Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpiperidinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpiperidinderivate der Formel I, worin R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, Methoxy, Methylthio oder niederes Alkyl substituierte Aralkylgruppe bedeutet, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Säuren behandelt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren gestaltet sich beispielsweise so, dass man eine Verbindung der Formel II, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, zu einer Lösung etines Alkalimetalls in einem Alkohol, z.B. Natrium in Methanol, unter Kühlen und Rühren portionsweise zusetzt. Nach beendeter Reaktion, z.B. 15 bis 30 Stunden, wird das Reaktionsgemisch mit Säure behandelt, was beispielsweise durch Zugabe von konz. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion erfolgen kann. Die Isolierung der gewünschten Verbindungen erfolgt in bekannter Weise.
Die Verbindungen der Formel 1 können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch Rl symbelisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere aus 1 bis 4.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel m, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in Position 4 des Piperidinringes bromiert oder chloriert.
Das Verfahren kann z.B. durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel III vorzugsweise als Säureadditionssalze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Eisessig mit Chlor oder Brom umsetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, insbesondere zwischen 80 und 1200 durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel IV, worin R11 für eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, Methoxy, Methylthio oder niederes Alkyl substituierte Aralkylgruppe und R2 für eine niedere Alkylgruppe stehen, mit der Grignard-Verbindung der Formel V, worin X' für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt zu Verbindungen der Formel IIIa, worin R11 obige Bedeutung besitzt, hydrolysiert, oder b) Verbindungen der Formel VI, worin R3 für eine niedere Alkyl-, die Phenyl- oder Benzylgruppe steht, zur Verbindung der Formel IIIb hydrolysiert,
oder c) die Verbindung der Formel IIIb in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Verbindungen der Formel VIL worin R11 obige Bedeutung besitzt und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, zu Verbindungen der Formel IIla umsetzt, oder d) Verbindungen der Formel VIII, worin R1 und X obige Bedeutung besitzen, mit Lithiumchlorid umsetzt, das Reaktionsprodukt mit der Verbindung der Formel IX reagieren lässt und die gebildeten Komplexe hydrolysiert.
Bei Verfahren a) werden als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z.B. offenkettige oder cyclische Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet, die Reaktion wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zur Hydrolyse des Reaktionsproduktes kann z.B.
eine Ammoniumchloridlösung verwendet werden.
Im Verfahren b) kann die Hydrolyse beispielsweise entweder mittels starker Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, oder mit Alkalimetallhydroxiden, z.B. Kaliumhydroxid in Butanol, erfolgen.
Bei dem Verfahren c) kommt in den Verbindungen der Formel VII für den Rest Y insbesondere Halogen eine Alkyl- bzw. Arylsulfonsäuregruppe, wie eine Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe, in Frage.
Die Umsetzung erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder in einem Di(nieder)alkylamid einer niederen aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, vorzugsweise bei 500 bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und dauert etwa 1 bis 25 Stunden. Als säurebindendes Mittel eignen sich z.B. Alkalimetallkarbonate wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, oder tertiäre organische Basen wie Triäthylamin.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel III nach Verfahren d) kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden:
Eine Verbindung der Formel VIII, vorzugsweise in Form ihres Säureadditionssalzes und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid, wird mit Lithiumchlorid versetzt und längere Zeit, z.B. 4 bis 5 Stunden unter Rühren auf erhöhter Temperatur, z.B. bei 750, gehalten. Das auf bekannte Weise isolierte Reaktionsprodukt wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran mit der Grignard-Verbindung der Formel IX bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches unter Rühren zur Reaktion gebracht.
Der gebildete metallorganische Komplex wird hydrolysiert und das Hydrolysenprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt. Mit Ausnahme des 4-Benzoyl - 1 -methyl-3-phenyl-piperidins sind die Verbindungen der Formel III neu.
Die Verbindungen der Formel VI sind ebenfalls neu und werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel IIIc worin R111 die Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet, mit einem Chlorameisensäureester der Formel X, worin R3 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Einführung der Urethangruppierung in die Verbindung der Formel IIIc wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie wasserfreies Benzol und bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel IIIc sind ein Spezialfall der Verbindungen der Formel IIIa und können nach Verfahren a) oder d) hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Wie aus der Blutcholesterinbestimmung bei der Maus hervorgeht, besitzen die Verbindungen der Formel I hy polipämische Wirkung. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 10 bis 300 mg/kg Körpergewicht erhal ten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 300 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3,5 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 4-Bnzyl-4-hydroxy-I-methyl-3-pJtnylp
Eine Lösung von 23,3 g Natrium in 700 ml Methanol wird unter Eiskühlung portionenweise mit 148,4 g 4 -Benzoyl-4-brom- 1 -methyl-3 - phenylpiperidin - hydrobromid versetzt. Man lässt während 22 Std. bei Raumtemperatur rühren und versetzt darauf das Reaktionsgemisch tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Man rührt noch 15 Min. weiter und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck bei 600 ab. Der Rückstand wird mit 20%iger Kaliumcarbonatlösung versetzt, worauf man mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man lässt über Nacht im Kühlschrank stehen und erhält das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy- 1 -methyl-3 -phenyl- piperidin vom Smp. 167 bis 1690.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Benzoyl-4 -brom- 1 -methyl-3 -phenylpiperidin-hydrobromid kann wie folgt hergestellt werden: a) 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpiperidin
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 ml Äthylenbromid angeätzt Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs. Tetrahydrofuran so zu, dass die Reaktion im Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Std. am Rückfluss gekocht, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0 g 1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15 bis 20 Min. versetzt.
Man erwärmt das Gemisch 30 Min. zum Sieden, kühlt es auf 100 ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 400 ml Eiswasser. Die erhaltene wässerige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und das Extrakt mit 2 N Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Me thylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst 1 -Methyl-3-phenylisonipecotinsäure- -äthylester vom Sdp. 100-110s/0,05 Torr als Vorlauf übergeht und dann das 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpi- peridin bei etwa 165 bis 180 /0,05 Torr.
Durch Zugabe von Bromwasserstoff zur freien Base erhält man 4-Ben zoyl- 1 -methyl-3 -phenylpiperidinhydrobromid vom Smp.
243 bis 2440 (Zers.).
b) 4-Benzoyl-4- brom-1-methyl-3-phenylpiperidin
Die Lösung von 165,7 g 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid in 1700 ml Eisessig wird bei 1000 innerhalb von 5 Stunden mit 147 g Brom versetzt, worauf man den Ansatz noch eine Stunde bei derselben Temperatur weiterrührt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann unter vermindertem Druck bei 600 ein und versetzt den Rückstand mit Aceton. Nach Auskristallisierenlassen im Kühlschrank erhält man das reine 4-Benzoyl-4-brom-l- -methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp. 1631640 (leichte Zers.).
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Bsp. 2 bis 8): Bsp. Rl phys. chem Konstanten
2 Benzyl Smp. des Hydrochlorids 231-232,5
3 Butyl Smp. des Hydrochlorids 214-216
4 Äthyl Smp. des Hydrochlorids 217-218
5 Isopropyl Smp. des Hydrochlorids 190-192
6 Pentyl Smp. des Hydrochlorids 199-201
7 Octyl Smp. des Fumarats 115-119
8 Isobutyl Smp. des Hydrochlorids 238-240
EMI3.1
EMI3.2
R1 - Y VII
EMI4.1
ClCOO - R3 > X x
Process for the preparation of new 3-phenylpiperidine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new 3-phenylpiperidine derivatives of the formula I, in which R1 is hydrogen, a lower alkyl group, an aralkyl group or an aralkyl group substituted by chlorine, bromine, fluorine, methoxy, methylthio or lower alkyl, as well as their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I are obtained by reacting compounds of the formula II in which R1 has the above meaning and X is chlorine or bromine with an alkali metal alcoholate and treating the reaction product with acids and, if desired, converting the resulting compounds of the formula I into theirs Acid addition salts transferred.
The process according to the invention is designed, for example, in such a way that a compound of the formula II, preferably an acid addition salt, is added to a solution of an alkali metal in an alcohol, e.g. Sodium in methanol is added in portions with cooling and stirring. After the reaction has ended, e.g. 15 to 30 hours, the reaction mixture is treated with acid, for example by adding conc. Hydrochloric acid can take place up to the Congo acid reaction. The desired compounds are isolated in a known manner.
The compounds of formula 1 can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The lower alkyl groups symbolized by Rl preferably consist of 1 to 8 carbon atoms, in particular 1 to 4.
The starting materials of the formula II are new and can be prepared by brominating or chlorinating compounds of the formula m in which R1 has the above meaning in position 4 of the piperidine ring.
The method can e.g. be carried out by reacting the compounds of the formula III, preferably as acid addition salts, in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as glacial acetic acid, with chlorine or bromine. The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, in particular between 80 and 1200.
The starting compounds of the formula III can be prepared by a) compounds of the formula IV in which R11 is an alkyl group, an aralkyl group or an aralkyl group substituted by chlorine, bromine, fluorine, methoxy, methylthio or lower alkyl and R2 is a lower alkyl group , with the Grignard compound of the formula V, in which X 'is chlorine, bromine or iodine, is reacted in a solvent which is inert under the reaction conditions and the reaction product is hydrolyzed to compounds of the formula IIIa, in which R11 has the above meaning, or b) compounds of the formula VI, in which R3 is a lower alkyl, phenyl or benzyl group, hydrolyzes to the compound of the formula IIIb,
or c) converting the compound of the formula IIIb in the presence of a basic condensing agent and in a solvent which is inert under the reaction conditions with compounds of the formula VIL in which R11 has the above meaning and Y stands for the acid residue of a reactive ester, to give compounds of the formula IIla, or d ) Compounds of the formula VIII, in which R1 and X have the above meanings, are reacted with lithium chloride, the reaction product is allowed to react with the compound of the formula IX and the complexes formed are hydrolyzed.
In process a), solvents which are inert under the reaction conditions are e.g. open-chain or cyclic ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane are used; the reaction is preferably carried out at the boiling point of the reaction mixture. For hydrolysis of the reaction product, e.g.
an ammonium chloride solution can be used.
In process b) the hydrolysis can for example be carried out either by means of a strong acid, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, or with alkali metal hydroxides, e.g. Potassium hydroxide in butanol.
In process c) in the compounds of the formula VII for the radical Y, in particular halogen, an alkyl or arylsulfonic acid group, such as a methane, benzene or p-toluenesulfonic acid group, is suitable.
The reaction takes place in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, in an aromatic hydrocarbon such as toluene or in a di (lower) alkylamide of a lower aliphatic carboxylic acid such as dimethylformamide, preferably at 500 to the boiling point of the reaction mixture and lasts about 1 to 25 hours. Suitable acid-binding agents are e.g. Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, or tertiary organic bases such as triethylamine.
The preparation of compounds of the formula III by process d) can be carried out, for example, as follows:
A compound of the formula VIII, preferably in the form of its acid addition salt and in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a di (lower) alkylcarboxamide such as dimethylformamide, lithium chloride is added and a longer time, e.g. 4 to 5 hours with stirring at elevated temperature, e.g. held at 750. The reaction product isolated in a known manner is preferably dissolved in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a cyclic ether such as tetrahydrofuran with the Grignard compound of formula IX at an elevated temperature, e.g. brought to reaction at the boiling point of the reaction mixture with stirring.
The organometallic complex formed is hydrolyzed and the hydrolysis product is isolated and purified by known methods. With the exception of 4-benzoyl-1-methyl-3-phenyl-piperidine, the compounds of the formula III are new.
The compounds of the formula VI are likewise new and are obtained by reacting compounds of the formula IIIc in which R111 is the methyl or benzyl group with a chloroformic acid ester of the formula X in which R3 has the above meaning.
The introduction of the urethane group into the compound of the formula IIIc is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as anhydrous benzene and at an elevated temperature, in particular at the boiling point of the reaction mixture.
The compounds of the formula IIIc are a special case of the compounds of the formula IIIa and can be prepared by process a) or d).
If the production of the required starting materials is not described, they are known or can be produced by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
As can be seen from the blood cholesterol determination in the mouse, the compounds of the formula I have a polipemic effect. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 10 to 300 mg / kg body weight in test animals; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 300 mg. For oral administration, the partial doses contain about 3.5 to 150 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
In the following examples, which illustrate the implementation of the process but are not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 4-benzyl-4-hydroxy-1-methyl-3-p-methylp
148.4 g of 4-benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine-hydrobromide are added in portions to a solution of 23.3 g of sodium in 700 ml of methanol while cooling with ice. The mixture is left to stir for 22 hours at room temperature and then concentrated hydrochloric acid is added dropwise to the reaction mixture until the reaction is Congo acidic. The mixture is stirred for a further 15 minutes and the methanol is then evaporated off at 600 ° under reduced pressure. The residue is mixed with 20% potassium carbonate solution, whereupon it is extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure until crystallization begins.
It is left to stand in the refrigerator overnight and pure 4-benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidine with a melting point of 167 to 1690 is obtained.
The 4-benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide required as starting material can be prepared as follows: a) 4-Benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine
10.1 g of magnesium are combined with 20 ml of abs. Tetrahydrofuran covered and etched with a few crystals of iodine and 0.5 ml of ethylene bromide. Then a solution of 65.0 g of bromobenzene in 80 ml of abs. Tetrahydrofuran so that the reaction continues. The reaction mixture is then refluxed for a further 2 hours, cooled to 50 and at this temperature with a solution of 30.0 g of ethyl 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydroisonicotinate in 50 ml of abs. Tetrahydrofuran added within 15 to 20 minutes.
The mixture is heated to the boil for 30 minutes, cooled to 100 and poured into a solution of 60 g of ammonium chloride in 400 ml of ice water with thorough stirring. The aqueous suspension obtained is extracted several times with methylene chloride and the extract is extracted by shaking with 2 N hydrochloric acid solution. The acidic solutions are cooled with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline, extracted with methylene chloride and the extracts dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. The residue is distilled in a high vacuum, first 1-methyl-3-phenylisonipecotinic acid ethyl ester with a bp about 165 to 180 / 0.05 torr.
The addition of hydrogen bromide to the free base gives 4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide with a melting point.
243 to 2440 (dec.).
b) 4-Benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine
147 g of bromine are added to the solution of 165.7 g of 4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide in 1700 ml of glacial acetic acid at 1000 in the course of 5 hours, whereupon the batch is stirred for a further hour at the same temperature. The reaction mixture is left to stand overnight at room temperature, it is then evaporated under reduced pressure at 600 and the residue is treated with acetone. After allowing to crystallize in the refrigerator, pure 4-benzoyl-4-bromo-1-methyl-3-phenylpiperidine hydrobromide with a melting point of 1631640 (slight decomposition) is obtained.
The following compounds of the formula I can also be obtained analogously as described in Example 1 (Ex. 2 to 8): Ex. Rl phys. Chem constants
2 benzyl m.p. of the hydrochloride 231-232.5
3 butyl m.p. of hydrochloride 214-216
4 Ethyl m.p. of the hydrochloride 217-218
5 Isopropyl m.p. of the hydrochloride 190-192
6 pentyl m.p. of the hydrochloride 199-201
7 Octyl m.p. of fumarate 115-119
8 isobutyl m.p. of the hydrochloride 238-240
EMI3.1
EMI3.2
R1 - Y VII
EMI4.1
ClCOO - R3> X x