Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperidinderivaten der Formel A, worin R die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Aminogruppe, eine durch niedere Alkylgruppen monooder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate der Formel I, worin R1 die Phenylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, die Methoxy- oder die Methylthiogruppe monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Die in dem Rest R1 enthaltenen niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man die Verbindung der Formel II mit Verbindungen der Formel III, worin Ri obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man die Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol löst, eine Verbindung der Formel III hinzufügt und längere Zeit, z. B. 2 bis 10 Stunden, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 500 bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, z. B. von Benzyltrimethylammoniumhydroxid umsetzt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Verbindung der Formel II kann z. B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin R2 und Rs niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeuten, in saurem oder alkalischem Milieu hydrolysiert.
Verbindungen der Formel IV können z. B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V, worin R4 Methyl oder Benzyl bedeutet, acyliert und anschliessend mit einem Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäureäthylester, umsetzt.
Zu Verbindungen der Formel V gelangt man beispielsweise, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R4 obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzen mit Chlor oder Brom in Position 4 des Piperidinringes chloriert, bzw. bromiert, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend mit Säuren behandelt.
Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R4 obige Bedeutung besitzt und Rs für niederes Alkyl steht, mit einer Grignard-Verbindung der Formel VIII, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolisiert.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Wie aus Blutlipidbestimmungen bei der Ratte hervorgeht, bewirken die neuen Verbindungen eine Senkung des Gehaltes an Cholesterin und Totallipiden im Blutplasma.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 150 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 350 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Auf Grund ihrer hypolipämischen Wirkungen können die Substanzen zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens näher erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-propiophenon
Die Lösung von 14,1 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin und 8,5 g Phenylvinylketon in 200 ml Äthanol wird während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und darauf zur Trockne eingedampft. Man löst den verbleibenden Rückstand in Äther, vesetzt mit der berechneten Menge Bromwasserstoff in Eisessig und dampft die Lösungsmittel wieder ab. Das erhaltene rohe Hydrobromid wird zweimal aus Athanol umkristallisiert und liefert das reine Hydrobromid der Titelverbindung; Smp. 182-1840.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 4-Benzoyl- 1-methyl-3-phenylpiperidin
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 ml Äthylenbromid abgeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs. Tetrahydrofuran so zu, dass die Reaktion im Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Stunden am Rückfluss gekocht, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0 g 1 -Methyl- 1,2,3 ,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15 bis 20 Minuten versetzt. Man erwärmt das Gemisch 30 Minuten zum Sieden, kühlt es auf 100 ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 400 ml Eiswasser.
Die erhaltene wässerige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und das Extrakt mit 2N Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kalium karbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst 1 Methyl-3-phenylisonizecotinsäureäthylester vom Sdp. 100 bis 1100/0,05 Torr als Vorlauf übergeht und dann das 4-Ben- zoyl- 1 -methyl-3-phenylpiperidin bei etwa 165180O/0,05 mm Hg. Durch Zugabe von Bromwasserstoff zur freien Base erhält man 4-Benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydro- bromid vom Smp. 243-2440 (Zers.).
b) 4-Benzoyl-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin
Die Lösung von 165,7 g-4-Benzoyl-1-methyl-3-phenylpi- peridinhydrobromid in 1700 mi Eisessig wird bei 1000 innerhalb von 5 Stunden mit 147 g Brom versetzt, worauf man den Ansatz noch eine Stunde bei derselben Temperatur weiterrührt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann unter vermindertem Druck bei 600 ein und versetzt den Rückstand mit Aceton.
Nach Auskristallisierenlassen im Kühlschrank erhält man das reine 4-Benzol-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp. 163-1640 (leichte Zers.).
c) 4-Benzoyl-4-hydroxy-l-methyl-3 -phenylpiperidin
Eine Lösung von 23,3 g Natrium in 700 ml Methanol wird unter Eiskühlung portionenweise mit 148,4 g 4-Ben zoyl-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid versetzt. Man lässt während 22 Stunden bei Raumtemperatur rühren und versetzt darauf das Reaktionsgemisch tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Man rührt noch 15 Minuten weiter und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck bei 600 ab. Der Rückstand wird mit 20 /Oiger Kaliumkarbonatlösung versetzt, worauf man mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man lässt über Nacht im Kühlschrank stehen und erhält das reine 4-Benzoyl-4hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidin vom Smp. 167-1690.
d) 4-Acetoxy-4-benzoyl- 1 -methyl-3 -phenylpiperidin
197,4 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidin werden in 2000 ml Essigsäureanhydrid bei 900 gelöst und langsam auf 1600 erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf ca. 1000 ab und entfernt das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Destillation im Wasserstrahlvakuum. Der verbleibende zähflüssige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand einmal aus ca. 2000 ml Äthanol um. Man erhält das reine 4 Acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin vom Smp. 158 bis 1590.
e) 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäure- äthylester
Eine Lösung von 206,7 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-1-methyl3-phenylpiperidin in 2000 ml abs. Benzol wird mit 392 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Man extrahiert anschliessend 3 mal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man den reinen 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäureäthylester vom Smp. 125-1260.
f) 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin
216,1 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäu- reäthylester werden in einem Gemisch von 1500 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser suspendiert und unter Rühren während 72 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert das nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallende Produkt ab, kristallisiert einmal aus Äthanol um und erhält das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlo- rid vom Smp. 236-2370.
Beispiel 2
3 -(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenyl-piperidino) p-methylthiopropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit p-Methylthiophenyl-vinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 179-1800 (Zers. aus Äthanol).
Beispiel 3
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)- p-methoxypropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit p-Methoxyphenylvinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 170-1720 (aus Äthanol).
Beispiel 4 3 - (4-Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenylpiperidino)- p-fluorpropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit p-Fluorphenylvinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 116-1180 (aus Äthanol).
Beispiel 5
3 -(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenylpiperidino) p-chlorpropiophenon 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit p-Chlorphenylvinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 119-1210 (aus 2Methanol).
Beispiel 6
3 -(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) p-brompropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wid mit p-Bromphenylvinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 1770 (aus Äthanol).
Beispiel 7 3 - (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)- m-methoxypropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit m-Methoxyphenylvinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 165-166,50 (aus Äthanol).
Beispiel 8 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin m-methyl-propiophenon 4-Benzoyl-4-hydröxy-3-phenylpipen.din wird mit m-Tolyl-vinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 163-1640 (aus Äthanol/Äther).
EMI3.1
The main patent relates to a process for the preparation of phenylpiperidine derivatives of the formula A, in which R is the hydroxy, a lower alkyl or alkoxy group, the amino group, an amino group mono- or disubstituted by lower alkyl groups, and their acid addition salts.
The present invention relates to a process for the preparation of novel phenylpiperidine derivatives of the formula I, in which R1 denotes the phenyl group or a phenyl group monosubstituted by chlorine, bromine, fluorine, lower alkyl, the methoxy or methylthio group, and their acid addition salts.
The lower alkyl groups contained in the radical R1 preferably consist of 1 to 4 carbon atoms and are in particular the methyl group.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reacting the compound of the formula II with compounds of the formula III, in which Ri has the above meaning, in a solvent which is inert under the reaction conditions and, if desired, the compounds of the formula I obtained in their acid addition salts transferred.
The process can be carried out, for example, that the compound of formula II in a solvent inert under the reaction conditions, for. B. dissolves in a lower alkanol such as ethanol, a compound of formula III is added and a longer time, e.g. B. 2 to 10 hours, at elevated temperature, preferably at 500 to the boiling point of the reaction mixture, optionally in the presence of a strongly basic condensing agent, e.g. B. implemented by benzyltrimethylammonium hydroxide.
The compounds of the formula I thus obtained can be worked up and purified by methods known per se. Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The compound of formula II can, for. B. be prepared by hydrolyzing a compound of the formula IV in which R2 and Rs are lower alkyl, preferably methyl or ethyl, in an acidic or alkaline medium.
Compounds of formula IV can, for. B. obtained by acylating a compound of the formula V in which R4 is methyl or benzyl and then reacting it with a chloroformate, preferably ethyl chloroformate.
Compounds of the formula V can be obtained, for example, by chlorinating or brominating compounds of the formula VI, in which R4 has the above meaning, by reaction with chlorine or bromine in position 4 of the piperidine ring, reacting the reaction product obtained with an alkali metal alcoholate and then the reaction mixture treated with acids.
Compounds of the formula VI can be prepared by reacting compounds of the formula VII, in which R4 has the above meaning and Rs for lower alkyl, with a Grignard compound of the formula VIII, in which X is chlorine, bromine or iodine, and the resulting reaction Hydrolyzed reaction product.
If the production of the required starting materials is not described, they are known or can be produced by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
As can be seen from blood lipid determinations in rats, the new compounds bring about a reduction in the content of cholesterol and total lipids in the blood plasma.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 30 to 150 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 30 to 350 mg. For oral administration, the partial doses contain about 10 to 150 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Due to their hypolipemic effects, the substances can be used for the prophylaxis and therapy of arteriosclerosis.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
In the following examples, which explain the implementation of the process in more detail, but are not intended to limit the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) propiophenone
The solution of 14.1 g of 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine and 8.5 g of phenyl vinyl ketone in 200 ml of ethanol is refluxed for 2 hours and then evaporated to dryness. The remaining residue is dissolved in ether, combined with the calculated amount of hydrogen bromide in glacial acetic acid and the solvent is evaporated off again. The crude hydrobromide obtained is recrystallized twice from ethanol and gives the pure hydrobromide of the title compound; 182-1840.
The starting product can be obtained as follows: a) 4-Benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine
10.1 g of magnesium are combined with 20 ml of abs. Tetrahydrofuran covered and etched with a few crystals of iodine and 0.5 ml of ethylene bromide. A solution of 65.0 g of bromobenzene in 80 ml of abs is then added dropwise. Tetrahydrofuran so that the reaction continues. The reaction mixture is then refluxed for a further 2 hours, cooled to 50 and at this temperature with a solution of 30.0 g of 1-methyl 1,2,3,6-tetrahydroisonicotinic acid ethyl ester in 50 ml of abs. Tetrahydrofuran is added within 15 to 20 minutes. The mixture is heated to boiling for 30 minutes, cooled to 100 and poured into a solution of 60 g of ammonium chloride in 400 ml of ice water with thorough stirring.
The aqueous suspension obtained is extracted several times with methylene chloride and the extract is extracted with 2N hydrochloric acid solution. The acidic solutions are cooled with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline, extracted with methylene chloride and the extracts dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. The residue is distilled in a high vacuum, first 1 methyl-3-phenylisonizecotinic acid ethyl ester with a bp. 100 to 1100 / 0.05 torr passing over as first runnings and then the 4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine at about 165 180 0/0 0.05 mm Hg. By adding hydrogen bromide to the free base, 4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide with a melting point of 243-2440 (decomp.) Is obtained.
b) 4-Benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine
The solution of 165.7 g of 4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide in 1700 ml of glacial acetic acid is admixed with 147 g of bromine over the course of 5 hours at 1000 ml, whereupon the batch is stirred for a further hour at the same temperature. The reaction mixture is left to stand overnight at room temperature, it is then evaporated under reduced pressure at 600 and the residue is treated with acetone.
After allowing to crystallize in the refrigerator, pure 4-benzene-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide with a melting point of 163-1640 (slight decomposition) is obtained.
c) 4-Benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidine
A solution of 23.3 g of sodium in 700 ml of methanol is added in portions with 148.4 g of 4-benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide while cooling with ice. The mixture is left to stir for 22 hours at room temperature and then concentrated hydrochloric acid is added dropwise to the reaction mixture until the reaction is Congo acidic. The mixture is stirred for a further 15 minutes and then the methanol is evaporated off at 600 ° under reduced pressure. The residue is mixed with 20% potassium carbonate solution, whereupon it is extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure until crystallization begins.
It is left to stand in the refrigerator overnight and the pure 4-benzoyl-4hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidine of melting point 167-1690 is obtained.
d) 4-acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine
197.4 g of 4-benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidine are dissolved in 2000 ml of acetic anhydride at 900 and slowly heated to 1600. The reaction mixture is cooled to about 1000 and the excess acetic anhydride is removed by distillation in a water-jet vacuum. The remaining viscous residue is taken up in chloroform and extracted with cold, dilute sodium hydroxide solution. The organic layer is dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the remaining residue is recrystallized once from approx. 2000 ml of ethanol. Pure 4-acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine with a melting point of 158 to 1590 is obtained.
e) 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidinecarboxylic acid ethyl ester
A solution of 206.7 g of 4-acetoxy-4-benzoyl-1-methyl3-phenylpiperidine in 2000 ml of abs. Benzene is mixed with 392 ml of ethyl chloroformate and the reaction mixture is heated to the boil for 16 hours while stirring. It is then extracted 3 times with water, the organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. After crystallization of the residue from benzene, the pure ethyl 4-acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidinecarboxylate with a melting point of 125-1260 is obtained.
f) 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine
216.1 g of 4-acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidinecarboxylic acid ethyl ester are suspended in a mixture of 1500 ml of concentrated hydrochloric acid and 500 ml of water and heated to the boil for 72 hours while stirring. The product which precipitates out after the reaction mixture has cooled is filtered off, recrystallized once from ethanol and pure 4-benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine hydrochloride of melting point 236-2370 is obtained.
Example 2
3 - (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenyl-piperidino) p-methylthiopropiophenone
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine is reacted with p-methylthiophenyl vinyl ketone by the method described in Example 1. Mp. Of the hydrochloride of the title compound 179-1800 (decomposition from ethanol).
Example 3
3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) -p-methoxypropiophenone
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine is reacted with p-methoxyphenyl vinyl ketone by the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 170-1720 (from ethanol).
Example 4 3 - (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) - p-fluoropropiophenone
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine is reacted with p-fluorophenyl vinyl ketone by the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 116-1180 (from ethanol).
Example 5
3 - (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) p-chloropropiophenone 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine is reacted with p-chlorophenyl vinyl ketone by the method described in Example 1. Mp. Of the hydrobromide of the title compound 119-1210 (from 2methanol).
Example 6
3 - (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) p-bromopropiophenone
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine is reacted with p-bromophenyl vinyl ketone by the method described in Example 1. Mp. Of the hydrobromide of the title compound 1770 (from ethanol).
Example 7 3 - (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) - m-methoxypropiophenone
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine is reacted with m-methoxyphenyl vinyl ketone by the method described in Example 1. M.p. of the hydrobromide of the title compound 165-166.50 (from ethanol).
Example 8 3- (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidine m-methyl-propiophenone 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpipen.din is reacted with m-tolyl vinyl ketone according to the method described in Example 1. Mp. Of the hydrobromide of the title compound 163-1640 (from ethanol / ether).
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