelt und unter Sieden in 7,51 Äthanol gelöst wird. Nach dem Abtrennen und Waschen mit Äthanol wird das erhaltene Produkt bei 50°C getrocknet Man erhält 1200 kg des Dimaleinsäuresalzes des Bernsteinsäureesters von 5-a-Pyridoxin und Dimethylaminoäthanol (Ausbeute 93%); F. 134° C.This gives an oily compound that has twice 1.251 treated ethanol and boiling in 7.51 Ethanol is dissolved. After separating and washing with ethanol, the product obtained is at 50 ° C. dried. 1200 kg of the dimalic acid salt are obtained of the succinic acid ester of 5-a-pyridoxine and dimethylaminoethanol (yield 93%); 134 ° C.
Die Gesamtausbeute, bezogen auf Pyridoxinhydrochlorid, welches das teuerste Ausgangsmaterial ist, beträgt über 80%.The total yield based on pyridoxine hydrochloride, which is the most expensive starting material, is over 80%.
In gleicher Weise kann man bei Verwendung von N-Acetylasparaginsäureanhydrid das N-Acetylasparaginat herstellen; F. 123° C.In the same way, when using N-acetylaspartic anhydride, N-acetylaspartate can be used produce; 123 ° C.
Arbeitet man wie in Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle des Bernsteinsäureanhydrids in der Stufe b) Glutarsäureanhydrid, so erhält man ein öliges Produkt, das mit Maleinsäureanhydrid behandelt wird und ein kristallines Salz liefert, das bei 100 bis 10ΓC schmilzt.If you work as in Example 1, but used instead of succinic anhydride in step b) Glutaric anhydride, an oily product is obtained which is treated with maleic anhydride and a provides crystalline salt that melts at 100 to 10ΓC.
Arbeitet man wie in Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle des Dimethylaminoäthanols in der Stufe b) N-Methyl-N'-äthanolpiperazin, so erhält man ein öliges Produkt, das mit Maleinsäureanhydrid behandelt wird und ein weißes, kristallines Dimaleat liefert, das bei 141 bis 142° C schmilzt.If you work as in Example 1, but used instead of dimethylaminoethanol in stage b) N-methyl-N'-ethanolpiperazine, an oily one is obtained Product which is treated with maleic anhydride to give a white, crystalline dimaleate which is found at 141 melts up to 142 ° C.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
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| GB1367592A (en) | 1974-09-18 |
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |